【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は、抗浮腫作用、利尿作用を有する新規
４−オキシイミノ−１・２・３・４−テトラヒド
ロキノリン誘導体に関する。
更に詳しくは、本発明は一般式：
（式中、Ｒは直鎖もしくは分枝したアルキル基を
表わし、Ｘはフツ素原子、塩素原子または臭素原
子を表わす。）で表わされる、新規な４−オキシ
イミノ−１・２・３・４−テトラヒドロキノリン
誘導体に関する。
非ステロイド性抗炎症剤、とりわけ酸性非ステ
ロイド性抗炎症剤の胃腸障害が問題となつて以
来、中性または塩基性で、胃腸障害が少なくしか
も作用の強力な消炎鎮痛剤の開発が活発に進めら
れている。
本発明者らは、多年にわたりテトラヒドロキノ
リン誘導体の合成研究を重ねた結果、強い抗浮腫
作用、利尿作用を示し、しかも胃腸障害はほとん
ど認められない新規な４−オキシイミノ−１・
２・３・４−テトラヒドロキノリン誘導体を見い
出し、本発明を完成した。
本発明化合物は一般に次の様にして製造するこ
とができる。すなわち、ｐ−ハロゲン置換アニリ
ンとアクリル酸エステルとを、ベンゼン、トルエ
ン、酢酸エチル、エタノール等の溶媒中で加熱す
るか、あるいは所望により、水素化ナトリウム、
ナトリウムアルコキシド等の塩基を用いてｐ−ハ
ロゲン置換アニリンとアクリル酸エステルとの反
応を行い、３−（ｐ−ハロゲン置換フエニルアミ
ノ）プロピオン酸エステルを得る。この様にして
得た化合物のエステルを加水分解した後、五酸化
リン、ポリリン酸等を脱水剤として使用し、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の溶媒存在下、ある
いは無溶媒下で加熱することにより、６−ハロゲ
ン置換−４−オキソ−１・２・３・４−テトラヒ
ドロキノリンを合成することが出来る。
またはｐ−ハロゲン置換アニリンにβ−プロピ
オラクトンを塩化亜鉛、塩化アルミニウム等のル
イス酸触媒存在下に、あるいは無触媒下アセトニ
トリルなどの溶媒存在下に反応させ、得られた３
−（ｐ−ハロゲン置換フエニルアミノ）プロピオ
ン酸を、五酸化リン、ポリリン酸等で々脱水的に
閉環し、または所望により、カルボキシル基を酸
クロリドとした後、フリーデル・クラフト反応に
より閉環し、６−ハロゲン置換−４−オキソ−
１・２・３・４−テトラヒドロキノリンを得る
（J.Medicinal.Chem.、８、566−571参照）。
この様にして合成した６−ハロゲン置換−４−
オキソ−１・２・３・４−テトラヒドロキノリン
のＮ−アルコキシカルボニル化は縮合させる各種
クロロホーメートを６−ハロゲン置換−４−オキ
ソ−１・２・３・４−テトラヒドロキノリンとト
リエチルアミン、ピリジン等の有機塩基存在下
に、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン等
の溶媒中で反応させて得ることが出来る。あるい
は前記各種クロロホーメートを６−ハロゲン置換
−４−オキソ−１・２・３・４−テトラヒドロキ
ノリンのナトリウム、カリウム、リチウム等のア
ルカリ金属アミドと前記溶媒中で反応させても得
ることができる。
この様にして合成した、Ｎ置換−６−ハロゲン
置換−４−オキソ−１・２・３・４−テトラヒド
ロキノリン誘導体をピリジン−アルコールの混合
溶媒中、塩酸ヒドロキシルアミンと加熱すること
により、本発明のＮ置換−６−ハロゲン置換−４
−オキシイミノ−１・２・３・４−テトラヒドロ
キノリン誘導体を得ることができる。
この様にして得られる本発明化合物は、それら
を単独でまたは他の調薬上活性の化合物ととも
に、なお所望により製薬工業において使用される
結合剤、充填剤、香料などとともに適当な慣用方
法で医薬上使用し得る製品に変えることができ
る。
以下実施例で本発明を説明する。なお、実施例
中の部および％は、それぞれ重量部および重量％
を意味する。
実施例 １
18.16部の６−クロル−４−オキソ−１・２・
３・４−テトラヒドロキノリンと10.3部のピリジ
ンと100mlのジオキサンとを混合し、かくはん下
０−５℃を保つて12.3部のメチルクロロホーメー
トを滴下した。滴下終了後、室温で５時間反応さ
せた。
反応物を１の水の中にあけ、析出した結晶を
過、水洗後、ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥して
22.0部の６−クロル−４−オキソ−１−メトキシ
カルボニル−１・２・３・４−テトラヒドロキノ
リンを得た。
次いで上記化合物を330mlのエタノールに溶解
し、この中に15.0部の塩酸ヒドロキシルアミンと
17.0部のピリジンとを加え、還流下に２時間反応
させた。
反応物を１の水の中にあけ、過、水洗、乾
燥したのち、エタノールで再結晶して白色結晶の
６−クロル−４−オキシイミノ−１−メトキシカ
ルボニル−１・２・３・４−テトラヒドロキノリ
ン19.9部を得た。この生成物の融点を日本薬局方
に定められた方法で測定すると162−163℃の値を
示し、元素分析の結果は、下記の通りであつた。
元素分析値
Ｃ Ｈ Cl Ｎ
計算値 51.87 4.32 13.95 11.00
実測値 51.85 4.35 13.88 11.02
実施例 ２
16.51部の６−フルオロ−４−オキソ−１・
２・３・４−テトラヒドロキノリンと10.3部のピ
リジンと100mlのジクロロメタンとを混合し、か
くはん下０−５℃を保つて14.2部のエチルクロロ
ホーメートを滴下した。滴下終了後室温で５時間
反応させた。
反応物中に500mlの冷水を注加し、分液する。
有機相を100mlの１規定塩酸水で洗浄し、次に100
mlの水で２回洗浄後、無水芒硝で脱水する。溶媒
のジクロロメタンを減圧下に留去し、留残中に
100mlのエタノールを添加し、加熱溶解し、次に
冷却して析出した結晶を過、乾燥して、20.8部
の６−フルオロ−４−オキソ−１−エトキシカル
ボニル−１・２・３・４−テトラヒドロキノリン
を得た。
次いで上記化合物を310mlのエタノールに溶解
し、この中に14.3部の塩酸ヒドロキシルアミンと
16.2部のピリジンを加え、還流化２時間反応させ
た。以下実施例１と同様に処理し、白色結晶の６
−フルオロ−４−オキシイミソ−１−エトキシカ
ルボニル−１・２・３・４−テトラヒドロキノリ
ン20.2部を得た。この生成物の融点を日本薬局方
で定められた方法で測定すると122−124℃の値を
示し、元素分析の結果は下記の通りであつた。
元素分析値
Ｃ Ｈ Ｆ Ｎ
計算値 57.14 5.16 7.54 11.11
実測値 57.18 5.18 7.55 11.08
実施例 ３
実施例１と同様に６−ブロモ−４−オキソ−
１・２・３・４−テトラヒドロキノリンをメチル
クロロホーメートと反応させ、次いでオキシム化
処理し、白色結晶の６−ブロモ−４−オキシイミ
ノ−１−メトキシカルボニル−１・２・３・４−
テトラヒドロキノリンを得た。その性質を後記表
１に示した。
実施例 ４
実施例２と同様に６−フルオロ−４−オキソ−
１・２・３・４−テトラヒドロキノリンとメチル
クロロホーメートとを反応させ、次いでオキシム
化処理し、白色の６−フルオロ−４−オキシイミ
ノ−１−メトキシカルボニル−１・２・３・４−
テトラヒドロキノリンを得た。その性質を表１に
示した。
実施例 ５
実施例１と同様に６−クロル−４−オキソ−
１・２・３・４−テトラヒドロキノリンとエチル
クロロホーメートとを反応させ、次いでオキシム
化処理し、６−クロル−４−オキシイミノ−１−
エトキシカルボニル−１・２・３・４−テトラヒ
ドロキノリンを得た。その性質を表１に示した。
実施例 ６
実施例１と同様に６−クロル−４−オキソ−
１・２・３・４−テトラヒドロキノリンをイソプ
ロピルクロロホーメートと反応させ、次いでオキ
シム化処理し、６−クロル−４−オキシイミノ−
１−イソプロポキシカルボニル−１・２・３・４
−テトラヒドロキノリンを得た。その性質を表１
に示した。
実施例 ７
実施例１と同様に６−ブロモ−４−オキソ−
１・２・３・４−テトラヒドロキノリンをイソプ
ロピルクロロホーメートと反応させ、次いでオキ
シム化処理し、目的の６−ブロモ−４−オキシイ
ミノ−１−イソプロポキシカルボニル−１・２・
３・４−テトラヒドロキノリンを得た。その性質
を表１に示した。
The present invention relates to novel 4-oximino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives having anti-edema and diuretic effects. More specifically, the present invention relates to the general formula: (In the formula, R represents a straight-chain or branched alkyl group, and X represents a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom.) This invention relates to tetrahydroquinoline derivatives. Since gastrointestinal disorders associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs, particularly acidic non-steroidal anti-inflammatory drugs, have become a problem, development of neutral or basic anti-inflammatory analgesics that cause less gastrointestinal disorders and have strong effects has progressed actively. It is being As a result of many years of research on the synthesis of tetrahydroquinoline derivatives, the present inventors have discovered a novel 4-oximino-1 compound that exhibits strong anti-edema and diuretic effects and hardly causes gastrointestinal disorders.
They discovered a 2,3,4-tetrahydroquinoline derivative and completed the present invention. The compound of the present invention can generally be produced as follows. That is, p-halogen-substituted aniline and acrylic ester are heated in a solvent such as benzene, toluene, ethyl acetate, or ethanol, or if desired, sodium hydride,
A p-halogen-substituted aniline and an acrylic acid ester are reacted using a base such as sodium alkoxide to obtain a 3-(p-halogen-substituted phenylamino)propionic acid ester. After hydrolyzing the ester of the compound obtained in this way, using phosphorus pentoxide, polyphosphoric acid, etc. as a dehydrating agent, and heating in the presence of a solvent such as benzene, toluene, xylene, etc., or in the absence of a solvent, 6-halogen-substituted-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline can be synthesized. Alternatively, 3 obtained by reacting p-halogen-substituted aniline with β-propiolactone in the presence of a Lewis acid catalyst such as zinc chloride or aluminum chloride, or in the presence of a solvent such as acetonitrile without a catalyst.
-(p-halogen-substituted phenylamino)propionic acid is ring-closed by dehydration with phosphorus pentoxide, polyphosphoric acid, etc., or if desired, the carboxyl group is converted into acid chloride, and then ring-closed by Friedel-Crafts reaction, 6 -Halogen-substituted-4-oxo-
1,2,3,4-tetrahydroquinoline is obtained (see J. Medicinal. Chem., 8 , 566-571). 6-halogen substituted-4- synthesized in this way
N-alkoxycarbonylation of oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline involves condensation of various chloroformates with 6-halogen-substituted-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline, triethylamine, pyridine, etc. It can be obtained by reaction in a solvent such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, or benzene in the presence of an organic base. Alternatively, it can be obtained by reacting the various chloroformates described above with an alkali metal amide such as sodium, potassium, or lithium of 6-halogen-substituted-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline in the aforementioned solvent. . By heating the N-substituted-6-halogen-substituted-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivative synthesized in this manner with hydroxylamine hydrochloride in a mixed solvent of pyridine-alcohol, the present invention N-substituted-6-halogen-substituted-4
-oximino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives can be obtained. The compounds of the present invention obtained in this way can be formulated into pharmaceuticals by suitable conventional methods, alone or together with other pharmaceutically active compounds, and optionally with binders, fillers, fragrances, etc. used in the pharmaceutical industry. It can be converted into a usable product. The present invention will be explained below with reference to Examples. In addition, parts and % in the examples are parts by weight and weight %, respectively.
means. Example 1 18.16 parts of 6-chloro-4-oxo-1.2.
3,4-tetrahydroquinoline, 10.3 parts of pyridine, and 100 ml of dioxane were mixed, and 12.3 parts of methyl chloroformate was added dropwise to the mixture while stirring and maintaining the mixture at 0-5°C. After the dropwise addition was completed, the mixture was allowed to react at room temperature for 5 hours. The reaction product was poured into water from Step 1, and the precipitated crystals were filtered, washed with water, washed with n-hexane, and dried.
22.0 parts of 6-chloro-4-oxo-1-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline were obtained. Next, the above compound was dissolved in 330 ml of ethanol, and 15.0 parts of hydroxylamine hydrochloride and
17.0 parts of pyridine was added, and the mixture was reacted under reflux for 2 hours. The reaction product was poured into 1 water, filtered, washed with water, dried, and then recrystallized with ethanol to obtain white crystals of 6-chloro-4-oximino-1-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro. 19.9 parts of quinoline were obtained. The melting point of this product was measured by the method specified in the Japanese Pharmacopoeia and showed a value of 162-163°C, and the results of elemental analysis were as follows. Elemental analysis value C H Cl N Calculated value 51.87 4.32 13.95 11.00 Actual value 51.85 4.35 13.88 11.02 Example 2 16.51 parts of 6-fluoro-4-oxo-1.
2,3,4-tetrahydroquinoline, 10.3 parts of pyridine, and 100 ml of dichloromethane were mixed, and 14.2 parts of ethyl chloroformate was added dropwise to the mixture while stirring and maintaining the mixture at 0-5°C. After completion of the dropwise addition, the mixture was allowed to react at room temperature for 5 hours. Pour 500 ml of cold water into the reaction mixture and separate the liquid.
The organic phase was washed with 100 ml of 1N hydrochloric acid, then
After washing twice with ml of water, dehydrate with anhydrous sodium sulfate. The solvent dichloromethane was distilled off under reduced pressure, and the residue was
Add 100 ml of ethanol, heat to dissolve, then cool and filter and dry the precipitated crystals to obtain 20.8 parts of 6-fluoro-4-oxo-1-ethoxycarbonyl-1,2,3,4- Tetrahydroquinoline was obtained. Next, the above compound was dissolved in 310 ml of ethanol, and 14.3 parts of hydroxylamine hydrochloride and
16.2 parts of pyridine was added, and the mixture was reacted under reflux for 2 hours. Thereafter, the same treatment as in Example 1 was carried out, and the white crystal 6
20.2 parts of -fluoro-4-oximiso-1-ethoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline was obtained. The melting point of this product was measured by the method specified in the Japanese Pharmacopoeia and showed a value of 122-124°C, and the results of elemental analysis were as follows. Elemental analysis value C H F N Calculated value 57.14 5.16 7.54 11.11 Actual value 57.18 5.18 7.55 11.08 Example 3 Same as Example 1, 6-bromo-4-oxo-
1,2,3,4-tetrahydroquinoline is reacted with methyl chloroformate and then subjected to oxime treatment to give white crystals of 6-bromo-4-oximino-1-methoxycarbonyl-1,2,3,4-
Tetrahydroquinoline was obtained. Its properties are shown in Table 1 below. Example 4 Similarly to Example 2, 6-fluoro-4-oxo-
1,2,3,4-tetrahydroquinoline and methyl chloroformate are reacted and then subjected to oxime treatment to form white 6-fluoro-4-oximino-1-methoxycarbonyl-1,2,3,4-
Tetrahydroquinoline was obtained. Its properties are shown in Table 1. Example 5 Similarly to Example 1, 6-chloro-4-oxo-
1,2,3,4-tetrahydroquinoline and ethyl chloroformate are reacted and then subjected to oxime treatment to form 6-chloro-4-oximino-1-
Ethoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline was obtained. Its properties are shown in Table 1. Example 6 Similarly to Example 1, 6-chloro-4-oxo-
1,2,3,4-tetrahydroquinoline is reacted with isopropyl chloroformate and then treated with oxime to form 6-chloro-4-oximino-
1-isopropoxycarbonyl-1, 2, 3, 4
-Tetrahydroquinoline was obtained. Table 1 shows its properties.
It was shown to. Example 7 Similarly to Example 1, 6-bromo-4-oxo-
1,2,3,4-tetrahydroquinoline is reacted with isopropyl chloroformate and then subjected to oxime treatment to obtain the desired 6-bromo-4-oximino-1-isopropoxycarbonyl-1,2.
3,4-tetrahydroquinoline was obtained. Its properties are shown in Table 1.
【表】
本発明化合物は、強い抗浮腫作用、利尿作用を
有し、しかも、胃腸障害がきわめて少ない。その
利尿作用について、実施例１および実施例４によ
つて得られた化合物に即して述べると、ラツトに
ついての試験によれば、対照薬剤であるフロセマ
イドの約４倍の利尿作用を示した。また、その急
性毒性は、通常の使用量では全く問題がないこと
も確認している。[Table] The compound of the present invention has strong anti-edema and diuretic effects, and causes very little gastrointestinal disorder. Regarding the diuretic effect of the compounds obtained in Examples 1 and 4, according to a test on rats, they exhibited a diuretic effect approximately 4 times that of furosemide, a control drug. It has also been confirmed that there is no problem with its acute toxicity at normal doses.