JPS6122586B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、生物学的および医学的応用のための
複合ポリマー材料およびその製造法に関する。

器官および組織の代用物を製造する既知の方法
は、複合材料に基づき、ここで一方の成分は三次
元的に橋かけされた２―ヒドロキシエチルメタク
ルリレートまたは高級同族体グリコールのモノメ
タクル酸エステルの合成親水性ポリマーであり、
そして他方の成分はコラーゲンであつた。前述の
方法は、100μｍ（マイクロメートル）より大き
い開いた孔をもつゲルを製造し、そしてこれらの
孔の少なくとも一部分に、重合の間あるいは重合
の完結後に、コラーゲンを充填することから成つ
ていた。生ずる複合材料は、平均の孔大きさ100
〜400μｍをもつゲルの不溶性空間的網状組織
と、連絡孔中に充填されたコラーゲンとから成
り、そして器官へ移植しした後、材料の吸入をコ
ントロールするような方法で変性された。この複
合材料のいくつかの生物的性質は、M.Chvapil
et al.J.Biomed.Mater.Bes.3.315（1965）に記載
されている。

この方法の欠点は、製品の最後形状がかさのあ
るブロツクまたは同様な空間的形状、たとえば、
厚い壁の管の形であることである。製品の形状
は、概にして材料が必要な剛性を示すときの凍結
状態において、困難な機械加工によつてのみ、変
えることができる。さらに、この複合材料の構造
は微視的に荒く、この事実は実際に組織の交生不
均質にし、そして移植した人工器官の機能わ不完
全にし、たとえば、壁の多孔性に過度であるため
に管状器の人工器官の漏れを生ずる。たとえば、
繊維のベース上の、薄いはくまたは被膜の製造
は、前述の方法によつては事実上不可能である。
これらの因難は、用いた技術的方法に従い、動物
実験の枠を越えた、より大きい実際の規模で、こ
れらの魅力的な材料の特定の応用を実現させなか
つた。

前述の欠点は、１〜99重量％のメタクリレート
またはアクリレートに基づく親水性ポリマーまた
はコポリマー、１〜99重量％のフイブリルコラー
ゲン、０〜2.5重量％の橋かけ剤（両者のポリマ
ー成分の固体に関して）、および必要に応じて、
生物学的に活性な化合物、および可塑剤および充
填剤として、補助物質、から成り、そしてフイブ
リル状コラーゲンを離液剤中の合成親水性ポリマ
ーまたはコポリマーの溶液または高度に膨潤した
分散液中に分散させ、引き続いて離液剤を除去す
ることによつと製造される、ことを特徴とする本
発明の複合ポリマー材料によつて、克服される。

本発明による複合材料の製造は、フイブリル状
コラーゲンを、水で希釈ずたカルボン酸、強く酸
性化したエタノールとメタノールとの水性混合物
（PH２〜３）、離液性塩の高濃度の水溶液、および
尿素または塩化グアニジニウムの高濃度の水溶液
からなる群より選ばれた離液剤中の合成親水性ポ
リマーまたはコポリマーの溶液または高度に膨潤
した分散液中に、かきまぜながら、37℃を超えな
い温度において、分散させ、次いで離液剤を粘稠
な分散液から37℃を超えない温度にえおて除去
し、こうしてフイブリル状コラーゲンが浸透した
合成ポリマーまたはコポリマーのマトリツクスま
たはその逆のマトリツクスから形成することから
なる。

本発明の他の特徴は、トリメチロール尿素、ホ
ルムアルデヒド、アセトアルデヒド、グルタルア
ルデヒド、でんぷんジアルデヒド、グリオキサー
ルおよびクロム塩からなる群より選ばれた橋かけ
剤を、分散液の調製の間あるいは離液剤の除去後
に、合成ポリマーまたはコポリマーまたはコポリ
マーおよびコラーの合計量に関して、最高2.5重
量％の量で加え、そして必要に応じて、また生物
学的に活性な化合物、充填剤、可塑剤などを、分
散液の調製の間あるいは離液剤の除去後に、加え
ることがある。

本発明による方法は、 ａ メタクリレートまたはアクリレートに基づく
合成親水性ポリマーまたはコポリマーの別の製
造、 ｂ フイブリル状コラーゲンを、溶媒中の前記ａ
に述べた合成ポリマーまたはコポリマーの溶液
または高度に膨潤した分散液中に分散させ、前
記溶媒として、存在する両者のポリマー成分に
対して高い溶媒和作用を有し、そしてそれらを
分散した形態または溶解した形態で相互に混和
性とすることができる溶媒を使用し、 ｃ 前述の溶媒をｂにおいて述べた粘稠な分散液
から除去し、これによりフイブリル状コラーゲ
ンが浸透した合成ポリマーまたはコポリマーの
マトリツクスあるいはその逆のマトリツクスを
形成し、 ｄ 組成物の両者のポリマー成分の分子間の橋か
けを起こす既知の橋かけ剤を使用し、その際前
記橋かけ剤は系に、ｂに述べた分散液の調製の
間にあるいはｃに述べた溶媒の除去後に最初
に、加えることができ、 ｅ 添加剤および／または補助化合物、たとえ
ば、薬物または他の生物学的に活性な化合物、
可塑化剤、充填剤、または他の添加剤をそれぞ
れ使用し、これらは前述の工程のいずれかにお
いて系に加えることができ、 ｆ 適当な支持体または強化材のそれぞれを使用
し、前述のｂの粘稠な分散液を、既知の方法
で、それらに適用し、次いでｃに述べたように
溶媒を除去することができ、 ｇ 適当な包装材料中に入れた最終製品をそれぞ
れ放放射線で滅菌する、 ことによつて特徴づけられる。

前記方法は、前述の欠点を克服し、材料は可能
な用途の領域を実質的に応げ、そして材料に対す
るある新らしい定性的に異なる形態学的および生
物学的性質を付与する。本発明による方法を用い
ると、広範な種類の材料を種々の生物学的および
医学的目的のために製造することができ、同時に
これらの材料のすべては両者のポリマー成分が緊
密に接触して、微視的に微細な構造を形成しかつ
適当な生物学的性質を生成することによつて特徴
づけられる。すべてのこれらの新規なポリマー複
合材料も、本発明の主題である。前述のメタクリ
ル酸またはアクリル酸のエステルに基づくポリマ
ーおよびコポリマーの製造は、前の特許、とくに
米国特許第3575946号、同第3988305号、同第
4076921号およびカナダ国特許第906149号に十分
に記載されている。本発明による適当な親水性ポ
リマーは、たとえば、ポリ（２―ヒドロキシエチ
ルメタクリレート）、ポリ（２―ヒドロキシエテ
ルアクリレート）、ポリ（５―ヒドロキシ―３―
オキサペンチルメタクリレート）、ポリ（４―ヒ
ドロキシブチルメタクリレート）、およびポリ
（４―ヒドロキシブチルアクリレート）である。
適当な親水性コプリマーの例として、なかでも、
２―ヒドロキシエチルメタクリレートおよび／ま
たは２―ヒドロキシエチルアクリレートと次のモ
ノマーとのコポリマーを挙げることができる：ブ
チルメタクリレート、ブチルアクリレート、２―
エトキシエチルメタクリレート、２―ブトキシエ
チルアクリレート、４―ヒドロキシブチルメタク
リレート、および４―ヒドロキシブチルアクリレ
ート。本発明によれば、前述の合成親水性ポリマ
ーまたはコポリマーを、一般に、0.5〜10μｍの
大きさのゲルの微粒子との混合物の形態で使用す
ることもできる。ゲルの微粒子は、系において、
活性な、生理学的に無毒の充填剤として作用し、
そしてこのような混合物から製造したポリマーマ
トリツクスは大きい湿式強度を示す。これらの材
料は、チエコスロバキア国特許第153765号（出願
7234−71）により製造である。

にかわ素材を、本発明によるコラーゲンタンパ
ク質源として有利に使用できる。にかわ素材を、
アルカリ性または酸性膨潤により、そしてさら
に、たとえば、人造ソーセージのケーシングの製
造において、普通に用いられている処理により、
既知の性質の粘稠材料に変える。優先的に使用さ
れるコラーゲン材料は、「既知の精製法により、
すべてのバラスト（ballast）成分、なかでも異
質タンパク質およびコラーゲンタンパク質の可溶
性または分解部分を除去したものであつた。この
精製された材料は主として不溶性フイブリルから
成り、そしてきわめて低い抗原性および普通のタ
ンパク質分解酵素に対する高い安定性を示す。し
たがつて、それは生きている有機体への移植材料
の製造に適する。ある目的、たとえば、細胞また
は組織の培養のための基質として使用するため、
本発明に従い、可溶性型のフイブリルコラーゲン
を、単独で、あるいは混合物の形で、使用するこ
ともできる。

既知の離液剤をフイブリルコラーゲンの分散液
の調製に、合成の親水性ポリマーまたはコポリマ
ーの存在で使用する。すなわち、水で希釈したカ
ルボン酸、たとえば、酢酸、マロン酸または乳
酸、強く酸性化した（たとえば、酢酸または塩酸
により）メタノールまたはエタノールの水性混合
物、離液性塩、たとえば、塩化亜鉛()、アルカ
リ性またはアンモニウムチオシアン酸塩または過
塩素酸マンガンの高濃度水溶液、あるいは尿素ま
たは塩化グアニジニの高濃度水溶液を使用する。
前述の離液剤はフイブリル状コラーゲンを強く膨
潤または溶解し、それに加えて、前述の合成ポリ
マーまたはコポリマーも溶解する。温度は、この
方法の間かつまたフイブリル状コラーゲンの存在
下の作業の間、限界35〜37℃を超てはならない、
そうでないとコラーゲンタンパク質の不可逆的変
性が起こる。

フイブリル状コラーゲンを合成ポリマーまたは
コポリマーの溶液中に分散させるか、またはその
逆の分散を行う。このとき、既知の方法、たとえ
ば、激しいかきまぜまたはポリマー鎖が破壊され
ない領域の超音波のデイスインテグレーターを用
いることができる。この作業中冷却することは有
益である。本発明によれば、フイブリル状コラー
ゲンの含量は、複合物の両者のポリマー成分の合
計の固体に関して、１〜99重量％の広い限界内で
選択できる。特定の組成は、実際には、現実の生
物学的または医学的応用に依存する。こうして、
たとえば、既知の性質のポリ（２―ヒドロキシエ
チルメタクリレート）中のフイブリル状コラーゲ
ンの１重量％を含有する複合物を生体外の培養基
として使用するとき、筋原細胞および線繊芽細胞
の混合培養物は結合するようになり、そして成長
しつづけ、一方合成ポリマー単独は、非毒性であ
るが、このような性質を示さないことがわかつ
た。上限は使用する合成親水性ポリマーまたはコ
ポリマーの結合能力により実際に制限される。大
部分の場合においてこの結合能力は組成物の１重
量％のこと成分からすでに明らかになつた。明ら
かなように、存在するボリマー成分の両者のある
最適比およびそれらの相互の表現（mutual
representation）のある種の領域は個々の応用に
つて存在し、その事実により、得られる複合材料
の明確な定められた生物学的性質を得ることがで
きる。

既知の方法を用いて、粘稠分散系から溶媒を除
去できる。このような方法の例は、次のとおりで
ある： ａ 37℃を超えない温度、一般に周囲温度におけ
る簡単な蒸発。

ｂ ａと同じ温度条件下の真空蒸発、 ｃ 凍結真空昇華（凍結乾燥）。

ｄ 固体状態の凍結した分散液を、コラーゲンを
溶解しないが、水とすべての比率で混合する物
質で予備的に抽出する。この物質の例は、アセ
トンまたはイソプロパノールである。抽出は、
両者のポリマー成分を予備的に、たとえば、分
散液に添加したグルタルアルデヒドにより、相
互に橋かけした後行う。次いで、これらの溶離
剤を、上のａまたはｂに従つて蒸発する。

ｅ 水中の沈殿。酸性反応を有する分散液の場
合、中和剤、たとえば、アンモニア水溶液の添
加が必要である。次いで、前述の方法ａ〜ｂの
あるものによる膨潤した材料の乾燥。

ｆ 塩、たとえで、塩化物または硫酸塩の濃厚溶
液中の沈殿。酸性分散液では、再び中和剤、と
くに水性アンモニアを存在させる。次いで、吸
収された塩を水洗し、最後にｅにおけるように
乾燥する。

方法ａ〜ｂは揮発性または抽出可能な溶媒につ
いて適する。方法ａおよびｆは、前述のような、
すべてのタイプの分散液に適し、そして離液性塩
により適整した分散液の場合において、溶媒を除
去できる唯一の方法である。前述の溶媒除去の
各々により、とくに材料の構造に関して、いくつ
かの異なる結果が得られる。方法ａは非多孔質の
フイルムまたは層を形成し、方法ｂは層の内側に
荒い多孔質構成し、そして実際上非多孔質の上皮
銭形成し（サンドイツチ型）、方法ｃおよび方法
ｄは、連続孔をもつ弾性多孔質フオームを作り、
そして方法ｅおよびｆはフエルトの構造をもつ繊
維質材料を生ずる。こうして溶媒の除去法は、生
ずる複合材料の形態学的性質をコントロールする
上で重要な因子である。

とくに材料を有機体の生きている環境中に移植
後、コラーゲンフイブリルの吸収をコトロールす
るときに、所定の複合体を安定化するために、本
発明によれば、コラーゲンのための既知の橋かけ
剤を使用することができる。これらの橋かけ剤、
たとえば、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒ
ド、グリオキサール、クロム塩など、の大部分
は、同時に、合成親水性ポリマーまたはコポリマ
ーも、これらポリマーの側鎖中に存在するヒドロ
キシル基との反応により、橋かけする。複合系の
両者のポリマー成分の相互の分子間橋かけは、並
行して起こり、そしてその結果、化学的安定性を
増大し、結局生物学的安定性を増大する。前述の
橋かけ剤は、一般に0.05〜２，５重量％の水溶液
の形で、複合系に、粘稠分散液ほ調製の間または
別の工程における溶媒の除去後最初に、加えるこ
とができ、一方それらの橋かけ度は橋かけ剤の濃
度および組成物のポリマー成分へその作用時間に
よりコントロールすることができる。橋かけ剤の
過剰量は、最終生成物から、最もしばしば蒸留水
中の洗浄により除去しなくてはならない。所望の
橋かけ剤のほかには、本発明に従い、コラーゲン
の他の既知の橋かけ剤、たとえば、トリメチロー
ル尿素、アセトアルデヒド、グルタルアルデヒド
またはでんぷんアルデヒド（oxistarch）を使用
することもある。

前述の化合物のほかに、本発明に従い、ほかの
化合物、たとえば、薬物または他の生物学的に活
性な化合物を、局所作用をもつ広いスペクトルの
抗生物（ネオマイシン、ゲンタマイシンなど）と
して、またはそれらの適当な組み合わせを、複合
材料の製造のいずれかの段階のおいて加えること
ができるが、これらの化合物は複合材料の構造中
に遊離状態で存在することができ、かつ／または
ポリマーマトリツクスへ化学結合またはイオン的
相互作用により結合することができる。さらに、
抗凝固活性または抗凝集活性をもつ化合物（たと
えば、ヘパリン、エバンス・ブルーなど）、有機
体の治ゆおよび回復過程を支持する化合物（たと
えば、局所用コルチコイド類）、避妊作用をもつ
化合物などを使用できる。たとえば、傷および炎
症の表面の外部治療（包帯、網、一時的塗膜）に
おいて、生物学的に活性な化合物は、外部から、
たとえば、適当に選んだ複合材料を傷の場所へ配
置した後、でさえ適用することができ、そして薬
物の要求レベルはいかなるときにも達成できる。
なぜなら、本発明の複合材料は親水特性をもつた
め、薬物の化合物が浸透できるようにするからで
ある。多孔性材料の多孔度は、高分子量化合物
を、とくにそれらが水溶液の形態であるとき、自
由に通過させる。

それ以外の適当な添加剤は、外部可塑剤である
ことができ、ただし可塑剤は生理学的に無害であ
るものである。それらの例は、グリセリン、ポリ
オキシエチレン（とくに、分子量が400および600
であるもの）、グリセロールモノおよびシアセテ
ート（異性体の混合物）、またはそれらの混合物
である。それらは、柔軟性と可撓性が要求される
外部の治療において複合材料を使用するときに、
用いられる。

本発明に従つて製造された、複合材料は、単独
で使用することができ、あるいは有利には、適当
な支持体または他の強化材、たとえば、医学的に
無害の繊維〔例、ポリ（エチレンテレフタレー
ト）〕から作つた管状編物、織製ネツト、細胞お
よび組織の培養にあるいは微性物学的研究に使用
されるガラスまたはプラスチツクから作つた培養
皿上に使用できる。さらに、不織布、スエード
革、紙、再生セルロース（例、セロフアン）、ま
たは医学的に無害の合成ポリマーまたはコポリー
および金属、たとえば、はく、網状、フイルトな
どの形のもの、を使用できる。複合材料はこの場
合種々の構造（一体式、ミクロ多孔質、マクロ多
孔質、サンドイツチ、繊維状）をもつことがで
き、そしてこれらの支持体に任意の厚さで適用で
きる。

これらの複合材料の滅菌は、タンパク質成分、
すなわち、コラーゲンの存在に関して、損傷な
く、実際的には放射線技術によつてのみ、ガンマ
線（Ｃ_p ⁶⁰）またはベータ線により、電子の直線加
速器を用いて、実現できる。放射線の信頼性のあ
る線量は両者の場合２〜2.5メカラドの間の範囲
であり、そして照射した材料には、ことにその材
料が無水状態にあるとき、わずかに最小の変化が
起こるだけである。滅菌は実際には適当な保護ケ
ーシング、たとえば、気密シールしたポリエチレ
ンはく中で実施する。オキシラン誘導体による滅
菌は、材料の起こりうる化学的変化および滅菌剤
の残留物と付加生物の毒性作用に関し、ここでは
推奨されない。

次の実施例により本発明を説明する。以下の実
施例において、”コラーゲン”とは、F.S.
Steven，”The Methodology of Conective
Tissue Poesearch”，Chapter ４，pp.19―27，
編者D.A.Ha11，Oxford 1976に記載されている
EDTA法に従い得られた、不溶性フイブリル状調
製物であると、理解しなくてはならない。ウシの
皮は出発物質であつた。

実施例 １ ポリ（２―ヒドロキシエルメチルメタクリレー
ト）を、米国特許第3575946号に従い、共溶媒混
合物のエミタノールー水（２：１容量部）中で対
応するモノマー（0.28重量％の対応するジエステ
ル）を含有するモノマーの10重量％）を80℃で９
時間Ｃ_O２の不活性雰囲気中でラジカル重合始剤
としてジベンジルペルオキシド（モノマーに開し
て0.25重量％）の存在下に溶液重合により製造し
（転化率78％）、大過剰量の蒸留水（約10倍の大き
い体積）中の再沈殿により精製し、単離し、実験
室の温度において乾燥し、そして実験室のミル中
で粉砕して微粉末にした。特性：Ｍ_W＝8.7×
10⁵，g′＝0.75，〔η〕＝1.26dl.g^-1。ポリマーの原
溶液（10重量％の固形分）を、混合溶媒―１容量
部の氷酢酸（99％、分析級）および２容量部の蒸
留水―を用いて調製した。

コラーゲンは２重量％の固体を含有する１％の
酢酸中の分散液として４℃の冷蔵庫に保存し、そ
してその酢酸の濃度を計算量を氷酢酸の添加によ
り台所用ブレンダーで激しくかきまぜて33重量％
に調整した後、使用した。計算量のポリ（２―ヒ
ドロキシエチルメタクルリレート）の原溶液の計
算量を、コラーゲンの粘稠な分散液に加えて、要
求する重量比率の両者のポリマー成分の混合物の
調製した（１〜99重量％のフイブリル状コラーゲ
ン）。

対応する複合分散液を、プラスチツクから作ら
れたペトリ皿（直径60mm）の内表面上の、ほこり
を含まない箱中に適用した。周囲温度で溶媒を蒸
発すると、複合物の薄いフイルムが形成しこれを
さらに0.1％の水性グルタルアルデヒドにより24
時間橋かけした。硬化したフイルムを周囲温度で
乾燥した後、ペトリ皿を二重のポリエチレン包装
物中に溶接し、電子の線状加速器で2.5メガラド
の線量において滅菌した。調整した複合物の基本
的な生物学的性質を、生体外の組織培養法により
試験した（筋原細胞と線維芽細胞の混合原始培養
を使用した）。すべての場合において、これらの
材料は細胞毒性ではなく、細胞を支持体へ結合さ
せ、さらに成長させ、そして細胞を分化させるこ
とができ、一方合成ポリマー単独では、同一条件
下で適用した場合、細胞毒性ではないが、細胞は
支持体へ結合できず、さらに成長することができ
なかつた。

実施例 ２ ポリ（２―ヒドロキシエチルメタクルリレー
ト）を、0.03重量％のエチレンジメタクリレート
を含有する精製したポリマーから、96％のエタノ
ール中の溶液重合により、窒素雰囲気中で沸とう
温度で還流下に、製造した。初期重合混合物は、
85容量％のエタノー15容量％のモノマー、および
0.2重量％の重量％のジベンゾイルペルオキシド
（モノマーに関して）を含有し、10時間の重合
後、85％のポリマーへの転化率が得られた。ポリ
マーを過剰の水中の再沈殿により単離し、水噴射
ポンプの減圧下に40℃で乾燥した。特性：Ｍ_W＝
2.5×10⁵，g′＝0.82，〔η〕＝0.89dl.g^-1。それ以上
の手順は、実施例１と同一であつた。ポリ（２―
ヒドロキシエチルメタクリレート）の原溶液のよ
り低い粘度は、コラーゲンの分散を容易とするた
めに、フイブリル状コラーゲンの分散液の調製に
おいて有益であることがわかつた。

実施例 ３ ポリ（５―ヒドロキシ―３―オキサペンチルメ
タクリレート）、粉末の形態（0.5〜10μｍ）で、
米国特許第3988305号に記載されている手順に従
い、トルエン中の対応するモノマー（0.83重量％
のジエステルを含有する）の沈殿重合により製造
し、そして水性エタノール（25容量％）中に溶か
して、10重量％の固体を含有する粘稠溶液を形成
した。この溶液（2.4重量部）を、台所用プレン
ダーで、水性エタノール（25重量％）中の２重量
％の固体を含有する冷却したコラーゲンの分散液
（８重量部）と２分配合し、そして塩酸（分析
級）の添加によりPH３の酸性にした。グルタルア
ルデヒド（0.04重量部）を、得られた粘稠な分散
液に、25％水溶液として加えた。この混合物を、
可塑剤不含のポリ（塩化ビニル）から作つた皿に
注入し、大きい気密容器に入れ、そして複合物の
すべての揮発性成分を周囲温度において水噴射ポ
ンプにより除去して、40重量％のフイブリル状コ
ラーゲンを含有する、上皮をもつ弾性多孔質フオ
ーム（サンドイツチ構造）を形成した。蒸留水中
でよく洗浄し、周囲温度で減圧乾燥すると、厚さ
５mmの複合体の層が得られ、これに前述の形態を
有し、そして、たとえば、ポリエチレン包装物中
の２，５メガラドの線量による放射線滅菌後、傷
表面（第２度および第３度の炎症）をおおうのに
適した。局所用薬物、たとえば、抗生物質の水溶
液を外部から適用できた。

実施例 ４ 35重量％のゲルの微粒子を含有するポリマー材
料を、米国特許第4076921号に従う手順により、
すなわち、酢酸エチル（分酸エチル（分析級）中
の２―ヒドロキシエチルメタクリレート（10重量
％のモノマー、これは0.28重量％のジエステルを
含有する）の沈殿重合により製造した。次の重合
条件を用いた：ラジカル重合開始剤としてモノマ
ーに関して0.3重量％の２，2′―アゾビス（イソ
ブチロニトリル）、65℃の温度、純粋な窒素の不
活性雰囲気中の2.5時間の重合時間、96.5％のポ
リマーへの転化率。ポリマー生成物を過により
単難し、少量の純粋な酢酸エチルで洗浄し、そし
て減圧乾燥して微細粉末を得た。１モルのMg
（C10₄）₂中でこのポリマー材料から10重量％の固
体を含有する分散液を調製し、ここでポリマーの
可溶性部分は粘稠な溶液を形成し、この溶液は分
散した微細なゲルのミクロ粒子（１〜1.5μｍ）
を高度に膨潤した状態で含有した。この分散液
を、台所用プレンダーで、１モルのMg（10₄）₂中
のフイブリル状コラーゲンの前もて４℃に冷却し
た分散液（３重量％の固体）を配合した。この粘
稠な分散液を減圧下に脱気し、ポリ（塩化ビニ
ル）の皿上に置いた平らなポリ（エチレンテレフ
タレート）のネツトに適用した。分散液が接着し
ているネツトを、25重量％の塩化ナトリウムを含
有する水溶液の過剰量中に浸漬し、ここでそれは
凝固し、ネツトを両側でおおう繊維状沈殿を形成
した。吸収された塩を冷水の流れ中で浸出させて
除却し、次いで蒸留水で抽出した。グリセリン
（分析級、５重量％）とネオマイシン（0.2重量
％）を最後の洗浄水に加え、この材料をこの浴中
に４℃（冷蔵庫内）で６時間浸漬し、次いでこの
浴をデカントし、水を複合物から周囲温度におい
て水噴射ポンプの減圧により除却したた。可撓性
包帯材料（網）が得られ。これは、放射線滅菌
後、高度の吸収容量と抗微生物作用とを有するの
で、たとえば、皮膚の化膿性の傷または表在性の
傷をおおうのに適した。

実施例 ５ 実施例４の手順に従い、水中のチオシアン酸ナ
トリオムの１モル溶液を溶媒として使用した。グ
リセロールアセテート（１，２―および１，３―
異性体の混合物）を、外部の可塑剤として５重量
％の量で使用した。実施例４と同様な結量が得ら
れた。

実施例 ６ 70重量％の２―ヒドロキシエチルメタクリレー
ト単位と30重量％のブチルアクリレート単位とを
含有する親水性コポリマーを、カナダ国特許第
906149号に従う手順を用いて、ジメチルスルホキ
シド（DMSO）中で10重量％のモノマー混合物濃
度において、合計のモノマーに関して0.25重量％
のジベンゾイルベルオキシドを使用して、溶液重
量により製造した。この重合は、80℃において７
時間CO₂の不活性雰囲気中で83％の転化率まで実
施した。ポリマー生成物を、水中の沈殿により単
離し、DMSO中の５重量％の溶液を水中で再沈殿
させて精製した。乾燥したコポリマーは19℃の軟
化温度を示し、水中で26重量％の水分まで膨潤し
た。10重量％の固体を含有する原溶液を、水性酢
酸（33重量％）中に溶かすことによりコポリマー
から調製した。20重量％および80重量％のフイブ
リル状コラーゲンを含有する分散を、実施例１に
従う手順により調製し、そして橋かけ剤を添加し
ないで、凍結乾によりさらに仕上げて弾性多孔質
フオーム（厚さ３mm）の形にした。これらは37℃
付近において十分に可撓性であるので、体表面上
の傷をおおうのに適した。これらの生成物の滅菌
は、放射線技術（Ｃ_O ⁶⁰からのガンマ線の線量は
2.2メガラドであつた）により実施した。薬物の
水溶液を用いると、材料の多孔度のため前記水溶
液は、合成マトリツクスの親水性が低下したにも
かかわらず自由に浸透できた。このおおい手段
は、外部の細菌を十分にしや断するので、外部の
治療における応用に適した性質をもつ。

実施例 ７ 75重量％の２―ヒドロキシチルメタクリレート
単位と25重量％の２―エトキシエチルメタクリレ
ート単位とを含有するコポリマーを用いて、実施
例６と同様な結果が得られた。このポリマーは多
少大きい親和性をもつが、乾燥状態における弾性
はほぼ同一に維持された。

実施例 ８ 実施例６に従つて製造した、出発コポリマー
を、尿素の６モルの水溶液中に周囲温度（18〜23
℃）において溶かして、10重量％のコポリマーの
固体を含有する粘稠な溶液を形成した。３重量％
の固体を含有する６モルの尿素中のコラーゲンの
分散液（40重量部）を、４℃の冷却下に上の溶液
と混合し、そして生じた流体を、円形ノズルを通
して、硫酸アンモニウムの20重量％の水溶液から
成る凝固浴中に抽出した。内径26mm、外径30mm複
合物の形成された管を、直径32mmの管状ポリ（エ
チレンテレフタレート）編製物中にすべり込ま
せ、バラスト物質十分に抽出し、Ｃ_O ⁶⁰源（線量
2.2メガラド）によ放射滅菌し、そしてイヌにお
ける食道の実験用人工器官として使用した。

実施例 ９ 実施例６には記載する手順に従い、コラーゲン
の分散液を６モルの塩化グアニジウム中で調整し
た。この分散液を低温（４〜10℃）において、平
らなノズルを通して、凝固浴（0.5重量％の水性
アンモニアを加えた水、７℃）中の押出し、そし
て膨潤した複合物の形成したフイブリル層を流れ
る冷水で洗い、周囲温度および1.3kPaの圧力に
おいて乾燥し、片10×10cmに切り、ポリエチレン
はくの包装物中に溶接し、そしてＣ_O ⁶⁰源により
2.2メガラドの線量で滅菌した。この複合材料
は、薬物のキヤリヤーとして役立ち、薬物（この
場合クロラムフエニコールおよびコリマイシンと
の1000/30混合物）添加した溶液中で被膜の膨潤
により追加的に適用し、そして環境の微生物によ
り傷が感染された炎症をおおうに適した。薬物溶
液の追加の投与は、複合材料の一時的おおい物を
通して直接に行なうことができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ １〜99重量％のメタクリートまたはアクリレ
   ート基づく親水性ポリマーまたはコポリマー、１
   〜99重量％のフイプリル状コラーゲン、両者のポ
   リマー成分に関して、０〜2.5重量％の橋かけ
   剤、および必要に応じて、生物学的に活性な化合
   物、および可塑剤および充填剤として、補助物
   質、から成り、そしてフイブリル状コラーゲンを
   離液剤中の合成親水性ポリマーまたはコポリマー
   の溶液または高度に膨潤した分散液中に分散さ
   せ、引き続いて離液剤を除去することによつて製
   造される、ことを特徴とする生物学的および医学
   的応用のための複合ポリマー材料。 ２ 前記複合材料は固体ベース上に適用されてい
   るか、あるいはガラス、プラスチツク、セルロー
   スおよび金属からなる群より選ばれた固体材料で
   強化されている、特許請求の範囲第１項記載の複
   合ポリマー材料。 ３ フイブリル状コラーゲンを、水で稀釈したカ
   ルボン酸、強く酸性化したエタノールとメタノー
   ルとの水性混合物離液性塩の高濃度の水溶液、お
   よび尿素または塩化グアニジニウムの高濃度の水
   溶液からなる群より選ばれた離液剤中の合成親水
   性ポリマーまたはコポリーマの溶液または高度に
   膨潤した分散液中に、かきまぜながら、37℃を超
   えない温度において、分散させ、次いで離液剤を
   粘稠な分散液から37℃を超えない温度において除
   去することを特徴とする、生物学的および医学的
   応用のための複合ポリマー材料の製造法。 ４ トリメチロール尿素、ホルムアルデヒド、ア
   セトアルデヒド、グルタルアルデヒド、でんぷん
   ジアルデヒド、グリオキサールおよびクロム()
   塩からなる群より選ばれた橋かけ剤を、分散液の
   調整の間あるいは離液剤の除去後に、合成ポリマ
   ーまたはコポリーマーおよびコラーゲンの合計量
   に関して、最高2.5重量％の量で加える、特許請
   求の範囲第３項記載の方法。 ５ 生物学的に活性な化合物および、必要に応じ
   て、充填剤および／または可塑剤を、分散液の調
   整の間あるいは離液剤の除去後に、加える特許請
   求の範囲第３または４項記載の方法。