JPS6122026A

JPS6122026A - 安定化されたインシユリン製剤

Info

Publication number: JPS6122026A
Application number: JP60115174A
Authority: JP
Inventors: エデイ・ハーマン・マツシー; セオドア・アーセイ・シエリガ
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1984-05-29
Filing date: 1985-05-28
Publication date: 1986-01-30
Also published as: DE3576458D1; DK236185D0; EP0166529B1; EP0166529A1; CA1244347A; DK236185A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景インツユリン許容量の幅か狭い糖尿病患者にインシュリ
ンを１日〜数週間供給する機械的連続注入装置の利用に
関しては広給囲に４わたって研究か行なわれており、文
献にも総説がまとめられている〔例えば、ダイアビテス
、ケア　（ＤｉａｂｅＬｅｓ　Ｃａｒｅ）、３巻、２５
３〜５４頁（１９８０年）参照〕。連続注入によってイ
ンシュリンを供給する「オープン・ループ（開環）式」
携帯用ポンプは商業的に入手でき、移植する装置も臨床
的に検討されつつある〔例えは、ジャーナル、オブ、ジ
、アメリカン、メジカル、アソンエーション（Ｊ、Ａｍ
、Ｍｅｄ。

Ａｓ５ｏｃ、　　）、２４７巻、１８４８〜５３頁（１
９８２年）参照〕。連続注入装置によってインシュリン
供給をなし得ることにより、一定期間毎に注射する供給
方法と比較して多くの便益がもたらされたが、とりわけ
、それによって糖尿病患者か一層正常に近い血糖値と代
謝状態を維持することができるようになり、従って今ま
でより一層多様性に富んだ生活様式を体験できるように
なった。

注入装置により供給されるインツユリン溶液は注射筒、
合成ポリマー製の袋、金属容器またはそれに類する容器
に貯えられる。容器とそれに付属するポンプ作用機構は
患者の外側にとりつけるかまたは体内に移植してとり付
けられる。インツユリンは、合成ポリマー製材料から成
る小さい口径のカテーテルを通して容器から供給される
。

注入形式によってインシュリンを供給する場合に生じる
重要な問題は、時間が経過するに連れてインシュリン溶
液にインシュリン凝集体、原繊維または沈澱物を生じる
傾向があることである〔例えば、ダイアベトロシア　（
Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ）　１９巻、１〜９頁（１９
８０年）〕。凝集体および沈澱物によってカテーテルま
たはポンプ部分の閉塞が生じ、今度は、その閉塞のため
に患者へのインシュリンの流れが中断され、血糖コント
ロールの不良を招来する。

溶液中におけるインシュリンの凝集および沈澱に関して
は多数の要因が関係している。然しなから、凝集と沈澱
を促進するそれらの要因のうち、すべての型の連続注入
装置に最も関係しているであろうと考えられるものは（ａ）通常、５℃である貯蔵条件に対して、例えば２５
〜３７℃まで上昇している温度〔ファルマンウテイカル
、ファルマーｔｏジー（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ、Ｐｈａ
ｒｍ−ａｃｏｌ。）、３３巻、２０３〜ｏ６頁（１９８
０年）〕、（ｂ）身体の動き、またはポンプ機械の作動
によって起り得る動揺〔ダイアビテス（Ｄｉａｂｅｔｅ
ｓ　）、２８巻、１９６〜２ｏ３頁（１９８０年）〕、
（Ｃ）空気の接触面、またはプラスチックまたは金属ポ
ンプ成分のような疎水性表面とインシュリン分子の接触
ふよびその拡大〔タイアビテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ　）
、１７巻、７ｏｃ゛頁（１９６８年）、および（ｄ）インツユリンの溶解度が非常に低くなるその等電
ｐＩ−１（ｐＨ５，４）へと、インシュリン溶液のｐＨ
をソフトさせる、半透膜性のプラスチックやゴムを通過
して拡散するＣＯ２のような外界の刺激〔ダイアヘトロ
シフ　（Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ）、１９巻、１〜９
頁（１９８０年）〕である。

インシュリンが関与する注入装置の閉塞を防止または遅
延させようとするおもな解決策は、「抗凝集性」安定剤
を添加することによりインシュリン製剤を修飾しようと
することであった。数個または数種の添加剤が、この凝
集の問題の解決法として提供された。これらのうち、お
もなものは（ａ）重炭酸ナトリウム、（ｂ）酸性インシュリン溶液〔シェード（５ｃｈａｄｅ
。

Ｄ、Ｓ、　　）ら、サテライト、シンポジウム、ツー、
１６ス、ユーロピアン、アソシェーンヨン、フォア、ザ
、スタディ、ダイアビテス、ミーティング、グリース（
５ａｔｅｌｌｉｔｅ　　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　　ｔｏ　
　１６ｔｈＥｕｒｏｐｅａｎ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ
　　ｆｏｒ　ｔｈｅ　　５ｔｕｄｙ　　ｏｆＤｉａｂｅ
ｔｅｓ　Ｍｅｅｔｉｎｇ、　Ｇｒｅｅｃｅ　）、１９８
０年９月２２〜２３日、１０７頁〕、（Ｃ）酸性アミノ酸類Ｃクイ７　ヒテス（Ｄｉａｂｅｔ
ｅｓ）、３０巻、８３〜８５頁（１９８１年）〕、（ｄ
）非極性、非水性溶媒類、（ｅ）カルシウムおよびマグネシウムイオン〔英国特許
出願番号第２０９４１４５Ａ号〕（ｆ）イオン性界面活性剤〔ダイアベトロシア（Ｄｉト
ｂｅｔｏｌｏｇｉａ　　）、１９巻、１〜９頁（１９８
０年）１および（ｇ）非イオン性界面活性剤〔西独特許出願番号第Ｐ　
２９５９１１９．５号、およびアイリツシュ、ジャーナ
ノペオブ、メデイカノペサイエンス（Ｉｒ１ｓｈＪｏｕ
ｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ）、
２３０頁（１９８２年）〕である。

上記の試薬またはグループは、よくコントロールされた
限定条件では恐らくいずれも有用なものであろう。然し
なから、一般的な欠点は、凝集または沈澱を生じる可能
性を有する幾つかのすべてのメカニズムのうちの一つま
たはそれ以下からだけインシュリンを防禦するという点
である。インシュリン注入システムの閉塞に関与するす
べての因子は、注入装置を実際使用している間に、恐ら
く作動し得るであろうし、また、注入装置を選択的に分
離して使用し、それによってすべてのメカニズムが仮り
に作動しないとしても、注入装置が適用される幅広い条
件下ですべての要因は間違いなく累積的に存在すること
であろう。

例えば重炭酸すｌ−ＩＪウムおよび酸性抗凝集性安定剤
は、インシュリンの等電沈澱を防止する。然し、これら
はインシュリンの攪拌によって生じる凝集（変性）また
は加熱によって生じる原繊維形成を防禦することに関し
ては効果的でない。そればかりか、酸性インシュリンは
力価が急速に低下する。

合成のものであろうと生理学的なものであろうとを問わ
ず、イオン性および非イオン性界面活性剤は、インシュ
リンが機械的圧力または表面的相互作用により溶液から
沈澱しようとする傾向を低減させることが認められてい
る〔米国特許第４．１２０，５６０号、ヨーロッパ特許
出願番号第８０１０２２５２．６号〕。

界面活性剤のタンパク質−溶媒和特性およびインシュリ
ンの立体配座を保持し得るそのポテンシャルが確認され
たこと〔バイオシミ力、工、バイオフイジ力、アクタ（
Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ）、６
６７巻、２８５〜９３頁（１９８１年）〕から、界面活
性１１はインシュリンの抗凝固性安定剤に使用し得るよ
き候補として期待される。この事実にもかかわらず、界
面活性剤は他の要因、例えばｐＨの変動などによって生
じる凝集および沈澱を阻止することは期待し得ない。

発明の目的この発明は、インシュリンの凝集または沈澱を実質的に
遅延させる性質を有する新規なインシュリン製剤を提供
するものである。この発明のインシュリン製剤は、フェ
ノール、好ましくはＩｎ−クレゾールと共に、選択され
たポリプロピレン−ポリエチレングリコール界面活性剤
を含んでいる。

この発明のインシュリン製剤は予想以上に顕著にインシ
ュリンの凝集の大幅な遅延を示す。

即ち、この発明は、医薬的に許容し得る水性布１１中に
、そして製剤１ｍｌごとに、インシュリン約’４０　Ｕ
　（単位）〜約５００Ｕ、フェノール性物質約１〜約６
ｍｇ、および下式：％式％）（式中、ａおよびＣは統計的に等しく、ともにそれぞれ
約７５であり、ｂは約３０である）で示され、約８３５
０の平均分子量を有するポリエチレンクリコール−ポリ
プロピレングリコール・ブロックポリマー約０．０５〜
約１０　ｍｙを含んでいるインシュリン製剤を提供する
ものである。

既述した様に、この発明は、特に注入装置システムに使
用するのに好適なインシュリン製剤を意図している。こ
の製剤は、好適な希釈液（剤）中にインシュリン、フェ
ノール性物質および特殊なポリエチレングリコール−ポ
リプロピレングリコール・ブロツクポリマーを含んでい
る。

この発明の製剤に使用されるインツユリンは構造的に如
何なる種類のものであってもよい。好ましいインシュリ
ンはヒト、ウシまたはブタによって産生されるインシュ
リンの構造を有するものであり、最も好ましいのはヒト
によって産生されるものである。インシュリンの起源は
、この発明にとって決定的なものではない。従って、例
えば膵臓から分離されたものでもよく、古典的な化学合
成によって合成されたものでもよく、ある種属のインシ
ュリンから他の種属へ−例えばブタからヒトヘー化学的
または酵素、的に変換されたものでもよく、また、組み
換えＤＮＡ技法により生産されたものでもよく、その他
、利用可能な如何なる方法によるものでもよい。

製剤中に存在するインシュリンは約４０Ｕ／ｍ１〜約５
００Ｕ／−の範囲の種々の濃度をとることができ、特に
約８０Ｕ／ｍｌ〜１００Ｕ／−が好ましく、また亜鉛ま
たはナトリウ゛ムのようなカチオンが存在することも、
しないこともあり得る。望ましいカチオンは亜鉛であっ
て、製剤中のその量はインシュリン含量を基準として、
その約０．３〜約０．７（重量）％存在することが好ま
しい。

この発明の製剤のもう一つの成分はフェノール類であっ
て、特にｍ−クレゾールが好ましい。フェノール類は、
インシュリン製剤の各１ｍｌ当たり約１■〜約６ｍｇ量
〔約０．１〜０．６（重量）％〕存在し、好ましくは製
剤各１ｍｌ当たり約２．５ｑ〜約３〜存在する。更に他
のフェノール類、例えばフェノール、メチルＰ−ヒト渋
ジベンゾエートなどが存在していてもよい。例えば、製
剤各１ｒｎｌ当たりにｍ−クレゾール約３〜とフェノー
ル約２〜を含有することもできる。

この発明の組成物に必須であるもう一つの成分は、ポリ
エチレングリコール−ポリプロピレングリコール・ブロ
ック共重合体である。このものは約８３５０の平均分子
量を有し、平均約１５０個のエチレンオキシ部分と平均
約３０個のプロピレンオキシ部分を含有している長鎖ポ
リマーである。

このようなポリマーはプロピレングリコール核にプロピ
レンオキシドを縮合させ、次いでこのポリ（オキシプロ
ピレン）ベースの両末端にエチレンオキシドを縮合させ
ることによって形成することができる。これらの構造特
性を有する物質の合衆国採択名称（ｔｈｅ　ＩＪｎｉｔ
ｅｄ　５ｔａｔｅｓ　Ａｄｏｐｔｅｄ　Ｎａｍｅ　　：
ＵＳＡＮ　）はボロキサ？　−（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ　
）　１８８である。このような物質の一つはプルロニッ
ク、ポリオール、Ｆ　−６８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｐｏ
１ｙｏｌ　Ｆ−６８）の商標名で市場化されており、こ
のものはこの発明製剤の共重合成分として非常に好まし
く使用し得る。この共重谷体は最終組成物の各１ｍｌ当
たり、約０．０５■〜約１０ツ〔約０．００５〜約１（
重量）％〕の量の範囲で製剤に加えられる。好ましくは
、ポリキサマー１８８は最終組成物の各１ｒｎｌ当たり
、少なくとも約０．２■加えられる。

必ずしもこの発明の組成物の必須成分ではないが、この
ｆｆ［物はトリス（ＴＲＩＳｉ２−アミノ−２−ヒドロ
キシ−１，３−プロパンジオール）、クリシンアミド、
ロイシンアミド、リン酸イオン、重炭酸イオンなどのよ
うな好適な緩衝剤を、含有することが好ましい。特に好
ましい緩衝剤はトリスとグリシンアミドである。このよ
うな緩衝剤が存在すると、この発明の組成物が、ｐＨの
変動によって生じるインシュリンの凝集および沈澱を遅
延させる働きを、更に好ましく助長する効果をもたらす
。選ばれた緩衝剤を加える場合は、一般に最終組成物の
約０．２〜約０．８（重量）％となるようにする。

またこの発明の組成物は、所望により等張化剤を含有す
ることができる。このよ）な薬剤の代表的なものはグリ
セリンおよび塩化ナトリウムなどであって、これらを添
加する場合は、最終組、酸物を基準として０．５〜２．
０（重量）％の範囲とする。

この発明のインシュリン製剤は、認められている多数の
方法のうちのいずれか一つを選んで使用し、調製するこ
とができる。然しなから、この組成物は（ａ）亜鉛インシュリン、例えば精製したブタ・インシ
ュリンまたはヒト・インシュリンヲ、（＋）選ばれた量
のフェノール、または所望によりｍ−クレゾールおよび
例えばフェノールからなるフェノール混合物、（１１）
最終溶液が等張となる量の非イオン性浸透圧調節剤、例
えばグリセリン、および（ｉｌ）ポリプロピレン−ポリ
エチレングリコール・ブロックポリマー、例えばプルロ
ニック・ポリオ−／ｌ／　（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｐｏ１
ｙｏｌ　）　Ｆ　−６８、を含有している水溶液に懸濁
し、（ｂ）懸濁しているインシュリンがすべて溶解するまで
、混合液のｐＴ−１を約３．２〜約３．８に維持し得る
番こ充分な星の希酸、好ましくは塩酸水溶液を加え、（、Ｃ）このようにして生成した酸性溶液に、例えばト
リスまたはグリノンアミドなどの所望の緩衝剤を含有し
てＳす、約７０〜約７．８のｐＨを有する最終溶液を得
ることかできる様にｐＨを調節した溶液を加え、（ｄ）このようにして生成した溶液に、必要に応じて水
および希酸または希塩基溶液を使用して、所望のインツ
ユリン濃度および最終ｐＨに希釈する、ことによって調
製することが好ましい。

この発明の製剤によって得られたインツユリン凝集反応
に対する安定性の改善度着、動揺試験法を用いて証明す
る。製剤の試料（１ｍｌづつ）をピペットで正確に採り
、Ｉ型（５ｒｎｌ）のガラスアンプル６本にそれぞれ加
える。各アンプルは都市ガス／酸素火焔で溶閉する。６
本のアンプル中、４本は、３７℃のインキュベーター中
、エーヘルハ７ハ（Ｅｂｅｒｂａ、ｃｈ　）　５８５０
型往復振とう機に固定して、１分間２５０回、１インチ
幅で振とうする。残りの２本のアンプルは静置検体とし
てインキュベーター中に放置する。これらと共に、対照
溶液、通常「商業」型のレギュラー、インシュリン製剤
、を含有している同数のアンプルを加える。

例えば、この発明の製剤を試験するのに使用する好適な
対照はインシュリン　　　　　１００’Ｕ／ｍ！グリセリン　
　　　　　１．６０％ｍ−クレゾール　　　　０．３％ｐ）１　　　　　　　　　７．４０の製剤である。アンプルは、混濁または沈澱の出現によ
って凝集反応の視覚的徴候をとらえるべく定期的に観察
する。試験製剤において凝集反応の最初の徴候が出現す
るまでに経過する時間の平均値と、対照製剤のそれとの
比によって示される安定性インデックス（Ｓｌ）を測定
する。ヒト・インシュリン（第１表）およびブタ・イン
シュリン（第２表）をこの試験系に適用して得られた成
績を以下に示す。

Claims

【特許請求の範囲】１、医薬的に許容し得る水性希釈剤中に、そして製剤各
１ｍｌごとに、インシユリン約４０Ｕ〜約５００Ｕ、フ
エノール性物質約１〜約６ｍｇおよび下式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａおよびｃは統計的に等しく、ともにそれぞれ
約７５であり、ｂは約３０である）で示され、約８３５
０の平均分子量を有するポリエチレングリコール−ポリ
プロピレングリコール・ブロツクポリマー約０．０５〜
約１０ｍｇを含有しているインシユリン製剤。２、フエノール性物質がｍ−クレゾールである第１項に
記載のインシユリン製剤。３、インシユリンがヒト・インシユリンである第１項ま
たは第２項に記載のインシユリン製剤。４、ヒト・インシユリンが約８０Ｕ／ｍｌ〜約１００Ｕ
／ｍｌの濃度で存在している第１項〜第３項のいずれか
一項に記載のインシユリン製剤。５、ｍ−クレゾールの添加量が各１ｍｌ当たり約２．５
ｍｇ〜３ｍｇである第２項〜第４項のいずれか一項に記
載のインシユリン製剤。６、フエノールを更に追加して含有している第５項に記
載のインシユリン製剤。７、亜鉛またはナトリウムから選ばれるカチオンが存在
している前項各項のいずれか一項に記載のインシユリン
製剤。８、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコー
ル・ブロツクポリマーがポロキサマー１８８である前項
各項のいずれか一項に記載のインシユリン製剤。９、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコー
ル・プロツクポリマーがプルロニツク、ポリオールＦ−
６８の商標名で市販されているものである第８項に記載
のインシユリン製剤。