JPS61221177A - シアノアルカンイミドアミド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はシアノ誘導体、さらに詳しくは、シアノアルカ
ンイミドアミド化合物に関する。さらに本発明はそれら
の化合物の製造方法、その製造における中間体、治療剤
としてのそれらの用途およびそれらを含む医薬組成物に
関する。本発明の化合物はホスホジェステラーゼ■型の
抑制物質であり、かかる抑制が有効と考えられる病気の
治療に用いられる。本発明の化合物は活性が長時間持続
する陽性変力剤かつ血管拡張剤であるので、心血管病、
特にうつ血性心不全を治療するのに有効である。加えて
、本発明の化合物は血小板の凝集を抑制し、従って抗血
栓性効果を有する。さらに、本発明の化合物は気管支拡
張剤であるので喘息および気管支炎のような慢性閉塞性
肺疾患の治療に用いられる。本発明の化合物の主用途は
うつ血性心不全の治療であり、かかる治療に対し該化合
物は非常に望ましい活性を持つ。

発明の背景 うつ血性心不全は伝統的に強心配糖体、例えばジゴキシ
ンおよびジギトキシンを用いて治療されている。配糖体
は治療指数が小さくて著しい毒性がある。交感神経興奮
剤は、一般に、望ましい活性がなく、経口投与では効果
がない。アムリノンは変力剤として報告されている注目
すべき市販化合物である。これは経口投与された場合、
望ましくない副作用があり、開発は他の投与様式に制限
されている。明らかに、良好な治療特性を有する経口投
与で活性な変力剤が要求され続けている。

発明の開示 〔式中、Ｒ１は水素またはメチル；およびＲ２は炭素数
２〜４のアルキルを意味する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供
するものである。

適当には、Ｒ１は水素である。好ましくは、Ｒ１はメチ
ルである。

適当には、Ｒ２はｎ−プロピルまたはインプロピルであ
る。好ましくは、艮はエチルである。

本発明の特に好ましい化合物は６−Ｃ４−ＣＮ２−シア
ノプロパンイミドアミド）フェニルジ−５−メチル−４
，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンである。

本発明の化合物はジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オ
ンとして示しであるが、勿論、本発明はそれらの互変異
性体型、例えばジヒドロピリダシノール型を全て含むも
のである。

さらに、本発明はラセミ体および分割形である式ＣＩ）
の化合物の光学異性体形を全て含むものである。特にＲ
′がメチルの場合、式ＣＩ）の化合物の（相異性体（後
記参照）が好ましい。

式（Ｉ）の化合物はアルカリ金属、例えばナトリウムお
よびカリウム、またはアルカリ土類金属、例えばカルシ
ウムおよびマグネシウムのような金属イオンと医薬上許
容される塩を形成する。

式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩はヒト
および他の動物の治療に用いるために、普通、標準的な
医薬製造法に従って医薬組成物に処方される。

式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は前記
疾患の治療のため、常法により、例えば、経口、非経口
、経皮、経直腸、吸入またはバッカル投与で投与できる
。

経口でまたはバッカル投与で活性な式（Ｉ）の化合物ま
たはその医薬上許容される塩はシロップ、錠剤、カプセ
ルおよびロゼンジの形とすることができる。シロップ処
方は、一般に、液体担体、例えばエタノール、グリセリ
ンまたは水中の該化合物または塩の懸濁液または溶液、
並びにフレーバーまたは着色剤より成る。組成物が錠剤
の形態の場合は、固形状薬剤を調製するのに通常用いら
れるいずれの担体も用いることができる。かかる担体の
例には、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、乳糖および
ショ糖が包まれる。組成物がカプセルの形態の場合は、
例えば、７％−ドゼラチンカプセル殻中に前記の担体を
用いるような通常のカプセル化が適当である。組成物が
ソフトゼラチン殻のカプセルの形態である場合は、分散
液または懸濁液を調製するのに通常用いられる医薬担体
、例えば、水性ガム、セルロース、ケイ酸塩またはオイ
ルいずれでもよく、それらはソフトゼラチンのカプセル
殻中に配合される。

代表的な非経口用組成物は、所望により、非経口用とし
て許容されるオイノル、例えば、ポリエチレングリコー
ル、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油または
胡麻油を含む滅菌した水性または非水性担体中の該化合
物または塩の溶液または懸濁液より成る。

代表的な当射処方は結合剤および／または潤滑剤、例え
ば高分子量のグリコール、ゼラチン、カカオバターまた
はその他低融点の植物性ワックスまたは脂肪より成る。

代表的な経皮処方は通常の水性または非水性ビヒクル、
例えばクリーム、軟膏、ローションまたはペーストから
なるか、またはプラスター、パッチまたはメンブレンの
形態とすることができる。

代表的な吸入用の組成物はジクロロジフルオロメタンま
たはトリクロロフルオロメタンのような通常のプロペラ
ントを用いるアエロゾルの形態で投与する溶液、懸濁液
またはエマルジョンの形態とする。

好ましくは、患者が自分で１回分を服用できるように、
該組成物は例えば錠剤、カプセルまたは計量アエロゾル
剤のような投与単位形態とする。

経口投与用の投与単位は、遊離塩基として計算した式（
Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を、適当に
は０．０１■／Ｉｆ〜３岬／Ｉｆ、好ましくは０．０５
■／Ｋｆ〜１．５岬／騨、非経口投与用の投与単位は適
当には０．００１ｓｙ／？〜１岬／即包含する。

経口投与についての旧の用量は、遊離塩基として計算し
た式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を、
適当には約０．０１４／　Ｋｆ〜１２　Ｎ／　Ｋ。

とする。非経口投与についての１日の用量は、遊離塩基
として計算した式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容
される塩を、約０．００１■／に９〜４岬／即、例えば
約０．０１■／Ｉｆ〜１ｍ／１１とする。活性成分は１
日当り１〜４回投与され、これは心臓の拍出量を増加さ
せるに十分である。本発明の組成物は陽性変力活性およ
び血管拡張活性を持ち、これらの活性のいずれかまたは
両方を持つ化合物によって治療することができる心血管
疾患の治療ｉご用いられる。かかる疾患としてはうつ血
性心不全がある。本発明の化合物は、また、気管支拡張
剤であり慢性閉塞性肺心患、例えば喘息および気管支炎
に有効である。そのような症状は経口、経直腸、非経口
でまたは吸入によって投与することにより治療できる。

吸入による投与では薬剤はバルブで調節され、必要なだ
け投与され、成人に対しては式（Ｉ）の化合物またはそ
の医薬上許容される塩は０．１〜５．Ｏｑの範囲が都合
よい。

本発明の化合物は他の薬理活性化合物と一緒に、例えば
、組合せて、同時にまたはひき続いて障与することがで
きる。本発明の化合物および他の１種以上の活性化合物
を医薬組成物とすることが都合よい。式ＣＩ）の化合物
と共に医薬組成物に含まれる化合物の例としては血管拡
張剤、例えばヒドララジン、酵素抑制物質を変換するカ
プトプリル、抗狭心症剤、例えばイソソルバイト硝酸塩
、グリセリル三硝酸塩およびペンタエリスリトール三硝
酸塩、抗不整脈剤、例えばキニジン、プロ力インアミド
およびリグノカイン、強心配糖体、例えばジゴキシンお
よびジギトキシン、カルシウム拮抗物質、例えばベラパ
ミルおよびニフェジピン、チアザイドおよび他の関連化
合物、例えばペンドフルアザイド、クロロチアザイド、
クロロサリドン、ヒドロクロロチアザイドのような利尿
剤、および他の利尿剤、例えばフルセミドおよびトリア
ムチリン、および鎮痛剤、例えばニトラゼパム、フルラ
ゼパムおよびジアゼパムが挙げられる。

もう一つの態様において、本発明は （ａ）式（ＩＩ）と式（■）： υ （ＩＩ）　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）〔式中、
Ｒ１およびＲ２は前記に同じ、およびＬｌは脱離基を意
味する〕 で示される化合物同士を反応させるか、または〔式中、
Ｒ１およびＲ２は前記に同じ、およびＬ２は置換可能な
基を意味する〕 で示される化合物をシアナミドまたはその重金属塩と反
応させるか、または Ｘ 〔式中、Ｒ１およびＲ２は前記に同じ、およびＸは脱離
基を意味する〕 で示される化合物をヒドラジンまたはその化学的均等物
と反応させ、ついで、所望により、医薬上許容される塩
を形成する工程より成る式（Ｉ）の化合物またはその医
薬上許容される塩の製造方法を提供するものである。

式（ｎ）および式（ＩＩＩ）の化合物間の反応において
、適当にはＬはベンジルチオまたは炭素数１〜６のアル
キルチオ、例えばメチルチオである。かかる反応はピリ
ジンのような溶媒中で、温度を上げて、例えば還流温度
で行うのが都合よい。適当な他のＬ′トシては炭素数１
〜６のアルコキシ、フォノキシまたはベンジロキシ、好
ましくはフーノキシがある。かかる反応はジメチルホル
ムアミド、または炭素数１〜４のアルカノール−例えば
エタノールのような非プロトン性溶媒中で、高温度で、
例えば５０℃〜１５０℃、好ましくは、７０〜１３０℃
の間で行うのが都合よい。

式（ＩＩ）の化合物はアメリカ特許第３７４６７１２号
およびアメリカ特許第３４７５４３１号から公知である
。

Ｒ１がメチルである式（ＩＩ）の化合物の（８）および
（Ｓ）異性体（各々、（→および（−＋Ｉ異性体）は、
ラセミ体を鏡像異性体相クロマトグラフィーカラムに通
して分別することができる。適当なフラクションを集め
、必要に応じて再度クロマトグラフィーに付し、溶媒を
蒸発させ、常法により所望の異性体を単離する。

式ＱＶ）の化合物とシアナミドまたはその重金属塩との
反応において、適当にはＬはメルカプト（−５Ｈ）、す
なわちチオアセトアミドに関し互変異性体であり、シア
ナミドの重金属塩、例えば鉛。

水銀またはカドミウム塩と反応できる。かかる反応はア
セトニトリルまたはジメチルホルムアミド中で行うのが
都合よい。また、式（ＩＶ）の化合物において、Ｌは炭
素数１〜４のアルキルチオ、炭素数１〜４のアルコキシ
、フェノキシまたはベンジロキシであってもよい。かか
る化合物は水酸化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキ
サイドのような弱い求核性のアニオンを有する強酸基存
在下でシアナミドと反応できる。該反応は、適当には無
水状態の溶媒中で、好ましくは高温度で、例えば、６０
℃−１２０℃で、好適には炭素数１〜４のアルカノール
の還流温度で行う。カリウムｔ−ブトキサイドが強塩基
の場合、溶媒として【−ブタノールを用いるのが都合よ
い。好ましくはＬ２は炭素数１〜４のアルキルチオまた
は炭素数１〜４のアルコキシ、例えばエトキシである。

式（ＩＶ）の化合物は常法に従い式（ＩＩ）の化合物か
ら、例えば、化合物Ｌ８Ｌ’ＣＬ２Ｒ２［：’式中、ｋ
２は前記に同じ、Ｌ２は炭素数１〜４のアルコキシ、お
よびＬ３およびＬ４は順次アニリンで置換され得る基を
意味する〕と反応させて調製することができる。

例えばＬ２がエトキシの場合、式（ＩＩ）の化合物はト
リエチルオルトプロピオネートと反応できる。

Ｌ２がメルカプ）（−５Ｈ）である式（ＩＶ）の化合物
は式（ＩＩ）の化合物から化合物ＲＬＣ５（式中、Ｒ２
は前記に同じ、およびＬはハロのようなアニリンで置換
可能な基を意味する〕と反応させて調製できる。

Ｌ２が炭素数１〜４のアルキルチオである式（ＩＶ）の
化合物はＬ２がメルカプトである式（ＩＶ）の化合物か
ら炭素数１〜４のアルキル化剤と反応させて調製できる
。

式（Ｉ）の化合物の分割形は、対応する式（ＩＩ）の化
合物の分割形から、式（ＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の
化合物を調製するのに記載した方法に類似の方法に従っ
て、直接的にまたは式（ＩＶ）の化合物の分割形を経て
調製できる。

式（Ｖ）の化合物とヒドラジンまたはその化学的均等物
との反応は、適当には、室温または高温で、例えば、１
５℃〜１２０℃、好ましくは、約３０℃〜８０℃または
適当な溶媒の還流温度で行う。

かかる反応は、好適には炭素数１〜４のアルカノール、
例えばメタノール、エタノールまたはｎ−プロパツール
、または酢酸水溶液または氷酢酸のような溶媒中で行う
。式（Ｖ）の化合物において、適当にはＸはヒドロキシ
、炭素数１〜６のアルコキシ、アミノまたは炭素数１〜
６のアルキルアミノである。

ヒドラジンの化学的均等物とはヒドラジン・ヒトレート
、ヒドラジン・エタルレートまたは同様の溶媒和化合物
を意味する。好ましくは、ヒドラジンはヒドラジン・ヒ
トレートの形で用いる。

式（Ｖ）の化合物は式（■）： 〔式中、ＲおよびＸは前記の式（ＩＩ）の化合物につい
て前記したのと同じ〕 で示される化合物を、式（ＩＩ）および式（ＩＩ）の化
合物を反応させるのに前記した方法に類似する方法に従
って反応させて調製できる。式（ＶＤの化合物は公知で
あるか、または常法により調製可能である〔例えば前記
のアメリカ特許およびカッランら（Ｃｕｒｒａｎ　ｅｔ
　ａｌ　、　）　、ジー？−ナルーオブ・メテイシナル
・ケミスト！Ｊ　−（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）
　、　１７　。

２７３頁（１９７４）参照〕。

式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩基付加塩は標準
的方法により、例えば、式（Ｉ）の化合物の溶液を塩基
の溶液と反応させて調製できる。

以下に生物学テストの方法、データ、説明および実施例
を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこ
れらに限定されるものではない。

強心活性−ｉｎ　ｖｉｔｒ。

式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩をニス
・シー・ベルマおよびジエイ・エイチ・マツクネイ（Ｓ
、Ｃ，Ｖｅｒｍａ　ａｎｄ　Ｊ、ＨｏＭｃＮｅｉｌｌ　
）　（ジャーナル・オブ・ファルマシューテイカル・ア
ンド・エクスペリメンタル・セラポーティックス（Ｊ、
　Ｐｈ、Ｂｒｍ＆Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ　
）、　２００　。

３５２〜３６２頁（１９７７））の方法に基づく方法に
従って心臓刺激テストに供した。雌雄いずれかのモルモ
ツ）（５００〜７００ｙ）を殺し、心臓を速かに摘出し
、酸素を添加した浴液を含む解剖皿に移す。浴液中で右
心室を２片に切断する。該心室片ヲ、各々、クレブス・
ヘンセライト溶液を含む３７℃の５０．／浴中に吊るし
、該浴に９５％酸素および５％二酸化炭素を通す。該心
室片を１．０Ｈｚの周波数、閾値の２倍の電圧で電気的
に刺激する。１．０１の初期張力を心室片にかけ、６０
分の平衡期の間再調整して該張力を一定に保つ。定常的
なベースラインが得られたならば、テストに供する化合
物を浴液に加え、そして累積濃度応答曲線を作成する。

テストに供した本発明で用いる化合物は、浴液中の濃度
が１０−４モル以下で心室片の収縮力の５０％（ＥＣ５
ｏ）増加を与え、従って陽性変力剤としての活性である
ことが示される。

前記のテスト方法で実施例１の化合物は０．０６５×１
０　モルのＥ　Ｃｓ　ｏ値を与える。比較としてアムリ
ノンは１５　Ｘ　１０−６モルの値を与える。

強心活性−ｉｎ　ｖｉｖｏ　（麻酔したネコ）神経節ブ
ロッカ−（ペンピジン）およびプロプラノロールで前処
理した麻酔したネコにおいて、実施例の化合物は静脈注
射で投与すると左心室の最大ｄｐ／ｄｔ　（これは左心
室の収縮性を示す）を継続的に増加させる。左心室の最
大ｄｐ／ｄｔを５０％増加させる薬量をＥＤ５ｏとする
。実施例１の化合物は０．０２のＥ　Ｄｓ　ｏ値（マイ
クロモル／Ｋｆ）を与え、活性の長期持続を示す。

ホスホジェステラーゼの抑制 ネコの心臓由来の環状ヌクレオチド・ホスホジェステラ
ーゼ活性を示す３つのピーク［ＰＤＥ（ピーク１）、Ｐ
ＤＥ（ピーク２）およびＰＤＥ（ピーク３）〕を〕ＤＥ
ＡＥ−セファロースＣＬ−□Ｂ粒径が４５〜１６５μの
ジエチルアミンエチルセルロース）のクロマトグラフィ
ーによって分別する。セファロースはファルマチア・フ
ァイン・ケミカル社の商標である。ネコの心臓のホモシ
ネ）　（２０ｍＭ　　ＰＩＰＥＳ　　（ピヘラジ７−Ｎ
−Ｎ’−ビス〔２−エタンスルホン酸’：）　）　２０
　、ｎニ組織２９．５０ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ６，
５）の高速上澄液をホモジネート用緩衝液で平衡とした
ＤＥＡＥ−セファロースの１５Ｘ１．５（至）のカラム
に付す。ＰＤＥ活性物を２ＱｍＭＰＩＰＥＳ　中で酢酸
ナトリウム濃度を０．０５〜ＩＭと変化させる濃度勾配
法により溶出させる。以下の特性を持つ３つの主ピーク
が見られる。

ＰＤＥ（ピークエ）二Ｑ、ｌ　５　ａＩＭ酢酸ナトリウ
ムで溶出 ＰＤＥ（ピークＩＩ）−０，３Ｍ酢酸ナトリウムで溶出
ＰＤＥ（ピークＩ［）　−０，５Ｍ酢酸ナトリウムで溶
出ＰＤＥ（ピークエ）は環状ＡＭＰおよび環状ＧＭＰに
対し高親和性を有し、Ｃａ　　／カルモジュリン複合体
により活性化されることに特徴がある。

ＰＤＥ（ピーク■）は環状ＡＭＰおよび環状ＧＭＰの両
方に対し比較的低い親和性を示し、Ｃａ２ｔ／力ルモジ
ユリン複合体の影響を受けない。

ＰＤＥ（ピーク■）は環状ＡＭＰに対し高親和性を有す
る。また、好ましい基質は環状ＡＭＰではあるが、環状
ＧＭＰを加水分解できる。この活性はやはりＣａ／カル
モジュリン活性の影響を受けない。

酵素検定 酵素をＣａ−Ｈ〕環状ヌクレオチド（４Ｘ１０５崩壊ｍ
１ｎ７’　）および［ｌ４−ＣＩヌクレオチド５′−燐
酸塩（３Ｘ１０”崩壊ｍ１ｎ−’）と共に５０ｍＭ　）
　’Ｊス、　５　ｍＭ　ＭｇＣｌ２　、ｐＨ７，５中で
３７℃において４〜３０分インキュベーションすること
により検定する。

検定を沸騰により停止し、［３−Ｈ］５’−燐酸生成物
をホウ酸塩カラム（デビス、シー・ダブリューセよびダ
リノジエイ・ダブリュ（Ｄａｖｉｓ　、　Ｃ，Ｗ、　ａ
ｎｄ　Ｄａｌｙ。

Ｊ、Ｗ、（１９７９）ジャーナル　オブ　サイクリック
　ヌクレオチド　リサーチ（Ｊ　、　Ｃｙｃｌ　ｉｃ　
Ｎｕｃｌｅ−ｏｔｉｄｅ　Ｒｅｓ、）　、　５　＋　６
５〜７４頁）に付して基質から分離する。反応混合物を
ｌＱＱｍＭ　ＨＥＰＥＳ　（Ｎ−２−ヒドロキシエチル
−ピペラジン−Ｎ−２−エタンスルホン酸）　ｏ、５　
ｍ　、　１００ｍＭ　ＮａＣｚ　。

ｐ）（ｓ、　５で希釈し、該カラムに付す。カラムを同
一緩衝液で十分洗浄し、５′ヌクレオチドを０．２５Ｍ
酢酸６Ｍ！で溶出する。〔ｌ４−Ｃ）の回収率により判
断した生成物の回収率は約８０％である。全検定はこれ
らの実験で用いた範囲以上にわたってインキュベーショ
ン時間と酵素濃度に比例する。

Ｉ　Ｃｓ　ｏ値の計算 抑制物質濃度を０，１×■Ｃ５ｏから１００×■Ｃ５゜
の範囲で振り、環状ヌクレオチド濃度１μＭで酵素ヲイ
ンキユベーションすることにより、ＰＤＥ（ピーク■）
に対するＩ　Ｃｓ　ｏ値（活性を５０％抑制するのに必
要な抑制物質の濃度）を求める。

調製例１ （→オヨヒ（→−６−（４−アミノフェニル）−５−メ
チル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン アセトニトリル８０．／およびジクロロメタン３゜−の
混合液に溶解した６−（４−アミノフェニル）−５−メ
チル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンラ
セミ体２．ＯＦをヨビンーイボン中圧液体りロマトグラ
フィーシステム中に（ジクロロメタン１．５１を用いて
スラリー化し、）１１０５ｋＰａ　（１６０Ｐ、５−ｊ
−）で充填した４　０　μｍ　ｒ　−７ミノプロピルシ
ラン化シリカ（２゜ＩＫＦ）上のイオン結合性（Ｒ）−
Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイルフェニル）グリシン
のカラムに付す。該カラムヲシクロロメタン／メタノー
ル（１９９：１）により、９時間以上かけて波速８０　
ｉ　ｍ１ｎ−１で溶出する。

ブロードなピークが得られ、そこに該当するフラクショ
ンを集める。初期流出フラクションを合し、同一の溶離
液を用い同一カラムを通して再度クロマトグラフィーに
付す。

選択したカラムフラクションを蒸発させ、ジエチルエー
テルで磨砕し、濾過し、得られた固状物をジエチルエー
テルで洗浄し、８０℃で１８時間乾燥して約１００％鏡
像異性体的に過剰な（→−６−（４−アミノフェニル）
−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノンを得る。融点２０３〜４℃：〔α）、＝−３９９
°（エタノール：水：濃塩酸（１７：２　：１）中の濃
度は０．７４％） （→異性体の試料を塩化３−プロモープロピオニルと反
応させ鏡像異性体的に純粋な（→−６−〔４−（３−ブ
ロモプロピオンアミド）フェニルシー５−メチル−４，
５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンが得られ、そ
のものの総体立体配置はＸ線回折法による解析で（Ｒ１
であることが示される。

第１カラムの後期フラクションは（→鏡像異性体に富む
（約７５％富む）ものであり、２５〜４０μｍγ−アミ
ノプロピルシラン化シリカ（５５Ｆ）上のイオン結合性
（Ｓ）−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）フェニル
グリシンのカラムより成る中圧液体クロマトグラフィー
（ヨビンーイボンシステム）ニ付シ、ジクロロメタン／
メタノール（１９９：１）で溶出する。適当なフラクシ
ョンを別バッチのフラクションと合し、同一カラムを通
して再度クロマトグラフィーに付す。

選択したカラムフラクションを蒸発させ、ジエチルエー
テルでイ製謝ヒし、濾過し、得られた固状物ヲジエチル
エーテルで洗浄し、８０℃で約１８時間乾燥して約１０
０％鏡像異性体的に過剰な（＋）−６−（４−アミノフ
ェニル）−５−メチル−４゜５−ジヒドロ−３（２Ｈ）
−ピリダジノンを得る。

融点２０６〜８℃；〔α）２５＝＋３７６°（エタノ−
ル：水：濃塩酸（１７：２：１）中の濃度は０．７４％
） 実施例１ ６−（４−（Ｎ２−シアノプロパンイミドアミド）フェ
ニルシー５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−
ピリダジノン ６−（４−アミノフェニル）−５−メチル−４゜５−ジ
ヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン２ｙおよびトリエチ
ルオルトプロピオネート２．５ｆを油浴中で加熱（１５
０℃）しながら１５分間攪拌する。エタノールを蒸留に
より除去する。得られたシロップを冷却し、シアナミド
ｏ、８ｙを加え、混合物を１５０℃でさらに１５分間加
熱する。該混合物を冷却し、エタノールと共に攪拌し、
濾過し、固状物１，２２　ｆを集める。この固状物を熱
エタノールで慴窮ヒして表記の化合物Ｑ、３９９を得る
。

融点２３５〜２３７℃（エタノールから再結晶）実施例
２ （ＩＱ−６−［４−（Ｎ２−シアノプロパンイミドアミ
ド）フェニルシー５−メチル−４，５−ジヒドロ７３（
２Ｈ）−ピリダジノン （Ｒ）−６−（４−アミノフェニル）−５−メチル−４
，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよびトリ
エチルオルトプロピオネートを油浴中で加熱（１５０℃
）しながら１５分間攪拌する。蒸留によりエタノールを
除去する。得られたシロップを冷却し、シアナミドを加
え、混合物を１５０℃でさらに１５分間加熱して表記の
化合物を得る。

実施例３ エチル３−（４−Ｎ２−シアノプロパンイミドアミド）
ベンゾイル〕ブチレート エタノール中のエチル３−（４−アミノベンゾイル）ブ
チレートおよびエチルＮ−シアノプロピオンイミデート
の混合物を加熱して表記の化合物を得る。

実施例４ 経口投与用の医薬組成物を以下の成分から調製する。

％ｗ／ｗ ６−Ｃ４−ＣＮ２−シアノ プロパンイミじアミド）−フェ ニルジ−５−メチル−４，５ −ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリ ダジノン　　　　　　　　　　０．５　　３．０　７．
１４大豆油中の２％ｗ／ｗ大豆 レシチン　　　　　　　　　９０．４５　８８．２　８
４．４１水素化植物性シヨートニ ングおよび蜜ロウ　　　　　　９．０５　８．８　８．
４５次いで該処方物を個々にソフトゼラチンカプセル中
に充填する。

時計出願人　スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラ
ボラドリース・リミテッド

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素またはメチル；およびＲ＾２は炭
   素数２〜４のアルキルを意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. （２）Ｒ＾１がメチルである前記第（１）項の化合物。
3. （３）Ｒ＾２がエチルである前記第（１）項または第（
   ２）項の化合物。
4. （４）６−〔４−（Ｎ＾２−シアノプロパンイミドアミ
   ド）フェニル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（
   ２Ｈ）−ピリダジノンまたはその医薬上許容される塩で
   ある前記第（１）項の化合物。
5. （５）（Ｒ）異性体が鏡像異性体的に豊富でＲ＾１がメ
   チルである前記第（１）項〜第（４）項のいずれか１つ
   の化合物。
6. （６）Ｒ＾１がメチルである前記第（１）項〜第（４）
   項のいずれか１つの化合物の（Ｒ）異性体。
7. （７）（Ｒ）−６−〔４−（Ｎ＾２−シアノプロパンイ
   ミドアミド）フェニル〕−５−メチル−４，５−ジヒド
   ロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンまたはその医薬上許容さ
   れる塩である前記第（１）項の化合物。
8. （８）対応する（Ｓ）異性体を実質的に含まない（Ｒ）
   −６−〔４−（Ｎ＾２−シアノプロパンイミドアミド）
   フェニル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ
   ）−ピリダジノンまたはその医薬上許容される塩である
   前記第（１）項の化合物。
9. （９）治療用である前記第（１）項〜第（８）項のいず
   れか１つの化合物。
10. （１０）前記第（１）項〜第（８）項のいずれか１つの
    化合物および医薬上許容される担体より成る医薬組成物
    。
11. （１１）（ａ）式（II）および式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）▲数式、化学
    式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記第（１）項に同じ、
    およびＬ＾１は脱離基を意味する〕 で示される化合物を反応させるか、または ｂ）式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記に同じ、およびＬ＾
    ２は置換可能な基を意味する〕 で表わされる化合物をシアナミドまたはその重金属塩と
    反応させるか、または ｃ）式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記に同じ、およびＸは
    脱離基を意味する〕 で示される化合物をヒドラジンまたはその化学的均等物
    と反応させ、ついで、所望により医薬上許容される塩を
    形成する工程より成ることを特徴とする、前記第（１）
    項〜第（８）項のいずれか１つの式（ I ）の化合物ま
    たはその医薬上許容される塩の製造方法。
12. （１２）式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ＾１は水素またはメチル；Ｒ＾２は炭素数２
    〜４のアルキル；およびＬ＾２は置換可能な基を意味す
    る〕 で示される化合物。
13. （１３）式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、Ｒ＾１は水素またはメチル；Ｒ＾２は炭素数２
    〜４のアルキル；およびＸは脱離基を意味する〕で示さ
    れる化合物。