JPS61225652A - 易溶解性抗血液凝固剤の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔差業上の利用分野〕 本発明は血液抗凝固剤の製造法に関する。

近年、臨床医学の発達により予防医学又は治療の状況判
断として血液検査のはたす役割は極めて大きいものとな
っている。このような状況にともなって血液検査用に採
血し几血液の凝固を防止する血液抗凝固剤の開発が盛ん
に進めらｎている。

〔従来の技術〕

血液抗凝固剤としてはヘパリンナトリウム系のものが最
も知らｎており、人工透析、人工肺の治療等の時の血液
の添加、血液に接触する表面の処理が行わｎている。

又、ある種の血液形態検査にはエチレンジアミン四酢酸
の金属塩系のものが抗血液凝固剤として使用さｎている
。

しかし、ヘパリンに動物の臓器からの抽出によってのみ
得られるので、合成品に較べると量的に充分でなく、製
造コストも格段に大きくなる。また抽出原料臓器が異な
ると同一構造、同一性能のヘパリンを得る事が困難であ
り、かつ輸入に依存しているため安定な価格で供給さｎ
難いという欠点を有している。

またエチレンジアミン四酢酸の金属塩系のものは血液形
態検査用の血液抗凝固剤としては使用できるものの、こ
の種の抗凝血剤を添加し几血液の取扱いは慎重に行わな
けｎば赤血球の溶血現象を引き起こし、血液形態検査に
悪影響を与える。従って、採血後の抗凝血剤との混和、
血液形態測定時の取扱いなどで繁雑な取扱いを余儀なく
さｎており、血液形態検査時の浴面による再検査という
事例もしばしばある。そこで安価で血液抗凝固性ｔ−Ｖ
するものと（、本発明者らに先に不飽和カルボン酸の重
合体を有機アミンもしくはアルカリ金属塩で中和・変性
し再沈・精製した重合体を開発した。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかし、この重合体は水溶性高分子で０：あるが、分子
量がポリエチレンオキサイド換算で数万以上春へ為、水
への溶解性が悪い。その為、血液検査に用いるには、稀
釈水溶液の形で検査血液と接触させないと抗凝血性能を
充分に発揮小米なかった。

かかる現状に鑑み、高分子系抗血液凝固剤上臨床検査等
で使用しやすくする為、易水溶性上付与し几固体とする
方法につき鋭意検討を行った結果、高分子系抗血液凝固
剤を凍結乾燥法により脱水・乾燥し顆粒状と丁ｎば、抗
血液凝固性會有し、しかも血液溶解性に優れ、取扱い性
にも優ｆＬ７ｊ方法である事を見出し本発明に到達した
。

すなわち本発明は、炭素数１〜２０の脂肪族又は芳香族
で、１〜３価のカルボン酸を有する不飽和カルボン酸ｔ
ラジカル重合し、炭素数１〜２０の脂肪族又は芳香族の
モノ又はジ又にトリアミンで変性又は該不飽和カルボン
酸重合体のアルカリ金属あるいはアルカリ土類金属塩と
したのち分離・精製した重合体を、水に再溶解させ凍結
乾燥上行う事により顆粒状の重合体とする易溶解性抗血
液凝固剤の製造法に関する。

本発明で使用する不飽和カルボン酸とじては、アクリル
酸、メタクリル酸、イタコン酸、クロトン酸、２−クロ
ロアクリル酸、ｐ−ビニル安息香酸、フマル酸、マレイ
ン酸、α−メチル、ケイ皮酸、β−メチルケイ皮酸など
が用いらｎ、アクリル酸、メタクリル酸がより好ましく
用いられる。この不飽和カルボン酸に、ラジカル重合し
次のち有機アミンで変性するか、又はアルカリ土類金属
の塩にして中和さｎるが、有機アミンとしては、メチル
アミン、エチルアミン、プロピルアミン、ｎ−ブチルア
ミン、イソブチルアミン、ヘプチルアミン、ヘキシルア
ミン、ｎ−オクチルアミン、ステアリルアミン等のＯ１
〜０２６のアルキルモノアミン、エチレンジアミン、１
．３−プロパンジアミン、１．４−ブタンジアミン、１
．５−ペンタンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、ヘ
プタメチレンジアミン等の０２〜０２０　のアルキルジ
アミン、ジエチレントリアミン、テトラメチレンペンタ
ミン、フェニレンジアミン、モノエタノールアミン、ジ
ェタノールアミン等が用いらｎ１中ではエチレンジアミ
ン、１．３−プロパンジアミンがより好ましく用いられ
る。

また、アルカリ金属としては、ナトリウム、リチウム、
カリウムなど、アルカリ土類金属としてはカルシウム、
マグネシウム、パリクムなどが用いられ、カルボン酸重
合体の塩を形成させる場合、こｎらの水酸化物が用いら
ｎ、、、ｍ、り好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムが用いられる。

この新規な易水溶性抗血液凝固性樹脂組成物は、不飽和
カルボン酸からラジカル重合法により重合体七作成し、
重合体溶液に有機アミンもしくはアルカリ金属塩溶液を
添加反応させ交のち、再沈殿法により精製・乾燥した重
合体を水に溶解し凍結乾燥法により水分を除去する事に
より得らｎる。

不飽和カルボン醗溶液濃度ｔ−５ｗｔ％〜７０’Ｗｔチ
望ましくは２０　ｗｔ％〜６０　ｗｔ％とする。重合に
あたって使用する溶媒は水、ジメチルホルムアミドなど
の極性溶媒がよく、なかでも水が取扱い性などの点で一
番良好である。仁の不飽和カルボン酸溶液にラジカル開
始剤全投入する事により重合体を形成せしめる。水溶液
での重合で使用するラジカル開始剤は、水溶性のもので
あればよく、過硫酸アンモニウム、過硫酸カリウムなど
が適当である。又、重合を行う際に連鎖移動剤を共存さ
せ重合度’ｔｉＩｌ整してもよい。使用さｎる連鎖移動
剤とじては水溶性のものがよく、九とえはチオグリコー
ル酸、β−メルカプトプロピオン殴、メルカプトエタノ
ールなどが使用出来る。

不飽和カルボン酸水溶液の重合に窒素雰囲気下、加熱す
る事により容易に行える。加熱温度は２０℃以上９００
以下の範囲で重合するのが好ましい。９０℃以上では水
が蒸発して重合反応濃度が変化する為好ましくない。又
、２０℃以下でにラジカル発生剤の分解が充分ではなく
なり重合しにくい。

Ｍ合反応終了後、有機アミン水溶液又はアルカリ金属水
ｌ！！！液七重合体水溶液中に徐々に添加し重合物を変
性する。−重合体は、カルボン酸基を有している為、有
機アミン又はアルカリ金属塩と反応し錯体を形成する。

し友がって有機アミン又にアルカリ金属塩の添加量は重
合前の仕込不飽和カルボン酸１モルに対して、Ｍ機アミ
ン又にアルカリ金属塩α１モル以上五〇モル以下の範囲
で反応させるのが好ましい。有機アミン又はアルカリ金
属塩がα１モル未満の場合ににカルボン酸との錯体形成
が充分出来ず抗血液凝固効果が発現しない。逆に４０モ
ルより多い場合は、カルボン酸の未反応物が存在しなく
なり添加する必要かがい。望ましくは、不飽和カルボン
酸１モルに対し有機アミン又はアルカリ金属塩ｔ−α７
モルよりｔ３モルの範囲で反応させると良好な抗血液凝
固性を示す。

本反応により得らｎた組成物に、１会開始剤、未反応残
存モノマーなど金含有する為、抗血液凝固性に悪影響ｔ
およぼす。その為、有機アミン又はアルカリ金属塩によ
り反応させたポリマーは精製しなけｎはならない。

この精製に、本樹脂組成物をメタノールなどの溶媒中へ
、攪拌下、徐々に滴下し、重合物を析出させる事により
遅成出米る。析出し次重合物は分離・乾燥する。しかし
、このままの重合体でに血液への溶解性が不良である為
、再び水に溶解させ、凍結乾燥法によりこの重合体を顆
粒化する。水に再溶解する事により凍結乾燥後の重合体
に残存するメタノールはα１　ａｔ％以下にまで減少す
る事が出来る。又、凍結乾燥法により重合体上顆粒化す
る事が出来、血液に対する溶解性が非常に同上する為、
抗血液凝固試薬として使用しやすい。

実施例１ 蒸留水１５ｓｄ中にアクリル酸７．２１Ｆｒ（α１０モ
ル）を加え、チオグリコール酸α２２　ｆｒ添加した。

この水溶液へ、窒素雰囲気下に於て過硫酸カリウムα０
０７２ｆｒｆ添加し、５０℃に昇温する事により重合を
開始せしめた。５０℃の反応温度ｔ−６０分間維持した
のち冷却し、エチレンジアミン＆　６　ｆｒ（１１１１
モル）ｔ−蒸留水１０−に溶解した有機アミン水溶液を
添加し中和・変性した。

この重合体水溶液１０ａｌｔ−メタノール２００ｄ中に
徐々に滴下し、含有さ几ているポリアクリル酸のエチレ
ンジアミ／変性ポリマーを析出させ、分離し次のち５０
℃で減圧乾燥した。

との乾燥後の重合体に含ｔｎる水分食上カールフィッシ
ャー法で定量したのち、水分補正全行い、１０　ｗｔチ
水溶液とし友。この水浴液を試験管に４−採取し、この
試験管を氷冷し、３−Ｈ１以下の圧力で１６時間真９ポ
ンプで凍結乾燥を行い、（１３８ｆｒの顆粒状重合体全
書た。

顆粒状重合体１０ｍｆｌ（試験管に採取し・ここへ鮮血
１ｓｄｇ添加し、血液への溶解性を試験管　　　　“で
の混和回数に：５判定した結果、４回の混和により完全
に血液に溶解し友。混和後３０分経過したのち血液の状
態を観察したところ、血液凝固は認めらｎず、又、光学
顕微鏡により血液形態観察を行ったところ赤血球・白血
球・血小板などに変化に認められなかつ九。

実施例２ 実施例１でに、ポリアクリル酸の中和・変性を行うのに
エチレンジアミン水溶液上使用し友が、この替りに水酸
化ナトリウム水溶液上使用してみた。

すなわち実施例１で示さｎる処決に従ってポリアクリル
酸を作成したのち水酸化ナトリウム４．４ｆｒ（（Ｌ１
１モｋ）’＆：蒸留水１０−に溶解Ｌ［水溶液を添加し
中和・変性した。以下実施例１と同様にメタノールによ
り再沈・精製し減圧乾燥により重合体を得た◎ この乾燥後の重合体に含まｎる水分量ｔカールフィッシ
ャー法で定量したのち、水分補正を行い２０　ｖｔ％水
溶液とした。この水溶ｇを４−試験管に採取し、１０℃
、２ｍＨｆの圧力下で臭突乾燥を行いα７２　ｆｒの顆
粒状重合体を得た。この顆粒状重合体１０ｍｔｆ試験管
に採取し、ここへ鮮血１ｄ’ｉ添加して血液への溶解性
を試験管の混和回数により判定し几結果、５回の混和に
より完全に血液に溶解し几。混和後、５０分経過し穴の
ち血液の状態を観察し九ところ、血液凝固は認められず
、又、光学顕微鏡により血液形態観察を行つ九ところ赤
血球・白血球・血小板などに変化は認めら社なかつ九。

比較例 実施例１に於て、ポリアクリル酸とエチレンジアミン水
溶液とを中和・変性させたあと、メタノール溶媒により
再沈・精製し乾燥した重合体１０ｍｆｔ−試験管に採取
し鮮血と混和し、鮮血への溶解性′ｔ−調べた。その結
果、混和１０回でに１０分後に血液に凝固し友。混和１
５回の１場合、３０分後まで血液の凝固は認めらｎなか
った◎

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 炭素数１〜２０の脂肪族又は芳香族で、１〜３価のカル
   ボン酸を有する不飽和カルボン酸をラジカル重合し、炭
   素数１〜２０の脂肪族又は芳香族のモノ又はジ又はトリ
   アミンで変性又は該不飽和カルボン酸重合体のアルカリ
   金属あるいはアルカリ土類金属の塩としたのち分離・精
   製した重合体を水に再溶解させ凍結乾燥を行う事により
   顆粒状とする易溶解性抗血液凝固剤の製造法。