JPS61233695A - エフオマイシン類及びその製造方法 - Google Patents
エフオマイシン類及びその製造方法Info
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- JPS61233695A JPS61233695A JP61067398A JP6739886A JPS61233695A JP S61233695 A JPS61233695 A JP S61233695A JP 61067398 A JP61067398 A JP 61067398A JP 6739886 A JP6739886 A JP 6739886A JP S61233695 A JPS61233695 A JP S61233695A
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
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- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/195—Antibiotics
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
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- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
- C07H7/06—Heterocyclic radicals
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P1/00—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes
- C12P1/06—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes by using actinomycetales
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は動物における性能促進剤（ｐｅｒｆｏｒｍａ−
ｎｃｅ ｐｒｏｍｏｔｅｒｓ）とし、てのエフォマイ
シン（ｅｆｏｍｙｃｉｎ）と称する微生物学的に製造さ
れる化合物及びその混合物、その製造方法並びに新規化
合物としての新規なエフォマイシン及びその混合物に関
する。まだ、本発明はエフォマイシン及びその混合物の
製造に対して使用し得る微生物に関する。
ｎｃｅ ｐｒｏｍｏｔｅｒｓ）とし、てのエフォマイ
シン（ｅｆｏｍｙｃｉｎ）と称する微生物学的に製造さ
れる化合物及びその混合物、その製造方法並びに新規化
合物としての新規なエフォマイシン及びその混合物に関
する。まだ、本発明はエフォマイシン及びその混合物の
製造に対して使用し得る微生物に関する。
１、 エフォマイシンＡ＝Ｆ及びその混合物は動物にお
ける生産促進剤として使用し得ることが見出された。
ける生産促進剤として使用し得ることが見出された。
加えて、エフォマイシンＡ−Ｆ及びその混合物は強い抗
微生物（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ）作用、例えば抗
バクテリア及び抗ウィルス作用を示す。
微生物（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ）作用、例えば抗
バクテリア及び抗ウィルス作用を示す。
２、 ４だ下記の化学的及び物理的特性を有する新規な
エフォマイシンＡＸＢＸＣＸＤ及びＦ並びにこれらの化
合物の混合物が見出された：２．１新規化合物エフォマ
イシンＡは次の化学的及び物理的特性を有することに特
徴がある：１） 元素分析： Ｃ： ６１．３−６３．
８Ｈ：８．２−９．４ ０ ： ２６．８−３０．５゜ 元素分析の誤差限界は一般に通常よりも、高分子量の天
然に生ずる物質の場合、より大きいことを指摘しなけれ
ばならない〔アール・ビー・ウラドウオード（Ｒ，Ｂ、
’Ｗｏ ｏ ｄｗａ ｒｄ ）、アンゲバンテ・ヘミ
−（Ａｎｇｅｗ、 Ｃｈｅｍ、）６９．５Ｏ−５１（１
９５７）〕。
エフォマイシンＡＸＢＸＣＸＤ及びＦ並びにこれらの化
合物の混合物が見出された：２．１新規化合物エフォマ
イシンＡは次の化学的及び物理的特性を有することに特
徴がある：１） 元素分析： Ｃ： ６１．３−６３．
８Ｈ：８．２−９．４ ０ ： ２６．８−３０．５゜ 元素分析の誤差限界は一般に通常よりも、高分子量の天
然に生ずる物質の場合、より大きいことを指摘しなけれ
ばならない〔アール・ビー・ウラドウオード（Ｒ，Ｂ、
’Ｗｏ ｏ ｄｗａ ｒｄ ）、アンゲバンテ・ヘミ
−（Ａｎｇｅｗ、 Ｃｈｅｍ、）６９．５Ｏ−５１（１
９５７）〕。
２） 実験式： Ｃ，、Ｈ９゜０，８゜３） 質量スペ
クトル〔ファスト・アトム・ボンバードメント（Ｆａｓ
ｔ Ａｔｏｍ Ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ）］モル質１ｉ
＋ Ｎａ 、 １．０６ ］ 。
クトル〔ファスト・アトム・ボンバードメント（Ｆａｓ
ｔ Ａｔｏｍ Ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ）］モル質１ｉ
＋ Ｎａ 、 １．０６ ］ 。
４） 第１図に示す、ｐｐｍ で示されるＩＨ−核磁気
共鳴スペクトル。
共鳴スペクトル。
これは内部標準としてテトラメチルシランｔ［いて、重
水素化クロロホルム中のエフォマイシンＡの溶液につい
て２００ ＭＨｚでブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ ）製Ｗ
Ｐ ２００で記録する。
水素化クロロホルム中のエフォマイシンＡの溶液につい
て２００ ＭＨｚでブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ ）製Ｗ
Ｐ ２００で記録する。
５） 第２図に示す、ｐｐｍで示される＋３Ｃ−核磁気
共鳴スペクトル。
共鳴スペクトル。
これは内部標準としてテトラメチルシランｌいて、Ｍ水
素化クロロホルム中のエフォマイシンＡの溶液について
５０．３２ ＭＨｚでブルーカー製ＥＰ ２００で記録
する。
素化クロロホルム中のエフォマイシンＡの溶液について
５０．３２ ＭＨｚでブルーカー製ＥＰ ２００で記録
する。
６） メタノール性溶液中にて２５１〜２５４ｎｍでＵ
Ｖ最大吸収； ２．２新規化合物エフォマイシンＢは次の化学的及び物
理的特性を有することに特徴が１ある。ニー１ 〇− １） 元素分析：Ｃ： ６１．３−６３．８Ｈ：８．２
−９．４ ０ ： ２６．８ ３０．５゜ 元素分析の誤差限界は一般に通常よりも、高分子量の天
然に生ずる物質の場合、より大きいことを指摘しなけれ
ばならない（Ｒ，Ｂ、 Ｗｏｏｄｗａｒｄ。
Ｖ最大吸収； ２．２新規化合物エフォマイシンＢは次の化学的及び物
理的特性を有することに特徴が１ある。ニー１ 〇− １） 元素分析：Ｃ： ６１．３−６３．８Ｈ：８．２
−９．４ ０ ： ２６．８ ３０．５゜ 元素分析の誤差限界は一般に通常よりも、高分子量の天
然に生ずる物質の場合、より大きいことを指摘しなけれ
ばならない（Ｒ，Ｂ、 Ｗｏｏｄｗａｒｄ。
Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、６９．５Ｏ−５１（１９５７）
）。
）。
２） 実験式： Ｃ，６Ｈ，２０，、。
３） 質量スペクトル（Ｆａｓｔ Ａｔｏｍ １３ｏｍ
ｂａ−ｒｄｍｅｎｔ）モル質ｉ１＋Ｎａ＋： １，０７
５゜４） 第３図に示す、ｐｐｍで示されるＩＨ−核磁
気共鳴スペクトル。
ｂａ−ｒｄｍｅｎｔ）モル質ｉ１＋Ｎａ＋： １，０７
５゜４） 第３図に示す、ｐｐｍで示されるＩＨ−核磁
気共鳴スペクトル。
これは内部標準としてテトラメチルシランを用いて、重
水素化クロロホルム中のエフォマイシンＢの溶液につい
て２００ ＭＨｚでブルーカー製ＥＰ２００で記録する
。
水素化クロロホルム中のエフォマイシンＢの溶液につい
て２００ ＭＨｚでブルーカー製ＥＰ２００で記録する
。
５） 第４図に示す、ｌ）’Ｉ）ｍで示される１ＩＣ−
核磁気共鳴スペクトル。
核磁気共鳴スペクトル。
これは内部標準としてテトラメチルシランを用すて、重
水素化クロロホルム中のエフォマイシンＢの溶液につい
て５０．３２ ＭＨ２でブルーカー製ＥＰ ２００で記
録する。
水素化クロロホルム中のエフォマイシンＢの溶液につい
て５０．３２ ＭＨ２でブルーカー製ＥＰ ２００で記
録する。
６） メタノール性溶液中にて２５１〜２５４ｎｍでＵ
Ｖ最大吸収。
Ｖ最大吸収。
２．３新規化合物エフォマイシンＣは次の化学的及び物
理的特性を有することに特徴がある＝１） 実験式’
０４９Ｈ！１００１１１０２） 質量スペクトル（Ｆａ
ｓｔ Ａｔｏｍ Ｂｏｍｂａ−ｒｄｍｅｎｔ ）モル質
量＋Ｎａ＋：９３１゜３） 第５図に示す、ｐｐｍで示
されるＩＨｇ磁気共鳴スペクトル。
理的特性を有することに特徴がある＝１） 実験式’
０４９Ｈ！１００１１１０２） 質量スペクトル（Ｆａ
ｓｔ Ａｔｏｍ Ｂｏｍｂａ−ｒｄｍｅｎｔ ）モル質
量＋Ｎａ＋：９３１゜３） 第５図に示す、ｐｐｍで示
されるＩＨｇ磁気共鳴スペクトル。
これは内部標準としてテトラメチルシランヲ用いて、重
水素化クロロホルム中のエフォマイシンＣの溶液につい
て２００ＭＨｚでブルーカー製ＷＰ２００で記録する。
水素化クロロホルム中のエフォマイシンＣの溶液につい
て２００ＭＨｚでブルーカー製ＷＰ２００で記録する。
４） 第６図に示す、ｐｐｍで示されるｌＣ−核磁気共
鳴スペクトル。
鳴スペクトル。
これは内部標準としてテトラメチルシランを用いて、重
水素化クロロホルム中のエフォマイシンＣの溶液につい
て２５０ ＭＨｚでブルーカー製ｗＭ２５０で記録する
。
水素化クロロホルム中のエフォマイシンＣの溶液につい
て２５０ ＭＨｚでブルーカー製ｗＭ２５０で記録する
。
５） メタノール性溶液中にて２５１〜２５４ｎｍでＵ
Ｖ最大吸収。
Ｖ最大吸収。
２．４新規化合物エフォマイシンＤは次の化学的及び物
理的特性を有する。
理的特性を有する。
ｌ） 実験式： Ｃ，２Ｈ，，０，、。
２） 質量スペクトル（Ｆａｓｔ Ａｔｏｍ Ｂｏｍｂ
ａ−ｒｄｍｅｎｔ）モル質量＋Ｎａ＋： ７８７ 。
ａ−ｒｄｍｅｎｔ）モル質量＋Ｎａ＋： ７８７ 。
３）ｐｐｍで示されるｌＨ−核磁気共鳴スペクトル。
これは内部標準としてテトラメチルシランを用いて、重
水素化クロロホルム中のエフォマイシンＤの溶液につい
て２５０ ＭＨｚでブルーカー製ＥＭ２５０で記録する
（第７図）；対応する条件下で重水と共に振盪した後、
同一溶液を記録する（第８図）。
水素化クロロホルム中のエフォマイシンＤの溶液につい
て２５０ ＭＨｚでブルーカー製ＥＭ２５０で記録する
（第７図）；対応する条件下で重水と共に振盪した後、
同一溶液を記録する（第８図）。
４） 第９図に示す、ｐｐｍで示される＋８０−核磁気
共鳴スペクトル。
共鳴スペクトル。
これは内部標準としてテトラメチルシランを用いて、重
水素化クロロホルム中のエフォマイシンＤの溶液につい
て６２．８４ＭＨ２でブルーカー製ＷＭ２５０で記録す
る。
水素化クロロホルム中のエフォマイシンＤの溶液につい
て６２．８４ＭＨ２でブルーカー製ＷＭ２５０で記録す
る。
５） メタノール性溶液中にて２５１〜２５４ｎｍで最
大吸収。
大吸収。
２．５工フオマイシンＦ１寥次の化学的及び物理的特性
を有する。
を有する。
１） 実験式： Ｃ４１ＬＨ？１ｌＯ０゜２） 元素分
析：Ｃ： ６３．０−６５．６Ｈ： ８．５−８．９ ０：２６．５−２８．５゜ 元素分析の誤差限界は一般に通常よりも、高分子量の天
然に生ずる物質の場合、より大きいことを指摘しなけれ
ばならない［Ｒ，Ｂ、 Ｗｏｏｄｗａｒｄ 。
析：Ｃ： ６３．０−６５．６Ｈ： ８．５−８．９ ０：２６．５−２８．５゜ 元素分析の誤差限界は一般に通常よりも、高分子量の天
然に生ずる物質の場合、より大きいことを指摘しなけれ
ばならない［Ｒ，Ｂ、 Ｗｏｏｄｗａｒｄ 。
Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、 ６９．５０−５１ （１９５
７）］。
７）］。
３） 質量スペクトル（Ｆａｓｔ Ａｔｏｍ Ｂｏｍｂ
ａ−ｒｄｍｅｎｔ）モル質量＋Ｎａ＋： ９１７ ｎ４
） メタノール性溶液中にて２５１〜２５４ｎｍでＵＶ
最大吸収。
ａ−ｒｄｍｅｎｔ）モル質量＋Ｎａ＋： ９１７ ｎ４
） メタノール性溶液中にて２５１〜２５４ｎｍでＵＶ
最大吸収。
５）ＫＢｒ 圧縮錠剤として記録される次のＩＲスペ
クトル吸収帯、ｃｍ−’ ： ３４４４ １３８５ １１５０ ７４５゜
化合物エフォマイシンＥは下肥に示した構造式を有する
ことに特徴がある。
クトル吸収帯、ｃｍ−’ ： ３４４４ １３８５ １１５０ ７４５゜
化合物エフォマイシンＥは下肥に示した構造式を有する
ことに特徴がある。
Ｉｎ−
エフォマイシンＥは、構造式並びに全ての不斉炭素原子
の相対及び給体立体配置において、アザＣ７マイシン（
ａｚａｌｏｍｙｃｉｎ） Ｂ （米国特許第３．０’７
６．７４６号参照）またはエライオフィリン（ｅｌａｉ
ｏｐｈｙｌｉｎ） ［ダブリュ−ケラー−シャイニル
レイン（Ｗ、 Ｋｅｌｌｅｒ−８ｃｈｉｅｒｌｅｉｎ）
等、ヘルペテイ力・ヒミカ・アクタ（４（ｅｌ、 Ｃｈ
ｉｍ、 Ａｃ−ｔａ）６４．４０７−４２４ （１９８
１）汲びケイ・＝ユーパートーレイブズ（Ｋ、 Ｎｅｕ
ｐｅｒｔ−Ｌａｖｅｓ）、エム・ドプラー（Ｍ、Ｄｏｂ
ｌｅｒ）、Ｈｅ Ｉｖ、 Ｃｈ ｉｍ。
の相対及び給体立体配置において、アザＣ７マイシン（
ａｚａｌｏｍｙｃｉｎ） Ｂ （米国特許第３．０’７
６．７４６号参照）またはエライオフィリン（ｅｌａｉ
ｏｐｈｙｌｉｎ） ［ダブリュ−ケラー−シャイニル
レイン（Ｗ、 Ｋｅｌｌｅｒ−８ｃｈｉｅｒｌｅｉｎ）
等、ヘルペテイ力・ヒミカ・アクタ（４（ｅｌ、 Ｃｈ
ｉｍ、 Ａｃ−ｔａ）６４．４０７−４２４ （１９８
１）汲びケイ・＝ユーパートーレイブズ（Ｋ、 Ｎｅｕ
ｐｅｒｔ−Ｌａｖｅｓ）、エム・ドプラー（Ｍ、Ｄｏｂ
ｌｅｒ）、Ｈｅ Ｉｖ、 Ｃｈ ｉｍ。
Ａｃｔａ ６５，２６２−２６７（１９８２）参照〕と
同一であり、これらのものは室温で溶液中にて立体配置
的に安定である。
同一であり、これらのものは室温で溶液中にて立体配置
的に安定である。
３、更に、本発明によるエフォマイシンＡ、Ｂ。
ＣＸＤ及びＦ並びにその混合物は、ストレプトミセｘ
（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｔａｃｅａｅ）科の適当な微
生物を、同化し得る炭素及び窒素源並びに鉱物塩を含む
栄養媒質中にて好気性条件下で培養し、そして生ずるエ
フォマイシンの混合物を普通の方法で単離及び分離する
際に得られることが見出された。
（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｔａｃｅａｅ）科の適当な微
生物を、同化し得る炭素及び窒素源並びに鉱物塩を含む
栄養媒質中にて好気性条件下で培養し、そして生ずるエ
フォマイシンの混合物を普通の方法で単離及び分離する
際に得られることが見出された。
−１６’−
エフォマイシンＡＸＢ、Ｃ，Ｄ及びＦの特性の認識によ
って、エフォマイシンＡＸ ＢｌＣＸＤ及びＦを生成す
る微生物の適当な菌株を普通のクロマトグラフ的、分光
学的及び／または生物学的検出法によって容易に且つ速
かに同定することができる。
って、エフォマイシンＡＸ ＢｌＣＸＤ及びＦを生成す
る微生物の適当な菌株を普通のクロマトグラフ的、分光
学的及び／または生物学的検出法によって容易に且つ速
かに同定することができる。
４、ストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）
菌株ＢＳ １２６１−並びにその突然変異体及び変種−
を殊にこの方法を行うために用いることができる。
菌株ＢＳ １２６１−並びにその突然変異体及び変種−
を殊にこの方法を行うために用いることができる。
この菌株はストレプトミセス科、ストレプトマセス（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｔｅｓ） ［灰色群（Ｃｉｎｅｒ
ｅ−ｕｓ ｇｒｏｕｐ）］の灰色系からのストレプトマ
イセス菌株に属する。
ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｔｅｓ） ［灰色群（Ｃｉｎｅｒ
ｅ−ｕｓ ｇｒｏｕｐ）］の灰色系からのストレプトマ
イセス菌株に属する。
菌株ＢＳ １２６１は１９８５年１月１６′８に番号Ｄ
ＭＳ ３２００としてドイツ国微生物コレクション（Ｄ
ＳＭ（Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｆｕｒＭ
ｉ−ｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ） 、ドイツ連邦共和
国３４００ゲツチンゲン・グリースバツハーストラーセ
８（Ｑｒｉｅｓｂａｃｈ−ｓｔｒａｓｓｅ８．３４００
Ｇｇｔｔｉ−１７一 ｎｇｅｎＸＦｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏ
ｆ Ｇｅｒｍａｎｙ）］に寄託された。
ＭＳ ３２００としてドイツ国微生物コレクション（Ｄ
ＳＭ（Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｆｕｒＭ
ｉ−ｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ） 、ドイツ連邦共和
国３４００ゲツチンゲン・グリースバツハーストラーセ
８（Ｑｒｉｅｓｂａｃｈ−ｓｔｒａｓｓｅ８．３４００
Ｇｇｔｔｉ−１７一 ｎｇｅｎＸＦｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏ
ｆ Ｇｅｒｍａｎｙ）］に寄託された。
説明
菌株Ｂ５１２６１ の分類学的説明はベルギーズ・マニ
ュアル・オブ・デタミナテイープ・バクテリオロジ−（
Ｂｅｒｇｅｙ’ｓ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ ［）ｅｔｅ
ｒｍｉ−ｎａｔｉｖｅ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇ）ｒ、
第８回（１９７４）、インターナショナル・ジャーナル
・オブ・システマテイク・バクテリオロジ−（Ｉｎｔｅ
ｒｎａｔ １ｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｙｓ
ｔｅｍａｔｉｃ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｑｙ）、第１６
巻、３１３〜３４０（１９６６）及びザ・プロ力すオテ
ス（Ｔｈｅ Ｐｒｏｋａｒｙｏｔｅｓ）２．２０２８−
２０２０（１９８１）に従って行われている。
ュアル・オブ・デタミナテイープ・バクテリオロジ−（
Ｂｅｒｇｅｙ’ｓ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ ［）ｅｔｅ
ｒｍｉ−ｎａｔｉｖｅ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇ）ｒ、
第８回（１９７４）、インターナショナル・ジャーナル
・オブ・システマテイク・バクテリオロジ−（Ｉｎｔｅ
ｒｎａｔ １ｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｙｓ
ｔｅｍａｔｉｃ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｑｙ）、第１６
巻、３１３〜３４０（１９６６）及びザ・プロ力すオテ
ス（Ｔｈｅ Ｐｒｏｋａｒｙｏｔｅｓ）２．２０２８−
２０２０（１９８１）に従って行われている。
１、形態学
良好な胞子形成がＩＰＳ媒質ノに２．３．４．５及び７
〜９におして認められた。基質菌糸体は炭素源としてリ
ポースを有するＩＳＰ媒質扁９、並びにＩＳＰ媒質／！
６１及び６から主に生成された。
〜９におして認められた。基質菌糸体は炭素源としてリ
ポースを有するＩＳＰ媒質扁９、並びにＩＳＰ媒質／！
６１及び６から主に生成された。
空気菌糸体（ＩＰＳ媒質扁３．２８℃、７日間）：色：
灰色（灰色タイプ） 胞子鎖：皮帯−アベルタム（ａｐｅｒｔｕｍ）タイプ胞
子：正方形乃至長方形、長さ１．４〜１．８μｍ及び巾
１．３〜１．６μｍＯ 基質菌糸体： 色：褐色 ２、生理学的データ 最適温度は２８℃である（ＩＳＰ媒質扁２について５日
間）。この菌株は４℃及び４８℃では増殖しない。メラ
ニンは生成しない。増殖は抗生物質コリスロマイシン（
１０μｍ）、サルファフラジール（１００μＶ）、スト
レプトマイシン（１０μ？）及びノボビオシン（５μｆ
’） （ＩＳＰ媒質Ｊｆｉ２．２８℃、２日間）によ
って抑制される。
灰色（灰色タイプ） 胞子鎖：皮帯−アベルタム（ａｐｅｒｔｕｍ）タイプ胞
子：正方形乃至長方形、長さ１．４〜１．８μｍ及び巾
１．３〜１．６μｍＯ 基質菌糸体： 色：褐色 ２、生理学的データ 最適温度は２８℃である（ＩＳＰ媒質扁２について５日
間）。この菌株は４℃及び４８℃では増殖しない。メラ
ニンは生成しない。増殖は抗生物質コリスロマイシン（
１０μｍ）、サルファフラジール（１００μＶ）、スト
レプトマイシン（１０μ？）及びノボビオシン（５μｆ
’） （ＩＳＰ媒質Ｊｆｉ２．２８℃、２日間）によ
って抑制される。
炭素源の利用をインド・ジエイ・シスト・バク） （Ｉ
ｎｔ、Ｊ、５ｙｓｔ、Ｂａｃｔ、）１６．３１３〜３４
０（１９６６）に従って基礎寒天（ＩＳＰ媒質）１６９
）について試験した。負の対照のために、炭素源なしに
基礎寒天上で増殖について比較した。これによって次の
結果が得られた： 第１表 Ｄ−グルコース ＋ Ｌ−アラビノース 十。
ｎｔ、Ｊ、５ｙｓｔ、Ｂａｃｔ、）１６．３１３〜３４
０（１９６６）に従って基礎寒天（ＩＳＰ媒質）１６９
）について試験した。負の対照のために、炭素源なしに
基礎寒天上で増殖について比較した。これによって次の
結果が得られた： 第１表 Ｄ−グルコース ＋ Ｌ−アラビノース 十。
Ｌ−ラムノース ＋
Ｄ−フラクトース ＋
Ｄ−ガラクトース ＋
ラフィノース ＋
Ｄ−マンニトール ＋
メゾーイノシトール ＋
サリシン ＋
スクロース ＋
リボース ＋
マンノース ＋
マルトース ＋
メリビオース ＋セル−ロース
−アセテート
−１十＝増殖、−一増殖無１〜。
−アセテート
−１十＝増殖、−一増殖無１〜。
ＴＳＰ ３ （オートミール寒天）
オートミール２０１を脱イオン水Ｈ，０１０１００Ｏに
懸濁させ、この懸濁液を２０分間沸騰させた。
懸濁させ、この懸濁液を２０分間沸騰させた。
次にこのものを沖過し、ＩＳＰ ３に対する微量元素
溶液１ ＃Ｉｌ及び寒天１８ｔを加え、ｐＨ値を７．２
にし、この混合物を１２０℃で１５〜２０分間圧熱滅菌
した。
溶液１ ＃Ｉｌ及び寒天１８ｔを加え、ｐＨ値を７．２
にし、この混合物を１２０℃で１５〜２０分間圧熱滅菌
した。
ＩＳＰ ３に対する微量元素溶液
Ｆｅ５０．７Ｈ２００，１？
ＭｎＣｌ、、 ４Ｈ２００，１？
ＺｎＳＯ４，７ｆ（２０、０，１？
脱イオンしたＨ２Ｏ１００＊Ｚ
更に媒質に対しては、インド・ジェイ・シスト・バクト
（Ｉｎｔ、 Ｊ、 ５ｙｓｔ、 Ｂａｃｔ、 ） １６
．３１３〜３４０（１９６６）参照。
（Ｉｎｔ、 Ｊ、 ５ｙｓｔ、 Ｂａｃｔ、 ） １６
．３１３〜３４０（１９６６）参照。
その形態学的データに基づき、ニュージランド（Ｎｅｗ
Ｚｅａｌａｎｄ）の土壌試料から単離した菌株Ｂ５１
２６１はストレプトミセテス（シネレタス群）の灰色系
に分類することができる。
Ｚｅａｌａｎｄ）の土壌試料から単離した菌株Ｂ５１
２６１はストレプトミセテス（シネレタス群）の灰色系
に分類することができる。
分類学上の説明：ストレプトマイセス種本発明に従い、
エフォマイシンＡ−Ｆは適当な微生物、例えばストレプ
トマイシス菌株Ｂｓ ｌ ２６１またはその突然変異体
もしくは変種の発酵によって生産される。
エフォマイシンＡ−Ｆは適当な微生物、例えばストレプ
トマイシス菌株Ｂｓ ｌ ２６１またはその突然変異体
もしくは変種の発酵によって生産される。
本発明による発酵方法は固体、半固体または液体栄養媒
質を用いて行うことができる。好ましくは水性−液体栄
養媒質を用いる。
質を用いて行うことができる。好ましくは水性−液体栄
養媒質を用いる。
栄養媒質を一般に普通の方法によって、例えば斜面管ま
たはフラスコ培養を介して接種する。
たはフラスコ培養を介して接種する。
培養は含酸素条件下で発展し、一般に普通の方法に従っ
て、例えば振盪培養または浸漬培養を用いて行うことが
できる。培養は好ましくは空気を飽和した発酵器中で、
例えば普通の浸漬発酵タンク中で含酸素浸漬法によって
行われる。発酵を連続的まだは回分的に行うことができ
る。回分法が好着しい。
て、例えば振盪培養または浸漬培養を用いて行うことが
できる。培養は好ましくは空気を飽和した発酵器中で、
例えば普通の浸漬発酵タンク中で含酸素浸漬法によって
行われる。発酵を連続的まだは回分的に行うことができ
る。回分法が好着しい。
培養は放線菌目（Ａｃｔ ｉｎｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ）
程度の微生物を培養する際に公知の栄養媒質中で発展す
る。栄養媒質は１種またはそれ以上の炭素源及び窒素源
並びに鉱酸塩を含有しなければならない。
程度の微生物を培養する際に公知の栄養媒質中で発展す
る。栄養媒質は１種またはそれ以上の炭素源及び窒素源
並びに鉱酸塩を含有しなければならない。
これらの製品は限定された個々の成分の形態、そしてま
だ例えば殊に種々な起源の生物学的生成物によって表ね
される複合混合物の形態であるべきである。可能々炭素
源１ｄ炭素の全ての普通の源である。挙げ得る例は炭水
化物、殊に多糖類、例えば殿粉またはデキストリン、三
糖類、例えばマルトースまたはラクトース、単糖類、例
えばグルコースマタハキシロース、アルコール類、例え
ばマンニトールまたはグリセリン、及び天然産の混合物
、例えば麦芽エキス、糖蜜または乳清粉末である。可能
な窒素源は窒素の全ての普通の有機及び無機源である。
だ例えば殊に種々な起源の生物学的生成物によって表ね
される複合混合物の形態であるべきである。可能々炭素
源１ｄ炭素の全ての普通の源である。挙げ得る例は炭水
化物、殊に多糖類、例えば殿粉またはデキストリン、三
糖類、例えばマルトースまたはラクトース、単糖類、例
えばグルコースマタハキシロース、アルコール類、例え
ばマンニトールまたはグリセリン、及び天然産の混合物
、例えば麦芽エキス、糖蜜または乳清粉末である。可能
な窒素源は窒素の全ての普通の有機及び無機源である。
挙げ得る例は蛋白質、蛋白氷解物、アミノ酸、ヌクレオ
シド塩基、例えばシストシンまたはウラシル、大豆粉、
綿実粉、レンズ豆粉、えんどう豆粉、可溶性及び不溶性
植物蛋白質、トウモロコシ浸漬液、酵母エキス、ペプト
ン類、内袖出液並びに含窒素塩、例えばアンモニウム塩
及び硝酸塩である。栄養媒質が含むべき鉱酸塩は例えば
次の如きイオンを与えるものである’Ｍｇ ｚＮａ
ＸＫ 、 Ｃａ 、 ＮＨ４、ＣＩ ＸＳＯ，−１ｐ
ｏ、−−−及びＮＯ８°並びに普通の微量元素、例えば
ＣｕｌＦｅＸＭｎ、 ＭｏＸＺｎ、 Ｃｏ及びＮｉのイ
オン。使用する炭素または窒素源或いは水が十分な晴の
該塩または微量元素を含んでいない場合、栄養媒質を相
対的に補足することが有利である。栄養媒質の組成は広
い範囲に変えることができる。一般に栄養媒質の性質及
び組成は、成分が各々の場合に殊に有利に得られるか否
かに左右されるであろう。栄養溶液は一般に好ましくは
炭素源約０．５〜８％、殊に０．６〜６％、好ましくは
窒素源約０．５〜４％、殊に０．５〜２％、及び好まし
くは鉱酸塩約０．００１〜０．５％、殊に０．００３〜
０３％を含有する。
シド塩基、例えばシストシンまたはウラシル、大豆粉、
綿実粉、レンズ豆粉、えんどう豆粉、可溶性及び不溶性
植物蛋白質、トウモロコシ浸漬液、酵母エキス、ペプト
ン類、内袖出液並びに含窒素塩、例えばアンモニウム塩
及び硝酸塩である。栄養媒質が含むべき鉱酸塩は例えば
次の如きイオンを与えるものである’Ｍｇ ｚＮａ
ＸＫ 、 Ｃａ 、 ＮＨ４、ＣＩ ＸＳＯ，−１ｐ
ｏ、−−−及びＮＯ８°並びに普通の微量元素、例えば
ＣｕｌＦｅＸＭｎ、 ＭｏＸＺｎ、 Ｃｏ及びＮｉのイ
オン。使用する炭素または窒素源或いは水が十分な晴の
該塩または微量元素を含んでいない場合、栄養媒質を相
対的に補足することが有利である。栄養媒質の組成は広
い範囲に変えることができる。一般に栄養媒質の性質及
び組成は、成分が各々の場合に殊に有利に得られるか否
かに左右されるであろう。栄養溶液は一般に好ましくは
炭素源約０．５〜８％、殊に０．６〜６％、好ましくは
窒素源約０．５〜４％、殊に０．５〜２％、及び好まし
くは鉱酸塩約０．００１〜０．５％、殊に０．００３〜
０３％を含有する。
不方法を行う際に、培養開始時に可溶性栄養溶液成分の
比較的低濃度のみを用い、次に培養の最初の３日間にわ
たって、培養バッチに無菌の比較的濃溶液の状態でこれ
らの成分を頻繁に添加することによって供給することが
有利である。
比較的低濃度のみを用い、次に培養の最初の３日間にわ
たって、培養バッチに無菌の比較的濃溶液の状態でこれ
らの成分を頻繁に添加することによって供給することが
有利である。
増殖培養液のｐＨ値は好ましくは約５乃至１０間、殊に
６．５乃至８．０間に保持すべきである。ｐＨ値の酸範
囲への過度の降下は有機または無機塩基、好１しくはＣ
ａｃｏ、の添加によって避けることができる。発酵技術
にお込では普通の様に、オたｐＨ値を培養溶液に無菌の
有機まだは帰機酸例えばＨ２ＳＯい或いは無菌のアルカ
リ、例えばＮａ ＯＨを時々注入することによって、自
動的に調節することもできる。
６．５乃至８．０間に保持すべきである。ｐＨ値の酸範
囲への過度の降下は有機または無機塩基、好１しくはＣ
ａｃｏ、の添加によって避けることができる。発酵技術
にお込では普通の様に、オたｐＨ値を培養溶液に無菌の
有機まだは帰機酸例えばＨ２ＳＯい或いは無菌のアルカ
リ、例えばＮａ ＯＨを時々注入することによって、自
動的に調節することもできる。
微生物を酸素及び養分と十分に接触させることが有利で
ある。これは一般に普通の方法、例えば振盪及び掃拌に
よって行うことができる。
ある。これは一般に普通の方法、例えば振盪及び掃拌に
よって行うことができる。
培養温度は約２４℃乃至３４℃間、好１しくは２６℃乃
至３２℃間であることができ、殊に好ましくは約２８℃
の温度である。培養期間は大きく変えることができ、例
えば栄養媒質の組成及び培養温度が影響する。特定の最
適条件は微生物学会野における専門家によって容易に決
定することができる。
至３２℃間であることができ、殊に好ましくは約２８℃
の温度である。培養期間は大きく変えることができ、例
えば栄養媒質の組成及び培養温度が影響する。特定の最
適条件は微生物学会野における専門家によって容易に決
定することができる。
培養汁中に多くなる本発明による化合物の吐は一般に培
養開始後、約１〜１０日、好ましくは約４〜７８目にそ
の最大値に達することがわかった。
養開始後、約１〜１０日、好ましくは約４〜７８目にそ
の最大値に達することがわかった。
発酵の所望の目的生成物を薄層クロマトグラフィー、高
速液体クロマトグラフィー′または生物学的試験方法に
よって測定することができる。
速液体クロマトグラフィー′または生物学的試験方法に
よって測定することができる。
一般１（微生物学的方法にお込ては普通のように、培養
媒質の異種感染は避けるべきである。このために普通の
方法例えば栄養媒質、培養容器及び通気に必要な空気の
滅菌化を用いる。例えば装置の滅菌化に対して、水蒸気
滅菌及び乾式滅菌を用いることができ、温度は好ましく
は１００〜１４０℃、殊に１２０〜１３０℃であること
ができる。
媒質の異種感染は避けるべきである。このために普通の
方法例えば栄養媒質、培養容器及び通気に必要な空気の
滅菌化を用いる。例えば装置の滅菌化に対して、水蒸気
滅菌及び乾式滅菌を用いることができ、温度は好ましく
は１００〜１４０℃、殊に１２０〜１３０℃であること
ができる。
培養中に望ましくない量の泡を生ずる場合、普通の化学
的泡抑制剤例えば液体脂肪及び油、例えば水中の油孔濁
液、パラフィン、高級アルコール、例えばオクタデカノ
ール、シリコーン油、並びにポリオキシエチレン及びポ
リオキシプロピレン化合物（例えば約１％までの酸）を
加えることができる。また泡を普通の機械的装置（例え
ば遠心力を用いて）によって抑制または除去することも
できる。
的泡抑制剤例えば液体脂肪及び油、例えば水中の油孔濁
液、パラフィン、高級アルコール、例えばオクタデカノ
ール、シリコーン油、並びにポリオキシエチレン及びポ
リオキシプロピレン化合物（例えば約１％までの酸）を
加えることができる。また泡を普通の機械的装置（例え
ば遠心力を用いて）によって抑制または除去することも
できる。
本発明による化合物を一般に普通の物理化学的方法によ
って培養媒質から単離することかできる。
って培養媒質から単離することかできる。
この単離を例えば普通の抽出法、沈殿法及び／またはク
ロマトグラフ法に従って行うことができる。
ロマトグラフ法に従って行うことができる。
寸だ単離した物質を上記方法によって精製することもで
きる。［７かしながら、多くの場合に精製は必要でなく
、その理由は存在する少吐の不純物が化合物の効力に悪
影響を与えぬためである。全ての単離及び精製操作中、
ｐＨ値が中性範囲であることに注意すべきである。好ま
しくはｐＴ（値７乃至８間を保持する。このｐＨ随を確
立するために、無機及び有機塩基、例えばアルカリ金属
塩基例えばＮ ａ ＯＨまたはＫＯＩ（、或いは有機ア
ミン類、例えばトリエチルアミン：無機酸、例えばＨＣ
ｌ、及び有機酸、例えば酢酸を用いることができる。
きる。［７かしながら、多くの場合に精製は必要でなく
、その理由は存在する少吐の不純物が化合物の効力に悪
影響を与えぬためである。全ての単離及び精製操作中、
ｐＨ値が中性範囲であることに注意すべきである。好ま
しくはｐＴ（値７乃至８間を保持する。このｐＨ随を確
立するために、無機及び有機塩基、例えばアルカリ金属
塩基例えばＮ ａ ＯＨまたはＫＯＩ（、或いは有機ア
ミン類、例えばトリエチルアミン：無機酸、例えばＨＣ
ｌ、及び有機酸、例えば酢酸を用いることができる。
上記の単離及び精製法において、本発明による化合物が
最高の濃兜または純晩で存在するフラクションを見出す
ために、普通の物理化学的方法、例えばスペクトルにお
ける特徴的吸収帯まだはＲｆ値の測定、抗バクテリア活
性の決定等を用いることができる。またこれらの方法を
慣例法においてエフォマイシンを生産するだめの適当な
微生物を発見するために用いることもできる。 。
最高の濃兜または純晩で存在するフラクションを見出す
ために、普通の物理化学的方法、例えばスペクトルにお
ける特徴的吸収帯まだはＲｆ値の測定、抗バクテリア活
性の決定等を用いることができる。またこれらの方法を
慣例法においてエフォマイシンを生産するだめの適当な
微生物を発見するために用いることもできる。 。
本発明による化合物の単離及び精製は例えば液体水性栄
養媒質を用いる場合に次の如くして行うことができる： エフォマイシンが培養上澄液及び菌糸体の双方に見出さ
れるために、エフォマイシンを発酵バッチから普通の抽
出法、沈殿法及び／まだはクロマトグラフ法によって単
離することができ、そして必要に応じて精製することが
できる。クロマトグラフィーはカラムクロマトグラフィ
ーの形態で行うことができる。また高速液体クロマトグ
ラフィー（ＨＰＬＣ）を極めて有利に用いることができ
る。
養媒質を用いる場合に次の如くして行うことができる： エフォマイシンが培養上澄液及び菌糸体の双方に見出さ
れるために、エフォマイシンを発酵バッチから普通の抽
出法、沈殿法及び／まだはクロマトグラフ法によって単
離することができ、そして必要に応じて精製することが
できる。クロマトグラフィーはカラムクロマトグラフィ
ーの形態で行うことができる。また高速液体クロマトグ
ラフィー（ＨＰＬＣ）を極めて有利に用いることができ
る。
使用し得る吸着剤は普通の無機または有機性吸着剤、例
えばシリカゲル、ケイ酸マグネシウム、活件炭、セルロ
ース、セルロース誘導体、合成樹脂、例えばポリアミド
類、例えばアセチル化されたポリアミド、デキストラン
ゲルまたは変性したデキストランゲルである。使用可能
な溶離剤は本発明による化合物が溶解する極めて種々な
溶媒または溶媒混合物である。好ましくは酢酸エナル、
クロロホルム及びメタノールまたはその混合物（例えば
クロロホルム及びメタノールまだは酢酸エチル及びクロ
ロホルムの混合物）を用いる。
えばシリカゲル、ケイ酸マグネシウム、活件炭、セルロ
ース、セルロース誘導体、合成樹脂、例えばポリアミド
類、例えばアセチル化されたポリアミド、デキストラン
ゲルまたは変性したデキストランゲルである。使用可能
な溶離剤は本発明による化合物が溶解する極めて種々な
溶媒または溶媒混合物である。好ましくは酢酸エナル、
クロロホルム及びメタノールまたはその混合物（例えば
クロロホルム及びメタノールまだは酢酸エチル及びクロ
ロホルムの混合物）を用いる。
クロマトグラフ法、例えばシリカゲルの如き溶媒に非特
異的吸着、または一方、ゲル拡散クロマトグラフィーを
本発明による化合物を単離するために用いることが好ま
ｌ〜い。これらの方法は水溶性に乏しい天然産の物質の
精製から公知の方法である。
異的吸着、または一方、ゲル拡散クロマトグラフィーを
本発明による化合物を単離するために用いることが好ま
ｌ〜い。これらの方法は水溶性に乏しい天然産の物質の
精製から公知の方法である。
本発明による化合物をその溶液から普通の方法によって
、例えば溶媒の蒸発、凍結乾燥等によって得ることがで
きる。
、例えば溶媒の蒸発、凍結乾燥等によって得ることがで
きる。
好ましい具体例においては、菌子体を好ましくは遠心分
離によって培養汗から分離し、そして水″ｆ＋＋件溶媒
で数回、好ましくは２回抽出する。使用Ｌｍる溶液は（
ＣＩ−Ｃ４）−アルキルアルコール及びＣ１〜４−ケト
ン、殊に好ましくはアセトンである。人件−有機溶液を
例えば培養汁の容量の約７と。に真空下で濃縮し、そし
て凍結乾燥する。
離によって培養汗から分離し、そして水″ｆ＋＋件溶媒
で数回、好ましくは２回抽出する。使用Ｌｍる溶液は（
ＣＩ−Ｃ４）−アルキルアルコール及びＣ１〜４−ケト
ン、殊に好ましくはアセトンである。人件−有機溶液を
例えば培養汁の容量の約７と。に真空下で濃縮し、そし
て凍結乾燥する。
この粗製の生成物を水に懸濁させ、エフォマイシンを非
水和性溶媒、例えばクロロ炭化水素例えばクロロホルム
、酢酸のエステルまたはケトンで抽出する。エフォマイ
シンをこの抽出液から普通のクロマトグラフ法、好まし
くはシリカゲルを用いるクロマトグラフィーによって嚇
離すること力愛できる。
水和性溶媒、例えばクロロ炭化水素例えばクロロホルム
、酢酸のエステルまたはケトンで抽出する。エフォマイ
シンをこの抽出液から普通のクロマトグラフ法、好まし
くはシリカゲルを用いるクロマトグラフィーによって嚇
離すること力愛できる。
まだエフォマイシンを培養炉液から非水和性溶媒、例え
ば酢酸エチル、塩化メチレンまだはクロロホルム抽出に
よって抽出することもできる。
ば酢酸エチル、塩化メチレンまだはクロロホルム抽出に
よって抽出することもできる。
更ＩＣエフォマイシンをポリスチレンに基づく非特異的
吸着樹脂〔例えばローム・アンド・ハース（Ｒｏｅｈｍ
ａｎｄ Ｈａａｓ）製アンバーライト（Ａｍｂｅ−ｒ
ｌｉｔｅ）ＸＡＤまたはパイーｒ−ル（Ｂａｙｅｒ）製
しバツテイ（Ｌｅｗａｔｉｔ）ＯＣＩ ０３１ ）に結
合させることができる。脱着は水及び有機溶媒、殊に水
／メタノールの混合物によって分別的に行われる。黄色
ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅ
ｕｓ）１７５６に対する試験によって活性として決定さ
れたフラクションを、有機溶媒が完全に除去されるまで
減圧下にて３０〜３５℃で濃縮１／、残渣を培養炉液の
容量の約１７１ｆＩＯに懸濁させ、この懸濁液を凍結乾
燥する。
吸着樹脂〔例えばローム・アンド・ハース（Ｒｏｅｈｍ
ａｎｄ Ｈａａｓ）製アンバーライト（Ａｍｂｅ−ｒ
ｌｉｔｅ）ＸＡＤまたはパイーｒ−ル（Ｂａｙｅｒ）製
しバツテイ（Ｌｅｗａｔｉｔ）ＯＣＩ ０３１ ）に結
合させることができる。脱着は水及び有機溶媒、殊に水
／メタノールの混合物によって分別的に行われる。黄色
ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅ
ｕｓ）１７５６に対する試験によって活性として決定さ
れたフラクションを、有機溶媒が完全に除去されるまで
減圧下にて３０〜３５℃で濃縮１／、残渣を培養炉液の
容量の約１７１ｆＩＯに懸濁させ、この懸濁液を凍結乾
燥する。
凍結乾燥物を水に再懸濁させ、奸才しくけ酢酸エチルま
た１は他の非水和性溶媒で抽出する。エフォマイシンは
普通のクロマトグラフ法、好ましくはシリカゲルを用い
るクロマトグラフィーによって抽出液から得られる。
た１は他の非水和性溶媒で抽出する。エフォマイシンは
普通のクロマトグラフ法、好ましくはシリカゲルを用い
るクロマトグラフィーによって抽出液から得られる。
本発明による化合物はなかでもグラム陽性細菌に対し良
好な抗バクテリア作用を示す。ブタにおける赤痢の予防
及び治療に対するその適合性を殊に挙げるべきである。
好な抗バクテリア作用を示す。ブタにおける赤痢の予防
及び治療に対するその適合性を殊に挙げるべきである。
本活性化合物は生長、ミルク及び羊毛生産の促進及び助
成するため、飼料利用及び肉質を改善するため、そして
肉のために肉／脂肪比を変えるために動物にセける性能
促進剤として用すられる。
成するため、飼料利用及び肉質を改善するため、そして
肉のために肉／脂肪比を変えるために動物にセける性能
促進剤として用すられる。
また本活性化合物はケト−ジス（Ｋｅｔｏｓｉｓ）を予
防し、そして処置する。本活性化合物は家畜動物、゛ベ
ット及び趣味動物について用いられる。
防し、そして処置する。本活性化合物は家畜動物、゛ベ
ット及び趣味動物について用いられる。
家畜及び繁殖用動物には哺乳動物、例えば牛、ぶた、得
、羊、やぎ、うさぎ、野うさぎ、黄しか、及び毛皮動物
、例えばミンク及びチンチラ、家禽、例えばγｈな、が
ちょう、あひる、七面鳥及びハト、魚例えばと（八、ま
す、さけ、うなぎ、ヨーロッパ音のこい（：ｔｅｎｃｈ
）及びかわかます、並びに爬虫類、例えばへび及びわに
か含まれる。
、羊、やぎ、うさぎ、野うさぎ、黄しか、及び毛皮動物
、例えばミンク及びチンチラ、家禽、例えばγｈな、が
ちょう、あひる、七面鳥及びハト、魚例えばと（八、ま
す、さけ、うなぎ、ヨーロッパ音のこい（：ｔｅｎｃｈ
）及びかわかます、並びに爬虫類、例えばへび及びわに
か含まれる。
ベット及び趣味動物には哺乳動物、例えば犬及びねと、
小鳥、例えばおうむ及びカナリア、運びに魚例えば観賞
川魚及び養魚例えば金魚が含まれる。
小鳥、例えばおうむ及びカナリア、運びに魚例えば観賞
川魚及び養魚例えば金魚が含まれる。
本活性化合物は動物の全ての生長及び活動期の間中、動
物の性に無関係に用−られる。活性化合物を好ましくは
激しい生長及び活動期中に用いる。
物の性に無関係に用−られる。活性化合物を好ましくは
激しい生長及び活動期中に用いる。
激しい生長及び活動期は動物の種類に応じて、１力月か
ら１０年まで存続する。
ら１０年まで存続する。
所望の成果を得るために動物に膜力する活性化合物の量
は、活性化合物の有利な特性のために、実質的に変える
ことができる。１日当り約０．００１〜５００ｍ９／ｋ
ｇ体重、殊に０．０１〜５ ｍ９／ｋｇ体重−が好まし
い。活性化合物の適当な量及び投与の適当な期間は殊に
動物の種類、年齢、性、生長及び活動期、健康状態並び
に住処及び飼料供給の性質如依存し、専門家によって容
易に決定することができ乙。
は、活性化合物の有利な特性のために、実質的に変える
ことができる。１日当り約０．００１〜５００ｍ９／ｋ
ｇ体重、殊に０．０１〜５ ｍ９／ｋｇ体重−が好まし
い。活性化合物の適当な量及び投与の適当な期間は殊に
動物の種類、年齢、性、生長及び活動期、健康状態並び
に住処及び飼料供給の性質如依存し、専門家によって容
易に決定することができ乙。
活性化合物を普通の方法によって動物に投与する。投与
の特質は殊に動物の種類、行動及び健康状態に依存する
。
の特質は殊に動物の種類、行動及び健康状態に依存する
。
活性化合物を１回に投与することができる。しかしなが
ら、また活性化合物を一時的に或いは生涯または生長及
び生童期を通して連続的に投与することができる。
ら、また活性化合物を一時的に或いは生涯または生長及
び生童期を通して連続的に投与することができる。
連続的に投与する場合、本化合物を規則正しいまたは不
規則な間隔で、１日当り１回捷だは数回に用−ることが
できる。
規則な間隔で、１日当り１回捷だは数回に用−ることが
できる。
投与はこの目的に適する調製物まだは純粋な形態におい
て経口または非経口的に行われる。
て経口または非経口的に行われる。
活性化合物はそれ自体調製物中に存在し得るか、或いは
他の性能促進化合物、鉱物飼料、微量元素化合物、ビタ
ミン、非蛋白質化合物、着色剤、酸化防止剤、芳香物質
、乳化剤、潤滑剤、保存剤及び圧縮補助剤との混合物と
して存在することができる。
他の性能促進化合物、鉱物飼料、微量元素化合物、ビタ
ミン、非蛋白質化合物、着色剤、酸化防止剤、芳香物質
、乳化剤、潤滑剤、保存剤及び圧縮補助剤との混合物と
して存在することができる。
他の性能促進化合物！／Ｉ ！ｒ！例えば抗生ｊ物質、
例えばチロシン、パージニアマイシン及ヒモネンシンで
ある。鉱物飼料は例えばリン酸二カルシウム、酸化マグ
ネシウム及び塩化ナトリウムである。
例えばチロシン、パージニアマイシン及ヒモネンシンで
ある。鉱物飼料は例えばリン酸二カルシウム、酸化マグ
ネシウム及び塩化ナトリウムである。
微量元素化合物はフマル酸鉄、ヨウ化ナトリウム、塩化
コバルト、硫酸銅及び酸化亜鉛である。
コバルト、硫酸銅及び酸化亜鉛である。
ビタミン類は例えばビタミンＡ１ ビタミンＤ３、ビタ
ミンＥ、Ｂビタミン類及びビタミンＣである。
ミンＥ、Ｂビタミン類及びビタミンＣである。
着色剤は例えばカロチノイド色素、例えばシトラナキサ
ンチン、ゼアキサンチン及びカブサンテンである。
ンチン、ゼアキサンチン及びカブサンテンである。
酸化防止剤は例えばエトキシキン及びブチルヒドロキシ
−トルエンでアル。
−トルエンでアル。
芳香物質は例えばバニリンである。
乳化剤は例えば乳酸のエステル及びレシチンである。
潤滑剤は例えばステアリン酸ナトリウム及びステアリン
酸カルシウムである。
酸カルシウムである。
保存剤は例えばクエン酸及びプロピオン酸である。
圧縮補助剤は例えばリグニンスルホネート及びセルロー
スエーテルテアル。
スエーテルテアル。
また活性化合物を飼料及び／または飲料水と共に投与す
ることもできる。
ることもできる。
飼料には植物源の個々の飼料、例えば干し草、ビート及
び穀物副産物、動物源の個々の飼料、例えば肉、脂肪、
乳製品、骨粉及び魚製品、並びに個々の飼料、例えばビ
タミン類、蛋白質、アミノ酸、例えばＤＬ−メチオニン
、及び塩類、例えば石灰及び塩化ナトリウムが含まれる
。また飼料には飼料補足物、仕上げた飼料及び混成飼料
が含まれる。これらの飼料はエネルギー及び蛋白質供給
に関して均衡のとれた栄養を保証し、そしてビタミン類
、鉱酸塩及び微曖元素を供給する組成物中に個々の飼料
を含有する。
び穀物副産物、動物源の個々の飼料、例えば肉、脂肪、
乳製品、骨粉及び魚製品、並びに個々の飼料、例えばビ
タミン類、蛋白質、アミノ酸、例えばＤＬ−メチオニン
、及び塩類、例えば石灰及び塩化ナトリウムが含まれる
。また飼料には飼料補足物、仕上げた飼料及び混成飼料
が含まれる。これらの飼料はエネルギー及び蛋白質供給
に関して均衡のとれた栄養を保証し、そしてビタミン類
、鉱酸塩及び微曖元素を供給する組成物中に個々の飼料
を含有する。
食物中の活性化合物濃変は通常約０．０１〜５．００ｐ
ｐｍ、好ましくは０．１〜５０ ｐｐｍである。
ｐｍ、好ましくは０．１〜５０ ｐｐｍである。
活性化合物をそのまま、或いは予備混合物または濃厚飼
料の形態で飼料に加えることができる。
料の形態で飼料に加えることができる。
これらの飼料は予備混合物または濃厚飼料１にｇ当り活
性化合物約１〜８００グを含有する。
性化合物約１〜８００グを含有する。
牛に対する良質飼料組成物の例は次のものである：粗び
きトウモロコシ６９．９５％、粉砕したトウモロコシ穂
軸１０％、大豆粉８％、アルファアルファ粉５％、糖み
つ５％、尿素０．６％、リン酸二カルシウム０．５蟹、
炭酸カルシウムｏ、ｓＨ１塩０．３％、ビタミンＡ及び
Ｄ２予予備金物０．０７％、ビタミンＥ予備混合物０．
０５％並びに微量鉱物予備混合物０．０３％。活性化合
物を含む予備混合物をかかる糖食に加えることができる
。
きトウモロコシ６９．９５％、粉砕したトウモロコシ穂
軸１０％、大豆粉８％、アルファアルファ粉５％、糖み
つ５％、尿素０．６％、リン酸二カルシウム０．５蟹、
炭酸カルシウムｏ、ｓＨ１塩０．３％、ビタミンＡ及び
Ｄ２予予備金物０．０７％、ビタミンＥ予備混合物０．
０５％並びに微量鉱物予備混合物０．０３％。活性化合
物を含む予備混合物をかかる糖食に加えることができる
。
精製及び単離したエフォマイシンＡ−Ｆを用いることが
動体に必要ではない。またその製造中に得られる混合物
または得られた培養汁、或いは菌糸体を精製せずに、適
当ならば乾燥した後に用いることもできる。多くの目的
に対して、前もって精製せずに本発明による活性化合物
及びその混合物の粗輌の状態の物を十分に用いることが
できる。
動体に必要ではない。またその製造中に得られる混合物
または得られた培養汁、或いは菌糸体を精製せずに、適
当ならば乾燥した後に用いることもできる。多くの目的
に対して、前もって精製せずに本発明による活性化合物
及びその混合物の粗輌の状態の物を十分に用いることが
できる。
本発明による新規化合物の製造及び生物学的作用を以下
の実施例によって説明することができる：実施例１ 容−１’１ｌｌｌｔの三角フラスコ中の組成カゼンによ
るペプトン １５ｆ大豆粉によるペプトン
５１Ｄ−グルコース ２．５
ｆＮａＣｌ ５９水、１
０１００Ｏにするために 十分な量の蕪菌の栄養溶液
〔ＣＡＳＯ■、メーク（’Ｍｅ・・ｋ）製、ダルムシタ
ット（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ） ：］１５０ｍｌにストレ
プトマイセス菌株Ｂ５１２６１の栄養細胞を接種１〜、
この混合物を回転振盪機上にて２８℃で３〜４日間培養
した。増殖した培養液を接種物として更に発酵バッチに
用いた。
の実施例によって説明することができる：実施例１ 容−１’１ｌｌｌｔの三角フラスコ中の組成カゼンによ
るペプトン １５ｆ大豆粉によるペプトン
５１Ｄ−グルコース ２．５
ｆＮａＣｌ ５９水、１
０１００Ｏにするために 十分な量の蕪菌の栄養溶液
〔ＣＡＳＯ■、メーク（’Ｍｅ・・ｋ）製、ダルムシタ
ット（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ） ：］１５０ｍｌにストレ
プトマイセス菌株Ｂ５１２６１の栄養細胞を接種１〜、
この混合物を回転振盪機上にて２８℃で３〜４日間培養
した。増殖した培養液を接種物として更に発酵バッチに
用いた。
上記組成の栄養溶液２０１及び発泡防止剤（ＳＡＧ５６
９３、ユニオン・カーバイド（’［ＪｎｉｏｎＣａｒｂ
ｉｄｅ）］ ２０ ａｔを攪拌機及び通気装置ヲ備工た
発酵器（３０／、 ）中に導入し、１２０℃で３０分間
殺菌した。溶液が冷却した後、上記の如くして得られた
ストレプトマイセス菌株Ｂ５１２６１の１辰盪した培養
液の２個のフラスコの内容物を発酵器に接種し、１分間
当り２５０回転攪拌で１分間当り無菌の空気１０ｔを通
気し、周囲圧０．５バール下１てて２８℃の温度で発酵
させた。培養は１〜２日後に終了し、内容物を容量３０
０を発酵器バッチに対する接種物として用いた。
９３、ユニオン・カーバイド（’［ＪｎｉｏｎＣａｒｂ
ｉｄｅ）］ ２０ ａｔを攪拌機及び通気装置ヲ備工た
発酵器（３０／、 ）中に導入し、１２０℃で３０分間
殺菌した。溶液が冷却した後、上記の如くして得られた
ストレプトマイセス菌株Ｂ５１２６１の１辰盪した培養
液の２個のフラスコの内容物を発酵器に接種し、１分間
当り２５０回転攪拌で１分間当り無菌の空気１０ｔを通
気し、周囲圧０．５バール下１てて２８℃の温度で発酵
させた。培養は１〜２日後に終了し、内容物を容量３０
０を発酵器バッチに対する接種物として用いた。
実施例２
次の組成
脱脂乳粉 １０ ｆ酵母自己溶解
物 １．５１デキストリン
４０１Ｄ−グルコース ５２
発泡防止剤 １１（ＳＡＧ５６９
３、ユニオンカーバイド）Ｈ２Ｏ，１０００１／にする
ため 十分な量の栄養溶液２００１を容［３００７の
発酵器中でＲＦ値７にし、１２１ ℃テロ ０分間殺菌
し、２８℃に冷却し、実施例１に従って得られた接種物
２０１を接種した。この混合物を周囲圧１．０バール及
び１１００ｒｐで、１分間当り無菌の空気１００ｔの通
気速度で、２８℃にて３〜４日間攪拌した。
物 １．５１デキストリン
４０１Ｄ−グルコース ５２
発泡防止剤 １１（ＳＡＧ５６９
３、ユニオンカーバイド）Ｈ２Ｏ，１０００１／にする
ため 十分な量の栄養溶液２００１を容［３００７の
発酵器中でＲＦ値７にし、１２１ ℃テロ ０分間殺菌
し、２８℃に冷却し、実施例１に従って得られた接種物
２０１を接種した。この混合物を周囲圧１．０バール及
び１１００ｒｐで、１分間当り無菌の空気１００ｔの通
気速度で、２８℃にて３〜４日間攪拌した。
次に培養物を収穫した。
実施例３
容ｉ１ｚ ｏ ｏ ｔの発酵器の実施例２に従って得ら
れた培養汁をウエストファリア（ｗｅｓｔｆａｌｉａ）
分離器中にてＲＦ値７〜７．５及び２００〜２５゜１７
時で分離した。菌子体を２倍量のアセトンと共に室温で
３０分間攪拌し、そして遠心分離した。
れた培養汁をウエストファリア（ｗｅｓｔｆａｌｉａ）
分離器中にてＲＦ値７〜７．５及び２００〜２５゜１７
時で分離した。菌子体を２倍量のアセトンと共に室温で
３０分間攪拌し、そして遠心分離した。
残渣を再び２倍量のアセトンと共に攪拌し、そして遠心
分離した。合わせた遠心分離物を減圧下にて浴温４０℃
で濃縮した。濃縮物に水２０ｔを加え、この混合物を凍
結乾燥し、エフォマイシン含有量約５％を有する本発明
による粗製のエフォマイシン混合物５４０１が得られた
。
分離した。合わせた遠心分離物を減圧下にて浴温４０℃
で濃縮した。濃縮物に水２０ｔを加え、この混合物を凍
結乾燥し、エフォマイシン含有量約５％を有する本発明
による粗製のエフォマイシン混合物５４０１が得られた
。
実施例４
実施例３に従って得られた粗製の活性化合物の混合物６
０１を水３ｔに懸濁させ、この懸濁液をクロロホルム各
４００ ｍｌで３回抽出した。合液した有機相を無水硫
酸す） ＩＪウム上で乾燥し、濾過し、Ｆ液を減圧下に
て浴温３５℃で容量１００ｆｆｉ／に濃縮した。濃縮し
た溶液を攪拌しなからへブタン２を中に流入させた。更
に３０分間攪拌、した後、混合物を濾過し、エフォマイ
シン混合物含有量約８０％を有する残渣３．６ｆが得ら
れた。
０１を水３ｔに懸濁させ、この懸濁液をクロロホルム各
４００ ｍｌで３回抽出した。合液した有機相を無水硫
酸す） ＩＪウム上で乾燥し、濾過し、Ｆ液を減圧下に
て浴温３５℃で容量１００ｆｆｉ／に濃縮した。濃縮し
た溶液を攪拌しなからへブタン２を中に流入させた。更
に３０分間攪拌、した後、混合物を濾過し、エフォマイ
シン混合物含有量約８０％を有する残渣３．６ｆが得ら
れた。
実施例５
実施例４に従って製造したエフォマイシン３．３１をク
ロロホルム１０ｍに溶解し、この溶液をロバ（Ｌｏｂ・
・■）予備充填したカラ・・リフ・プレグ（Ｌｉ ｃｈ
ｒｏｐｒｅｐ） Ｓ ｉ ６０ （４０−６３μｍ、メ
ルク・サイズＣ）に加え、クロロホルム中で平衡させ、
このカラムをクロロホルム及び７％メタノールの混合物
で分別的に溶離した。薄層クロマトグラフィー（メルク
５７１５、クロロホルム及び７％メタノール、２５４ｎ
ｍでケイ光消止によって検出）による溶出物の分析は、
ＲＦ値降下に従って配列したフラクション１１ ■及び
１を示し、これらを別個に真空下にて約３５℃で蒸発乾
固させた。
ロロホルム１０ｍに溶解し、この溶液をロバ（Ｌｏｂ・
・■）予備充填したカラ・・リフ・プレグ（Ｌｉ ｃｈ
ｒｏｐｒｅｐ） Ｓ ｉ ６０ （４０−６３μｍ、メ
ルク・サイズＣ）に加え、クロロホルム中で平衡させ、
このカラムをクロロホルム及び７％メタノールの混合物
で分別的に溶離した。薄層クロマトグラフィー（メルク
５７１５、クロロホルム及び７％メタノール、２５４ｎ
ｍでケイ光消止によって検出）による溶出物の分析は、
ＲＦ値降下に従って配列したフラクション１１ ■及び
１を示し、これらを別個に真空下にて約３５℃で蒸発乾
固させた。
フラクション■は生成物の混合物４８０１ｎ９を含有し
、このものをシリカゲルプレート（メルク１３８９５）
上で、移動相として酢酸エチルを用いて厚層クロマトグ
ラフィーによって３成分に分離Ｉ〜、これらの成分をＲ
Ｆ値増加に基づいて、エフオマイシ”Ｂ （収１Ｌ１６
ｏ鞭）、エフォマイシンＣ（収量６０ｍｑ）及びエフ
ォマイシンＤ（収ｉｔ４０ｍ９）と称する。
、このものをシリカゲルプレート（メルク１３８９５）
上で、移動相として酢酸エチルを用いて厚層クロマトグ
ラフィーによって３成分に分離Ｉ〜、これらの成分をＲ
Ｆ値増加に基づいて、エフオマイシ”Ｂ （収１Ｌ１６
ｏ鞭）、エフォマイシンＣ（収量６０ｍｑ）及びエフ
ォマイシンＤ（収ｉｔ４０ｍ９）と称する。
フラクション■は生成物の混合物９５０■を含有し、こ
のものをシリカゲルプレート（メルク１３８９５）−Ｆ
で、移動相として酢酸エチルを用いて厚層クロマトグラ
フィーによって２成分に分離１〜、これらの成分をＲＦ
値の増加に従って、エフオマイシイＡ（収量５１０ｍ９
）及びエフォマイシンＦ（収量３．２０■）と称する。
のものをシリカゲルプレート（メルク１３８９５）−Ｆ
で、移動相として酢酸エチルを用いて厚層クロマトグラ
フィーによって２成分に分離１〜、これらの成分をＲＦ
値の増加に従って、エフオマイシイＡ（収量５１０ｍ９
）及びエフォマイシンＦ（収量３．２０■）と称する。
フラクション璽は蒸発残渣としてエフォマイシン１．６
１を含有し、このものをメタノールから再結晶させるこ
とができた。
１を含有し、このものをメタノールから再結晶させるこ
とができた。
かくして得られたエフォマイシン成分Ａ−Ｅの純度は２
５４ｎｍ及び／または２０８ｎｍの検出波長で吸光測定
により、ＨＰＬＣ〔ツバ・ノック’（Ｎｏｖａ Ｐａｋ
■）ヵ５１．。−１８、□８４１□、３、９ Ｘ １５
０ ＋ｕ ：ウオターズ（Ｗａｔｅｒｓ）： 移動相
：１８分間においてグラジェントとして加えたアセトニ
トリル４５〜６５を有する５ｍＭクエン塩；流速１．５
ｍｌ ７分）を用いて近似として決定することができ
た。これによれば各成分は少なくとも８０〜８５９（の
純度であった。エフォマイシン成分Ａ〜Ｆの混合物の対
応するクロマトグラムを第１１図に示した。
５４ｎｍ及び／または２０８ｎｍの検出波長で吸光測定
により、ＨＰＬＣ〔ツバ・ノック’（Ｎｏｖａ Ｐａｋ
■）ヵ５１．。−１８、□８４１□、３、９ Ｘ １５
０ ＋ｕ ：ウオターズ（Ｗａｔｅｒｓ）： 移動相
：１８分間においてグラジェントとして加えたアセトニ
トリル４５〜６５を有する５ｍＭクエン塩；流速１．５
ｍｌ ７分）を用いて近似として決定することができ
た。これによれば各成分は少なくとも８０〜８５９（の
純度であった。エフォマイシン成分Ａ〜Ｆの混合物の対
応するクロマトグラムを第１１図に示した。
実施例Ａ
添付の図において、
第１図は重水素化したクロロホルム中のエフォマイシン
Ａの’Ｈ−ＮＭＲスペクトルであり：第２図は重水素化
したクロロホルム中のエフォマイシンＡの”Ｃ−ＮＭＲ
スペクトルであす；第３図は重水素化したクロロボルム
中のエフォマイシンＢの’Ｈ−ＮＭＲスペクトルであす
：第４図は重水素化したクロロホルム中のエフォマイシ
ンＢの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルであす；第５図は重水
素化したクロロホルム中のエフォマイシンＣの’Ｅ（−
ＮＭＲスペクトルであり；第６図は重水素化したクロロ
ホルム中のエフォマイシンＣの”Ｃ−ＮＭＲスペクトル
であり；第７図は重水素化したクロロホルム中のエフォ
マイシンＤの’Ｈ−ＮＭＲスペクトルであす；第８図は
重水中のエフォマイシンＤの’Ｈ−ＮＭＲスペクトルで
あり； 第９図はエフォマイシンＤの１３０−ＮＭＲスペクトル
であシ； 第１０図はエフォマイシンＥの構造式であり；そして 第１１図はエフォマイシン成分Ａ−Ｅの混合物のクロマ
トグラムである。
Ａの’Ｈ−ＮＭＲスペクトルであり：第２図は重水素化
したクロロホルム中のエフォマイシンＡの”Ｃ−ＮＭＲ
スペクトルであす；第３図は重水素化したクロロボルム
中のエフォマイシンＢの’Ｈ−ＮＭＲスペクトルであす
：第４図は重水素化したクロロホルム中のエフォマイシ
ンＢの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルであす；第５図は重水
素化したクロロホルム中のエフォマイシンＣの’Ｅ（−
ＮＭＲスペクトルであり；第６図は重水素化したクロロ
ホルム中のエフォマイシンＣの”Ｃ−ＮＭＲスペクトル
であり；第７図は重水素化したクロロホルム中のエフォ
マイシンＤの’Ｈ−ＮＭＲスペクトルであす；第８図は
重水中のエフォマイシンＤの’Ｈ−ＮＭＲスペクトルで
あり； 第９図はエフォマイシンＤの１３０−ＮＭＲスペクトル
であシ； 第１０図はエフォマイシンＥの構造式であり；そして 第１１図はエフォマイシン成分Ａ−Ｅの混合物のクロマ
トグラムである。
１日当シ粗く粉砕した仕上げた革用飼料６５０２及び乾
燥した生のトウ牟ロコシ穂軸２５０ｆを与えた両前から
、両前屡管を通して前胃液を除去した。この仕上げだ飼
料を２時間の間隔で１２等分して自動供給機によって与
え、トウモロコシ穂軸を２等分して午前８時３０分及び
午後４時１５分に与えた。与えた直後、前胃液を次の処
理に付−した：両前接種物２．５ Ｗ／を、容量１３１
を有し且つ二酸化炭素通気し、そして更に細かく粉砕し
て仕上げた革用飼料１００ｍ９、緩衝剤溶液７．．５ｗ
ｌ及び本発明による化合物を含むまたは含まぬ溶液０１
５ｄを含む試験管内にピペットで入れた。
燥した生のトウ牟ロコシ穂軸２５０ｆを与えた両前から
、両前屡管を通して前胃液を除去した。この仕上げだ飼
料を２時間の間隔で１２等分して自動供給機によって与
え、トウモロコシ穂軸を２等分して午前８時３０分及び
午後４時１５分に与えた。与えた直後、前胃液を次の処
理に付−した：両前接種物２．５ Ｗ／を、容量１３１
を有し且つ二酸化炭素通気し、そして更に細かく粉砕し
て仕上げた革用飼料１００ｍ９、緩衝剤溶液７．．５ｗ
ｌ及び本発明による化合物を含むまたは含まぬ溶液０１
５ｄを含む試験管内にピペットで入れた。
実験開始前に二酸化炭素で飽和した緩衝剤溶液の組成は
次の通りであった： 水１を当、！ｌ） Ｎａ、ＨＰｏ、 ４．
６１ ｔ／／ ＮａＨＣＯ３］ ２．２５ ｔｔ
ｔ ＮａＣｌ ０１５９ｆ／／
’ Ｋ（ｊ ０．７１ｆｔｔ
ＭｇＣ１，０，３２ｔ ｔｔ ＣＢＣｌ！０．１３１ ５％水性エタノール中の本発明による化合物の所望の量
を含有する溶液０．５１をこの混合物に加えた。その後
、発酵混合物の総容量は１０．５ｍｌであった。各試験
管をブンゼン（ＢｕＨｓｅｎ）栓で閉ざし、３９℃で培
養した。２．４．６及び８時間後、バッチを手で振盪し
た。２４時間培養した後、発酵液１．０１をバッチから
取り出し、１０％リン酸（２−メチルバレリアン酸５．
７マイクロモルを含有）を含むエツペンドルフ（Ｅｐｐ
ｅｎｄｏｒｆ ）容器中ニヒペットで入れた。この試料
を１１，００（１で遠心分離し、上澄液からの揮発性脂
肪酸濃度をガスクロマトグラフィーによって測定ｌ〜だ
。
次の通りであった： 水１を当、！ｌ） Ｎａ、ＨＰｏ、 ４．
６１ ｔ／／ ＮａＨＣＯ３］ ２．２５ ｔｔ
ｔ ＮａＣｌ ０１５９ｆ／／
’ Ｋ（ｊ ０．７１ｆｔｔ
ＭｇＣ１，０，３２ｔ ｔｔ ＣＢＣｌ！０．１３１ ５％水性エタノール中の本発明による化合物の所望の量
を含有する溶液０．５１をこの混合物に加えた。その後
、発酵混合物の総容量は１０．５ｍｌであった。各試験
管をブンゼン（ＢｕＨｓｅｎ）栓で閉ざし、３９℃で培
養した。２．４．６及び８時間後、バッチを手で振盪し
た。２４時間培養した後、発酵液１．０１をバッチから
取り出し、１０％リン酸（２−メチルバレリアン酸５．
７マイクロモルを含有）を含むエツペンドルフ（Ｅｐｐ
ｅｎｄｏｒｆ ）容器中ニヒペットで入れた。この試料
を１１，００（１で遠心分離し、上澄液からの揮発性脂
肪酸濃度をガスクロマトグラフィーによって測定ｌ〜だ
。
酢酸対プロピオン酸の比を各実験に対して決定した。負
の対照において得られた値を１００とし、そして偏差値
をこれに関連して示しだ。生じたプロピオン酸が多けれ
ば、酢酸対プロピオン酸の比が小さく、そして対照と比
較して比の数値がより小さくなる（低い比数値＝感じら
れた酢酸／プロピオン酸比−改善された試料利用）。
の対照において得られた値を１００とし、そして偏差値
をこれに関連して示しだ。生じたプロピオン酸が多けれ
ば、酢酸対プロピオン酸の比が小さく、そして対照と比
較して比の数値がより小さくなる（低い比数値＝感じら
れた酢酸／プロピオン酸比−改善された試料利用）。
加えて、対照（＝１．００）と比較して総脂肪酸の偏差
値を各実験に対して示した。
値を各実験に対して示した。
結果を次の表に要約した。
第８表
全エフォマイシン成分の混合物
対照 １０ｏｌｏ。
２０ ９６．７ １０７．１５０
６６．９ １０５．４１００
４２．５ １０５．８２５０ ３５
．６ １０４．９５００ ３６．７
１０４．８第す表 エフォマイシンＡ 対照 １００ １００ ２０ ８９．９ ９９．４５０
７３．３ １０７．３１００
５４．８ １０６．７２５０ ４８
．７ １０９．５第Ｃ表 エフォマイシンＥ 対照 １００ １００ ２０ ７７．８ １０５．７５０
５３．６ １０７．５１００
３８．８ １０９．３２５０
３６．６ １０５．０５００ ３
６．１ １０４．１実施例Ｂ ミルク生産に関して本発明による化合物の効果を測定す
るために、２４匹のホルスタイン−フリーシアン（Ｈｏ
ｌｓｔｅｉｎ−Ｆｒｉｅｓｉａｎ）牛を選んだ。
６６．９ １０５．４１００
４２．５ １０５．８２５０ ３５
．６ １０４．９５００ ３６．７
１０４．８第す表 エフォマイシンＡ 対照 １００ １００ ２０ ８９．９ ９９．４５０
７３．３ １０７．３１００
５４．８ １０６．７２５０ ４８
．７ １０９．５第Ｃ表 エフォマイシンＥ 対照 １００ １００ ２０ ７７．８ １０５．７５０
５３．６ １０７．５１００
３８．８ １０９．３２５０
３６．６ １０５．０５００ ３
６．１ １０４．１実施例Ｂ ミルク生産に関して本発明による化合物の効果を測定す
るために、２４匹のホルスタイン−フリーシアン（Ｈｏ
ｌｓｔｅｉｎ−Ｆｒｉｅｓｉａｎ）牛を選んだ。
６匹の牛に各々の場合に１日当シ全てのエフォマイシン
成分の混合物１０００ＦＶを与え、６匹の牛に各々の場
合に１日当りエフォマイシンＡ１００Ｏ■を与え、６匹
の牛に各々の場合に１日当りエフォマイシンＥ１０００
ｍ９を与え、そして６匹の牛を負の対照とした。本発明
による化合物を１８匹の試験中の仕上げた飼料に予備混
合物の形態で加えた。全ての牛にトウモロコシ４５％、
むらさきうまごやし干し草２０％及び仕上げた飼料３５
％を含む食料を与えた。飼料摂取量、ミルク生産及びミ
ルク組成（脂肪、蛋白質及びラクトースの含有量）を１
２週間にわたって毎日測定した。実験を用意して４週間
後に開始１−た。この実験において良好な成果が得られ
た、即ち、ミルク組成に影響を及ぼすことなく、ミルク
生産が増加した。
成分の混合物１０００ＦＶを与え、６匹の牛に各々の場
合に１日当りエフォマイシンＡ１００Ｏ■を与え、６匹
の牛に各々の場合に１日当りエフォマイシンＥ１０００
ｍ９を与え、そして６匹の牛を負の対照とした。本発明
による化合物を１８匹の試験中の仕上げた飼料に予備混
合物の形態で加えた。全ての牛にトウモロコシ４５％、
むらさきうまごやし干し草２０％及び仕上げた飼料３５
％を含む食料を与えた。飼料摂取量、ミルク生産及びミ
ルク組成（脂肪、蛋白質及びラクトースの含有量）を１
２週間にわたって毎日測定した。実験を用意して４週間
後に開始１−た。この実験において良好な成果が得られ
た、即ち、ミルク組成に影響を及ぼすことなく、ミルク
生産が増加した。
第１図は重水素化クロロホルム中のエフォマイシンＡの
’Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。 第２図は重水素化クロロホルム中のエフォマイシンＡの
”Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。 第３図は重水素化クロロホルム中のエフォマイシンＢの
’Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。 第４図は重水素化クロロホルム中のエフォマイシンＢの
１８ｃｍＮＭＲスペクトルである。 第５図は重水素化クロロホルム中のエフォマイ−４８〜 シンＣの’Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。 第６図は重水素化クロロホルム中のエフォマイシンＣの
”Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。 第７図は重水素化クロロホルム中のエフォマイシンＤの
’Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。 第８図は重水中のエフォマイシンＤの’Ｈ−ＮＭＲスペ
クトルである。 第９図はエフォマイシンＤの”Ｃ−ＮＭＲスペクトルで
ある。 第１０図はエフォマイシン成分Ａ−Ｅの混合物のクロマ
トグラムである。
’Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。 第２図は重水素化クロロホルム中のエフォマイシンＡの
”Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。 第３図は重水素化クロロホルム中のエフォマイシンＢの
’Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。 第４図は重水素化クロロホルム中のエフォマイシンＢの
１８ｃｍＮＭＲスペクトルである。 第５図は重水素化クロロホルム中のエフォマイ−４８〜 シンＣの’Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。 第６図は重水素化クロロホルム中のエフォマイシンＣの
”Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。 第７図は重水素化クロロホルム中のエフォマイシンＤの
’Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。 第８図は重水中のエフォマイシンＤの’Ｈ−ＮＭＲスペ
クトルである。 第９図はエフォマイシンＤの”Ｃ−ＮＭＲスペクトルで
ある。 第１０図はエフォマイシン成分Ａ−Ｅの混合物のクロマ
トグラムである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、動物における性能促進剤としてのエフォマイシンＡ
−Ｆまたはその混合物の使用。 ２、エフォマイシンＡ−Ｆまたはその混合物の少なくと
も１種を含有することを特徴とする動物の性能を促進す
る薬剤。 ３、エフォマイシンＡ−Ｆまたはその混合物の少なくと
も１種を含有することを特徴とする動物飼料、動物用飲
料水、動物飼料用添加剤及び動物飲料水用添加剤。 ４、エフォマイシンＡ−Ｆを殿粉及び／または希釈剤と
混合することを特徴とする動物における性能を促進する
ための薬剤の製造方法。 ５、ａ）エフォマイシンＡが次の化学的及び物理的特性
を有する： １）元素分析：Ｃ：６１．３−６３．８ Ｈ：８．２−９．４ Ｏ：２６．８−３０．５ 元素分析の誤差限界は一般に通常よりも、高分子量の天
然に生ずる物質の場合、より大きいことを指摘しなけれ
ばならない〔アール・ビー・ウッドウォード（Ｒ．Ｂ．
Ｗｏｏｄｗａｒｄ）、アンゲバンテ・ヘミ−（Ａｎｇｅ
ｗ．Ｃｈｅｍ．）６９、５０−５１（１９５７）〕、 ２）実験式：Ｃ＿５＿５Ｈ＿９＿０Ｏ＿１＿８、３）質
量スペクトル〔ファスト・アトム・ボンバードメント（
Ｆａｓｔ Ａｔｏｍ Ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ）〕モル
質量＋Ｎａ＾＋：１，０６１、 ４）第１図に示す、ｐｐｍで示される＾１Ｈ−核磁気共
鳴スペクトル、これは内部標準としてテトラメチルシラ
ンを用いて、重水素化クロロホルム中のエフォマイシン
Ａの溶液について２００ＭＨｚでブルーカー（Ｂｒｕｋ
ｅｒ）製ＷＰ２００で記録する、 ５）第２図に示す、ｐｐｍで示される＾１＾３Ｃ−核磁
気共鳴スペクトル、 これは内部標準としてテトラメチルシランを用いて、重
水素化クロロホルム中のエフォマイシンＡの溶液につい
て５０．３２ＭＨｚでブルーカー製ＥＰ２００で記録す
る、 ６）メタノール性溶液中にて２５１〜２５４ｎｍでＵＶ
最大吸収； ｂ）新規化合物エフォマイシンＢが次の化学的及び物理
的特性を有する： １）元素分析：Ｃ：６１．３−６３．８ Ｈ：８．２−９．４ Ｏ：２６．８−３０．５、 元素分析の誤差限界は一般に通常よりも、高分子量の天
然に生ずる物質の場合、より大きいことを指摘しなけれ
ばならない〔Ｒ．Ｂ．Ｗｏｏｄｗａｒｄ、Ａｎｇｅｗ．
Ｃｈｅｍ．￥６９￥、５０−５１（１９５７）〕、２）
実験式：Ｃ＿５＿６Ｈ＿９＿２Ｏ＿１＿８、３）質量ス
ペクトル（Ｆａｓｔ Ａｔｏｍ Ｂｏｍｂａ−ｒｄｍｅ
ｎｔ）モル質量＋Ｎａ＾＋：１，０７５、４）第３図に
示す、ｐｐｍで示される＾１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル
、 これは内部標準としてテトラメチルシランを用いて、重
水素化クロロホルム中のエフォマイシンＢの溶液につい
て２００ＭＨｚでブルーカー製ＥＰ２００で記録する、 ５）第４図に示す、ｐｐｍで示される＾１＾３Ｃ−核磁
気共鳴スペクトル、 これは内部標準としてテトラメチルシランを用いて、重
水素化クロロホルム中のエフォマイシンＢの溶液につい
て５０．３２ＭＨｚでブルーカー製ＥＰ２００で記録す
る、 ６）メタノール性溶液中にて２５１〜２５４ｎｍでＵＶ
最大吸収； ｃ）エフォマイシンＣが次の化学的特性を有する： １）実験式：Ｃ＿４＿９Ｈ＿８＿０Ｏ＿１＿５、２）質
量スペクトル（Ｆａｓｔ Ａｔｏｍ Ｂｏｍｂａ−ｒｄ
ｍｅｎｔ）モル質量＋Ｎａ＾＋：９３１、３）第５図に
示す、ｐｐｍで示される＾１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル
、 これは内部標準としてテトラメチルシランを用いて、重
水素化クロロホルム中のエフォマイシンＣの溶液につい
て２００ＭＨｚでブルーカー製ＷＰ２００で記録する、 ４）第６図に示す、ｐｐｍで示される＾１＾３Ｃ−核磁
気共鳴スペクトル、 これは内部標準としてテトラメチルシランを用いて、重
水素化クロロホルム中のエフォマイシンＣの溶液につい
て２５０ＭＨｚでブルーカー製ＷＭ２５０で記録する、 ５）メタノール性溶液中にて２５１〜２５４ｎｍでＵＶ
最大吸収、 ｄ）エフォマイシンＤが次の化学的及び物理的特性を有
する： １）実験式：Ｃ＿４＿２Ｈ＿６＿８Ｏ＿１＿２、２）質
量スペクトル（Ｆａｓｔ Ａｔｏｍ Ｂｏｍｂａ−ｒｄ
ｍｅｎｔ）モル質量＋Ｎａ＾＋：７８７、３）ｐｐｍで
示される＾１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル、 これは内部標準としてテトラメチルシランを用いて、重
水素化クロロホルム中のエフォマイシンＤの溶液につい
て２５０ＭＨｚでブルーカー製ＥＭ２５０で記録する（
第７図）；対応する条件下で重水と共に振盪した後、同
一溶液を記録する（第８図）、 ４）第９図に示す、ｐｐｍで示される＾１＾３Ｃ−核磁
気共鳴スペクトル、 これは内部標準としてテトラメチルシランを用いて、重
水素化クロロホルム中のエフォマイシンＤの溶液につい
て６２．８４ＭＨｚでブルーカー製ＷＭ２５０で記録す
る、 ５）メタノール性溶液中にて２５１〜２５４ｎｍで最大
吸収、 ｅ）エフォマイシンＦが次の化学的及び物理的特性を有
する： １）実験式：Ｃ＿４＿８Ｈ＿７＿８Ｏ＿１＿５、２）元
素分析：Ｃ：６３．０−６５．６ Ｈ：８．５−８．９ Ｏ：２６．５−２８．５、 元素分析の誤差限界は一般に通常よりも、高分子量の天
然に生ずる物質の場合、より大きいことを指摘しなけれ
ばならない〔Ｒ．Ｂ．Ｗｏｏｄｗａｒｄ、Ａｎｇｅｗ．
Ｃｈｅｍ．￥６９￥、５０−５１（１９５７）〕、３）
質量スペクトル（Ｆａｓｔ Ａｔｏｍ Ｂｏｍｂａ−ｒ
ｄｍｅｎｔ）モル質量＋Ｎａ＾＋：９１７、４）メタノ
ール性溶液中にて２５１〜２５４ｎｍでＵＶ最大吸収、 ５）ＫＢｒ圧縮錠剤として記録される次の ＩＲスペクトル吸収帯、ｃｍ＾−＾１： ３４４４ １３８５ １１５０ ７４５ ２９７５ １３０４ １１１２ ２９３７ １２８４ １０８８ １６９３ １２５９ １０００ １６４２ １２２６ ８８０ １４６２ １１８７ ８２５ ことを特徴とする上記の化学的及び物理的特性を有する
エフォマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＦ並びにエフォマイ
シンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＦの混合物。 ６、ストレプトミセス科の適当な微生物を同化し得る炭
素及び窒素源並びに鉱物塩を含む栄養媒質中にて好気性
条件下で培養し、そして生ずるエフォマイシンの混合物
を普通の方法で単離及び分離することを特徴とするエフ
ォマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＦ並びにその混合物の製
造方法。 ７、菌株ＢＳ１２６１（ＤＳＭＮｏ．３２００に相当）
を用いて行う特許請求の範囲第６項記載の方法。 ８、炭素及び窒素源並びに鉱物塩を含む栄養媒質中で培
養した際にエフォマイシンＡ〜Ｆまたはその混合物を生
成するストレプトミセス科、殊にストレプトマイシス属
の微生物。 ９、ＤＳＭＮｏ．３２００に相当するストレプトマイシ
ス菌株ＢＳ１２６１。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| DE19853511753 DE3511753A1 (de) | 1985-03-30 | 1985-03-30 | Verwendung von efomycinen als wachstumsfoerderer, efomycine und ihre herstellung |
| DE3511753.2 | 1985-03-30 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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