JPS6124399B2 - - Google Patents

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Publication number
JPS6124399B2
JPS6124399B2 JP48074352A JP7435273A JPS6124399B2 JP S6124399 B2 JPS6124399 B2 JP S6124399B2 JP 48074352 A JP48074352 A JP 48074352A JP 7435273 A JP7435273 A JP 7435273A JP S6124399 B2 JPS6124399 B2 JP S6124399B2
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JP
Japan
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group
groups
formula
compound
carboxylic acid
Prior art date
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Expired
Application number
JP48074352A
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English (en)
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JPS4955687A (ja
Inventor
Sukarutatsutsuiini Rikarudo
Bitsukeru Hansu
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Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
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Filing date
Publication date
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Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of JPS4955687A publication Critical patent/JPS4955687A/ja
Publication of JPS6124399B2 publication Critical patent/JPS6124399B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はオキソ化合物、特に式 〔この式で、ｎは０または１であり、Ｒａ １は水
素原子、または炭素原子数18以下の有機カルボン
酸または炭酸半誘導体のアシル基Acであり、ＲＡ ２
は式中のカルボニル基−Ｃ（＝０）−といつしよ
になつてエステル化されたカルボキシル基、また
は置換されているかまたは置換されていないカル
バモイル基またはヒドラジノカルボニル基を形成
している基である〕 で表わされる７β−アミノ−セフアム−３−オン
−４−カルボン酸化合物、および／またはその相
当する３−エノール互変異性体、または塩形成基
をもつそれら化合物の塩の製法に関する。
本発明の目的物であるセフアム−３−オン化合
物およびその相当する１−オキシドは式 で表わされるそして２，３−位置または３，４−
位置に２重結合をもつているセフアム−３−オー
ル化合物のケト形およびエノール形の両方である
ことができ、または両方の形の混合物としてあ
る。
２，３−位置に２重結合をもつている式（）
の化合物において、その４−位置の保護されたカ
ルボキシル基はα構造をもつているのが好まし
い。
アシル基Acは好ましくは炭素原子18個までの
有機カルボン酸のアシル基、殊に置換されている
場合のある脂肪族、脂環式、脂環−脂肪族、芳香
族、芳香脂肪族、複素環式または複素環−脂肪族
のカルボン酸（ぎ酸を含める）のアシル基、なら
びに炭酸半誘導体のアシル基である。
基ＲＡ ２は基−Ｃ（＝０）−といつしよにエステル
化されたカルボキシル基を形成している炭素原子
の数が好ましくは18個までの有機基でエーテル化
された水酸基であることができる。このような有
機基は例えば脂肪族、脂環式、脂環−脂肪族、芳
香族または芳香脂肪族の基、殊にこの種類の置換
されている場合のある炭化水素基ならびに複素環
式または複素環−脂肪族基である。
また、基ＲＡ ２は有機シリルオキシ基または炭素
原子数18以下の有機金属性基でエーテル化された
水酸基例えば相当する有機スタニルオキシ基、殊
に炭素原子に好ましくは18個までもつている置換
されている場合のある炭化水素基例えば脂肪族炭
化水素基１〜３個によつてそして場合によつては
塩素原子のようなハロゲン原子によつて置換され
ているシリルオキシ基またはスタニルオキシ基で
あることもできる。
基−Ｃ（＝０）−といつしよに無水物基主に混
合無水物基を形成している基ＲＡ ２は殊にアシルオ
キシ基であつて、この基は炭素原子を好ましくは
18個までもつている有機カルボン酸例えば脂肪
族、脂環式、脂環−脂肪族、芳香族または芳香脂
肪族カルボン酸または炭酸半エステルのような炭
酸半誘導体の相当する基である。
基−Ｃ（＝０）−といつしよにカルバモイル基
を形成している基ＲＡ ２は置換されている場合のあ
るアミノ基である。この置換基は炭酸原子を好ま
しくは18個までもつている置換されている場合の
ある１価または２価の炭化水素基、例えば炭素原
子18個までをもつている置換されている場合のあ
る１価または２価の脂肪族、脂環式、脂環−脂肪
族、芳香族または芳香脂肪族炭化水素基、さらに
炭素原子18個までをもつ相当する複素環式または
複素環−脂肪族基および（または）官能性基例え
ば官能的に変えられていることのできる水酸基殊
に遊離水酸基、さらにエーテル化またはエステル
化された水酸基（そのエーテル化またはエステル
化している基は例えば前記の意味をもちそして好
ましくは炭素原子18個までをもつている）または
アシル基主に炭素原子を好ましくは18個までもつ
有機カルボン酸または炭酸半誘導体のアシル基で
ある。
式−Ｃ（＝０）−ＲＡ ２で示される置換されたヒド
ラジノカルボニル基においては、その１方または
両方の窒素原子が置換されていることができる。
置換基としては主に炭素原子を好ましくは18個ま
でもつている置換されていることのできる１価ま
たは２価の炭化水素基、例えば炭素原子18個まで
をもつている置換されていることのできる１価ま
たは２価の脂肪族、脂環式、脂環−脂肪族、芳香
族または芳香脂肪族炭化水素基、さらに炭素原子
18個までをもつている相当する複素環式または複
素環−脂肪族基および（または）官能性基例えば
アシル基主に炭素原子を好ましくは18個までもつ
ている有機カルボン酸または炭酸半誘導体のアシ
ル基が挙げられる。
本発明に記載の一般用語は例えば次の意味をも
つている。脂肪族基（相当する有機カルボン酸の
脂肪族基を含む）ならびに相当するイリデン基は
置換されている場合のある１価または２価の脂肪
族炭化水素基、殊に炭素原子を例えば７個までそ
して好ましくは４個までもつていることのできる
低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキ
ニル基または低級アルキリデン基である。このよ
うな基は場合によつては官能性基によつて、例え
ば遊離のまたはエーテル化またはエステル化され
た水酸基またはメルカプト基、例えば低級アルコ
キシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキレ
ンジオキシ基、置換されている場合のあるフエニ
ルオキシ基またはフエニル低級アルコキシ基、低
級アルキルチオ基、置換されている場合にあるフ
エニルチオ基またはフエニル低級アルキルチオ
基、複素環チオ基または複素環低級アルキルチオ
基、置換されている場合のある低級アルコキシカ
ルボニル基または低級アルカノイルオキシ基、ま
たはハロゲン原子、さらにオキソ基、ニトロ基、
置換されている場合のあるアミノ基例えば低級ア
ルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級
アルキレンアミノ基、オキサ低級アルキレンアミ
ノ基またはアザ低級アルキレンアミノ基ならびに
アシルアミノ基例えば低級アルカノイルアミノ
基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲ
ノ低級アルコキシカルボニルアミノ基、置換され
ている場合のあるフエニル低級アルコキシカルボ
ニルアミノ基、置換されている場合のあるカルバ
モイルアミノ基、ウレイドカルボニルアミノ基ま
たはグアニジノカルボニルアミノ基、さらにアル
カリ金属塩のような塩の形で存在する場合のある
スルホアミノ基、アチド基、低級アルカノイル基
やベンゾイル基のようなアシル基、官能的に変え
られている場合のあるカルボキシル基例えば塩の
形にあるカルボキシル基、低級アルコキシカルボ
ニル基のようなエステル化されたカルボキシル
基、Ｎ−低級アルキル−またはＮ，Ｎ−ジ低級ア
ルキル−カルバモイル基のような置換されている
場合にあるカルバモイル基、さらに、置換されて
いる場合のあるウレイドカルボニル基またはグア
ニジノカルボニル基、またはシアノ基、官能的に
変えられている場合のあるスルホ基例えばスルフ
アモイル基または塩の形にあるスルホ基、または
Ｏ−モノ−またはＯ，O′−ジ−置換されている
場合のあるホスホノ基（その置換基は例えば置換
されている場合のある低級アルコキシ基、フエニ
ル基またはフエニル低級アルキル基であつて、Ｏ
−非置換またはＯ−モノ置換されたホスホノ基は
アルカリ金属塩のような塩の形であることもでき
る）によつてモノ置換、ジ置換またはポリ置換さ
れていることができる。
２価脂肪族カルボン酸の脂肪族基を含めて２価
の脂肪族基は例えば低級アルキレン基または低級
アルケニレン基であつて、これらは場合によつて
は前記脂肪族基のようにモノ置換、ジ置換または
ポリ置換されていることができそして（または）
その鎖中に酸素、窒素またはいおう原子のような
ヘテロ原子が介在していることができる。
脂環式基または脂環−脂肪族基（相当する有機
カルボン酸における脂環式基または脂環−脂肪族
基を含む）ならびに相当する脂環式または脂環−
脂肪族イリデン基は置換されている場合のある単
環式または２環式脂環式または脂環−脂肪族炭化
水素基、例えば単環式、２環式または多環式のシ
クロアルキル基またはシクロアルケニル基、さら
にシクロアルリキリデン基、またはシクロアルキ
ル−またはシクロアルケニル−低級アルキル基ま
たは−低級アルケニル基、さらにシクロアルキル
−低級アルキリデン基またはシクロアルケニル−
低級アルキリデン基である。これらの基において
シクロアルキルおよびシクロアルキリデンは例え
ば環炭素原子を12個まで、例えば３〜８個、好ま
しくは３〜６個もつており、またシクロアルケニ
ルは例えば環炭素原子を12個まで、例えば３〜８
個、例えば５〜８個、好ましくは５個または６個
もちそして２重結合１個または２個をもつてお
り、そして脂環−脂肪族基の脂肪族部分は炭素原
子を例えば７個まで、好ましくは４個までもつて
いることができる。これら脂環式基または脂環−
脂肪族基は所望ならば例えば置換されている場合
のある脂肪族炭化水素基によつて、例えば前に挙
げた置換されている場合のある低級アルキル基に
よつてまたは例えば前記脂肪族炭化水素基のよう
に官能性基によつてモノ置換、ジ置換またはポリ
置換されていることができる。
芳香族基（相当するカルボン酸の芳香族基を含
む）は置換されている場合のある芳香族炭化水素
基、例えば単環式、２環式または多環式の芳香族
炭化水素基、殊にフエニル基ならびりビフエニリ
ル基またはナフチル基であつて、これらは例えば
前記の脂肪族および脂環式炭化水素基のように場
合によつてはモノ置換、ジ置換またはポリ置換さ
れていることができる。
芳香族カルボン酸の２価の芳香族基はとりわけ
１，２−アリーレン基特に１，２−フエニレン基
であつて、これらは例えば前記の脂肪族および脂
環式炭化水素基のように場合によつてはモノ置
換、ジ置換またはポリ置換されていることができ
る。
前記の芳香脂肪族基（相当するカルボン酸にお
ける芳香脂肪族基を含む）およびまた芳香脂肪族
イリデン基は例えば置換されている場合のある芳
香脂肪族炭化水素基、例えば置換されている場合
のある単環式、２環式または多環式芳香族炭化水
素基を３個までもつている置換されている場合の
ある脂肪族炭化水素基であつて、とりわけフエニ
ル−低級アルキル基またはフエニル−低級アルケ
ニル基、ならびにフエニル−低級アルキニル基お
よびまたフエニル−低級アルキリデン基であり、
そしてこのような基は例えばフエニル基１〜３個
をもつておりそして場合によつては例えば前記の
脂肪族および脂環式基のようにその芳香族および
（または）脂肪族部分においてモノ置換、ジ置
換、またはポリ置換されていることができる。
複素環式基（複素環−脂肪族基におけるもの、
および相当するカルボン酸における複素環式基ま
たは複素環−脂肪族基を含む）は芳香族性をもつ
特に単換式ならびに２環式または多環式のアザ環
式、チア環式、オキサ環式、チアザ環式、チアジ
アザ環式、オキサアザ環式、ジアザ環式、トリア
ザ環式またはテトラアザ環式基およびさらにこの
種類の相当する部分的にまたは全体的に飽和され
た複素環式基であつて、このような基は場合によ
つては例えば前記の脂環式基のようにモノ置換、
ジ置換またはポリ置換されていることができる。
複素環−脂肪族基における脂肪族部分は例えば相
当する脂環−脂肪族基または芳香族脂肪族基に与
えた意味をもつ。
炭酸半誘導体のアシル基は相当する半エステル
のアシル基（このエステル基の有機基は置換され
ている場合のある脂肪族、脂環式、芳香族または
芳香脂肪族の炭化水素基または複素環−脂肪族基
である）、とりわけ炭酸の低級アルキル半エステ
ルのアシル基（これは例えばそのα−またはβ−
位置で置換されていることができる）およびその
有機基において置換されている場合のある炭酸の
低級アルケニル、シクロアルキル、フエニルまた
はフエニル−低級アルキル半エステルのアシル基
であるのが好ましい。炭酸エステルのアシル基
は、さらに、その低級アルキル部分が複素環式基
例えば芳香族性の前記複素環式基の１つをもつて
いる炭酸の低級アルキル半エステルの相当する基
であつて、その低級アルキル基および複素環式基
はいずれも場合によつては置換されていることが
できる。さらに、炭酸半誘導体のアシル基はハロ
ゲン化されている場合のあるＮ−低級アルキルカ
ルバモイル基のようなＮ−置換されている場合の
あるカルバモイル基であることもできる。
エーテル化された水酸基は主として置換されて
いる場合のある低級アルコキシ基（その置換基は
主として遊離のまたは官能的に変換例えばエーテ
ル化またはエステル化された水酸基、殊に低級ア
ルコキシ基またはハロゲン原子である）、さらに
低級アルケニルオキシ基、シクロアルキルオキシ
基または置換されている場合のあるフエニルオキ
シ基、ならびに複素環オキシ基または複素環低級
アルコキシ基、殊に置換されている場合のあるフ
エニル低級アルコキシ基である。
置換されている場合にあるアミノ基は例えばア
ミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキル
アミノ基、低級アルキレンアミノ基、オキサ低級
アルキリンアミノ基、チア低級アルキレンアミノ
基、アザ低級アルキレンアミノ基、ヒドロキシア
ミノ基、低級アルコキシアミノ基、低級アルカイ
ルオキシアミノ基、低級アルコキシカルボニルア
ミノ基または低級アルカノイルアミノ基である。
置換されている場合のあるヒドロラジノ基は例
えばヒドラジノ基、２−低級アルキルヒドラジノ
基、２，２−ジ低級アルキルヒドラジノ基、２−
低級アルコキシカルボニルヒドラジノ基または２
−低級アルカノイルヒドラジノ基である。
低級アルキル基例えばメチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、第２ブチル基、第３ブチル基、な
らびにｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘ
キシル基、イソヘキシル基またはｎ−ヘプチル基
であり、また低級アルケニル基は例えばビニル
基、アリル基、イソプロペニル基、２−または３
−メタリル基または３−ブテニル基であることが
でき、低級アルキニル基は例えばプロパルギル基
または２−ブチニル基であることができ、そして
低級アルキリデン基は例えばイソプロピリデン基
またはイソブチリデン基であることができる。
低級アルキレン基は例えば１，２−エチレン
基、１，２−または１，３−プロピレン基、１，
４−ブチレン基、1.5−ペンチレン基または１，
６−ヘキシレン基であり、また低級アルケニレン
基は例えば１，２−エテニレン基または２−ブテ
ン−１，４−イレン基である。ヘテロ原子の介在
する低級アルキレン基は例えば３−オキサ−１，
５−ペンチレン基のようなオキサ低級アルキレン
基、３−チア−１，５−ペンチレン基のようなチ
ア低級アルキレン基、または３−低級アルキル−
３−アザ−１，５−ペンチレン基例えば３−メチ
ル−３−アザ−１，５−ペンチレン基のようなア
ザ低級アルキレン基である。
シクロアルキル基は例えばシクロプロピル基、
シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基またはシクロヘプチル基、ならびにアダマ
ンチル基あり、シクロアルケニル基は例えばシク
ロプロペニル基、１−，２−または３−シクロペ
ンテニル基、１−，２−または３−シクロヘキセ
ニル基、３−シクロヘプテニル基または１，４−
シクロヘキサジエニル基であつて、シクロアルキ
リデン基は例えばシクロペンチリデン基またはシ
クロヘキシリデン基である。シクロアルキル−低
級アルキル基またはシクロアルキル−低級アルケ
ニル基は例えばシクロプロピル−、シクロペンチ
ル−、シクロヘキシル−またはシクロヘプチル−
メチル基、−１，１−または−１，２−エチル
基、−1.1−，−１，２−または−１，３−プロピ
ル基、−ビニル基または−アリル基であつて、シ
クロアルケニル−低級アルキル基またはシクロア
ルケニル−低級アルケニル基は例えば１−，２−
または３−シクロペンテニルー、１−，２−また
は３−シクロヘキセニル−または１−，２−また
は３−シクロヘプテニル−メチル基、−１，１−
または−１，２−エチル基、−１，１−，−１，２
−または−１，３−プロピル基、−ビニル基また
は−アリル基である。シクロアルキル−低級アル
キリデン基は例えばシクロヘキシルメチレン基で
ありそしてシクロアルケニル−低級アルキリデン
基は例えば３−シクロヘキセニルメチレン基であ
る。
ナフチル基は１−または２−ナフチル基であつ
て、ビフエニリル基は例えば４−ビフエニリル基
である。
フエニル−低級アルキル基またはフエニル−低
級アルケニル基は例えばベンジル基、１−または
２−フエニルエチル基、１−，２−または３−フ
エニルプロピル基、ジフエニルメチル基、トリチ
ル基、１−または２−ナフチルメチル基のような
ナフチル−低級アルキル基、スチリル基またはシ
ンナミル基であつて、フエニル−低級アルキリデ
ン基は例えばベンジリデン基である。
複素環式基はとりわけ芳香族性をもつ置換され
ている場合のある複素環式基、例えば相当する単
環式のモノアザ環式、モノチア環式またはモノオ
キサ環式基例えば２−ビリル基や３−ビリル基の
ようなビリル基、２−，３−または４−ピリジル
基のようなピリジル基およびピリジニウム基、２
−または３−チエニル基のようなチエニル基また
は２−フリル基のようなフリル基、２環式のモノ
アザ環式、モノオキサ環式またはモノチア環式基
例えば２−または３−インドリル基のようなイン
ドリル基、２−または４−キノリニル基のような
キノリニル基、１−イソキノリニル基のようなイ
ソキノリニル基、２−または３−ベンゾフラニル
基のようなベンゾフラニル基または２−または３
−ベンゾチエニル基のようなベンゾチエニル基、
単環式のジアザ環式、トリアザ環式、テトラアザ
環式、オキサアザ環式、チアザ環式またはチアジ
アザ環式基、例えば２−イミダゾリル基のような
イミダゾリル基、２−または４−ピリミジニル基
のようなピリジニル基、１，２，４−トリアゾー
ル−３−イル基のようなトリアゾリル基、１−ま
たは５−テトラゾリル基のようなテトラゾリル
基、２−オキサゾリル基のようなオキサゾリル
基、３−または４−イソオキサゾリル基のような
イソオキサゾリル基、２−チアゾリル基のような
チアゾリル基、３−または４−イソチアゾリル基
のようなイソチアゾリル基、または１，２，４−
チアジアゾール−３−イル基や１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル基のような１，２，４−ま
たは１，３，４−チアジアゾリル基、あるいは２
環式のジアザ環式、オキサアザ環式またはチアザ
環式基例えば２−ベンズイミダゾリル基のような
ベンズイミダゾリル基、２−ベンズオキサゾリル
基のようなベンズオキサゾリル基または２−ベン
ズチアゾリル基のようなベンズチアゾリル基であ
る。相当する部分的にまたは全体に飽和された基
は例えば２−テトラヒドロチエニル基のようなテ
トラヒドロチエニル基、２−テトラヒドロフリル
基のようなテトラヒドロフリル基または２−また
は４−ピペリジル基のようなピペリジル基であ
る。複素環−脂肪族基は複素環式基特に上記の基
をもつ低級アルキル基または低級アルケニル基で
ある。前記の複素環式基は、例えば置換されてい
る場合のある脂肪族または芳香族炭化水素基特に
メチル基のような低級アルキル基によつてまたは
場合によつては塩素原子のようなハロゲン原子に
より置換されたフエニル基例えばフエニル基また
は４−クロルフエニル基によつてまたは例えば前
記脂肪族炭化水素基のように官能性基によつて置
換されていることができる。
低級アルコキシ基は例えばメトキシ基、エトキ
シ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ
−ブトキシ基、イソブトキシ基、第２ブトキシ
基、第３ブトキシ基、ｎ−ペントキン基または第
３ペントキシ基である。これらの基は例えばハロ
ゲノ−低級アルコキシ基特に２−ハロゲノ−低級
アルコキシ基例えば２，２，２−トリクロルエト
キシ、２−クロル−、２−ブロム−または２−ヨ
ード−エトキシ基におけるように置換されている
ことができる。低級アルケニルオキシ基は例えば
ビニルオキシ基またはアリルオキシ基であり、低
級アルキレンジオキシ基は例えばメチレンジオキ
シ基、エチレンジオキシ基またはイソプロピリデ
ンジオキシ基であり、シクロアルコキシ基は例え
ばシクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキ
シ基またはアダマンチルオキシ基であり、フエニ
ル−低級アルコキシ基は例えばベンジルオキシ基
または１−または２−フエニルエトキシ基、ジフ
エニルメトキシ基または４，4′−ジメトキシ−ジ
フエニルメトキシ基であり、また複素環−オキシ
基または複素環低級アルコキシ基は例えば２−ピ
リジルメトキシ基のようなピリジル−低級アルコ
キシ基、フルフリルオキシ基のようなフリル−低
級アルコキシ基または２−テニルオキシ基のよう
なチエニル−低級アルコキシ基である。
低級アルキルチオ基は例えばメチルチオ基、エ
チルチオ基またはｎ−ブチルチオ基であり、低級
アルケニルチオ基は例えばアリルチオ基であつ
て、フエニル−低級アルキルチオ基は例えばベン
ジルチオ基であり、また複素環式基または複素環
−脂肪族基でエーテル化されたメルカプト基は特
に４−ピリジルチオ基のようなピリジルチオ基、
２−イミダゾリルチオ基のようなイミダゾリルチ
オ基、２−チアゾリルチオ基のようなチアゾリル
チオ基、１，２，４−チアジアゾール−３−イル
チオ基や１，３，４チアジアゾール−２−イルチ
オ基のような１，２，４−または１，３，４−チ
アジアゾリルチオ基または１−メチル−５−テト
ラゾリルチオ基のようなテトラゾリルチオ基であ
る。
エステル化された水酸基はとりわけハロゲン原
子例えばふつ素、塩素、臭素またはよう素原子、
ならびに低級アルカノイルオキシ基例えばアセト
キシ基またはプロピオニルオキシ基、低級アルコ
キシカルボニルオカシ基例えばメトキシカルボニ
ルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基または
ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ基、２−ハロ
ゲノ低級アルコキシカルボニルオキシ基例えば
２，２，２−トリクロルエトキシカルボニルオキ
シ基、２−ブロムエトキシカルボニルオキシ基ま
たは２−ヨードエトキシカルボニルオキシ基、ま
たはアリールカルボニルメトキシカルボニルオキ
シ基例えばフエナシルオキシカルボニルオキシ基
である。
低級アルコキシ−カルボニル基は例えばメトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プ
ロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニ
ル基、ｔ−ブトキシカルボニル基またはｔ−ペン
トキシカルボニル基である。
Ｎ−低級アルキル−カルバモイル基またはＮ，
Ｎ−ジ低級アルキル−カルバモイル基は例えばＮ
−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイ
ル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ
−ジエチルカルバモイル基であるが、Ｎ−低級ア
ルキルスルフアモイル基は例えばＮ−メチルスル
フアモイル基またはＮ，Ｎ−ジメチルスルフアモ
イル基である。
アルカリ金属塩の形にあるカルボキシル基また
はスルホ基は例えばナトリウム塩またはカリウム
塩の形にあるカルボキシル基またはスルホ基であ
る。
低級アルキルアミノ基またはジ−低級アルキル
アミノ基は例えばメチルアミノ基、エチルアミノ
基、ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基で
あり、低級アルキレンアミノ基は例えばピロリジ
ノ基またはピペリジノ基であり、オキサ−低級ア
ルキレンアミノ基は例えばモルホリノ基、チア低
級アルキレンアミノ基は例えばチオモルホリノ基
そしてアザ−低級アルキレンアミノ基は例えばピ
ペラジノ基または４−メチルピペラジノ基であ
る。アシルアミノ基は特にカルバモイルアミノ
基、メチルカルバモイルアミノ基のような低級ア
ルキルカルバモイルアミノ基、ウレイドカルボニ
ルアミノ基、ゲアニジノカルボニルアミノ基、低
級アルコキシカルボニルアミノ基例えばメトキシ
カルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ
基またはｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、２，
２，２−トリクロルエトキシカルボニルアミノ基
のようなハロゲノ低級アルコキシカルボニルアミ
ノ基、４−メトキシベンジルオキシカルボニルア
ミノ基のようなフエニル低級アルコキシカルボニ
ルアミノ基、アセチルアミノ基やプロピオニルア
ミノ基のような低級アルカノイルアミノ基、さら
にフタルイミド基または塩例えばナトリウム塩の
ようなアルカリ金属塩またはアンモニウム塩の形
にあることのできるスルホアミノ基である。
低級アルカノイル基は例えばホルミル基、アセ
チル基、プロピオニル基またはピパロイル基であ
る。
Ｏ−低級アルキル−ホスホノ基は例えばＯ−メ
チル−またはＯ−エチル−ホスホノ基、Ｏ，
O′−ジ低級アルキル−ホスホノ基は例えばＯ，
O′−ジメチル−ホスホノ基またはＯ，O′−ジエ
チル−ホスホノ基、Ｏ−フエニル低級アルキル−
ホスホノ基は例えばＯ−ベンジル−ホスホノ基そ
してＯ−低級アルキル−O′−フエニル低級アル
キル−ホスホノ基例えばＯ−ベンジル−O′−メ
チル−ホスホノ基である。
低級アルケニルオキシカルボニル基は例えばビ
ニルオキシカルボニル基であつて、シクロアルコ
キシカルボニル基およびフエニル−低級アルコキ
シカルボニル基は例えばアダマンチルオキシカル
ボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４−メ
トキシベンジルオキシカルボニル基、ジフエニル
メトキシカルボニル基またはα−４−ビフエニリ
ル−α−メチルエトキシカルボニル基である。そ
の低級アルキル基が例えば単環式のモノアザ環
式、モノオキサ還式またはモノチア環式基をもつ
ているような低級アルコキシカルボニル基は例え
ばフルフリルオキシカルボニル基のようなフリル
−低級アルコキシカルボニル基または２−テニル
オキシカルボニル基のようなチエニル基のような
チエニル−低級アルコキシカルボニル基である。
２−低級アルキルヒドロラジノ基および２，２
−ジ低級アルキルヒドラジノ基は例えば２−メチ
ルヒドラジノ基または２，２−ジメチルヒドラジ
ノ基であり、２−低級アルコキシカルボニルヒド
ラジノ基は例えば２−メトキシカルボニルヒドラ
ジノ基、２−エトキシカルボニルヒドラジノ基ま
たはｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ基であつ
て、低級アルカノイルヒドラジノ基は例えば２−
アセチルヒドラジノ基である。
アシル基Acは殊に６−アミノ−ペナム−３−
カルボン酸化合物または７−アミノ−３−セフエ
ム−４−カルボン酸化合物の天然に生成されるか
または生合成、半合成または全合成により製造で
きる好ましくは薬理活性なＮ−アシル誘導体に含
まれる炭素原子の数が18個までの有機カルボン酸
のアシル基、または容易に分裂できるアシル基殊
に炭酸半誘導体のアシル基である。
６−アミノ−ペナム−３−カルボン酸化合物ま
たは７−アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸
化合物の薬理活性なＮ−アシル誘導体に含まれる
アシル基Acというのは、主として式 〔この式で、ｎは０であり、Ｒ〓は水素原子ま
たは置換されている場合のある脂環式または芳香
族炭化水素基、置換されている場合のあるそして
好ましくは芳香族性をもつ複素環式基、官能的に
変形例えばエステル化またはエーテル化されてい
る水酸基またはメルカプト基あるいは置換されて
いる場合のあるアミノ基であるか、またはｎは１
であり、Ｒ〓は水素原子または置換されている場
合のある脂肪族、脂環式、脂環−脂肪族、芳香族
または芳香脂肪族の炭化水素基、その複素環式基
が好ましくは芳香族性をもちそして（または）第
４級窒素原子をもつている置換されている場合の
ある複素環式基または複素環−脂肪族基、官能的
に変形（好ましくはエーテルまたはエステル化）
されている場合のある水酸基またはメルカプト
基、官能的に変形されている場合のあるカルボキ
シル基、アシル基、置換されている場合のあるア
ミノ基またはアチド基でありそして基Ｒ〓とＲ〓
とがいずれも水素原子であるか、またはｎは１で
あり、Ｒ〓は置換されている場合のある脂肪族、
脂環式、脂環−脂肪族、芳香族または芳香脂肪族
の炭化水素基またはその複素環式基が好ましくは
芳香族性を有する置換されている場合のある複素
環式または複素環−脂肪族基であり、Ｒ〓は官能
的に変形例えばエステル化またはエーテル化され
ている場合のある水酸基またはメルカプト基、例
えばハロゲン原子、置換されている場合のあるア
ミノ基、官能的に変形されている場合のあるカル
ボキシル基またはスルホ基、Ｏ−モノ置換または
Ｏ，O′−ジ置換されている場合のあるホスホノ
基またはアチド基でありそしてＲ〓は水素原子で
あるか、またはｎは１であり、基Ｒ〓とＲ〓とが
それぞれ官能的に変形（好ましくはエーテル化ま
たはエステル化）された水酸基または官能的に変
形されている場合のあるカルボキシル基であり、
そしてＲ〓は水素原子であるか、またはｎは１で
あり、Ｒ〓は水素原子または置換されている場合
のある脂肪族、脂環式、脂環−脂肪族、芳香族ま
たは芳香脂肪族の炭化水素基でありそしてＲ〓と
Ｒ〓とはその両方で置換されている場合のあるそ
して２重結合によつて式中の炭素原子と結合して
いる脂肪族、脂環式、脂環−脂肪族または芳香脂
肪族の炭化水素基であるか、またはｎは１であ
り、Ｒ〓は置換されている場合のある脂肪族、脂
環式、脂環−脂肪族、芳香族または芳香脂肪族の
炭化水素基またはその複素環式基が好ましくは芳
香族性を有する置換されている場合のある複素環
式または複素環−脂肪族基であり、Ｒ〓は置換さ
れている場合のある脂肪族、脂環式、脂環−脂肪
族、芳香族または芳香脂肪族の炭化水素基であり
そしてＲ〓は水素原子または置換されている場合
のある脂肪族、脂環式、脂環−脂肪族、芳香族ま
たは芳香脂肪族の炭化水素基である〕 で表わされる基である。
前記の式(A)のアシル基においては、例えばｎは
０でありそしてＲ〓は水素原子または環炭素原子
５〜７個をもつシクロアルキル基〔これは場合に
よつてはアミノ基、アシルアミノ基（そのアシル
基は主に低級アルコキシカルボニル基、２−ハロ
ゲノ低級アルコキシカルボニル基またはフエニル
低級アルコキシカルボニル基のような炭酸半エス
テルのアシル基とする）またはスルホアミノ基
（これはアルカリ金属塩のような塩の形であるこ
ともできる）のような保護されている場合のある
アミノ基によつて好ましくは１−位置で置換され
ていることができる〕、置換されている場合のあ
るフエニル基、ナフチル基またはテトラヒドロナ
フチル基〔これらは場合によつては好ましくは水
酸基、メトキシ基のような低級アルコキシ基、ア
シルオキシ基（そのアシル基は主として低級アル
コキシカルボニル基、２−ハロゲノ低級アルコキ
シカルボニル基またはフエニル低級アルコキシカ
ルボニル基のような炭酸半エステルのアシル基と
する）および（または）塩素原子のようなハロゲ
ン原子によつて置換されていることができる〕、
置換されている場合のある複素環式基〔これは例
えばメチル基のような低級アルキル基によつてそ
して（または）置換基例えば塩素原子のようなハ
ロゲン原子をそれ自体もつていることのできるフ
エニル基によて置換されていることができる〕例
えば４−イソオキサゾリル基またはアミノ基（こ
のアミノ基は例えば置換基例えば塩素原子のよう
なハロゲン原子をもつていることのできる低級ア
ルキル基によつてＮ−置換されているのが好まし
い）であるか、またはｎぁ１であり、Ｒ〓は低級
アルキル基〔これは場合によつては好ましくは塩
素原子のようなハワゲン原子によつて、または置
換基例えば水酸基、アシルオキシ基（そのアシル
基は前記の意味をもつ）および（または）塩素原
子のようなハロゲン原子をもつていることのでき
るフエニルオキシ基によつて、または保護されて
いることのできるアミノ基および（または）カル
ボキシル基によつて置換されていることができ
る〕、例えば保護されている場合のあるアミノ基
および（または）カルボキシル基（例えば、シリ
ル化例えばトリメチルシリル化のようなトリ低級
アルキルシリル化されたアミノ基またはアシルア
ミノ基例えば低級アルカノイルアミノ基、ハロゲ
ノ低級アルカノイルアミノ基またはフタロイルア
ミノ基および（または）シリル化例えばトリメチ
ルシリル化のようなトリ低級アルキルシリル化さ
れているかまたはエステル化例えば低級アルキル
基、２−ハロゲン低級アルキル基またはジフエニ
ルメチル基のようなフエニル低級アルキル基でエ
ステル化されたカルボキシル基〕をもつ４−アミ
ノ−４−カルボキシ−ブチル基、低級アルケニル
基、フエニル基〔これは場合によつては置換基例
えば上記のようにアシル化されていることのでき
る水酸基および（または）塩素原子のようなハロ
ゲン原子によつて、さらに保護例えば上記のよう
にアシル化されていることのできるアミノメチル
基のようなアミノ低級アルキル基によつて、また
は例えば上記のようにアシル化されていることの
できる水酸基および（または）塩素原子のような
ハロゲン原子をもつていることのできるフエニル
オキシ基によつて置換されていることができ
る〕、置換基例えばメテル基のような低級アルキ
ル基によつてまたは保護（例えば、上記のように
アシル化）されていることのできるアミノ基また
はアミノメチル基によつて置換されているこので
きるピリジル基例えば４−ピリジル基、ピリジニ
ウム基例えば４−ピリジニウム基、チエニル基例
えば２−チエニル基、フリル基例えば２−フリル
基、イミダゾリル基例えば１−イミダゾリル基ま
たはテトラゾリル基例えば１−テトラゾリル基、
置換されている場合のある低級アルコキシ基例え
ばメトキシ基、フエニルオキシ基〔これは置換
基、例えば保護例えば上記のようにアシル化され
ていることのできる水酸基および（または）塩素
原子のようなハロゲン原子によつて置換されてい
ることができる〕、低級アルキルチオ基例えばｎ
−ブチルチオ基または低級アルケニルチオ基例え
ばアリルチオ基、置換基例えばメチル基のような
低級アルキル基で置換されていることのできるフ
エニルチオ基、４−ピリジルチオ基のようなピリ
ジルチオ基、２−イミダゾリルチオ基、１，２，
４−トリアゾール−３−イルチオ基例えば１，
３，４−トリアゾール−２−イルチオ基、１，
２，４−チアジアゾール−３−イルチオ基例えば
５−メチル−１，２，４−チアジアゾール−３−
イルチオ基、１，３，４−チアジアゾール−２−
イルチオ基例えば５−メチル−１，３，４−チア
ジアゾール−２−イルチオ基または５−テトラゾ
リルチオ基例えば１−メチル−５−テトラゾリル
チオ基、ハロゲン原子特に塩素または臭素原子、
官能的に変えられている場合のあるカルボキシル
基例えばメトキシルカルボニル基やエトキシカル
ボニル基のような低級アルコキシカルボニル基、
シアノ基またはＮ−置換例えばメチル基のような
低級アルキル基またはフエニル基でＮ−置換され
ている場合のあるカルバモイル基、置換されてい
る場合のある低級アルカノイル基例えばアセチル
基またはプロピオニル基、ベンゾイル基またはア
チド基でありそしてＲ〓とＲ〓とは水素原子であ
るか、あるいはｎは１であり、Ｒ〓は低級アルキ
ル基、または場合によつては例えば上記のように
アシル化されていることのできる水酸基および
（または）塩素原子のようなハロゲン原子で置換
されていることのできるフエニル基、２−フリル
基のようなフリル基、２−または３−チエニル基
のようなチエニル基または４−イソチアゾリル基
のようなイソチアゾリル基、さらにまた１，４−
シクロヘキサジエニル基であり、Ｒ〓は保護また
は置換されている場合のあるアミノ基例えばアミ
ノ基、アシルアミノ基例えば低級アルコキシカル
ボニルアミノ基、２−ハロゲノ低級アルコキシカ
ルボニルアミノ基または置換基例えばメトキシ基
のような低級アルコキシ基またはニトロ基をもつ
ていることのできるフエニル低級アルコキシカル
ボニルアミノ基、例えばｔ−ブトキシカルボニル
アミノ基、２，２，２−トリクロルエトキシカル
ボニルアミノ基、４−メトキシベンジルオキシカ
ルボニルアミノ基またはジフエニルメチルオキシ
カルボニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ
基例えば４−メチルフエニルスルホニルアミノ
基、トリチルアミノ基、アリールチオアミノ基例
えば２−ニトロフエニルチオアミノ基のようなニ
トロフエニルチオアミノ基またはトリチルチオア
ミノ基、または置換基例えばエトキシカルボニル
基のような低級アルコキシカルボニル基やアセチ
ル基のような低級アルカノイル基をもつているこ
とのできる２−プロピリデンアミノ基例えば２−
エトキシカルボニル−２−プロピリデンアミノ
基、またはグアニジノカルボニルアミノ基のよう
な置換されている場合のあるカルバモイルアミノ
基、またはアルカリ金属塩のような塩の形である
ことのできるスルホアミノ基、アチド基、アルカ
リ金属塩のような塩の形またはエステル化された
形のような保護された形にあることのできるカル
ボキシル基（例えば、メトキシカルボニル基やエ
トキシカルボニル基のような低級アルコキシカル
ボニル基としてまたはジフエニルメトキシカルボ
ニル基のようなフエニルオキシカルボニル基とし
てあることができる）、シアノ基、スルホ基、官
能的に変えられていることのできる水酸基〔官能
的に変えられた水酸基は殊にホルミルオキシ基の
ようなアシルオキシ基ならびに低級アルコキシカ
ルボニルオキシ基、２−ハロゲノ低級アルコキシ
カルボニルオキシ基または置換基（例えば、メト
キシ基のような低級アルコキシ基またはニトロ
基）をもつている場合のあるフエニル低級アルコ
キシカルボニルオキシ基、例えばｔ−ブトキシカ
ルボニルオキシ基、２，２，２−トリクロルエト
キシカルボニルオキシ基、４−メトキシベンジル
オキシカルボニルオキシ基またはジフエニルメト
キシカルボニルオキシ基、または置換されている
場合のある低級アルコキシ基例えばメトキシ基ま
たはフエニルオキシ基である〕、Ｏ−低級アルキ
ル−またはＯ，O′−ジ低級アルキル−ホスホノ
基例えばＯ−メチルホスホノ基またはＯ，O′−
ジメチルホスホノ基、またはハロゲン原子例えば
塩素または臭素原子でありそしてＲ〓は水素原子
であるか、またはｎは１であり、Ｒ〓とＲ〓とは
それぞれハロゲン原子例えば臭素原子または低級
アルコキシカルボニル基例えばメトキシカルボニ
ル基でありそしてＲ〓は水素原子であるか、また
はｎは１であり、Ｒ〓は場合によつて例えば上記
のようにアシル化されていることのできる水酸基
および（または）塩素原子のようなハロゲン原子
によつて置換されていることのできるフエニル
基、２−フリル基のようなフリル基、２−または
３−チエニル基のようなチエニル基または４−イ
ソチアゾリル基のようなイソチアゾリル基、さら
にまた１，４−シクロヘキサジエニル基であり、
Ｒ〓は場合によつては例えば上記のように保護さ
れたアミノメチル基でありそしてＲ〓は水素原子
であるか、またはｎは１でありそしてＲ〓とＲ〓
とＲ〓とがいずれも低級アルキル基例えばメチル
基である。
このようなアシル基Acは例えばホルミル基、
シクロペンチルカルボニル基、α−アミノシクロ
ペンチルカルボニル基またはα−アミノシクロヘ
キシルカルボニル基〔これは置換されている場合
のあるアミノ基、例えば塩の形であることのでき
るスルホアミノ基、または例えばトリフルオル酢
酸のような酸性剤でまたは例えば含水酢酸の存在
下での亜鉛のような化学的還元剤または接触され
た水素で還元的に処理するかまたは加水分解によ
つて好ましくは容易に分解することのできるアシ
ル基またはこのようなアシル基に変えることので
きるアシル基で置換されたアミノ基（好ましくは
炭酸半エステルの適当なアシル基例えばｔ−ブト
キシカルボニル基のような低級アルコキシカルボ
ニル基、２，２，２−トリクロルエトキシカルボ
ニル基、２−ブロムエトキシカルボニル基または
２−ヨ−ドエトキシカルボニル基のような２−ハ
ロゲノ低級アルコキシカルボニル基、フエナシル
オキシカルボニル基のようなアリールカルボニル
メトキシカルボニル基、置換基例えばメトキシ基
のような低級アルコキシ基またはニトロ基をもつ
ていることのできるフエニル低級アルコキシカル
ボニル基例えば４−メトキシベンジルオキシカル
ボニル基またはジフエニルメトキシカルボニル
基、または炭酸半アミドの適当なアシル基例えば
カルバモイル基またはＮ−置換されたカルバモイ
ル基例えばＮ−メチルカルバモイル基のようなＮ
−低級アルキルカルバモイル基によつて、さらに
また２−ニトロフエニルチオ基のようなアリール
チオ基、４−メチルフエニルスルホニル基のよう
なアリールスルホニル基または１−エトキシカル
ボニル−２−プロピリデン基のような１−低級ア
ルコキシカルボニル−２−プロピリデン基によつ
て置換されてたアミノ基）をもつている〕、２，
６−ジメトキシベンゾイル基、５，６，７，８−
テトラヒドロナフトイル基、２−メトキシ−１−
ナフトイル基、２−エトキシ−１−ナフトイル
基、ベンジルオキシカルボニル基、ヘキサヒドロ
ベンジルオキシカルボニル基、５−メチル−３−
フエニル−４−イソオキサゾリル−カルボニル
基、３−（２−クロルフエニル）−５−メチル−４
−イソオキサゾリルカルボニル基、３−（２，６
−ジクロルフエニル）−５−メチル−４−イソオ
キサゾリルカルボニル基、２−クロルエチルアミ
ノカルボニル基、アセチル基、プロピオニル基、
ブチリル基、ピパロイル基、ヘキサノイル基、オ
クタノイル基、アクリリル基、クロトノイル基、
３−ブテノイル基、２−ペンテノイル基、メトキ
シアセチル基、メチルチオアセチル基、ブチルチ
オアセチル基、アリルチオアセチル基、クロルア
セチル基、ブロムアセチル基、ジブロムアセチル
基、３−クロルプロピオニル基、３−ブロムプロ
ピオニル基、アミノアセチル基または５−アミノ
−５−カルボキシ−バレリル基〔これらは例えば
上記のように例えば１〜２個のアシル基例えばア
セチル基やジクロルアセチル基のようなハロゲン
化されている場合のある低級アルカノイル基また
はフタロイル基によつて置換されていることので
きるアミノ基および（または）官能的に例えばナ
トリウム塩のような塩の形またはエステル例えば
メチルエステルやエチルエステルのような低級ア
ルキルエステルまたはジフエニルメチルエステル
のようなアリール低級アルキルエステルの形に変
えられていることのできるカルボキシル基をもつ
ている〕、アチドアセチル基、カルボキシアセチ
ル基、メトキシカルボニルアセチル基、エトキシ
カルボニルアセチル基、ビス−メトキシカルボニ
ルアセチル基、Ｎ−フエニルカルバモイルアセチ
ル基、シアノアセチル基、α−シアノプロピオニ
ル基、２−シアノ−３，３−ジメチルアクリル
基、フエニルアセチル基、α−ブロムフエニルア
セチル基、α−アチドフエニルアセチル基、３−
クロルフエニルアセチル基、２−または４−アミ
ノメチルフエニルアセチル基（これは例えば前記
のように置換されている場合のあるアミノ基をも
つ）、フエナシルカルボニル基、フエニルオキシ
アセチル基、４−トリフルオルメチルフエニルオ
キシアセチル基、ベンジルオキシアセチル基、フ
エニルチオアセチル基、ブロムフエニルチオアセ
チル基、２−フエニルオキシプロピオニル基、α
−フエニルオキシフエニルアセチル基、α−メト
キシフエニルアセチル基、α−エトキシフエニル
アセチル基、α−メトキシ−３，４−ジクロルフ
エニルアセチル基、α−シアノフエニルアセチル
基、殊にフエニルグリシル基、４−ヒドロキシフ
エニルグリシル基、３−クロル−４−ヒドロキシ
フエニルグリシル基、３，５−ジクロル−４−ヒ
ドロキシフエニルグリシル基、α−アミノ−α−
（１，４−シクロヘキサジエニル）−アセチル基、
α−アミノメチル−α−フエニルアセチル基また
はα−ヒドロキシフエニルアセチル基〔これらの
基において、存在するアミノ基は例えば上記のよ
うに置換されていることもできるものとしそして
（または）存在する脂肪族水酸基および（また
は）フエノール性水酸基はアミノ基と同様に例え
ば適当なアシル基殊にホルミル基または炭酸半エ
ステルのアシル基で保護されていることもでき
る〕、またはα−Ｏ−メチル−ホスホノ−フエニ
ルアセチル基またはα−Ｏ，O′−ジメチル−ホ
スホノ−フエニルアセチル基、さらにベンジルチ
オアセチル基、ベンジルチオプロピオニル基、α
−カルボキシフエニルアセチル基（これは場合に
よつては例えば上記のように官能的に変えられた
カルボキシル基をもつことができる）、３−フエ
ニルプロピオニル基、３−（３−シアノフエニ
ル）−プロピオニル基、４−（３−メトキシフエニ
ル）−ブチリル基、２−ピリジルアセチル基、４
−アミノピリジウムアセチル基（これは場合によ
つては例えば前記のように置換されたアミノ基を
もつことができる）、２−チエニルアセチル基、
３−チエルアセチル基、２−テトラヒドロチエニ
ルアセチル基、２−フリルアセチル基、１−イミ
ダゾリルアセチル基、１−テトラゾリルアセチル
基、α−カルボキシ−２−チエニルアセチル基ま
たはα−カルボキシ−３−チエニルアセチル基
（これらは場合によつては例えば上記のように官
能的に変えられたカルボキシル基をもつことがで
きる）、α−シアノ−２−チエニルアセチル基、
α−アミノ−α−（２−チエニル）−アセチル基、
α−アミノ−α−（２−フリル）−アセチル基また
はα−アミノ−α−（４−イソチアゾリル）−アセ
チル基（これらは場合によつては例えば上記のよ
うに置換されたアミノ基をもつことができる）、
α−スルホフエニルアセチル基（そのスルホ基は
場合によつては例えば前記カルボキシル基のよう
に官能的に変えられたスルホ基であることができ
る）、５−メチル−１，２，４−チアジアゾール
−３−イルチオアセチル基、５−メチル−１，
３，４−チアジアゾール−２−イルチオアセチル
基または１−メチル−５−テトラゾリルチオアセ
チル基である。
容易に分裂できる特に炭酸半エステルのアシル
基Acはとりわけ還元例えば化学的還元剤で処理
することによりまた酸処理例えばトリフルオル酢
酸で処理することにより分裂することのできる炭
酸半エステルのアシル基、例えばその酸素原子に
対するα−位置の炭素原子において高度に分枝し
ているそして（または）芳香族的に置換されてい
る低級アルコキシカルボニル基、またはアリール
カルボニル基殊にベンゾイル基で置換されたメト
キシカルボニル基、またはβ−位置でハロゲン置
換された低級アルコキシカルボニル基、例えばｔ
−ブトキシカルボニル基、ｔ−ベントキシカルボ
ニル基、フエナシルオキシカルボニル基、２，
２，２−トリクロルエトキシカルボニル基または
２−ヨードエトキシカルボニル基あるいは２−ヨ
ードエトキシカルボニル基に変えることのできる
２−クロルエトキシカルボニル基または２−ブロ
ムエトキシカルボニル基のような基および好まし
くは多環式のシクロアルコキシカルボニル基例え
ばアダマンチルオキシカルボニル基、置換されて
いる場合のあるフエニル−低級アルコキシカルボ
ニル基、とりわけα−フエニル−低級アルコキシ
カルボニル基（そのα−位置は数個の置換基をも
つているのが好ましい）、例えばジフエニルメト
キシカルボニル基またはα−４−ビフエニリル−
α−メチルエトキシカルボニル基、またはフリル
−低級アルコキシカルボニル基とりわけα−フリ
ル−低級アルコキシカルボニル基例えばフルフリ
ルオキシカルボニル基である。
エーテル化された水酸基ＲＡ ２は、式中のカルボ
ニル基といつしよに、好ましくは容易に分裂でき
るかまたは他の官能的に変えられたカルボキシ基
（例えば、カルバモイル基またはヒドラジノカル
ボニル基）に容易に変えることぞできるエステル
化されたカルボキシル基を形成している。このよ
うな基ＲＡ ２は例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ
−プロポキシ基またはイソプロポキシ基のような
低級アルコキシ基であつて、これらはカルボニル
基といつしよにエステル化されたカルボキシル基
を形成しており、これらを殊に２−セフエム化合
物においては容易に遊離カルボキシル基にまたは
他の官能的に変えられたカルボキシル基に変える
ことができる。
基−Ｃ（＝Ｏ）−といつしよに特に容易に分裂
することのできるエステル化されたカルボキシル
基を形成しているエーテル化された水酸基ＲＡ ２
は、例えば、ハロゲン原子として原子量が19以上
のものをもつている２−ハロゲノ−低級アルコキ
シ基である。このような基は基−Ｃ（＝Ｏ）−と
いつしよに、中性または弱酸性条件下で化学的還
元剤例えば含水酢酸中の存在下で亜鉛で処理する
ことにより容易に分裂することのできるエステル
化されたカルボキシル基またはこのような基に変
えることのできるエステル化されたカルボキシル
基を形成している。このような基は例えば２，
２，２−トリクロルエトキシ基または２−ヨード
エトキシ基、あるいは２−ヨードエトキシ基に容
易に変えることのできる２−クロルエトキシ基ま
たは２−ブロムエトキシ基である。
さらに、同様に中性または弱酸性条件下で化学
的環元剤例えば含水酢酸の存在下で亜鉛で処理す
ることによつてまたはナトリウムチオフエノラー
トのような適当な親核反応剤で処理することによ
つて容易に分裂することのできるエステル化され
たカルボキシル基を基−Ｃ（＝Ｏ）−といつしよ
に形成しているエーテル化された水酸基ＲＡ ２とし
ては、アリールカルボニルメトキシ基（アリール
は殊に置換されている場合のあるフエニル基であ
る）そして好ましくはフエナシルオキシ基であ
る。
さらに、基ＲＡ ２は、そのアリール基が殊に単環
式の好ましくは置換されている芳香族炭化水素基
であるアリールメトキシ基であることもできる。
このような基は、中性または酸性条件下で照射好
ましくは紫外線照射によつて容易に分裂すること
のできるエステル化されたカルボキシル基を基−
Ｃ（＝Ｏ）−といつしよに形成している。このよ
うなアリールメトキシ基におけるアリール基は殊
に低級アルコキシフエニル基例えばメトキシフエ
ニル基〔そのメトキシ基は主として３−，４−お
よび（または）５−位置にあるものとする〕およ
び（または）とりわけニトロフエニル基（そのニ
トロ基は好ましくは２−位置にあるものとする）
である。このような基は特にアルコキシ−、例え
ばメトキシ−および（または）ニトロ−ベンジル
オキシ基、主として３−または４−メトキシベン
ジルオキシ基、３，５−ジメトキシベンジルオキ
シ基、２−ニトロベンジルオキシ基または４，５
−ジメトキシ−２−ニトロベンジルオキシ基であ
る。
さらに、エーテル化された水酸基ＲＡ ２は、酸性
条件下で例えばトリフルオル酢酸またはぎ酸で処
理することにより容易に分裂できるエステル化さ
れたカルボキシル基を基−Ｃ（＝Ｏ）−といつし
よに形成している基であることもできる。このよ
うな基は主として、そのメチル基が置換されてい
る場合のある炭化水素基殊に脂肪族または芳香族
炭化水素基例えばメチル基のような低級アルキル
基および（または）フエニル基によつてポリ置換
されているかまたは電子供与性置換基をもつ炭素
環式アリール基によつてまたは環構成員として酸
素またはいおう原子をもつ芳香族性の複素環式基
によつてモノ置換されているメトキシ基であるか
またはそのメチル基が多環式脂肪族炭化水素基に
おける環構成員またはオキサ脂環式またはチア脂
環式基における酸素またはいおう原子に対するα
−位置を占める環構成員を成しているようなメト
キシ基である。
この種類のポリ置換されたメトキシ基のうちで
好ましいものはｔ−低級アルコキシ基例えばｔ−
ブチルオキシ基またはｔ−ペンチルオキシ基、置
換されている場合のあるジフエニルメトキシ基、
例えばジフエニルメトキシ基または４，4′−ジメ
トキシ−ジフエニルメトキシ基、さらに２−（４
−ビフエニリル）−２−プロピルオキシ基であ
り、上記の置換されたアリール基または複素環式
基をもつメトキシ基は例えば４−メトキシベンジ
ルオキシ基や３，４−ジメトキシオキシ基のよう
なα−低級アルコキシフエニル−低級アルコキシ
基または２−フルフリルオキシ基のようなフルフ
リルオキシ基である。メトキシ基のメチル基を好
ましくは３重に分枝した環構成員としてもつてい
る多環式脂肪族炭化水素は例えば１−アダマンチ
ル基のようなアダマンチル基であり、そしてメト
キシ基のメチル基を酸素またはいおう原子に対す
るα−位置の環構成員としてもつている上記のオ
キサ−またはチアー脂環式基は例えば環原子５〜
７個をもつ２−オキサ−または２−チア−低級ア
ルキレン基または−低級アルケニレン基、例えば
２−テトラヒドロフリル基、２−テトラヒドラピ
ラニル基または２，３−ジヒドロ−２−ピラニル
基または相当するいおう化合物の基である。
さらに、基ＲＡ ２は加水分解によつて例えば弱塩
基性または弱酸性条件下で分裂することのできる
エステル化されたカルボキシル基を基−Ｃ（＝
Ｏ）−といつしよに形成しているエーテル化され
た水酸基であることもできる。このような基は好
ましくは活性化されたエステル基を基−Ｃ（＝
Ｏ）−といつしよに形成しているエーテル化され
た水酸基例えば４−ニトロフエニルオキシ基や
２，４−ジニトロフエニルオキシ基のようなニト
ロフエニルオキシ基、４−ニトロベンジルオキシ
基のようなニトロフエニル低級アルコキシ基、４
−ヒドロキシ−３，５−ｔ−ブチル−ベンジルオ
キシ基のようなヒドロキシ−低級アルキル６ベン
ジルオキシ基、２，４，６−トリクロルフエニル
オキシ基や２，３，４，５，６−ペンタクロルフ
エニルオキシ基のようなポリハロゲノフエニルオ
キシ基、さらにシアノメトキシ基ならびにアシル
アミノメトキシ基例えばフタルイミノメトキシ基
またはサクシニルイミノメトキシ基である。
また、基ＲＡ ２は水素添加分解条件の下で分裂で
きるエステル化されたカルボキシル基をカルボニ
ル基−Ｃ（＝Ｏ）−といつしよに形成しているエ
ーテル化された水酸基であることもでき、これは
例えばベンジルオキシ基、４−メトキシベンジル
オキシ基または４−ニトロベンジルオキシ基のよ
うな例えば低級アルコキシ基やニトロ基で置換さ
れていることのできるα−フエニル低級アルコキ
シ基である。
また、基ＲＡ ２は生理学的条件の下で分裂するこ
とのできるエステル化されたカルボキシル基をカ
ルボニル基−Ｃ（＝Ｏ）−といつしよに形成して
いるエーテル化された水酸基、主としてアシルオ
キシメトキシ基（そのアシル基は例えば有機カル
ボン酸、主に置換されている場合のある低級アル
カンカルボン酸の基であるかまたはそのアシルオ
キシメチル部分はラクトンの基を形成しているも
のとする）であることもできる。このようなエー
テル化された水酸基は低級アルカノイルオキシメ
トキシ基例えばアセチルオキシメトキシ基または
ピバロイルオキシメトキシ基、アミノ−低級アル
カノイルオキシメトキシ基殊にα−アミノ−低級
アルカノイルオキシメトキシ基例えばグリシルオ
キシメトキシ基、Ｌ−バリルオキシメトキシ基、
Ｌ−ロイシルオキシメトキシ基、さらにフタリジ
ルオキシ基である。
シリルオキシ基またはスタニルオキシ基として
のＲＡ ２は置換基として好ましくは置換されている
場合のある脂肪族、脂環式、芳香族または芳香脂
肪族炭化水素基例えば低級アルキル基、ハロゲノ
低級アルキル基、シクロアルキル基、フエニル基
またはフエニル低級アルキル基、または変えられ
ている場合のある官能性基例えば低級アルコキシ
基のようなエーテル化された水酸基または塩素原
子のようなハロゲン原子をもつており、主として
トリメチルシリルオキシ基のようなトリ低級アル
キルシリルオキシ基、クロル−メトキシ−メチル
−シリル基のようなハロゲノ−低級アルコキシ−
低級アルキル−シリル基またはトリ−ｎ−ブチル
スタニルオキシ基のようなトリ低級アルキルスタ
ニルオキシ基である。
基−Ｃ（＝Ｏ）−といつしよに好ましくは加水
分解によつて分裂することのできる混合無水物基
を形成しているアシルオキシ基としてのＲＡ ２は例
えば前記有機カルボン酸または炭酸半誘導体のア
シル基をもつており、例えば場合によつてはふつ
素や塩素原子のようなハロゲン原子によつて好ま
しくはα−位置で置換されていることのできる低
級アルカノイルオキシ基例えばアセチルオキシ
基、ビバリルオキシ基またはトリクロルアセチル
オキシ基あるいは低級アルコキシカルボニルオキ
シ基例えばメトキシカルボニルオキシ基またはエ
トキシカルボニルオキシ基である。
さらに、置換されている場合のあるカルバモイ
ル基またはヒドラジノカルボニル基を基−Ｃ（＝
Ｏ）−といつしよに形成している基としてのＲＡ ２は
例えばアミノ基、メチルアミノ基やエチルアミノ
基のような低級アルキルアミノ基、ジメチルアミ
ノ基やジエチルアミノ基のようなジ低級アルキル
アミノ基、ピロリジノ基やピペリジノ基のような
低級アルキレンアミノ基、モルホリノ基のような
オキサ低級アルキレンアミノ基、ヒドロキシアミ
ノ基、ヒドラジノ基、２−メチルヒドラジノ基の
ような２−低級アルキルヒドラジノ基または２，
２−ジメチルヒドラジノ基のような２，２−ジ低
級アルキルヒドラジノ基である。
塩は、殊に酸性基例えばカルボキシル基、スル
ホ基またはホスホノ基をもつ式（）の化合物の
塩であつて、主として金属塩またはアンモニウム
塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム
またはカルシウムの塩のようなアルカリ金属また
はアルカリ土類金属の塩、ならびにアンモニウム
または適当な有機アミンとのアンモニウム塩であ
る。塩の形成に使用できる有機アミンはとりわけ
脂肪族、脂環式、脂環−脂肪族および芳香脂肪族
の第１、第２または第３モノアミン、ジアミンま
たはポリアミンならびに複素環式塩基であつて、
このようなアミンはトリエチルアミンのような低
級アルキルアミン、２−ヒドロキシエチルアミ
ン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミンまた
はトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミンのよう
なヒドロキシ−低級アルキルアミン、４−アミノ
安息香酸−２−ジエチルアミノ−エチルエステル
のようなカルボン酸の塩基性脂肪族エステル、１
−エチルピペリジンのような低級アルキレンアミ
ン、ビシクロヘキシルアミンのようなシクロアル
キルアミンまたはＮ，N′−ジベンジルエチレン
ジアミンのようなベンジルアミンおよびまたピリ
ジン、コリジンまたはキノリンのようなピリジン
型の塩である。また、塩基性基をもつ式（）の
化合物は酸付加塩例えば塩酸、硫酸またはりん酸
のような無機酸または適当な有機カルボン酸また
はスルホン酸例えばトリフルオル酢酸または４−
メチルフエニルスルホン酸との酸付加塩を形成す
ることができる。酸性基と塩基性基とを有する式
（）の化合物は分子内塩の形すなわちツビツタ
ーイオンの形であることもできる。塩形成基をも
つている式（）の化合物の１−オキシドもまた
上記のように塩を形成することができる。
本発明の新規化合物は薬理的性質をもつ化合物
の製法に使うことができる価値のある中間生成物
である。これらの新規化合物は例えば下記に記載
されているようなものに変えることができる。
本発明は特に式（）におけるＲａ １が６β−ア
ミノ−ペナム−３−カルボン酸化合物または７β
−アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸化合物
の醗酵的に（すなわち、天然産の）または生合
成、半合成または全合成により製造できる殊に薬
理活性（例えば高度に活性）なＮ−アシル誘導体
中に存在するアシル基例えば前記式(A)のアシル基
の１つ（この式でＲ〓とＲ〓とＲ〓とｎとは主と
して前に好ましいとして挙げた意味をもつ）であ
り、そしてＲＡ ２は水酸基、低級アルコキシ基〔こ
れは場合によつては好ましくはα−位置におい
て、例えば置換されている場合のあるアリールオ
キシ基例えば４−メトキシフエニルオキシ基のよ
うな低級アルコキシフエニルオキシ基、アセチル
オキシ基やピバロイルオキシ基のような低級アル
カノイルオキシ基、グリシルオキシ基、Ｌ−バリ
ルオキシ基またはＬ−ロイシルオキシ基のような
α−アミノ低級アルカノイルオキシ基、アリール
カルボニル基例えばベンゾイル基、または置換さ
れている場合のあるアリール基例えばフエニル
基、４−メトキシフエニル基のような低級アルコ
キシフエニル基、４−ニトロフエニル基のような
ニトロフエニル基または４−ビフエニリル基のよ
うなビフエニリル基によつてまたはβ−位置にお
いてハロゲン原子例えば塩素、臭素またはよう素
原子によつてモノ置換またはポリ置換されている
ことができる。例えばメトキシ基、エトキシ基、
ａ−プロピオオキシ基、イソプロピルオキシ基、
ａ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基または
ｔ−ペンチルオキシ基のような低級アルコキシ
基、低級アルコキシ置換されていることのできる
ビス−フエニルオキシ−メトキシ基例えばビス−
４−メトキシフエニルオキシ−メトキシ基、低級
アルカノイルオキシ−メトキシ基例えばアセチル
オキシメトキシ基またはビバロイルオキシメトキ
シ基、α−アミノ低級アルカノイルオキシ−メト
キシ基例えばグリシルオキシメトキシ基、フエナ
シルオキシ基、置換されていることのできるフエ
ニル低級アルコキシ基殊にフエニルメトキシ基の
ような１−フエニル低級アルコキシ基（このよう
な基は例えば置換基例えばメトキシ基のような低
級アルコキシ基、ニトロ基またはフエニル基によ
つて置換されている場合のあるフエニル基１〜３
個をもつことができる）、例えばベンジルオキシ
基、４−メトキシベンジルオキシ基、２−ビフエ
ニリル−２−プロピルオキシ基、４−ニトロベン
ジルオキシ基、ジフエニルメトキシ基、４，4′−
ジメトキシ−ジフエニルメトキシ基またはトリチ
ルオキシ基、または２−ハロゲノ低級アルコキシ
基例えば２，２，２−トリクロルエトキシ基、２
−クロルエトキシ基、２−ブロムエトキシ基また
は２−ヨードエトキシ基である〕、さらに２−フ
タリジルオキシ基ならびにアシル基（例えば、メ
トキシカルボニルオキシ基やエトキシカルボニル
オキシ基のような低級アルコキシカルボニルオキ
シ基またはアセチルオキシ基やピバロイルオキシ
基のような低級アルカノイルオキシ基）、トリメ
チルシリルオキシ基のようなトリ低級アルキルシ
リルオキシ基、またはアミノ基またはヒドラジノ
基（これらは場合によつては例えばメチル基のよ
うな低級アルキル基または水酸基によつて置換さ
れていることができる。例えば、アミノ基、メチ
ルアミノ基のような低級アルキルアミノ基、ジメ
チルアミノ基のようなジ低級アルキルアミノ基、
ヒドラジノ基、２−メチルヒドラジノ基のような
２−低級アルキルヒドラジノ基、２，２−ジメチ
ルヒドラジノ基のような２，２−ジ低級アルキル
ヒドラジノ基またはヒドロキシアミノ基である）
であるセフアム−３−オン化合物、その１−オキ
シドまたは塩形成基をもつこのような化合物の塩
に関するものである。
式（）のセフアム−３−オン−化合物、さら
に式（）のセフアム−３−オン−化合物の１−
オキシドまたは塩形成基をもつこれら化合物の塩
においては、主として、Ｒａ １は６β−アミノ−ペ
ナム−３−カルボン酸化合物または７β−アミノ
−３−セフエム−４−カルボン酸化合物の醗酵
（すなわち、天然産）によるまたは生合成的に製
造できるＮ−アシル誘導体中に存在するアシル基
殊に式(A)の基（この式でＲ〓，Ｒ〓，Ｒ〓および
ｎは主として先に好ましいと挙げた意味をも
つ）、例えば水酸基で置換されている場合のある
フエニルアセチル基またはフエニルオキシアセチ
ル基、さらに場合によつては例えば低級アルキル
チオ基または低級アルケニルチオ基、置換例えば
アシル化されている場合のあるアミノ基および
（または）官能的に変えられたカルポキシル基
（例えば、エステル化されていることのどきるカ
ルポキシル基）によつて置換されていることので
きる低級アルカノイル基または低級アルケノイル
基、例えば４−ヒドロキシ−フエニルアセチル
基、ヘキサノイル基、オクタノイル基またはｎ−
ブチルチオアセチル基および殊に５−アミノ−５
−カルボキシ−バレリル基〔そのアミノ基および
（または）カルボキシル基は場合によつては保護
されており、例えばアシルアミノ基またはエステ
ル化されたカルボキシル基として存在することが
できる〕、フエニルアセチル基またはフエニルオ
キシアセチル基であるか、または６β−アミノ−
ペナム−３−カルボン酸化合物または７β−アミ
ノ−３−セフエム−４−カルボン酸化合物の高活
性Ｎ−アシル誘導体中に存在するアシル基殊に式
(A)の基（この式でＲ〓，Ｒ〓，Ｒおよびｎは
主に先に好ましいと挙げた意味をもす）、例えば
ホルミル基、２−クロルエチルカルバモイル基の
ような２−ハロゲノエチルカルバモイル基、シア
ノアセチル基、フエニルアセチル基、２−チエニ
ルアセチル基のようなチエニルアセチル基または
１−テトラゾリルアセチル基のようなテトラゾリ
ル基、しかも特にα−位置において脂環式、芳香
族または複素環式基のような環式基主に単環式基
によつておよび官能性基主にアミノ基、カルボキ
シル基、スルホ基または水酸基によつて置換され
たアセチル基、殊にフエニルグリシル基〔この基
におけるフエニル基は場合によつては例えば保護
されている場合のある水酸基例えばアシルオキシ
基例えばハロゲン置換されていることのできる低
級アルコキシカルボルニルオキシ基または低級ア
ルカノイルオキシ基によつておよび（または）ハ
ロゲン原子例えば塩素原子によつて置換されてい
ることのできるフエニル基、例えばフエニル基、
３−または４−ヒドロキシ−，３−クロル−４−
ヒドロキシ−または３，５−ジクロル−４−ヒド
ロキシフエニル基（その水酸基は保護例えばアシ
ル化された水酸基であるともできる）であり、そ
してアミノ基は場合によつては置換されているこ
ともできそして例えば塩の形であることもできる
スルホアミノ基または置換されたアミノ基（例え
ば、置換基として、加水分解により分裂できるト
リチル基または主としてアシル基例えば置換され
ている場合のあるカルバモイル基例えばウレイド
カルボニル基やN3−トリクロルメチルウレイド
カルボニル基のような置換されている場合のある
ウレイドカルボニル基、またはグアニジノカルボ
ニル基のような置換されている場合のあるグアニ
ジノカルボニル基、または例えばトリフルオル酢
酸のような酸でまたは含水酢酸の存在下での亜鉛
のような化学的還元剤または接触された水素で還
元的に処理した場合にまたは加水分解によつて分
裂することのできるアシル基またはこのようなア
シル基に変えることのできるアシル基、好ましく
は炭酸半エステルの適当なアシル基例えばハロゲ
ン置換またはベンゾイル置換されている場合のあ
るアルキルオキシカルボニル基例えばｔ−ブチル
オキシカルボニル基、２，２，２−トリクロルエ
チルオキシカルボニル基、２−クロルエトキシカ
ルボニル基、２−ブロムエトキシカルボニル基、
２−ヨードエトキシカルボニル基、またはフエナ
シルオキシカルボニル基、低級アルコキシ置換ま
たはニトロ置換されている場合のあるフエニル低
級アルコキシカルボニル基例えば４−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル基またはジフエニルメト
キシカルボニル基、またはカルバモイル基やＮ−
メチルカルバモイル基のような炭酸半アミドのア
シル基、さらにまたシアン化水素酸、亜硫酸また
はチオ酢酸アミドのような親核性剤によつて分裂
されるアリールチオ基またはアリール低級アルキ
ルチオ基例えば２−ニトロフエニルチオ基または
トリチルチオ基、電解還元で分裂できるアリール
スルホニル基例えば４−メチルフエニルスルホニ
ル基、またはぎ酸または無機酸水溶液例えば塩酸
またはりん酸のような酸性剤で分裂できる１−低
級アルコキシカルボニル−２−プロピリデン基ま
たは１−低級アルカノイル−２−プロピリデン基
例えば１−エトキシカルボニル−２−プロピリデ
ン基をもつている）である〕、さらにα−１，４
−シクロヘキサジエニル−グリシル基、α−２−
またはα−３−チエニルグリシル基のようなα−
チエニルグリシル基、α−２−フリルグリシル基
のようなα−フリルグリシル基、または、α−４
−イソチアゾリル−グリシル基のようなα−イソ
チアゾリルグリシル基（これらの基のアミノ基は
例えば先にフエニルグリシル基に述べたように置
換または保護されていることができる）、さらに
α−カルボキシ−フエニルアセチル基またはα−
カルボキシ−チエニルアセチル基例えばα−カル
ボキシ−２−チエニルアセチル基（これらは場合
によつては官能的に変えられたカルボキシル基例
えばナトリウム塩のような塩の形またはエステル
例えばメチルエステルまたはエチルエステルのよ
うな低級アルキルエステルやジフエニルメチルエ
ステルのようなフエニル−低級アルキルエステル
の形にあるカルボキシル基をもつていてもよい）
またはα−スルホーフエニルアセチル基（これは
場合によつて例えば上記のカルボキシル基のよう
に官能的に変えられたスルホ基をもつていてもよ
い）、α−ホスホノ−、α−Ｏ−メチルホスホノ
−またはα−Ｏ，O′−ジメチルホスホノ−フエ
ニルアセチル基、またはα−ヒドロキシ−フエニ
ルアセチル基〔これは官能的に変えられた水酸
基、殊にアシルオキシ基（このアシル基は例えば
トリフルオル酢酸のような酸性剤で処理するかま
たは含水酢酸の存在下での亜鉛のような化学的還
元剤で処理する場合に好ましくは容易に分裂する
ことのできるアシル基またはこのようなアシル基
に変えることのできるアシル基、好ましくは炭酸
半エステルのアシル基例えば前記の例えばハロゲ
ン置換またはベンゾイル置換されていることので
きる低級アルコキシカルボニル基、例えば２，
２，２−トリクロルエトキシカルボニル基、２−
クロルエトキシカルボニル基、２−ブロムエトキ
シカルボニル基、２−ヨードエトキシカルボニル
基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基またはフエナ
シルオキシカルボニル基、さらにホルミル基であ
る）をもつていることができる〕、ならびに１−
アミノ−シクロヘキシカルボニル基、２−または
４−アミノメチル−フエニルアセチル基のような
アミノメチルフエニルアセチル基または４−アミ
ノピリジニウムアセチル基のようなアミノ−ピリ
ジニウムアセチル基（これらも例えば上記のよう
に置換されたアミノ基をもつていることもでき
る）、または４−ピリジルチオアセチル基のよう
なピリジルチオアセチル基であり、そしてＲＡ ２は
低級アルコキシ基殊にα−位置で高度に分枝した
低級アルコキシ基例えばｔ−ブトキシ基、さらに
メトキシ基またはエトキシ基、２−ハロゲノ低級
アルコキシ基または２，２，２−トリクロルエト
キシ基、２−ヨードエトキシ基またはこの基に容
易に変えることのできる２−クロルエトキシ基ま
たは２−ブロムエトキシ基、フエナシルオキシ
基、低級アルコキシ基またはニトロ基で置換され
ていることのできるフエニル基１〜３個をもつ１
−フエニル低級アルコキシ基例えば４−メトキシ
ベンジルオキシ基、４−ニトロベンジルオキシ
基、ジフエニルメトキシ基、４，4′−ジメトキシ
−ジフエニルメトキシ基またはトリチルオキシ
基、低級アルカノイルオキシメトキシ基例えばア
セチルオキシメトキシまたはピバロイルオキシメ
トキシ基、α−アミノ低級アルカノイルオキシメ
トキシ基例えばグリシルオキシメトキシ基、２−
フタリジルハロゲンメトキシ基、低級アルコキシ
カルボニルオキシ基例えばエトキシカルボニルオ
キシ基または低級アルカノイルオキシ基例えばア
セチルオキシ基、さらにトリ低級アルキルシリル
オキシ基例えばトリメチルシリルオキシ基であ
る。
本発明は主として式（）においてＲａ １が式 〔この式でRaはフエニル基またはヒドロキシ
フエニル基例えば３−または４−ヒドロキシフエ
ニル基、さらにヒドロキシ−クロルフエニル基例
えば３−クロル−４−ヒドロキシフエニル基また
は３，５−ジクロル−４−ヒドロキシフエニル基
（これらの基において水酸基またはハロゲン化さ
れていることのできる低級アルコキシカルボニル
基例えばｔ−ブトキシカルボニル基または２，
２，２−トリクロルメトキシカルボニル基のよう
なアシル基によつて保護されていることができ
る）、２−または３−チエニル基、さらに４−ピ
リジル基のようなピリジル基、４−アミノピリジ
ニウム基のようなアミノピリジニウム基、２−フ
リル基のようなフリル基、４−イソチアゾリル基
のようなイソチアゾリル基、１−テトラゾリル基
のようなテトラゾリル基または１，４−シクロヘ
キサジエニル基であり、Ｘは酸素またはいおう原
子であり、ｍは０または１であり、そしてRbは
水素原子またはm0である場合にはアミノ基、保
護されたアミノ基例えばアシルアミノ基例えばｔ
−ブトキシカルボニルアミノ基のようなα−位置
で高度に分枝した低級アルコキシカルボニルアミ
ノ基、２，２，２−トリクロルメトキシカルボニ
ルアミノ基、２−ヨードメトキシカルボニルアミ
ノ基または２−ブロムメトキシカルボニルアミノ
基のような２−ハロゲノ低級アルコキシカルボニ
ルアミノ基、または低級アルコキシ置換またはニ
トロ置換されている場合のあるフエニル低級アル
コキシカルボニルアミノ基例えば４−メトキシベ
ンジルオキシカルボニルアミノ基またはジフエニ
ルメトキシカルボニルアミノ基、または３−グア
ニルウレイド基、さらにスルホアミノ基、トリチ
ルアミノ基、アリールチオアミノ基例えば２−ニ
トロフエニルチオアミノ基、アリールスルホニル
アミノ基例えば４−メチルフエニルスルホニルア
ミノ基または１−低級アルコキシカルボニル−２
−プロピリデンアミノ基例えば１−エトキシカル
ボニル−２−プロピリデンアミノ基、カルボキシ
ル基または塩例えばナトリウム塩のようなアルカ
リ金属塩の形にあるカルボキシル基、保護された
カルボキシ基例えばエステル化されたカルボキシ
ル基例えばジフエニルメトキシカルボニル基のよ
うなフエニル低級アルコキシカルボニル基、スル
ホ基または塩例えばナトリウム塩のようなアルカ
リ金属塩の形にあるスルホ基、保護されたスルホ
基、水酸基または保護された水酸基例えばアシル
オキシ基例えば１−ブトキシカルボニルオキシ基
のようなα−位置で高度に分枝した低級アルコキ
シカルボニルオキシ基、２，２，２−トリクロル
メトキシカルボニルオキシ基、２−ヨードエトキ
シカルボニルオキシ基または２−ブロムエトキシ
カルボニルオキシ基のような２−ハロゲノ低級ア
ルコキシカルボニルオキシ基、さらにホルミルオ
キシ基、またはＯ−低級アルキルホスホノ基また
はＯ，O′−ジ低級アルキルホスホノ基例えばＯ
−メチルホスホノ基またはＯ，O′−ジメチルホ
スホノ基である〕で示されるアシル基または５−
アミノ−５−カルボキシパレリル基（そのアミノ
基およびカルボキシル基は保護されていることも
でき、例えばアシルアミノ基例えばアセチルアミ
ノ基のような低級アルカノイルアミノ基、ジクロ
ルアセチルアミノ基のようなハロゲノ低級アルカ
ノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基またはフタ
ロイルアミノ基としてまたはエステル化されたカ
ルボキシル基例えばジフエニルメトキシカルボニ
ル基のようなフエニル低級アルコキシカルボニル
基としてあることができる）であり（なお、Ra
がフエニル基、ヒドロキシフエニル基、ヒドロキ
シ−クロルフエニル基またはピリジル基である場
合にｍは好ましくは１であり、そしてRaがフエ
ニル基、ヒドロキシフエニル基、ヒドロキシ−ク
ロルフエニル基、チエニル基、フリル基、イソチ
アゾリル基または１，４−シクロヘキサジエニル
基である場合にｍは０であつてRbは水素原子で
ないのが好ましい）、ＲＡ ２が主として低級アルコキ
シ基、殊にα−位置で高度に分枝した低級アルコ
キシ基例えばｔ−ブトキシ基、２−ハロゲノ−低
級アルコキシ基例えば２，２，２−トリクロルメ
トキシ基、２−ヨードエトキシ基または２−ブロ
ムエトキシ基、または例えばメトキシ基のような
低級アルコキシ基で置換されている場合のあるジ
フエニルメトキシ基例えばジフエニルメトキシ基
または４，4′−ジメトキシ−ジフエニルメトキシ
基、さらにトリメチルシリルオキシ基のようなト
リ低級アルキルシリルオキシ基であるセフアム−
３−オン−化合物、このような式（）のセフア
ム−３−オン化合物の１−オキシドまたは塩形成
基をもつこのような化合物の塩例えばＲａ １が水素
原子である式（）の化合物の酸付加塩例えば鉱
酸または好ましくはハロゲン置換された低級アル
カンカルボン酸またはアリールスルホン酸のよう
な強度のカルボン酸またはスルホン酸特にトリフ
ルオル酢酸または４−メチルフエニルスルホン酸
との塩に関するものである。
主として式（）のセフアム−３−オン−化合
物または塩形成基をもつこのような化合物の塩殊
に前項で挙げたような塩においてはＲａ １は式(B)の
水素原子またはアシル基（この式でRaはフエニ
ル基、４−ヒドロキシフエニル基のようなヒドロ
キシフエニル基、２−または３−チエニル基のよ
うなチエニル基、４−イソチアゾリル基または
１，４−シクロヘキサジエニル基であり、Ｘは酸
素原子であり、ｍは０または１であり、そして
Rbは水素原子またはｍが０である場合にはアミ
ノ基、保護されたアミノ基例えばアシルアミノ基
例えばｔ−ブトキシカルボニルアミノ基のような
α−位置で高度に分枝した低級アルコキシカルボ
ニルアミノ基、２，２，２−トリクロルメトキシ
カルボニルアミノ基、２−ヨードエトキシカルボ
ニルアミノ基または２−ブロムエトキシカルボニ
ルアミノ基のような２−ハロゲノ低級アルコキシ
カルボニルアミノ基、または低級アルコキシ置換
またはニトロ置換されている場合のあるフエニル
低級アルコキシカルボニルアミノ基例えば４−メ
トキシベンジルオキシカルボニルアミノ基、また
は水酸基または保護された水酸基例えばアシルオ
キシ基例えばｔ−ブトキシカルボニルオキシ基の
ようなα−位置で高度に分岐した低級アルコキシ
カルボニルオキシ基、２，２，２−トリクロルメ
トキシカルボニルオキシ基、２−ヨードエトキシ
カルボニルオキシ基または２−ブロムエトキシカ
ルボニルオキシ基のような２−ハロゲノ低級アル
コキシカルボニルオキシ基、さらにホルミルオキ
シ基である）または５−アミノ−５−カルボキシ
バレリル基（そのアミノ基およびカルボキシル基
は保護されていることもでき、例えばアシルアミ
ノ基例えばアセチルアミノ基のような低級アルカ
ノイルアミノ基、ジクロルアセチルアミノ基のよ
うなハロゲノ低級アルカノイルアミノ基、ベンゾ
イルアミノ基またはフタロイルアミノ基としてま
たはエステル化されたカルボキシル基例えばジフ
エニルメトキシカルボニル基のようなフエニル低
級アルコキシカルボニル基としてあることができ
る）であり（なお、Raがフエニル基またはヒド
ロキシフエニル基である場合にｍは１である）、
ＲＡ ２は２−位置でハロゲン原子例えば塩素、臭素
またはよう素原子で置換されている場合のある低
級アルコキシ基殊にα−位置で高度に分枝した低
級アルコキシ基例えばｔ−ブトキシ基、２−ハロ
ゲノ−低級アルコキシ基例えば２，２，２−トリ
クロルエトキシ基、２−ヨードエトキシ基または
２−ブロムエトキシ基、または例えばメトキシ基
のような低級アルコキシ基で置換されている場合
のあるジフエニルメトキシ基例えばジフエニルメ
トキシ基または４，4′−ジメトキシ−ジフエニル
メトキシ基、さらにトリメチルシリルオキシ基の
ようなトリ低級アルキルシリルオキシ基である。
本発明は主として７β−（Ｄ−α−アミノ−α
Ra−アセチルアミノ）−セフアム−３−オン４ξ
−カルボン酸−ジフエニルメチルエステル（Ra
はフエニル基、４−ヒドロキシフエニル基、２−
チエニル基または１，４−シクロヘキサジエニル
基であり、そしてアミノ基は保護された形で、例
えばアシルアミノ基例えばｔ−ブチルオキシカル
ボニルアミノ基のようなα−位置で高度に分枝し
た低級アルコキシカルボニルアミノ基または２−
ハロゲノ低級アルコキシカルボニルアミノ基例え
ば２，２，２−トリクロルエトキシカルボニルア
ミノ基、２−ヨードエトキシカルボニルアミノ基
または２−ブロムエトキシカルボニルアミノ基、
または低級アルコキシ置換またはニトロ置換され
ている場合のあるフエニル低級アルコキシカルボ
ニルアミノ基例えば４−メトキシベンジルオキシ
カルボニルアミノ基として存在するのが好まし
い）ならびに７β−アミノ−セフアム−３−オン
−４ξ−カルボン酸−ジフエニルメチルエステル
およびそれらの塩そしてとりわけ７β−（Ｄ−α
−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−α−フエ
ニル−アセチルアミノ）−セフアム−３−オン−
４ξ−カルボン酸−ジフエニルメチルエステルに
関するものである。
本発明によれば、式 （この式で、ｎおよびＲａ １とＲＡ ２とは前記と同じ
意味である）で表わされるセフアム化合物におい
て、３−位置のメチレン基をオゾンで処理して酸
化し、引続き、生成せるオゾナイドを還元剤で処
理して開裂し、この結果、出発化合物として式
（）においてｎ＝０である化合物を用いたとき
は式（）においてｎ＝０である化合物および／
または式（）においてｎ＝１である化合物を生
成せしめ、また、出発化合物として式（）にお
いてｎ＝１である化合物を用いたときは式（）
においてｎ＝１である化合物を生成せしめ、所望
により、式（）においてｎ＝０である化合物と
式（）においてｎ＝１である化合物との混合物
を個個の化合物に分離し、所望により、得られる
塩形成基をもつ化合物を塩に変えまたは得られる
塩を遊離化合物または他の塩に変え、所望によ
り、得られる異性体混合物を個個の異性体に分離
することによつて、前記式（）で表わされる７
β−アミノ−セフアム−３−オン−４−カルボン
酸化合物、および／または、その相当する３−エ
ノール互変異性体、または塩形成基をもつそれら
化合物の塩が得られる。
また、上記反応によつて式（）においてｎ＝
０である化合物および／または式（）において
ｎ＝１である化合物を生成せしめるかまたは式
（）においてｎ＝１である化合物を生成せしめ
た後、得られた式（）においてｎ＝０である化
合物またはこの化合物と式（）においてｎ＝１
である化合物との混合物を酸化して式（）にお
いてｎ＝１である化合物とし、所望により、得ら
れる塩形成基をもつ化合物を塩に変えまたは得ら
れる塩を遊離化合物または他の塩に変え、所望に
より、得られる異性体混合物を個個の異性体に分
離することにより、前記式（）で表わされる７
β−アミノ−セフアム−３−オン−４−カルボン
酸化合物の１−オキシド、および／またはその相
当する３−エノール互変異性体、または塩形成基
をもつそれら化合物の塩が得られる。
さらに、上記反応によつて、式（）において
ｎ＝０でありＲａ １が水素である化合物および／ま
たは式（）においてｎ＝１でありＲａ １が水素で
ある化合物を生成せしめた後、所望により、式
（）においてｎ＝０でありＲａ １が水素である化合
物と式（）においてｎ＝１でありＲａ １が水素で
ある化合物との混合物を個個の化合物に分離し、
得られる式（）においてｎ＝０または１であり
Ｒａ １が水素である化合物をアシル基Ｒａ １を導入する
アシル化剤で処理〔ここで７−アミノ基および／
または３−水酸基を有機シリル基によつて一時的
に保護することができるものとする〕し、所望に
より、得られる塩形成基をもつ化合物を塩に変え
または得られる塩を遊離化合物または他の塩に変
え、所望により、得られる異性体混合物を個個の
異性体に分離することによつて、前記式（）で
表わされる７β−アミン−セフアム−３−オン−
４−カルボン酸化合物、および／またはその相当
する３−エノール互変異性体、または塩形成基を
もつそれら化合物の塩が得られる。
式（）の原料においては、４−位置にある式
−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ ２の保護されたカルボキシル基ま
たはα−構造をとつているのが好ましい。
式（）の原料においては、基Ｒａ １は殊にアシ
ル基Acであり（この基中に存在する場合のある
遊離官能性基例えばアミノ基、水酸基、カルボキ
シル基またはホスホノ基をそれ自体公知の方法に
よつて、アミノ基はこれをアシル化、トリチル
化、シリル化またはスタニル基によつてそして水
酸基、カルボキシル基またはホスホノ基はこれを
例えばエーテル化またはシリル化やスタニル化を
含めたエステル化によつて保護することができ
る）またＲＡ ２は殊に穏和な条件の下で分裂するこ
とのできるエステル化されたカルボキシル基を基
−Ｃ−（Ｏ＝）−といつしよに形成しているエーテ
ル化された水酸基ＲＡ ２であつて、この保護された
カルボキシル基−Ｃ−（Ｏ）−ＲＡ ２において存在す
る場合のある官能性基をそれ自体公知の方法によ
つて、例えば上記のように、保護しておくことが
できる。基ＲＡ ２は殊に例えばメトキシ基のような
低級アルコキシ基やニトロ基で置換されているこ
とのできる１−フエニル低級アルコキシ基例えば
上記のように置換されていることのできるベンジ
ルオキシ基またはジフエニルメトキシ基例えばベ
ンジルオキシ基、４−メトキシベンジルオキシ
基、４−ニトロベンジルオキシ基、ジフエニルメ
トキシ基または４，4′−ジメトキシ−ジフエニル
メトキシ基、またはハロゲン置換されている場合
のある低級アルコキシ基例えばα−位置で高度に
分岐した低級アルコキシ基例えばｔ−ブトキシ基
または２−ハロゲノ低級アルコキシ基（ハロゲン
は例えば塩素、臭素またはよう素である）、主と
して、２，２，２−トリクロルエトキシ基、２−
ブロムエトキシ基または２−ヨードエトキシ基、
さらに有機シリルオキシ基またはスタニルオキシ
基例えばトリメチルシリルオキシ基のようなトリ
低級アルキルシリルオキシ基である。
前記メチレン基を環の３−位置にオキソ基を形
成するように酸化分裂するには種種な方法によつ
て行うことができる。
酸化剤として、式（）の化合物を一挙に生成
するような酸化剤を使うことができる。これは殊
に６価クロムを含む酸化剤例えばクロム酸塩例え
ば重クロム酸カリウムのようなアルカリ金属の重
クロム酸塩（これを一般に含水有機溶媒例えば水
に混和性の適当なエーテル例えばジオキサンまた
はケトン例えばアセトンおよび適当な酸例えば硫
酸のような無機酸の存在の下で使う）または３酸
化クロム（これを一般に酢酸および必要ならば水
を含む場合のある有機溶媒の存在下で使う）であ
る。この酸化を冷却しながら、例えば約−90℃、
室温またはせいぜい僅かに高めた温度例えば約40
℃までの温度で行う。
また、酸化剤として、グリコール化合物を生成
するようなものを使うこともできる。このグリコ
ール化合物は中間体として生成するから、これを
次の酸化段階で式（）の化合物に変える。この
ような酸化剤は好ましくは６価のマンガンまたは
８価のオスミウムまたはルテニウムを含むもの、
例えば相当する塩または酸化物、主として例えば
過マンガン酸塩化合物例えば過マンガン酸カリウ
ムのようなアルカリ金属の過マンガン酸塩または
４酸化オスミウムまたは４酸化ルテニウムのよう
な酸化性の重金属酸化物である。これら酸化剤を
溶媒例えばジオキサンのような適当なエーテル、
アセトンのようなケトン、ハロゲン化されている
場合のある脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素
例えば４塩化炭素またはベンゼンあるいは水性混
合物を含めた溶媒混合物の存在の下で、冷却また
は僅かに加熱の下で例えば約−90〜約＋40℃で使
うのが好ましい。
また、式（）の原料におけるメチレン基を相
当するグリコール基のＯ，O′−ジエステル、例
えば脂肪族カルボン酸のような有機カルボン酸例
えばハロゲン置換されている場合のある低級アル
カンカルボン酸例えばトリフルオル酢酸とのジエ
ステルに変えることもでき、そしてこのジエステ
ル基をグリコール基に変えてから、次の酸化段階
で分裂してケト基となすことができる。適する酸
化剤はヨード−トリスーハロゲノ低級アルカノエ
ート殊にヨード−トリス−トリフルオルアセテー
トであつて、これを一般に不活性溶媒例えば塩化
メチレンのようなハロゲン化されている場合のあ
る炭化水素の中で、場合によつては冷却の下でし
かし殊に室温で使う。こ々して得たグリコール化
合物のジエステル（それら水酸基はハロゲノ低級
アルカノイル基、殊にトリフルオルアセチル基で
エステル化されている）を加水分解によつて相当
するグリコール化合物に変えることができ、この
際、一般に弱塩基性条件下で例えばナトリウムや
カリウムのようなアルカリ金属の重炭酸塩または
適当なりん酸塩緩衝剤の存在の下で操作する。
さらに、式（）の原料を、好ましくはぎ酸の
ような適当な酸の存在の下でまたは重金属酸化物
例えば４酸化オスミウムのような他の酸化剤と組
合わせて過酸化水素で処理するかまたは無機また
は有機過酸殊に過酢酸、トリフルオル過酢酸、過
安息香酸、３−クロル過安息香酸またはモノ過フ
タル酸のような過カルボン酸で処理することによ
つて、そのメチレン基を酸化して相当するエポキ
シドとなしそしてこれを穏和な塩基例えばアルカ
リ金属の低級アルカノラート例えばナトリウムま
たはカリウムのメチレート、エチレートまたはｔ
−ブチレートのような金属アルコラートで低級ア
ルカノール例えばメタノール、エタノールまたは
ｔ−ブタノールのようなアルコールの存在下で処
理してグリコール基に変えることもできる。
こうして中間体として得られたグリコール化合
物を一般に単離しないで直ちにさらに酸化して、
好ましくは過よう素酸化合物例えば過よう素酸ナ
トリウムのようなアルカリ金属過よう素酸塩また
は酸化性重金属アシレート例えば４酢酸鉛や４安
息香酸鉛のような４価鉛のアシレート、３酢酸タ
リウムのような３価タリウムのアシレートまたは
２酢酸水銀のような２価水銀のアシレートで好ま
しくは適当な溶媒または溶媒混合物例えば前記溶
媒の中で、冷却または僅かに加熱の下で例えば約
−70〜＋40℃で処理することによつて、所望の式
（）の３−オキソーセフアム化合物に変える。
さらに、式（）の原料をオゾンで処理してオ
ゾニド化合物を生成することによつて、そのメチ
レン基を酸化分裂するのが好ましい。この場合
に、オゾンを溶媒例えば低級アルカノールのよう
なアルコール例えばメタノールやエタノール、ケ
トン例えばアセトンのような低級アルカノン、ハ
ロゲン化されている場合のある脂肪族、脂環式ま
たは芳香族炭化水素例えば塩化メチレンや４塩化
炭素のようなハロゲノ低級アルカンまたは水性混
合物を含めた溶媒混合物の存在の下でせいぜい僅
かに加熱の下で、しかし好ましくは冷却の下で、
すなわち約−90〜＋40℃、好ましくは約−70〜＋
10℃で使うのが好ましいが、約−10〜＋10℃の温
度間隔でまたは約−70〜−40℃の本質的により低
い温度で操作するのが好ましい。
こうして中間体として生成するオゾニドを還元
分裂する。この場合に、還元剤として、接触的に
活性化された水素例えばニツケルまたはパラジウ
ム触媒（好ましくは炭酸カルシウムや炭のような
適当な担体上に担持する）のような重金属水素化
触媒の存在下の水素、または化学的還元剤例えば
重金属合金または重金属アマルガムを含めた還元
性重金属、例えば水素給体例えば酢酸のような酸
または低級アルカノールのようなアルコールの存
在下での亜鉛、還元性無機塩、例えば水素給体例
えば酢酸のような酸の存在下でのよう化ナトリウ
ムのようなアルカリ金属よう化物、またはぎ酸の
ような還元性有機化合物を使う。なお、容易にオ
キシド化合物に変えられる還元剤を使うと有利で
ある。この場合の還元剤は既存の炭素−炭素２重
結合または既存のオキシド形成性ヘテロ原子例え
ばいおう。りんまたは原子に基ずいてオキシドを
形成できるものである。このような化合物は例え
ばテトラシアノエチレンのような適切に置換され
たエテン化合物（これは当該反応においてエチレ
ンオキシド化合物に変えられる）、殊に適当なサ
ルフアイド化合物（これは当該反応においてスル
ホキシド化合物に変えられる）例えばジ低級アル
キルサルフアイド主としてジメチルサルフアイ
ド、置換されている場合のある脂肪族または芳香
族炭化水素基を置換基としてもつていることので
きるホスフイン（これは当該反応においてホスフ
イン−オキシドに変えられる）のような適当な有
機りん化合物例えばトリ−ｎ−ブチルホスフイン
のようなトリ低級アルキルホスフインまたはトリ
フエニルホスフインのようなトリアリールホスフ
イン、さらに置換されている場合のある脂肪族炭
化水素基を置換基としてもつているホスフアイト
（これは当該反応においてりん酸トリエステルに
変えられる）、例えばトリメチルホスフアイトの
ようなトリ低級アルキルホスフアイト（これは一
般には相当するアルコール付加化合物の形にあ
る）、または置換されている場合のある脂肪族炭
化水素基を置換基としてもつている亜りん酸トリ
アミド例えばヘキサメチル亜りん酸トリアミド
（これはメタノール付加物の形にあるのが好まし
い）のようなヘキサ低級アルキル−亜りん酸トリ
アミド、さらに適当な窒素塩基（当該反応におい
て相当するＮ−オキシドに変えられるもの）例え
ばピリジンそれ自体のような芳香族性の複素環式
窒素塩基である。上記の一般に単離しないオゾニ
ドを、通常、その製造に採用した条件の下で、す
なわち適当な溶媒または溶媒混合物の存在の下で
冷却または僅かに加熱の下で分裂させるが、約−
10〜＋25℃で操作するのが好ましくそして反応を
一般に室温で完結させる。
前記の酸化反応によつては、式（）の化合物
または相当する１−オキシドまたはこれら両化合
物の混合物が得られる。このような混合物を式
（）の化合物と相当する１−オキシドとに分け
ることができるし、またはそれを酸化して式
（）の化合物の均質な１−オキシドとなすこと
ができる。
式（）の化合物と相当する１−オキシドとの
混合物はこれを常法により、例えば分別結晶化ま
たはクロマトグラフイ（列えばカラムクロマトグ
ラフイ、薄層クロマトグラフイ）によつて各成分
に分けることができる。
さらに、本発明方法によつて得られた式（）
の化合物とその１−オキシドとの混合物または得
られた式（）の化合物を酸化して相当する１−
オキシドとなすことができる。適する酸化剤とし
て、還元電位が少くとも＋1.5ボルトでありそし
て非金属元素から成る無機過酸、有機過酸、また
は過酸化水素と解離定数が少くとも10-5である酸
殊に有機カルボン酸との混合物が挙げられる。適
する無機過酸は過よう素酸および過硫酸である。
有機過酸は相当する過カルボン酸および過スルホ
ン酸であつて、これをそれ自体使用できるしまた
は反応の場において少くとも当量の過酸化水素と
カルボン酸とを使つて生成させることができる。
この場合に、例えば酢酸を溶媒として使うように
カルボン酸を大過剰に使うのが適する。適する過
酸は例えば過ぎ酸、過酢酸、過トリフルオル酢
酸、過マレイン酸、過安息香酸、３−クロル過安
息香酸、モノ過フタル酸またはｐ−トルエン過ス
ルホン酸である。
さらに、解離定数が少くとも10-5である酸を触
媒として十分な量で含む過酸化水素で酸化するこ
ともできる。この酸を低濃度例えば１〜２％また
はそれ以下、しかしより多量に使うこともでき
る。この混合物の効果は主としての酸の強さに依
存する。適する混合物は例えば過酸化水素と酢
酸、過塩素酸またはトリフルオル酢酸との混合物
である。
上記の酸化を適当な触媒の存在下で行うことが
できる。例えば、過カルボン酸による酸化を解離
定数が少くとも10-5の酸の存在によつて接触させ
ることができ、この酸の効果はその強さに依存す
る。触媒として適する酸は例えば酢酸、過塩素酸
およびトリフルオル酢酸である。一般に酸化剤を
少くとも等モル量、好ましくは約10〜20％の少過
剰量で使うが、酸化剤をもつて大過剰量すなわち
10倍までの量またはそれ以上を使うこともでき
る。この酸化を穏和な条件の下で、例えば約−50
〜＋100℃、好ましくは約−10〜＋40℃で行う。
さらに、セフアム−３−オン化合物を酸化して
相相当する１−オキシドとなすのにオゾン、さら
に有機次亜ハロゲン酸エステル化合物例えばｔ−
ブチルハイポクロライトのような低級アルキル−
ハノポクロライト（これを不活性溶媒例えば塩化
メチレンのようなハロゲン化されている場合のあ
る炭化水素の中でそして約−10〜＋30℃で使
う）、過よう素酸塩化合物例えば過よう素酸カリ
ウムのようなアルカリ金属の過よう素酸塩（これ
を好ましくは水性媒質中で約６のPHでそして約−
10〜＋30℃で使う）、ヨードベンゼンジクロライ
ド（これを水性媒質中で、好ましくはピリジンの
ような有機塩基の存在の下そして冷却して例えば
約−20〜０℃で使う）、またはチオ基をスルホキ
シド基に変えるのに適する他の酸化剤を使つて行
うことができる。
使用する酸化剤によつては１α−オキシドまた
は１β−オキシドまたはそれらの混合物が得られ
る。
本発明方法によつて得られた式（）の化合物
を式（）の他の化合物に変えることができる
が、３−位置のオキソ基および式−Ｃ（＝Ｏ）−
ＲＡ ２の保護されたカルボキシル基が作用されない
ように反応条件を選ぶような心掛けねばならな
い。この場合にそのオキソ基を保護例えばシリル
化またはスタニル化されたエノール基のような官
能的に変えられたエノール基の形でまたはケター
ル基の形で保護しておくこともできる。さらに、
必要ならば、反応体中のその反応に関与しない遊
離の官能性基をそれ自体公知の方法によつて、例
えば遊離のアミノ基を例えばアシル化、トリチル
化またはシリル化によつて、遊離の水酸基または
メルカプト基を例えばエーテル化またはエステル
化によつて、そして遊離カルボキシル基はこれを
例えばシリル化を含めたエステル化によつて一時
的に保護しそしてその反応の終了後に所望ならば
これらの基をそれ自体公知の方法によつて遊離さ
せることができる。
得られた化合物において、容易に分裂できるア
シル基Acをそれ自体公知の方法によつて分裂す
ることができそして他のアミノ保護基ＲＡ １で置換
することができる。従つて、例えば、ｔ−ブトキ
シカルボニル基のようなα−位置で高度に分枝し
た低級アルコキシカルボニル基はこれをトリフル
オル酢酸で処理することによつて、また２，２，
２−トリクロルエトキシカルボニル基や２−ヨー
ドエトキシカルボニル基のような２−ハロゲノ低
級アルコキシカルボニル基またはフエナシルオキ
シカルボニル基はこれを適当な還元性金属または
相当する金属化合物例えば亜鉛または２価クロム
の塩化物や酢酸塩のような２価クロム化合物で、
有利にはこの金属または金属化合物といつしよに
発生期の水素を生成するような水素給体の存在の
下で、好ましくは含水酢酸の存在の下で処理する
ことによつて、分裂することができる。
さらに、式（）の得られた化合物において、
アシル基Ac（この基中に存在することのできる
遊離の官能性基は場合によつては例えばアシルア
ミノ基またはシリル化されたアミノ基の形で、そ
して（または）例えばエステル化またはシリル化
されたカルボキシル基の形のカルボキシル基の形
で保護されている）をイミド−ハライド形成剤で
処理し、得られたイミド−ハライドをアルコール
と反応させそしてこうして生成したイミノエーテ
ルを分裂することにより分裂することができる。
ハロゲン原子が親電子性中心原子に結合してい
るイミド−ハライド形成剤はとりわけ酸ハロゲン
化物、例えば酸臭化物および特に酸塩化物であ
る。これら主として無機酸とりわけりん含有酸の
酸ハロゲン化物例えばオキシハロゲン化りん、３
ハロゲン化りんおよび特に５ハロゲン化りん、例
えばオキシ塩化りん、３塩化りんおよび主に５塩
化りん、ならびにピロカテキルー３塩化りん、な
らびにいおう含有酸またはカルボン酸の酸ハロゲ
ン化物特に塩化物、例えば塩化チオニル、ホスゲ
ンまたは塩化オキザリルである。
上記イミド−ハライド形成剤の１つと反応させ
るには、一般に適当な塩基特に有機塩基とりわけ
第３アミン例えば第３脂肪族モノアミンまたはジ
アミン例えばトリ−低級アルキルアミン例えばト
リメチルアミン、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ
−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミン、さらに
Ｎ，Ｎ，N′，N′−テトラ−低級アルキル−低級
アルキレンジアミン例えばＮ，Ｎ，N′，N′−テ
トラメチル−１，５−ペンチレンジアミンまたは
Ｎ，Ｎ，N′，N′−テトラメチル−１，６−ヘキ
シレンジアミン、単環式または２環式のモノアミ
ンまたはジアミン例えばＮ−置換（例えば、Ｎ−
低級アルキル化）されたアルキレンアミン、アザ
アルキレンアミンまたはオキサアルキレンアミン
例えばＮ−メチルピペリジンまたはＮ−メチルモ
ルホリン、または２，３，４，６，７，８−ヘキ
サヒドロ−ピロ−ロ〔１，２−ａ〕ピリミジン
（すなわち、ジアザビシクロノネン、DBN）、ま
たは第３芳香族アミン例えばジ−低級アルキルア
ニリン例えばＮ，Ｎ−ジメチルアニリンまたはと
りわけ第３複素環式単環式または２環式塩基例え
ばキノリンやイソキノリン、特にピリジンの存在
の下で、好ましくはハロゲン化（例えば、塩素
化）されている場合のある脂肪族または芳香族炭
化水素例えば塩化メチレンのような溶媒の存在の
下で反応させる。この反応においては、イミドー
ハライド形成剤および塩基をほぼ当モル量で使う
ことができるが、塩基を過剰にまたは当量より少
い量で、例えば約0.2〜１倍量または約10倍の過
剰量までの量、特に約３〜５倍過剰量の量で使う
こともできる。
このイミド−ハライド形成剤との反応を冷却し
たから、例えば約−50〜＋10℃で行うのが好まし
いが、原料の安定性および生成物の安定性が一層
高い温度を許容するならば一層高い温度すなわち
例えば約75℃までの温度で反応させることもでき
る。
こうして生成したイミド−ハライド生成物を一
般に単離しないで、好ましくは前記塩基の１つの
存在の下で、アルコールと反応させてイミノエー
テルを得る。アルコールとしては例えば脂肪族ま
たは芳香脂肪族アルコール、とりわけハロゲン化
（例えば塩素化）のような置換されている場合の
ある低級アルカノールまたは別に水酸基をさらに
もつ低級アルカノール、例えばエタノール、ｎ−
プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノー
ル、特にメタノール、ならびに２，２，２−トリ
クロルエタノールや２−ブロムエタノールのよう
な２−ハロゲノ低級アルカノール、およびまた置
換されている場合のあるフエニル−低級アルカノ
ール例えばベンジルアルコールが適する。このア
ルコールを一般に過剰量例えば約100倍までの過
剰量で使い、そしてその工程を冷却しながら例え
ば約−50〜＋10℃で行うのが好ましい。
こうして生成したイミノエーテル生成物を有利
には単離せずに分裂することができる。このイミ
ノエーテルの分裂は適当なヒドロキシ化合物で処
理することによつて、好ましくは加水分解または
さらにアルコーリシスによつて達せられる（この
アルコーリシスを前記イミノエーテルの生成に引
続いて過剰量のアルコールを使つて行うことがで
きる）。この際に水、またはアルコール特にメタ
ノールのような低級アルカノール、またはアルコ
ールのような有機溶媒の水との混合物を使うのが
好ましい。この工程を一般に酸性媒質中で例えば
約１〜５のPH値で行い、そしてこのPH値は、必要
ならば、塩基性剤例えば水酸化ナトリウムや水酸
化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物の水溶
液または酸例えば塩酸、りん酸、ふつ化ほう素
酸、トリフルオル酢酸またはｐ−トルエンスルホ
ン酸のような無機酸または有機酸を加えることに
よつて調整することができる。
上記のアシル基を分裂するための３段階工程
を、途中でイミド−ハライドおよびイミノエーテ
ル中間体を単離せずに、一般にはそれら反応体に
対し不活性な有機溶媒例えば塩化メチレンのよう
なハロゲン化されている場合のある炭化水素の存
在下でそして（または）窒素ガスのような不活性
ガスの中で行うのが有利である。
上記の方法によつて得られるイミド−ハライド
中間体をアルコールと反応させる代りにカルボン
酸特に立体障害のあるカルボン酸のアルカリ金属
塩のような塩と反応させれば、式（）における
Ｒａ １が結合しているＮが２つのアシル基に結合し
たる化合物が得られる。
式（）におけるＲａ １とＲｂ １とがいずれもアシル
基である化合物においては、これらの基の一方好
ましくは立体障害の少い方の基を選択的に例えば
加水分解またはアミノリシスによつて除くことが
できる。
式（）化合物においてＲＡ １がそれらの結合し
ている窒素原子と共にフタルイミド基を表わす場
合には、これを例えばヒドラジノリシスよつて
（すなわち、このような化合物をヒドラジンで処
理することによつて）遊離アミノ基に変えること
ができる。
本発明方法によつて得た化合物におけるアシル
基のアシル基Acの中では、例えば５−アミノ−
５−カルボキシ−バレリル基〔そのカルボキシル
基は例えばエステル化によつて、特にジフエニル
メチル基によつて、そして（または）アミノ基は
例えばアシル化によつて、特に有機カルボン酸の
アシル基例えばジクロルアセチル基のようなハロ
ゲノ低級アルカノイル基またはフタロイル基によ
つて保護されていることもできる〕は塩化ニトロ
シルのようなニトロシル化剤、ベンゼンジアゾニ
ウムクロライドのような炭素環式アレン−ジアゾ
ニウム塩またはＮ−ハロゲン−アミドまたはＮ−
ハロゲン−イミド例えばＮ−ブロムこはく酸イミ
ドのような陽性ハロゲン原子を供与する反応剤
で、好ましくは適当な溶媒または溶媒混合物、例
えばニトロ−低級アルカンまたはシアノ−低級ア
ルカンといつしにぎ酸の中で処理し、その反応生
成物を水または低級アルカノール例えばメタノー
ルのような水酸基をもつ化合物と混合するか、ま
たは基Acとしての５−アミノ−５−カルボキシ
−バレリル基におけるアミノ基が未置換であり、
そしてカルボキシル基が例えばエステル化によつ
て保護されている場合には、ジオキサンまたはハ
ロゲン化された脂肪族炭化水素例えば塩化メチレ
ンのような適当な溶媒の中で放置し、そして必要
ならばこうして生成した遊離のまたはモノアシル
化されたアミノ化合物をそれ自体公知の方法によ
つて後処理することによつて、分裂させることが
できる。
ホルミル基Acは、酸性剤例えばｐ−トルエン
スルホン酸または塩酸、弱塩基性剤例えば希薄な
アンモニアまたは脱カルボニル化剤例えばトリス
−（トリフエニルホスフイン）−ロジウムクロライ
ドで処理することによつて除去することもでき
る。
トリチル基のようなトリアリールメチル基は、
例えば無機酸のような酸性剤例えば塩酸で処理す
ることによつて除去できる。
式（）（この式においてＲａ １が水素原子であ
り、式中の３−位置のオキソ基が保護されてい
る）の化合物において、必要ならば例えば前記の
ようにその遊離アミノ基をそれ自体公知の方法
で、例えばカルボン酸のような酸またはその反応
性酸誘導体で処理してアシル化することにより保
護することができる。
遊離酸（存在している場合のある官能性基例え
ば存在している場合のあるアミノ基が保護されて
いるのが好ましい）を使つてアシル化する場合に
は一般に使われる適当な縮合剤例えばカルボジイ
ミド例えばＮ，N′−ジエチル−、Ｎ，N′−ジプ
ロピル−、Ｎ，N′−ジイソプロピル−、Ｎ，
N′−ジシクロヘキシル−またはＮ−エチル−
N′−３−ジメチルアミノプロピル−カルボジイ
ミド、適当なカルボニル化合物例えばカルボニル
ジイミダゾールまたはイソオキサゾリニウム塩、
例えばＮ−エチル−５−フエニル−イソオキサゾ
リニウム−3′−スルホネート、およびＮ−ｔ−ブ
チル−５−メチル−イソオキサゾリニウムパーク
ロレート、または適当なアシルアミノ化合物例え
ば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，
２−ジヒドロキノリンを使う。
この縮合反応を後に述べる無水反応媒質例えば
塩化メチレン、ジメチルホルムアミドまたはアセ
トニトリルの中で行うのが好ましい。
また、アミドの形成に使う酸の官能性誘導体
（これはアミノ基のような官能性基をもつ場合に
はこの基を保護しておくのが好ましい）として
は、主にこのような酸の無水物、好ましくは混合
無水物である。混合無水物は例えば無機酸殊にハ
ロゲン化水素酸との無水物すなわち相当する酸ハ
ロゲン化物例えば酸塩化物または臭化物、さらに
アジ化水素塩との無水物すなわち相当する酸アチ
ド、りん含有酸例えばりん酸または亜りん酸、い
おう含有酸例えば硫酸またはシアン化水素酸との
無水物である。他の適する無水物は例えば有機酸
例えばふつ素または塩素原子のようなハロゲン原
子で置換されている場合のある低級アルカンカル
ボン酸のような有機カルボン酸例えばピバル酸ま
たはトリクロル酢酸との無水物または炭酸の半エ
ステル例えばエチル半エステルやイソブチル半エ
ステルのような特に低級アルキル半エステルとの
無水物あるいは有機殊に脂肪族または芳香族スル
ホン酸例えばｐ−トルエンスルホン酸との無水物
である。
さらに、アシル化剤として分子内無水物、例え
ばジケテンのようなケテン、イソシアネート（す
なわち、カルバミン酸化合物の分子内無水物）、
またはカルボキシ置換された水酸基またはアミノ
基をもつカルボン酸化合物の分子内無水物例えば
マンデル酸−Ｏ−カルボキシアンハイドライドま
たは１−Ｎ−カルボキシアミノ−シクロヘキサン
カルボン酸の無水物を使うことができる。
また、遊離アミノ基との反応に適する他の酸誘
導体は活性化されたエステル（これが官能性基を
もつ場合には一般にこれを保護しておくのが好ま
しい）、例えばビニル属低級アルカノールのよう
なビニル属アルコール（すなわち、エノール）と
のエステル、またはアリールエステル例えば好ま
しくは例えばニトロ基または塩素のようなハロゲ
ン原子で置換されたフエニルエステル例えばペン
タクロルフエニルエステル、４−ニトロフエニル
エステルまたは２，４−ジニトロフエニルエステ
ル、ヘテロ芳香族エステル例えばベンズトリアゾ
ールエステル、またはサクシニルイミノエステル
やフタリルイミノエステルのようなジアシルイミ
ノエステルである。
他のアシル化剤として、例えば酸の置換された
ホルムイミノ誘導体例えば置換されたＮ，Ｎ−ジ
メチルクロルホルムイミノ誘導体、またはＮ，Ｎ
−ジアシル化されたアニリンのようなＮ−置換−
Ｎ，Ｎ−ジアシルアミンがある。
無水物または殊に酸ハロゲン化物のような酸誘
導体でアシル化するには、酸結合剤例えば有機ア
ミンのような有機塩基例えば第３アミン例えばト
リエチルアミンのようなトリ低級アルキルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンのようなＮ，Ｎ−
ジ低級アルキルアニリンまたはピリジン型の塩基
例えばピリジン、無機塩基例えばアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または
重炭酸塩例えばナトリウム、カリウムまたはカル
シウムの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、また
はオキシラン例えばエチレンオキシドやプロピレ
ンオキシドのような低級１，２−アルキレンオキ
シドの存在の下で行うことができる。
上記のアシル化を水性または好ましくは非水性
溶媒または溶媒混合物、例えばＮ，Ｎ−ジ低級ア
ルキルアミド例えばジメチルホルムアミドのよう
なカルボン酸アミド、塩化メチレン、４塩化炭素
またはベンゼンのようなハロゲン化された炭化水
素、アセトンのようなケトン、酢酸エチルのよう
なエステルまたはアセトニトリルのようなニトリ
ルまたはそれらの混合物の中でそして必要ならば
低めた温度または高めた温度でそして（または）
窒素のような不活性ガスの下で行うことができ
る。
アシル基は、式（）〔この式でＲａ １はイリデン
基（この基はＲａ １が水素原子である化合物を例え
ば脂肪族、芳香族または芳香脂肪族アルデヒドの
ようなアルデヒドで後処理することにより導入す
ることもできる）〕の化合物を例えば上記のよう
な方法に従つてアシル化し、そして得られたアシ
ル化生成物を好ましくは中性または弱酸性の媒質
中で加水分解することにより導入することもでき
る。
また、アシル基を段階を経て導入することもで
きる。すなわち、例えば遊離アミノ基をもつ式
（）の化合物中にハロゲノ低級アルカノイル基
例えばプロムアセチル基を導入しまたは例えばホ
スゲンのような炭酸ジハライドで処理してクロル
カルボニル基のようなハロゲノカルボニル基を導
入しそしてこうして得られるＮ−（ハロゲノ−低
級アルカノイル）−アミノ化合物またはＮ−（ハロ
ゲノカルボニル）−アミノ化合物を適当な置換剤
例えばテトラゾールのような塩基性化合物、２−
メルカプト−１−メチル−イミダゾールのような
チオ化合物、アジ化ナトリウムのような金属塩ま
たはアルコール例えばｔ−ブタノールのような低
級アルカノールと反応させることによつて、置換
されたＮ−低級アルカノイルアミノまたはＮ−ヒ
ドロキシカルボニルアミノ化合物を得ることがで
きる。
さらに、例えば、式（）におけるＲａ １がα−
位置で好ましくは置換されているグリシル基例え
ばフエニルグリシル基である化合物をホルムアル
デヒドのようなアルデヒドまたはケトン例えばア
セトンのような低級アルカノンと反応きせること
によつて、Ｒａ １その両方でこれらの結合している
窒素原子と共に５−オキソ−１，３−ジアザ−シ
クロペンチル基（これは４−位置で好ましくは置
換されておりそして２−位置で場合によつては置
換されていることができる）を表わす式（）の
化合物が得られる。
さらに、既存のアシル基を他の好ましくは立体
障害のあるアシル基で例えば上記の方法によつて
交換することによつてアシル化することもでき
る。この場合に、そのイミドハライド化合物を製
造し、これを酸の塩で処理しそしてこうして得た
生成物中のアシル基の１つ（一般には立体障害の
少い方のアシル基）を加水分解によつて分裂させ
るのである。
式（）のＲａ １が水素原子である化合物におい
て、例えば塩化トリチルのようなトリアリールメ
タノールの反応性エステルで好ましくはピリジン
のような塩基性剤の存在下で処理してトリアリー
ルメチルを導入することによつて、その遊離アミ
ノ基を保護することもできる。
またシリル基またはスタニル基を導入すること
によつて、アミノ基を保護することもできる。こ
のような基を導入するには、それ自体公知の方法
によつて、例えば適当なシリル化剤例えばジクロ
ルジメリルシランのようなジハロゲノ−ジ低級ア
ルキルシラン、メトキシ−メチル−ジクロルシク
ロルシランのような低級アルコキシ−低級アルキ
ル−ジハロゲノシランまたはトリメチルシリルク
ロライドやジメチル−ｔ−ブチルシリルクロライ
ドのようなトリ低級アルキルシリルハライド（こ
れらをピリジンのような塩基の存在下で使うのが
好ましい）で処理するか、Ｎ−モノ低級アルキル
化、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル化、Ｎ−トリ−低級
アルキルシリル化またはＮ−低級アルキルＮ−ト
リ−低級アルキル−シリル化されている場合のあ
るＮ−（トリー低級アルキル−シリル）−アミン
（例えば、イギリス特許第1073530号の明細書を参
照され度い）またはシリル化されたカルボン酸ア
ミド例えばビス−トリメチルシリル−アセトアミ
ドのようなビス−トリ低級アルキルシリル−アセ
トアミドまたはトリフルオルシリルアセトアミド
で処理するか、または適当なスタニル化剤例えば
ビス（トリ−ｎ−ブチル−すず）−オキサイドの
ようなビス−（トリ−低級アルキル−すず）−オキ
サイド、トリエチル−すず−ハイドロオキサイド
のようなトリ−低級アルキルすずハイドロオキサ
イド、トリ−低級アルキル−低級アルコキシ−す
ず化合物、テトラ−低級アルコキシすず化合物ま
たはテトラ−低級アルキルすず化合物あるいはト
リ−ｎ−ブチルすずクロライドのようなトリ−低
級アルキルすずハライド（例えば、オランダ特願
第67／17107号の明細書を参照され度い）で処理
するのである。
式−Ｃ−（＝Ｏ）−ＲＡ ２のエステル化された基を
もつ生成化合物において、この基をこの式の他の
エステル化されたカルボキシル基に変えることが
できる。例えば２−クロルエトキシカルボニル基
または２−ブロムエトキシカルボニル基を、アセ
トンのような適当な溶剤の存在下で、よう化ナト
リウムのようなよう素塩で処理することにより２
−ヨードエトキシカルボニル基に変えることがで
きる。
本発明方法ならびに所望によつて行うことので
きる追加工程においては、必要ならば、その原料
または本発明方法によつて得られる化合物中の反
応に関与しない遊離の官能性基を、例えば遊離ア
ミノ基はこれを例えばアシル化、トリチル化また
はシリル化によつて、遊離水酸基またはメルカプ
ト基はこれを例えばエーテル化またはエステル化
によつてそして遊離カルボニル基はこれを例えば
シリル化を含めたエステル化によつて、予じめそ
れ自体公知の方法によつて一時的に保護しそして
反応終了後にそれ自体公知の方法によつてそれら
の基を所望ならば個個にまたは同時に遊離させる
ことができる。従つて、好ましくは例えばアシル
基としてのＲＡ １を例えば前記のようなアシルアミ
ノ基例えば２，２，２−トリクロルメトキシカル
ボニルアミノ基、２−ブロムエトキシカルボニル
アミノ基、４−メトキシベンジルオキシカルボニ
ルアミノ基、ジフエニルメトキシカルボニルアミ
ノ基またはｔ−ブトキシカルボニルアミノ基の形
でアリールチオアミノ基またはアリール低級アル
キルチオアミノ基例えば２−ニトロフエニルチオ
アミノ基の形で、アリールスルホニルアミノ基例
えば４−メチルフエニルスルホニルアミノ基の形
で、１−低級アルコキシカルボニル−２−プロピ
リデンアミノ基の形で、前記のようなアシルオキ
シ基例えばｔ−ブトキシカルボニルオキシ基、
２，２，２−トリクロルエトキシカルボニルオキ
シ基または２−ブロムエトキシカルボニルオキシ
基の形で、前記のようなエステル化されるカルボ
キシル基例えばジフエニルメトキシカルボニル基
の形であるいは前記のようなＯ，O′−ジ置換さ
れたホスホノ基例えばＯ，O′−ジメチルホスホ
ノ基のようなＯ，O′−ジ低級アルキルホスホノ
基の形でそれぞれ保護しそして後に、場合によつ
てはその保護基を変換（例えば２−ブロムエトキ
シカルボニル基を２−ヨードエトキシカルボニル
基に）してから、それ自体公知の方法によつてそ
して保護基の種類によつて、例えば２，２，２−
トリクロルエトキシカルボニルアミノ基または２
−ヨードエトキシカルボニルアミノ基はこれを含
水酢酸の存在下での亜鉛のような適当な還元剤で
処理し、ジフエニルメトキシカルボニルアミノ基
やｔ−ブトキシカルボニルアミノ基はこれをぎ酸
またはトリフルオル酢酸で処理し、アリールチオ
アミノ基がアリール低級アルキルチオアミノ基は
これを亜硫酸のような親核性剤で処理し、アリー
ルスルホニアミノ基はこれを電解還元によつて１
−低級アルコキシカルボニル−２−プロピリデン
アミノ基はこれを無機酸水溶液で処理し、ｔ−ブ
トキシカルボニルオキシ基はこれをぎ酸またはト
リフルオル酢酸で処理し、２，２，２−トリクロ
ルエトキシカルボニルオキシ基はこれを含水酢酸
の存在下での亜鉛のような化学的還元剤で処理
し、ジフエニルメトキシカルボニル基はこれをぎ
酸またはトリフルオル酢酸で処理するかまたは加
水分解し、またはＯ，O′−ジ置換されたホスホ
ノ基はこれをアルカリ金属のハロゲン化物で処理
して所望ならば例えば部分的に分裂することがで
きる。
式（）の化合物の塩はそれ自体公知の方法に
よつて製造される。すなわち、式（）における
R2が水素原子である化合物を例えば適当なカル
ボン酸のアルカリ金属塩のような金属化合物例え
ばα−エチルカブロン酸のナトリウム塩またはア
ンモニアまたは適当な有機アミンで処理すること
によつて、その塩を生成することができる。この
目的には、その塩形成剤を化学量論理的量または
僅かに過剰な量で使うのが好ましい。また、塩基
性基をもつ式（）の化合物の酸付加塩は常法に
よつて、例えば酸または適当な陰イオン交換剤で
処理することによつて得られる。塩形成するアミ
ノ基と遊離カルボキシル基とをもつ式（）の化
合物の分子内塩は、例えばその酸付加塩のような
塩を等電点まで例えば弱塩基で中和するかまたは
液状イオン交換剤で処理することによつて生成さ
れる。塩形成基をもつ式（）の化合物の１−オ
キシドの塩は同様の方法により作ることができ
る。
塩はこれを常法により遊離化合物に変えること
ができる。例えば、金属塩およびアンモニウム塩
を適当な酸で処理することによつて、また酸付加
塩を例えば適当な塩基性剤で処理することによつ
て、遊離化合物に変えることができる。
得られた異性体混合物は、これをそれ自体公知
の方法によつて、例えばジアステレオマー異性体
の混合物を分別結晶化、吸着クロマトグラフイカ
ラムクロマトグラフイまたは薄層クロマトグラフ
イ）または他の適当な分離方法によつて個個の異
性体に分けることができる。得られたラセミ体
は、これを常法によつて、適当ならば適当な塩形
成基を導入した後に、例えば光学活性の塩形成剤
とのジアステレオマー塩混合物を生成し、この混
合物を各ジアステレオマー塩に分けそしてこうし
て分けたジアステレオマー塩を遊離化合物に変え
ることによつて、または光学活性の溶媒から分別
結晶化することによつて、個個の対掌体に分ける
ことができる。
本発明は、その工程で中間体として生成する化
合物を原料として使いそして残りの工程段階を行
うかまたはその工程を任意の段階で中断するよう
な具体例をも包含する。さらに、原料を誘導体の
形で使うことができるしまたはその反応中に生成
させることができる。
なお、原料および反応条件としては、先に殊に
好ましいものとして挙げた化合物が得られるよう
に選ぶのが好ましい。
本発明方法で使う式（）の原料は例えば次の
ようにして作られる。
（この式でＲＡ １は好ましくはアミノ保護基ＲＡ １で
あり、そしてR2は好ましくは水酸基であるが、
基ＲＡ ２でもある） で表わされるセフアム化合物において、アセチル
オキシメチル基を例えばPH９〜10の水酸化ナトリ
ウム水溶液のような弱塩基性媒質中で加水分解す
るかまたは適当なエステラーゼ例えばリゾビウ
ム・トリトリイ（Rhizobium tritolii）、リゾビウ
ム・ルピニイ（Rhizobium lupinil）、リゾビウ
ム・ジヤポニカム（Rhizobium japonicum）ま
たはバチルス・サブチリス（Bacillus subtilis）
からの相当する酵素で処理してヒドロキシメチル
基に変え、式−Ｃ（＝Ｏ）−R2の遊離カルボキシ
ル基を適当な方法によつて官能的に変え（例え
ば、ジフエニルジアゾメタンのようなジアゾ化合
物で処理してエステル化し）、そして上記のヒド
ロキシメチル基を例えばハロゲン化剤例えば塩化
チオニルのような塩素化剤またはＮ−メチル−
Ｎ，N′−ジシクロヘキシル−カルボジイミジウ
ムアイオダイドのようなよう素化剤で処理してク
ロルメチル基またはヨードメチル基のようなハロ
ゲノメチル基に変える。クロルメチル基はこれを
例えば適当な２価クロム化合物例えば２価クロム
の塩化物や酢酸塩のような無機または有機塩でジ
メチルスルホキシドのような適当な溶媒中で処理
して直接にメチレン基に変えるか、または間接的
にそのヨードメチル基（これは例えばクロルメチ
ル化合物をアセトンのような適当な溶媒中でよう
化ナトリウムのような金属よう化物で処理するこ
とによつて生成される）にしてから、このヨード
メチル化合物を酢酸の存在下で亜鉛のような適当
な還元剤で処理して式（）の原料のメチレン基
に変える。
式（）の化合物〔これは式（）の化合物か
ら、例えば電気化学的還元または２価クロム塩や
アルミニウムアマルガムで還元することによつて
も得られる〕において、７−位置の保護されたア
ミノ基を遊離し、または他の保護されたアミノ基
に変え、そして（または）７−位置の遊離アミノ
基を保護された基に変えることができる。これら
の反応は例えば上記のようにそれ自体公知の方法
によつて行なわれる。
上に述べたように、式（）の新規化合物はセ
フアム構造をもつ化合物の製造において中間体と
して使うことができ、得られたセフアム化合物は
貴重な薬理学的性質をもつており、また再び中間
体として使うこともできる。
例えば式（）の化合物を置換されている場合
のある脂肪族性のジアゾ−炭化水素化合物例えば
ジアゾメタンのようなジアゾ−低級アルカン、ま
たはフエニル−ジアゾメタンのようなフエニル−
ジアゾ−低級アルカンで処理して相当するエノー
ル誘導体例えばエノールエーテルに変え、または
酸好ましくは適当な酸誘導体例えば塩化物のよう
なハライドまたは無水物で処理してエノールエス
テルに変え、そして所望ならば上記のようにして
得られたエノール誘導体において式−Ｃ（＝Ｏ）
−ＲＡ ２の保護されているカルボキシル基をそれ自
体公知の方法で遊離カルボキシル基に変えること
によつて次式で表わされるセフエム化合物を得る
ことができる。
この式は２，３−位置または３，４−位置に２
重結合を含んでおり、またこの式においてＲａ １お
よびＲｂ １は前に与えた意味をもつており、R2は水
酸基または保護されているカルボキシル基を前記
カルボニル基といつしよに形成するＲＡ ２基であ
り、そしてＲAは置換されている場合のある脂肪
族性炭化水素基またはアシル基である。
式（）の化合物にＲａ １が６β−アミノ−ペナ
ム−３−カルボン酸化合物および７β−アミノ−
３−セフアム−４−カルボン酸化合物の薬理学上
活性なＮ−アシル誘導体におけるアシル基であ
り、Ｒｂ １が水素原子であり、R2が水酸基である
か、または生理学的条件の下で容易に分裂するこ
とのできるナトリウム化されたカルボキシル基を
カルボニル基といつしより形成しているエーテル
化された水酸基であり、そしてＲAが前に与えた
意味をもちそしてアシル基としてのＲａ １中に存在
する場合のある官能性基例えばアミノ基、カルボ
キシル基、水酸基および（または）スルホ基が通
常遊離の形で存在するような化合物または塩形成
基をもつこのような化合物の塩は、非経腸的およ
び（または）経口的に投与する場合に、微生物例
えばグラム陽性菌例えばスタフイロコカス・オー
リウス（Staphylococcus aureus）、ストレプト
コカスピロゲネス（Streptococcus pyrogenes）
およびテイプロコカス・プニユーモニエ
（Diplococcuns pneumoniae）（例えばマウスでは
約0.001〜0.02g／Kgs.c.またはp.o.の投与量で）
およびグラム陰性菌例えばエシエリチア・コリ
（Escherichia coli）、サルモネル・チフイムリウ
ム（Salmonella typhimurium）、シゲルラ・フレ
クスネリ（Shigella flexneri）、クレブシルラ・
プニユモニエ（Klebsiella pneumoniae）、エンテ
ロバクタークロアカエ（Enterobacter
cloacae）、プロテウス・ブリガリス（proteus
vulgaris）、プロテウス・レツトゲリ（Proteus
rettgerf）およびプロテウス・ミラビリス
（Proteus mirabilis）（例えばマウスにおいて約
0.001〜0.15g／Kgs.c.またはp.o.の投与量で）に
対し、殊にペニシリン抵抗性細菌にも、少い毒性
で有効である。故に、これら新化合物を例えば抗
生活性な製剤の形で相当する感染の処置に使うこ
とができる。
さらに、式（）のセフアム化合物において、
３−位置のオキソ基を例えば水素化ほう素ナトリ
ウムのような適当な錯金属水素化物でアルコール
またはエーテルのような適当な溶剤の存在下で処
理することにより水素基に変えることができ、ま
たその水素基を所望によりエステル化された水酸
基特に有機カルボン酸でエステル化された水酸基
に変えることができ、そして（または）式−Ｃ
（＝Ｏ）−ＲＡ ２の保護されているカルボキシル基を
遊離カルボキシル基に変えることができる。この
ようにして得られる式 （この式においてＲBは水素原子またはアシル
基である） で表わされるセフアム化合物において、式ＲB
−OH（）のアシル基の諸要素すなわち酸の水
の諸要素を酸性または塩基性の条件下において分
裂することができ、こうして式 （この式においてＲａ １，Ｒｂ １およびR2は上で与え
た意味をもつており、これらの基はそれ自体公知
の方法により別の基に変えることができる） で表わされる（前記３−セフアム化合物を得るこ
とができる。式（）化合物またはそれらの塩は
特にＲａ １が６β−アミノ−ペナム−３−カルボン
酸化合物および７β−アミノ−３−セフアム−４
−カルボン酸化合物の薬理学上活性なＮ−アシル
誘導体におけるアシル基であり、Ｒｂ １が水素原子
であり、R2が水酸基であるかまたは生理学的条
件の下で容易に分裂することのできるエステル化
されたカルボキシル基をカルボニル基といつしよ
に形成しているエーテル化された水酸基である場
合に貴重な薬理学的性質特に抗微生物活性をもつ
ており、または薬理学的性質をもつ前記化合物の
製造において中間体として使うことができる。
本発明方法では前記の式（）の化合物の式
（）の化合物または式（）および式（）の
化合物への変換において、式（）の化合物を単
離する必要がない。すなわち式（）の化合物を
式（）の化合物の製造後直後に組製反応混合物
の形で式（）または式（）および式（）の
化合物に変えることができるのである。
なお、本明細書において、低級と示された有機
基は特に定義してない限り炭素原子を７個まで、
好ましくは４個までもつものである。アシル基は
炭素原子を20個まで、好ましくは12個までもつも
のである。
次に実施例によつて本発明をさらに具体的に説
明する。
例 １ ３−メチレン−７β−フエニルアセチルアミノ
−セフアム−４α−カルボン酸ジフエニルメチル
エステル0.5gをメタノール100ml中に溶かした溶
液を−70℃で6.5分間酸素・オゾン気流（毎分オ
ゾン0.175ミリモルを含む）で処理する。この残
分にジメチルサルフアイド0.5mlを加え、−70℃で
１時間そして室温で２時間かきまぜ、次に蒸発し
て乾かす。この残分を塩化メチレン中のシリカゲ
ル15g上でクロマトグラフ処理する。次に塩化メ
チレンで無定形の７β−フエニルアセチルアミノ
−セフアム−３−オン−４ξ−カルボン酸ジフエ
ニルメチルエステルを溶離する。薄層クロマトグ
ラフ（シリカゲル）：Rf〜0.47（系：トルオー
ル・アセトン・メタノール・酢酸80：10：５：
５）、紫外吸収スペクトル（塩化メチレン中）：
2.95μ，5.61μ，5.77μ，5.85μ，5.95μ，6.21μ
および6.87μに特性バンド。この化合物は陽性の
塩化第２鉄反応を示す。この反応は前記エノール
形の存在を示すものである。
アセトン10％を含む塩化メチレンを使つて７β
−フエニルアセチルアミノ−セフアム−３−オン
−４ξ−カルボン酸ジフエニルメチルエステル−
１−オキシドと同定されてよい無定形化合物を溶
離することができる。薄層クロマトグラム（シリ
カゲル）：Rf＝0.22（系：トルエン・アセトン・
メタノール・酢酸80：10：５：５）、赤外吸収ス
ペクトル（塩化メチレン中）：2.96μ，5.58μ，
5.76μ（肩）、5.83μ，5.97μ，6.22μおよび6.61
μに特性バンド。この化合物は、エノール形の存
在を示す陽性の塩化第２鉄反応を示す。
前記化合物の原料は次のようにして作ることが
できる。
３−ヒドロキシメチル−７β−フエニルアセチ
ルアミノ−３−セフエム−４−カルボン酸の粗製
ナトリウム塩〔これは、バチルス・サブチリス
（Bacillus subtilis）菌株ATCC 6633からの精製
した酵素抽出物を使つて３−アセトキシメチル−
７β−フエニルアセチルアミノ−３−セフエム−
４−カルボン酸のナトリウム塩を酵素脱アセチル
化しそしてその反応溶液を真空凍結乾燥すること
によつて作られた〕11.82gを水200mlに溶かして
酢酸エチル400mlで覆いそして濃いりん酸水溶液
を加えてPH値を２に酸性となす。水相を分けて酢
酸エチル150mlずつで２回再抽出する。有機抽出
液を合わせて水80mlずつで４回洗い、硫酸マグネ
シウムで乾かし、約400mlに濃縮する。この溶液
を過剰のジフエニルジアゾメタンと混合し、室温
で３時間放置してから、粒状結晶性沈澱をろ別す
る。そのろ液を約200mlに濃縮し、熱時にシクロ
ヘキサンで希釈しそして室温に冷却した後に約４
℃でしばらく放置する。沈澱をろ別しそしてアセ
トンとシクロヘキサンとの混合物から再結晶す
る。こうして得た３−ヒドロキシメチル−７β−
フエニルアセチルアミノ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ジフエニルメチルエステルは176〜176.5
℃（未補正）で融解する。〔α〕20Ｄ＝−６゜±１
゜（クロルホルム中でｃ＝1.231％）、薄層クロマ
トグラム（シリカゲル、よう素蒸気またはλ＝
254mμの紫外線で検出）：Rf＝0.42（系：クロ
ロホルム・アセトン４：１）、Rf＝0.43（系：ト
ルエン・アセトン２：１）そしてRf＝0.41（系：
塩化メチレン・アセトン６：１）。
３−ヒドロキシメチル−７β−フエニルアセチ
ルアミノ−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエ
ニルメチルエステル1.03gとＮ−メチル−Ｎ，Ｎ
−ジシクロヘキシルカルボジイミジウムアイオダ
イド1.05gとを窒素の下で無水テトラヒドロフラ
ン25mlに溶かして、35℃に１時間加熱する。これ
にさらに２−メチル−Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシル
カルボジイミジウムアイオダイド1.05gを無水テ
トラヒドロフラン15mlに溶かして加えそして窒素
の下で室温で17時間放置する。反応混合物を回転
式蒸発器内で減圧下で蒸発する。残分を塩化メチ
レンに溶かして、シリカゲル（蒸留水10％添加）
50gの塔でろ過する。これを塩化メチレン100ml
ずつで４回洗う。この溶離液を少量まで濃縮しそ
してシリカゲルカラム（90g、蒸留水10％を添加
して不活性化した）でクロマトグラフ処理する。
トルエンと塩化メチレンとの３：７の混合物の全
量900mlで無極性不純物を溶離する。次に塩化メ
チレン200mlずつの２つの溶離区別から３−ヨー
ドメチル−７β−フエニルアセチルアミノ−３−
セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエス
テルが生成する。この薄層クロマトグラフイで均
質な区劃をベンゼンから真空凍結乾燥する。赤外
吸収スペクトル（塩化メチレン中）：3.00μ，
5.62μ，5.82μ，5.95μ，6.70μ、7.32μおよび
8.16μに特性バンド。
上記のよう素化剤は次のようにして作られる。
電磁かきまぜ機と還流冷却器と直立した窒素気
球とを備えた250mlの丸底フラスコ内で窒素の下
で室温でよう化メチル90mlに新らしく蒸留した
Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド42gを
溶かしそしてこの無色の反応混合物を70℃の浴温
で72時間かきまぜる。この反応時間の後にこの赤
褐色溶液から余分のよう化メチルを減圧下で留去
しそして粘稠な赤褐色残分を無水トルエン150ml
に40℃で溶かす。こうして数時間のうちに自然に
晶出した結晶物質を空気を避けてガラスフイルタ
ーによつて直立した窒素気球を使つて母液から分
離し、反応容器を氷冷した無水トルエン25mlずつ
で３回すすぎそしてガラスフイルター上の淡黄色
結晶物質を同じトルエンで無地になるまで洗う。
0.1mmHgそして室温で20時間乾かした後に、Ｎ−
メチル−Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミジウムアイオダイドが無色結晶の形で得られ
る。融点111〜113℃、赤外吸収スペクトル（クロ
ロホルム中）：4.72μおよび6.00μに特性バン
ド。
90％の含水酢酸15mlに溶かした３−ヨードメチ
ル−７β−フエニルアセチルアミノ−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル
0.400gの溶液を氷浴中で０℃に冷却しそして十分
にかきまぜながら亜鉛末2.0gを少しずつ加える。
０℃で30分間反応した後に末反応の亜鉛末をニユ
ツチエ上でけいそう土製剤を使つてろ去する。そ
のフイルター残分を新らしい塩化メチレン中に懸
淘してろ過する操作を何回も行う。それらろ液を
合わせて減圧下で濃縮し、無水トルエンと混合し
そして減圧下で蒸発乾燥する。残分をかきまぜな
がら塩化メチレン50mlとりん酸水素ジカリウムの
0.5モル水溶液30mlとの間に分配し、水相を分け
て塩化メチレン30mlずつ２回抽出してから棄て
る。有機抽出液を塩化ナトリウムの飽和水溶液で
数回洗い、硫酸マグネシウムで乾かしそして減圧
下で濃縮する。残分をシリカゲル（水10％添加）
22gの搭でクロマトグラフ処理する。塩化メチレ
ンおよび酢酸メチル２％を含む塩化メチレンによ
つて３−メチレン−７β−フエニルアセチルアミ
ノ−セフアム−４α−カルボン酸ジフエニルメチ
ルエステルを溶離しそして塩化メチレンとヘキサ
ンとの混合物から結晶として取り出す。融点144
〜147℃，〔α〕20Ｄ＝−18゜±１゜（クロロホル
ム中でｃ＝0.715）、紫外吸収スペクトル（95％エ
タノール水溶液中）：λmax＝254mμ（ε＝
1540）および260mμ（ε＝1550）、赤外吸収スペ
クトル（塩化メチレン中）：2.94μ，5.65μ，
4.74μ，5.94μ，6.26μおよび6.67μに特性バン
ド。
例 ２ メタノール50mlに溶かして−60℃に冷却した７
β−アミノ−３−メチレン−フセアム−４α−カ
ルボン酸ジフエニルメチルエステルの４−メチル
フエニルスルホン酸塩0.553gの溶液中に酸素とオ
ゾンとの混合気流（オゾンを毎分0.35ミリモル含
む）を４分間導入する。この淡青色溶液にさらに
５分間の後にジメチルサルフアイド0.3mlを加え
る。この混合物を−70℃で15分間、−12℃で１時
間そして氷浴中で１時間かきまぜてから、蒸発す
る。残分を少量の塩化メチレンに溶かし、濁りを
生ずるまでジエチルエーテルを加えて放置する。
こうして生成した微結晶性の赤色の粉末沈澱をろ
別する。これは７β−アミノ−セフアム−３−オ
ン−４α−カルボン酸ジフエニルメチルエステル
の４−メチルフエニルスルホン酸塩であつて、主
にエノール型において７β−アミノ−３−セフエ
ム−３−オール−４−カルボン酸ジフエニルメチ
ルエステルの４−メチルフエニルスルホン酸塩と
して存在する。融点143〜145℃（分解を伴う）、
薄層クロマトグラム（シリカゲル）：Rf〜0.28
（系：酢酸エチル・ピリジン・水85：10：５）、紫
外吸収スペクトル（エタノール中）：λmax＝
262mμ（ε＝3050）および282mμ（ε＝
3020）、赤外吸収スペクトル（塩化メチレン
中）：5.58μ，5.77μ（肩）、6.02μおよび6.22μ
に特性バンド。
上記の原料は次のようにして作られる。
無水塩化メチレン80mlに溶かして−15℃に冷却
した３−メチレン−７β−フエニルアセチルアミ
ノ−セフアム−４α−カルボン酸ジフエニルメチ
ルエステル2.0gの溶液に無水ピリジン3.2mlおよ
び塩化メチレン中の５塩化りんの８％溶液32mlを
混合して、窒素ガスの中で−10〜−５℃で１時間
かきまぜる。この反応混合物を−25℃に冷却し、
無水メタノール25mlと混合しそして−10℃で１時
間、次に室温で1.5時間かきまぜる。これをりん
酸ジ水素カリウムの0.5モル水溶液80mlと混合
し、20％りん酸水溶液を加えてPH値を２に調整し
そして室温で30分間かきまぜる。
その有機相を分け、水相を塩化メチレン150ml
ずつで２回抽出し、そしてそれら有機溶液を合わ
せ、硫酸ナトリウムで乾かしそして蒸発する。油
状残分を酢酸エチル25mlに溶かしそしてこれに４
−メチルフエニルスルホン酸−１水和物1.14gを
塩化メチレン25mlに溶かして０℃で加える。こう
して生成したかさ高い沈澱をろ別し、冷却した酢
酸エチルおよびジエチルエーテルで洗い、乾かし
そして塩化メチルとジエチルエーテルとの混合物
から再結晶する。こうして無色針の形で７β−ア
ミノ−３−メチレン−セフアム−４α−カルボン
酸ジフエニルメチルエステルの４−メチルフエニ
ルスルホン酸塩が得られる。融点153〜155℃，
〔α〕D＝−14゜±１゜（メタノール中でｃ＝
0.97）、紫外吸収スペクトル（エタノール中）：
λmax＝257mμ（ε＝1500）、赤外吸収スペクト
ル（塩化メチレン中）：3.5μ，5.60μ，5.73μ，
8.50μ，9.68μおよび9.92μに特性バンド。
例 ３ 塩化メチレン500mlに溶かして−70℃に冷却し
た３−メチレン−７β（Ｄ−α−ｔ−ブチルオキ
シカルボニルアミノ基−α−フエニルアセチルア
ミノ）−セフアム−４α−カルボン酸ジフエニル
メチルエステル5.0gの溶液中に激しくかきまぜな
がら酸素、オゾン気流（毎分オゾン0.21ミリモル
を含む）を１時間導入する。さらに10分間後に反
応混合物にジメチルサルフアイド３mlを加えて、
−65℃で１時間そして室温で２時間かきまぜてか
ら、減圧の下で蒸発する。こうして得た７β−
（Ｄ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−
α−フエニルアセチル−アミノ）−セフアム−３
−オン−４ξ−カルボン酸ジフエニルメチルエス
テルを含む粗生成物をメタノール150mlに溶かし
て、過剰量のジアゾメタンのジエチルエーテル溶
液を０℃で加えそして15分間かきまぜてから、蒸
発する。こうして得た黄色の発泡物質をシリカゲ
ル200g上でクロマトグラフ処理する。トルエン
と酢酸エチルとの３：１の混合物を使つて無定形
の３−メトキシ−７β−（Ｄ−α−ｔ−ブチルオ
キシカルボニルアミノ−α−フエニルアセチル−
アミノ）−３−セフエム−４−カルボン酸−ジフ
エニルメチルエステルが溶離される。薄層クロマ
トグラム（シリカゲル）：Rf＝0.22（系：トルエ
ン・酢酸エチル３：１）、赤外吸収スペクトル
（塩化メチレン中）：2.94μ，5.60μ，5.85μ，
6.23μおよび6.70μに特性バンド。
上記の原料は次のようにして作られる。
クロマトグラフ用カラム（直径３cm）に亜鉛粒
350gを充てんし、0.1Nの塩酸に溶かした塩化水
銀（）の0.1モル溶液で10分間アマルガム化し
そして十分な水で洗つてから少量の1Nの塩酸で
洗う。緑色の塩化クロム（）、６水和物55gを
水55mlと2Nの硫酸11mlとの混合物に溶かして上
記の還元反応管に注ぎ入れそして純青色の塩化ク
ロム（）溶液が窒素ガス下に保持した反応容器
内に適加するように流速を調節する。この青色の
塩化クロム（）溶液を空気を含まない水180ml
に溶かした酢酸ナトリウム92gの溶液と混合物す
る。こいして溶液の色は赤変して、微細な結晶性
の酢酸クロム（）が析出する。
析出し終つたら、上澄み液を除いて、酢酸クロ
ム（）を空気を含まない水250mlずつで２回洗
う。この湿つた酢酸クロム（）にジメチルスル
ホキシド200mlに溶かした３−アセチルオキシメ
チル−７−β−（Ｄ−α−ｔ−ブチルオキシカル
ボニルアミノ−α−フエニルアセチル−アミノ）
−３−セフエム−４−カルボン酸10.0gの溶液を
加えて、この反応混合物を窒素ガスの下で室温で
15時間かきまぜる。この反応混合物に空気を30分
間通じそしてNa−型のポリスチレンスルホン
酸イオン交換体（ドウエクス50）1000gと水1000
mlとを加えて１時間かきまぜる。イオン交換体を
除き、6Nの塩酸を加えてPH値を２に調整しそし
てこの氷相を酢酸エチル2000mlずつ３回抽出す
る。これら有機抽出液を塩化ナトリウムの飽和水
溶液1000mlで１回洗い、硫酸マグネシウムで乾か
しそして蒸発する。
こうして得た租生成物をメタノール100mlに溶
かしそしてジフエニルジアゾメタン6gのベンゼ
ン30mlに溶かした溶液を加えて室温で１時間かき
まぜる。蒸発して得た粗生物をシリカゲル500g
上でクロマトグラフ処理する。こうして３−メチ
ル−７β−（Ｄ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−α−フエニルアセチルアミノ）−セフ
アム−４α−カルボン酸ジフエニルメチルエステ
ルが石油エーテルとジエチルエーテルとの４：１
の混合物によつて溶離される。この生成物は塩化
メチレンとヘキサンとの混合物から結晶として取
り出した後に156〜158℃で融解する。〔α〕D＝−
50±１゜（クロロホルム中でｃ＝0.713）、紫外吸
収スペクトル（95％エタノール水溶液中）：λ
max＝258μ（ε＝990）、赤外吸収スペクトル
（塩化メチレン中）：2.94μ，5.64μ，5.74μ，
5.88μ（肩）および6.71μに特性バンド。
例 ４ 塩化メチレン250mlに溶かした３−メチレン−
７β−フエニルアセチルアミノ−セフアム−４α
−カルボン酸ジフエニルメチルエステル1.0gの溶
液を−70℃で酸素・オゾン混合物（毎分オゾン
0.265ミリモル）で8.5分間処理しそしてこの反応
混合物をジメチルサルフアイド１mlと混合する。
これを−70℃で30分間そして室温で1.5時間かき
まぜてから、減圧下で乾くまで蒸発する。こうし
て得た７β−フエニルアセチルアミノ−セフアム
−３−オン−４ξ−カルボン酸ジフエニルメチル
エステルと７β−フエニルアセチルアミノ−セフ
アム−３−オン−４α−カルボン酸ジフエニルメ
チルエステル−１−オキシドとの混合物を含む残
分をメタノール50mlに溶かして、過剰量のジアゾ
メタン（ジエチルエーテル溶液の形で）と０℃で
混合する。これを０℃で１時間かきまぜてから減
圧下で蒸発する。残分をシリカゲル50g上でクロ
マトグラフ処理する。トルエンと酢酸エチルとの
４：１の混合物によつて、Rf＝0.57（系：トルエ
ン・酢酸エチル１：１）の３−メトキシ−７β−
フエニルアセチルアミノ−２−セフエム−４α−
カルボン酸ジフエニルメチルエステル〔融点174
〜177℃（塩化メチレンとベンタンとの混合物か
ら結晶として取り出した後）、紫外吸収スペクト
ル（95％エタノール水溶液中）：λmax＝258m
μ（ε＝4310）、赤外吸収スペクトル（塩化メチ
レン中）：2.96μ，5.60μ，5.71μ，5.92μ，
6.15μおよび6.66μに特性バンド〕が溶離され、
これに続いてRf＝0.37（系：トルエン・酢酸エチ
ル１：１）の３−メトキシ−７β−フエニルアセ
チルアミノ−３−セフエム−４−カルボン酸ジフ
エニルメチルエステル〔紫外吸収スペクトル（95
％エタノール水溶液中）：λmax＝258mμ（ε
＝6340），λmax＝264mμ（ε＝6350）およびλ
（肩）＝261mμ（ε＝5600）、赤外吸収スペクト
ル：2.94μ，3.02μ．5.62μ．5.67μ（肩）、5.81
μ，9.92μ，6.23μおよび6.67μに特性バンド〕
が溶離されそして酢酸エチルによつてRf＝0.31
〔系：酢酸エチル）の３−メトキシ−７β−フエ
ニルアセチルアミノ−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ジフエニルメチルエステル−１−オキシド
〔融点152〜155℃（アセトンとジエチルエーテル
との混合物から結晶として取り出した後、紫外吸
収スペクトル（95％エタノール水溶液中）：λ
max＝288mμ（ε＝3610）およびλ（肩）：
247mμ、赤外吸収スペクトル（塩化メチレン
中）：2.94μ，5.59μ，5.81μ，5.95μ，6.22μ
および6.61μに特性バンド〕が溶離される。
例 ５ メタノール50mlの中で３−メチレン−７β−フ
エニルアセチルアミノ−セフアム−４α−カルボ
ン酸ジフエニルメチルエステル0.50gを−70℃で
酸素・オゾン混合物で青色に呈色し始めるまで処
理する。余分のオゾンを窒素で追い出す。これを
ジメチルサルフアイド0.5mlと混合して室温で1.5
時間かきまぜる。こうして得た７β−フエニルア
セチルアミノ−セフアム−３−オン−４ξ−カル
ボン酸ジフエニルメチルエステルと７β−フエニ
ルアセチルアミノ−セフアム−３−オン−４ξ−
カルボン酸ジフエニルメチルエステル−１−オキ
シドとの混合物を含む反応混合物を減圧下で乾く
まで蒸発し、残分をピリジン10mlに溶かして無水
酢酸５mlと混合しそして０℃で16時間放置する。
これを高真空の下で乾くまべ蒸発し、残分を酢酸
エチルに溶かしそしてこの有機溶液を炭化水素ナ
トリウムの飽和水溶液および塩化ナトリウムの飽
和水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾かしそして
減圧下で蒸発する。残分をシリカゲル30g上でク
ロマトグラフ処理する。こうしてトルエンと酢酸
エチルとの４：１の混合物によつて３−アセチル
オキシ−７β−フエニルアセチルアミノ−３−セ
フエム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステ
ルが溶離される。この生成物をアセトンとジエチ
ルエーテルとの混合物から結晶として取り出す。
融点158〜160℃、紫外吸収スペクトル（95％エタ
ノール水溶液中）：λmax＝258mμ（ε＝
6580）および264mμ（ε＝6550）、赤外吸収スペ
クトル（塩化メチレン中）：2.95μ，5.59μ，
5.69μ（肩）、5.78μ，5.91μ，6.60μ（肩）およ
び6.67μに特性バンド。
例 ６ メタノール100mlに溶かした３−メチレン−７
β−フエニルアセチルアミノ−セフアム−４α−
カルボン酸ジフエニルメチルエステル1.0gの溶液
を−70℃で酸素・オゾン混合物で青色に呈色し始
めるまで処理してから、余分のオゾンを窒素で追
い出す。この反応混合物をジメチルサルフアイド
0.4mlと混合して室温で30分間かきまぜる。この
反応混合物（７β−フエニルアセチルアミノ−セ
フアム−３−オン−４ξ−カルボン酸ジフエニル
メチルエステルと７β−フエニルアセチルアミノ
−セフアム−３−オン−４ξ−カルボン酸ジフエ
ニルメチルエステル−１−オキシドとの混合物を
含む）を０℃に冷却しそして水５mlに溶かした水
素化ナトリウムほう素0.10gの溶液と混合する。
これを０℃で30分間反応させてから、酢酸を加え
てPH約6.0に調整しそして減圧の下で蒸発する。
残分を酢酸エチルに溶かし、この有機溶液を炭酸
水素ナトリウムの飽和水溶液および塩化ナトリウ
ムの飽和水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾かし
そして減圧の下で蒸発する。残分をシリカゲル
50g上でクロマトグラフ処理する。こうしてトル
エンと酢酸エチルとの２：１の混合物によつて３
ξ−ヒドロキシ−７β−フエニルアセチルアミノ
−セフアム−４ξ−カルボン酸ジフエニルメチル
エステルが溶離される。これはアセトンとジエチ
ルエーテルとの混合物から結晶化した後に157〜
160℃で融解する。〔α〕D＝＋80゜±１゜（ジオキ
サン中でｃ＝0.492）、紫外吸収スペクトル：λ
max＝258mμ（ε＝850）、赤外吸収スペクトル
（塩化メチレン中）：2.82μ，2.94μ，5.63μ，
5.74μ，5.92μ，6.25μおよび6.63μに特性バン
ド。
例 ７ 塩化メチレン40mlに溶かした７β−（Ｄ−α−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−α−フエニル−
アセチルアミノ）−３−メチレン−セフアム−４
α−カルボン酸ジフエニルメチルエステル0.400g
の溶液を０℃に冷却してテトラシアノエチレン
0.0835gと混合する。この黄色溶液を０℃で酸
素・オゾン混合物でオゾン0.773ミリモルが消費
されるまで処理してから、高真空下で約35℃で乾
くまで蒸発する。その残分〔７β−（Ｄ−α−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−α−フエニルアセ
チルアミノ）−セフアム−３−オン−４ξ−カル
ボン酸ジフエニルメチルエステルを含む〕をメタ
ノール50mlに溶かし、ジアゾメタンのジエチルエ
ーテル溶液で黄色が消失しなくなるまで処理して
から、減圧下で約35℃で蒸発する。その残分の
0.1gの薄層クロマトグラフ処理する（シリカゲ
ル、系：酢酸エチル・トルエン１：１）。こうし
てRf〜0.5で３−メトキシ−７β−（Ｄ−α−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−α−フエニル−アセ
チルアミノ基）−３−セフエム−４−カルボン酸
ジフエニルメチルエステル（これは例３における
生成物と同じである）とRf〜0.6で７β（Ｄ−α
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−α−フエニル
−アセチルアミノ）−３−メチレン−セフアム−
４−α−カルボン酸ジフエニルメチルエステルと
が得られる。
例 ８ 塩化メチレン３mlに溶かした７β−（Ｄ−α−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−α−フエニル−
アセチルアミノ）−３−メチレン−セフアム−４
−α−カルボン酸ジフエニルメチルエステル0.2g
の溶液を−22℃に冷却して、先ず冷却しながらピ
リジン0.026mlと混合してからオゾン・酸素混合
物でオゾン1.31ミリモルを導入するまで処理す
る。反応混合物を高真空下で乾くまで蒸発しそし
て残分を薄層クロマトグラフ処理して精製する。
こうして得た７β−（Ｄ−α−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ基−α−フエニル−アセチルアミ
ノ）−セフアム−３−オン−４ξ−カルボン酸ジ
フエニルメチルエステルはRf値が〜0.5である
（シリカゲル、系：トルエン・アセトン・メタノ
ール・酢酸80：10：４：５）。赤外吸収スペクト
ル（塩化メチレン中）：2.94μ，3.40μ，5.62
μ，5.77μ，5.75〜5.95μ（巾広いバンド）、6.21
μおよび6.88μに特性バンド。
例 ９ ７β−（Ｄ−α−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−α−フエニル−アセチルアミノ）−３−メチ
レン−セフアム−４α−カルボン酸ジフエニルメ
チルエステルから７β−（Ｄ−α−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−α−フエニル−アセチル）−
セフアム−３−オン−４ξ−カルボン酸ジフエニ
ルメチルエステルの製造を次のように連続的に行
うのが有利である。
０℃に冷却した７β−（Ｄ−α−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ基−α−フエニル−アセチルア
ミノ）−３−メチレン−セフアム−４α−カルボ
ン酸ジフエニルメチルエステルの１％塩化メチレ
ン溶液を充てん物（例えば、ラシツヒ・リング）
をつめた０℃冷却した反応管（直径約３cm）の中
に注ぎ入れそして毎分オゾン0.245ミリモルを供
給するオゾン・酸素混合物を対向流として導入す
る。この気流を、１時間で700mlのガス混合物が
反応管中に流れるように調節する。また、７β−
（Ｄ−α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−α−
フエニル−アセチルアミノ基）−３−メチレン−
セフアム−４α−カルボン酸ジフエニルメチルエ
ステル溶液の反応管内の滞留時間を15秒間とす
る。さらに、こうして生成したオゾニドを含む反
応溶液をジメチルサルフアイドの塩化メチレン溶
液を含む受器内に、まだ５％過剰にジメチルサル
フアイドが含まれるようになるまで直接に注ぎ入
れ、次にこの受器を交換する。こうして得た７β
−（Ｄ−α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−α
−フエニル−アセチルアミノ）−セフアム−３−
オン−４ξ−カルボン酸ジフエニルメチルエステ
ルの溶液を減圧下で約35℃で蒸発しそして残分を
例えば例３に記載したようにメタノールに溶かし
そしてジアゾメタンのジエチルエーテル溶液で処
理する。こうして例３の生成物と同じ３−メトキ
シ−７β−（Ｄ−α−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ基−α−フエニル−アセチルアミノ）−３−
セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエス
が得られる。
例 10 ３−メチレン−７β−（Ｄ−α−ブトキシカル
ボニルアミノ−α−フエニル−アセチルアミノ）
−セフアム−４α−カルボン酸ジフエニルメチル
エステル5gと塩化メチレン500mlとの混合物を前
記の例に記載の方法に従つて−70℃でオゾン1.15
当量で処理してから、ジメチルサルフアイド２ml
で混合して−70℃で１時間そして室温で２時間か
きまぜてから減圧下で蒸発する。その残分〔７β
−（Ｄ−α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−α
−フエニル−アセチルアミノ）−セフアム−３−
オン−４ξ−カルボン酸ジフエニルメチルエステ
ルを含む〕をメタノール150mlに溶かしそして０
℃でジアゾ−ｎ−ブタンのジエチルエーテル溶液
を黄色が消えなくなるまで加える。この溶液を15
分間後に減圧下で蒸発し、残分を分取薄層クロマ
トグラフ処理して精製する（シリカゲル、厚み
1.5mm、プレートの寸法16×100cm、系：トルエ
ン・酢酸エチル75：25）。紫外線下で肉眼視でき
るRf約0.35の帯域から３−ｎ−ブトキシ−７β−
（Ｄ−α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−α−
フエニル−アセチルアミノ）−３−セフエム−４
−カルボン酸ジフエニルメチルエステルが得られ
る。これをアルカゲル上で再度クロマトグラフ処
理して精製しそしてジオキサンから真空凍結乾燥
する。〔α〕20Ｄ＝＋11゜±１゜（クロロホルム中
でｃ＝0.98）、紫外吸収スペクトル（95％エタノ
ール水溶液中）：λmax＝264mμ（ε＝6100）、
赤外吸収スペクトル（塩化メチレン中）：2.88
μ，5.63μ，5.84μ（肩）、5.88μ，6.26μおよび
6.71μに特性バンド。
例 11 メタノール50mlに溶かした３−メチレン−７β
−フエニルアセチルアミノ−セフアム−４α−カ
ルボン酸ジフエニルメチルエステル−１−オキシ
ド0.258gの溶液を−65℃で酸素・オゾン混合物
（毎分オゾン20ミリモル）で青色が消失しなくな
るまで処理する。反応混合物をジメチルサルフア
イド0.5mlで処理し、−65℃で20分間そして室温で
30分間かきまぜてから減圧下で蒸発する。その残
分（７β−フエニルアセチルアミノ−セフアム−
３−オン−４ξ−カルボン酸ジフエニルメチルエ
ステル−１−オキシドを含む）をメタノール20ml
に溶かして、０℃でジアゾメタンのジエチルエー
テル溶液を黄色が消失しなくなるまで加える。反
応混合物を15分間放置した後に減圧下で蒸発す
る。残分を分取薄層クロマトグラフ処理して精製
する。λ＝254mμの紫外線下で肉眼視できるRf
〜0.2の帯域（系：酢酸エチル、よう素で同定）
をアセトンとメタノールとの１：１の混合物で溶
離すれば、３−メトキシ−７β−フエニルアセチ
ルアミノ−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエ
ニルメチルエステル−１−オキシドが得られる。
紫外吸収スペクトル（95％エタノール水溶液
中）：λmax＝276mμ（ε＝7500）、赤外吸収ス
ペクトル（塩化メチレン中）：2.94μ，5.56μ，
5.81μ，5.92μ，6.22μおよび6.67μに特性バン
ド。
この例で使つた原料は次のようにして作られ
る。
塩化メチレン50mlに溶かして０℃に冷却した３
−メチレン−７β−フエニルアセチルアミノ−セ
フアム−４α−カルボン酸ジフエニルメチルエス
テル0.50gの溶液を塩化メチレン10mlに溶かした
３−クロル過安息香酸0.19gの溶液と混合し、こ
の混合物を氷浴中で窒素ガスの下で30分間かきま
ぜる。反応混合物を塩化メチレン100mlで希釈
し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液50mlで２回
そして塩化ナトリウムの飽和水溶液50mlで洗り、
硫酸ナトリウムで乾かしそして減圧下で蒸発す
る。残分をシリカゲル50g上でクロマトグラフ処
理する。アセトン３〜５％を含む塩化メチレンで
３−メチレン−７β−フエニルアセチルアミノ−
セフアム−４α−カルボン酸ジフエニルメチルエ
ステル−１−オキシドを溶離しそしてこれをアセ
トンとジエチルエーテルとヘキサンとの混合物か
ら結晶として取り出す。融点172〜175℃、〔α〕20
Ｄ＝−68゜（クロロホルム中でｃ＝0.925）、薄層
クロマトグラム（シリカゲル、よう素で同定）：
Rf〜0.25（系：トルエン・酢酸エチル１：１）、
紫外吸収スペクトル（95％エタノール水溶液
中）：特性吸収なし、赤外吸収スペクトル（塩化
メチレン中）：2.96μ，5.60μ，5.74μ，5.92
μ，6.24μ，6.63μおよび9.60μに特性バンド。
例 12 塩化メチレン800mlに溶かして−70℃に冷却し
た７β−（Ｄ−α−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−α−フエニル−アセチルアミノ）−３−メチ
レン−セフアム−４α−カルボン酸ジフエニルメ
チルエステル8.2gの溶液を酸素・オゾン気流（毎
分オゾン0.49ミリモル）で34分間処理し、ジメチ
ルサルフアイド3.5mlを加えて−70℃で１時間そ
して室温で２時間かきまぜる。減圧下で蒸発し、
油状残分〔７β−（Ｄ−α−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−α−フエニル−アセチルアミノ）−
セフアム−３−オン−４ξ−カルボン酸ジフエニ
ルメチルエステルを含む）をベンゼン300mlに溶
かし、１−エチル−３−（４−メチルフエニル）−
トリアゼン3.28gと混合して、窒素ガスの下で還
流状態で１時間煮沸してから、減圧下で蒸発す
る。残分をシリカゲル360g上でクロマトグラフ
処理する。トルエンと酢酸エチルとの４：１の混
合物で無定形の３−エトキシ−７β−（Ｄ−α−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−α−フエニル−
アセチルアミノ）−３−セフエム−４−カルボン
酸ジフエニルメチルエステルが溶離される。薄層
クロマトグラム（シリカゲル）：Rr〜0.28（系：
トルエン・酢酸エチル３：１）、紫外吸収スペク
トル（95％エタノール水溶液中）：λmax＝
258mμ（ε＝7000）およびλmax＝264mμ（ε
＝6900）、赤外吸収スペクトル（塩化メチレン
中）：2.96μ，5.64μ，5.90μ，6.28μおよび
6.73μに特性バンド。
例 13 塩化メチレン1500mlに溶かした３−メチレン−
７β−（Ｄ−α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−α−フエニル−アセチルアミノ）−セフアム−
４α−カルボン酸ジフエニルメチルエステル15g
の溶液を−65℃で酸素・オゾン混合物で62分間処
理し（毎分オゾン0.5ミリモル）、次に−70℃でジ
メチルサルフアイド8.7mlを加える。これを−70
℃で１時間そして室温で２時間かきまぜてから減
圧下で蒸発する。残分〔粗製の７β−（Ｄ−α−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−α−フエニル−
アセチルアミノ）−セフアム−３−オン−４ξ−
カルボン酸ジフエニルメチルエステルを含む〕を
ベンゼン350mlに溶かし、１−ベンジル−６−（４
−メチルフエニル）−トリアゼン11gと混合し
て、還流の下で４時間煮沸する。これを冷却し
て、2Nの塩酸100mlおよび塩化ナトリウムの飽和
水溶液で洗い、有機相を硫酸ナトリウムで乾かし
てから減圧下で蒸発する。残分をシリカゲル
650g上でクロマトグラフ処理する。酢酸エチル
15％を含むトルエンで薄層クロマトグラフで純粋
な無定形の３−ベンジルオキシ−７β−（Ｄ−α
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−α−フエニル
−アセチルアミノ）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ジフエニルメチルエステルが溶離される。薄
層クロマトグラム（シリカゲル、よう素で検
出）：Rf〜0.34（系：トルエン・酢酸エチル３：
１），〔α〕20Ｄ＝７゜±１゜（クロロホルム中で
ｃ＝0.97）、紫外吸収スペクトル（95％エタノー
ル水溶液中）：λmax＝258mμ（ε＝6800）お
よび264mμ（ε＝6800）そしてλ（肩）＝280m
μ（ε＝6300）、赤外吸収スペクトル（塩化メチ
レン中）：2.96μ，5.63μ，5.88μ，6.26μおよ
び6.72μに特性バンド。
例 14 塩化メチレン150mlに溶かした７β−（５−ベン
ゾイルアミノ−５−ジフエニルメトキシカルボニ
ル−バレリル−アミノ）−３−メチレン−セフア
ム−４α−カルボン酸ジフエニル基メチルエステ
ル1.59gの溶液を−70℃に冷却しそして激しくか
きまぜながらオゾンと酸素との混合物（毎分オゾ
ン0.2ミリモルを含む）で12分43秒間処理してジ
メチルサルフアイド１mlで処理する。これを−70
℃で５分間そして室温で30分間かきまぜてから、
減圧下で蒸発する。その残分は７β−（５−ベン
ゾイルアミノ基−５−ジフエニルメトキシカルボ
ニル−バレリル−アミノ）−セフアム−３−オン
−４ξ−カルボン酸ジフエニルメチルエステルを
含む。これをメタノール40mlに溶かし、氷浴中で
冷却しそしてジアゾメタンのジエチルエーテル溶
液と黄色が消失しなくなるまで混合する。この反
応混合物を減圧下で蒸発しそして残分をシリカゲ
ル100g上でクロマトグラフ処理する。７β−（５
−ベンゾイルアミノ−５−ジフエニルメトキシカ
ルボニル−バレリル−アミノ）−３−メトキシ−
３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチル
エステルをトルエンエステルをトルエンと酢酸エ
チルとの１：１の混合物で溶離される。これは無
定形生成物として得られる。薄層クロマトグラム
（シリカゲル）：Rf＝0.45（系：トルエン・酢酸
エチル１：１）、紫外吸収スペクトル（95％エタ
ノール水溶液）：λ肩＝258mμ（ε＝7450），
264mμ（ε＝7050）および268mμ（ε＝
6700）、赤外吸収スペクトル（塩化メチレン
中）：5.65μ，5.78μ，6.03μおよび6.64μに特
性バンド。
上記の原料は次のようにして作ることができ
る。
りん酸水素ジカリウムの10％水溶液1500mlに溶
かしたセフアロスポリンｃのナトリウム塩50gの
溶液をアセトン1200mlで希釈しそして０℃で塩化
ベンゾイル21gと混合する。これを０℃で30分間
そして20℃で45分間かきまぜる。この際、りん酸
トリカリウムの50％水溶液を加えてPHを8.5に一
定に保持しておく。これを減圧下で約半量に濃縮
し、酢酸エチルで洗い、20％りん酸水溶液でPH
2.0に酸性となして酢酸エチルで抽出する。その
有機相を乾かしそして減圧下で蒸発する。残分を
アセトンから再結晶すれば、Ｎ−ベンゾイル−セ
フアロスポリンｃが得られる。融点117〜119℃、
薄層クロマトグラム（シリカゲル）：Rf＝0.37
（系：ｎ−ブタノール・酢酸・水75：7.5：21）お
よびRf＝0.08（系：酢酸エチル・ピリジン・酢
酸・水62：21：６：11）。
Ｎ−ベンゾイル−セフアロスポリンｃの4.7gを
りん酸水素ジカリウムの0.5ミリモル水溶液85ml
とジメチルホルムアミド９mlとの混合物に溶かし
てアルミニウムアマルガム4.7gを加えてPH6.0そ
して45℃で45分間かきまぜる。この際、20％のり
ん酸水溶液を加えてそのPHに一定に保持する。こ
れに氷100mlを加え、冷えた酢酸エチルで覆いそ
して濃りん酸を加えてPH2.0にする。この混合物
を塩化ナトリウムで飽和し、有機層を分けそして
水相を酢酸エチルで２回洗う。これら有機抽出液
を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗い、
硫酸ナトリウムで乾かし、減圧下で蒸発しそして
残分を酢酸エチル中で結晶化する。酢酸エチルと
ヘキサンとの２：３の混合物15mlでゆつくり希釈
し、−５℃で２時間放置した後にろ過しそして酢
酸エチルとジエチルエーテルとの１：４の混合物
から結晶として取り出すことによつて、７β−
（５−ベンゾイルアミノ−５−カルボキシ−バレ
リルアミノ）−３−メチレン−セフアム−４α−
カルボン酸が得られる。融点82〜89℃で（分解を
伴う）、薄層クロマトグラム（シリカゲル）：Rf
＝0.53（系：ｎ−ブタノール・酢酸・水75：
7.5：21）およびRf＝0.08（系：酢酸エチル・ピ
リジン・酢酸・水62：21：６：11）。
上記のアルミニウムアマルガムは次のようにし
て作られる。
粒状アルミニウム3.3gと水酸化ナトリウムの50
％水溶液100mlとの混合物を30秒間振とうしそし
てデカンテーシヨンした後に水300mlずつで３回
洗う。残分を塩化第２水銀の0.3％水溶液130mlで
３分間処理してから、水300mlずつで３回洗う。
この操作をもう１回行い、こうして得たアルミニ
ウムアマルガムをテトラヒドラフランで３回洗
う。この生成物を反応容器に移すのに酢酸エチル
約15mlを使う。
ジオキサン25mlに溶かした７β−（５−ベンゾ
イルアミノ−５−カルボキシ−バレリル−アミノ
−３−メチレン−セフアム−４α−カルボン酸
2.3gの溶液をｎ−ペンダン10ml中のジフエニルジ
アゾメタン2.5gの溶液と10分間で滴加混合する。
これを室温で30分間かきまぜてから、酢酸（氷酢
酸）の数滴を加えて余分のジフエニルジアゾメタ
ンを分解しそしてこの溶液を減圧下で蒸発する。
残分をシリカゲル80g上でクロマトグラフ処理す
る。トルエンと酢酸エチルとの３：１の混合物で
７β−（５−ベンゾイルアミノ−５−ジフエニル
メトキシカルボニルバレリル−アミノ）−３−メ
チレン−セフアム−４α−カルボン酸ジフエニル
メチルエステルを溶離しそして酢酸メチルとシク
ロヘキサンとの混合物から結晶として取り出す。
融点180〜181℃で、薄層クロマトグラム（シリカ
ゲル）：Rf＝0.24（系：トルエン・酢酸エチル
２：１）、紫外吸収スペクトル（95％のエタノー
ル水溶液中）：特性バンドはなし、赤外吸収スペ
クトル（塩化メチレン中）：5.66μ，5.76μ，
5.95μ，6.03μ，6.64μおよび6.70μに特性バン
ド。
例 15 塩化メチレン40mlに溶かして０℃に冷却した７
β（Ｄ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ
−α−フエニル−アセチルアミノ）−３−メチレ
ン−セフアム−４α−カルボン酸ジフエニルメチ
ルエステル0.400gの溶液を毎分オゾン0.21ミリモ
ルを含むオゾン・酸素混合物で3.6分間処理して
から、ジメチルサルフアイド0.5mlを混合しそし
て減圧の下で蒸発する。残分〔これは７β−（Ｄ
−α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−α−
フエニル−アセチルアミノ）−セフアム−３−オ
ン−４ξ−カルボン酸ジフエニルメチルエステル
を含む〕をメタノール10mlに溶かしそして黄色が
消失しなくなるまでジアゾメタンのジエチルエー
テル溶液と混合する。これを減圧下で蒸発し、残
分を分取薄層クロマトグラフ処理する（シリカゲ
ル、系：トルエン・酢酸エチル１：１，λ＝
254mμの紫外線で同定）。こうしてRf値がどちら
も0.55である７β−（Ｄ−α−ｔ−ブチルオキシ
カルボニルアミノ−α−フエニル−アセチルアミ
ノ）−３−メチレン−セフアム−４α−カルボン
酸ジフエニルメチルエステルと７β−（Ｄ−α−
ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−α−フエニ
ル−アセチルアミノ）−３−メトキシ−２−セフ
エム−４α−カルボン酸ジフエニルメチルエステ
ルとの混合物、次いでRf値が0.45の７β−（Ｄ−
α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−α−フ
エニル−アセチルアミノ）−３−メトキシ−３−
セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエス
テル、そしてさらにRf値が0.17の７β−（Ｄ−α
−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−α−フエ
ニル−アセチルアミノ）−３−メトキシ−３−セ
フエム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステ
ル−１β−オキシドとRf値が0.07の相当する１α
−オキシドとの混合物が得られる。
例 16 ７β−アミノ−セフアム−３−オン−４ξ−カ
ルボン酸フエニルメチルエステルの４−メチルフ
エニルスルホン酸塩（これらは専らエノール型と
して、７β−アミノ−３−セフエム−３−オール
−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステルの４
−メチルフエニルスルホン酸塩として存在する）
の0.250gを塩化メチレン10mlに溶かし、これをト
リメチルクロルシラン0.063mlおよびピリジン
0.044mlと混合して、室温で30分間かきまぜてか
ら０℃に冷却する。これにピリジン0.88mlとフエ
ニル酢酸クロライド0.092mlとを加えて、０℃で
１時間そして室温でさらに１時間反応させ、そし
てジオキサンと水との１：１の混合物５mlで希釈
して10分間かきまぜる。これを塩化メチレン50ml
で希釈し、相を分離して、有機相を炭酸水素ナト
リウムの飽和水溶液および塩化ナトリウムの飽和
水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾かしそして減
圧下で蒸発する。残分をシリカゲル上でクロマト
グラフ処理する。こうして７β−フエニルアセチ
ルアミノ−セフアム−３−オン−４ξ−カルボン
酸ジフエニルメチルエステルが塩化メチレンで溶
離される。薄層クロマトグラム（シリカゲル）：
Rf〜0.55（系：酢酸エチル・ピリジン・水85：
10：５）、紫外吸収スペクトル（95％エタノール
水溶液中）：λmax＝283mμ（ε＝4400）、赤外
吸収スペクトル（塩化メチレン中）：2.94μ、
5.12μ，5.77μ，5.93μ，6.21μおよび6.63μに
特性バンド。
例 17 塩化メチレン25ml中の７β−アミノ−セフアム
−３−オン−４ε−カルボン酸ジフエニルメチル
エステル・４−メチル−フエニルスルホン酸塩
2.17ｇ（4.16ミリモル）で処理し、窒素雰囲気下
で室温で45分間かきまぜる（溶液Ａ）。
Ｄ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−
α−（１，４−シクロヘキサジエニル）−酢酸1.47
ｇ（5.83ミリモル）と塩化メチレン24mlとの−20
℃の混合物をＮ−メチル−モルホリン0.65mlとク
ロルギ酸イソブチルエステル0.80mlとで処理し、
この溶液を窒素雰囲気下で−20℃で45分間かきま
ぜる（溶液Ｂ）。
溶液Ａを−20℃に冷やして溶液Ｂを加え、この
組合せた溶液を2.5時間０℃でかきまぜる。反応
混合物を水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗
い、硫酸ナトリウム上で乾かし、減圧下で蒸発さ
せる。残さをシリカゲル70ｇ上でトルエン／酢酸
エチル（４：１）でクロマトグラフ処理すれば７
β−〔Ｄ−α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
α−（１，４−シクロヘキサジエニル）−アセチル
アミノ〕−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４ε
−カルボン酸ジフエニルメチルエステルが得られ
る。Rf＝0.35（シリカゲル：酢酸エチル）、赤外
吸収スペクトル（クロロホルム中）：3380，
1780，1690，1610，1590および1470cm-1に特性バ
ンド。
例 18 塩化メチレン10ml中の７β−アミノ−セフアム
−３−オン−４ε−カルボン酸ジフエニルメチル
エステル・４−メチル−フエニルスルホン酸塩
552mg（1.0ミリモル）の溶液をビス−トリメチル
シリル−アセトアミド0.61（2.5ミリモル）で処
理し、窒素雰囲気下で室温で１時間かきまぜる。
この溶液を０℃に冷やし、α−アミノ−α−
（１，４−シクロヘキサジエニル）−酢酸塩酸塩
312mg（〜1.5ミリモル）で処理し、そして５分後
にプロピレンオキシド〜0.15ml（〜2.0ミリモ
ル）で処理する。反応混合物を０℃で１時間かき
まぜ、メタノール２mlで処理し更に室温で30分間
かきまぜ、塩化メチレン50mlで希釈し、炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和
水溶液で抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で
乾かし、減圧下で留去すれば、７β−〔Ｄ−α−
アミノ−α−（１，４−シクロヘキサジエニル）−
アセチルアミノ〕−３−ヒドロキシ−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステルを
得る。Rf：0.2（シリカゲル／酢酸エチル）、ニン
ヒドリン試験：陽性、紫外吸収スペクトル（エタ
ノール）：λnax＝282ｍμ（ε＝3500）、赤外吸
収スペクトル（ヌジヨール）：2.93μ，5.60μ，
5.90μ，6.24μおよび6.70μに特性バンド。
例 19 ７−アミノ−３−メチレンセフアム−４−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル塩酸塩の製
造： 塩化メチレン10ml中の７−フエノキシアセチル
アミド−３−メチレンセフアム−４−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル965mg（２ミリモ
ル）溶液に乾燥ピリジン175mgおよび五塩化燐460
mgを加え、混合物を室温で６時間撹拌する。この
混合物にイソブタノール１mlを加え一夜０℃で放
置すると反応生成物７−アミノ−３−メチレンセ
フアム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル塩酸塩が結晶状沈澱として得られ、これを
取して430mgを収得した（収率58％）。
元素分析、C15H16N3O5SClとして 計算値：Ｃ，46.69％：Ｈ，4.18％
：Ｎ，10.89％。
実測値：Ｃ，46.40％：Ｈ，4.20％
：Ｎ，10.62％。
赤外吸収スペクトル（ヌジヨール法）：5.65μ
（β−ラクタム）および5.75μ（エステル）（カル
ボニルの吸収）。
N.M.R.（ジメチルスルホキシド−d6）：6.34
（2d，2H，２位Ｃ−H2）：4.98（ｄ，1H，６位Ｃ
−Ｈ）：4.7〜4.4（ｍ，6H，４位Ｃ−Ｈ，エステ
ルCH2，４位Ｃ−CH2および７位Ｃ−Ｈ）：およ
び2.4−1.6（ｍ，4H，芳香族Ｈ）（τ値）。
例 20 ７−アミノ−３−メチレンセフアム−４−カル
ボン酸−ｐ−ニトロベンジルエステルｐ−トル
エンスルホン酸塩の製造： 塩化メチレン10ml中の７−フエニルアセチルア
ミド−３−メチレンセフアム−４−カルボン酸Ｐ
−ニトロベンジルエステル965mgの溶液に乾燥ピ
リジン175mgおよび五塩化燐460mgを加え、混合物
を室温で５時間撹拌した後、反応混合物を０℃に
冷やし、冷メタノール50mlを加える。ついで、室
温で１時間撹拌し、反応混合物を減圧で蒸発して
溶媒を除き、残留した反応生成物を酢酸エチルと
水の混合物中に溶解する。PHを７に調整し、酢酸
エチル層を分離し、水洗、乾燥した。１当量のＰ
−トルエンスルホン酸と乾燥した溶液に加え、冷
却すると７−アミノ−３−メチレンセフアム−４
−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジルエステル・Ｐ−
トルエンスルホン酸塩600mgが結晶状沈澱として
得られた。生成物をメタノール12ml、ジエチルエ
ーテル24mlおよび石油エーテル15mlの混液より再
結晶して精製した。
元素分析、C22H23N3O8S2として 計算値：Ｃ，50.66％：Ｈ，4.45％
：Ｎ，8.06％。
実測値：Ｃ，50.41％：Ｈ，4.51％
：Ｎ，7.86％。
赤外吸収スペクトル（ヌジヨール法）：5.65
（β−ラクタム）および5.71（エステル）ミクロ
ン（カルボニルの吸収）。
N.M.R.（ジメチルスルホキサイド、d6）：7.70
（Ｓ，3H，ｐ−メチル）：6.39（Ｓ，2H，２位Ｃ
−H2）：4.98（ｄ，1H，６位Ｃ−Ｈ）：4.7〜4.3
（ｍ，6H，４位Ｃ−H.エステルCH2，３位Ｃ−
CH2、および７位Ｃ−Ｈ）：および2.93〜1.68
（ｍ，8H，芳香族Ｈ）（τ値） U.V.（PH６緩衝液）：219ｍμ（ε＝１
9600）および268ｍμ（ε＝9400）に極大。
例 21 ７−アミノ−３−メチレンセフアム−４−カル
ボン酸Ｐ−メトキシベンジルエステル塩酸塩の
製造： 塩化メチレン50ml中の７−フエノキシアセトア
ミド−３−メチレンセフアム−４−カルボン酸Ｐ
−メトキシベンジルエステル4.3ｇの溶液に乾燥
ピリジン880mgおよび五塩化燐2.3ｇを加え、混合
物を３時間還流温度で撹拌する。混合物を氷−水
浴中で冷却し、イソブタノール５mlを加える。混
合物を冷却しながら数時間撹拌し、その間反応生
成物である７−アミノ−３−メチレンセフアム−
４−カルボン酸Ｐ−メトキシベンジルエステル塩
酸塩が混合物より沈澱する。これを取し、冷塩
化メチレンで洗い減圧乾燥する。
元素分析、C16H19N2O4SClとして 計算値：Ｃ，51.82％：Ｈ，5.16％
：Ｎ，7.55％。
実測値：Ｃ，51.65％：Ｈ，5.04％
：Ｎ，7.72％。
例 22 ７−アミノ−３−メチレンセフアム−４−カル
ボン酸Ｐ−メトキシベンジルエステル・ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩の製造： 塩化メチレン10ml中の７−フエノキシアセチル
アミド−３−メチレンセフアム−４−カルボン酸
Ｐ−メトキシベンジルエステル937mgの溶液に乾
燥ピリジン0.18mlと五塩化燐460mgを加える。混
合物を室温で１時間撹拌し、５℃に冷やす。この
冷混合物に冷メタノール50mlを加え、混合物を室
温に上昇させる。反応混合物を減圧で蒸発し、残
渣を酢酸エチルと水の混合物中に溶かし、PHを７
に調整し、酢酸エチル層を分離し、水洗、乾燥す
る。乾燥酢酸エチル層に１当量のＰ−トルエンス
ルホン酸を加える。冷却後、７−アミノ−３−メ
チレンセフアム−４−カルボン酸Ｐ−メトキシベ
ンジルエステル・Ｐ−トルエンスルホン酸塩600
mgを結晶状固体として沈澱させる。
元素分析、C23H26N2O6S2として 計算値：Ｃ，54.53％：Ｈ，5.17％
：Ｎ，5.53％。
実測値：Ｃ，54.33％：Ｈ，5.05％
：Ｎ，5.47％。
赤外吸収スペクトル（ヌジヨール）：5.65μ
（β−ラクタム）および5.78μ（エステル）（カル
ボニル吸収バンド）。
N.M.R.（ジメチルスルホキサイド、d6）：7.69
（Ｓ，3H，パラメチル）：6.41（Ｓ，2H，２位Ｃ
−H2）：6.23（Ｓ，3H，パラメトキシ）：5.0
（ｄ，1H，６位Ｃ−Ｈ）：4.82（Ｓ，2H，エステ
ルCH2）：4.7〜4.55（ｍ，4H，４位Ｃ−Ｈ，３位
Ｃ−CH2および７位Ｃ−Ｈ）：3.2〜2.0（ｍ，
8H，芳香族Ｈ）（τ値）。
例 23 ７−アミノ−３−ヒドロキシ−３−セフアム−
４−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジルエステル塩
酸塩の製造： 例19で得られた７−アミノ−３−メチレンセフ
アム−４−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジルエステ
ル塩酸塩3.85ｇをメタノール600ml中に溶かした
溶液をアセトン−ドライアイス浴中で冷やす。反
応混合物に約20分間オゾンを通して発泡させ、こ
の時反応混合物は淡青色を呈する。反応混合物に
窒素ガスを通じ過剰のオゾンを駆除し、ついで反
応混合物に二酸化硫黄ガスを澱粉ヨードカリウム
反応が陰性になるまで通じて中間体オゾニドを分
解する。
反応混合物を減圧で蒸発し、残渣を塩化メチレ
ン中の0.1N塩酸200ml中の溶かし、溶液を蒸発乾
固し、残留反応生成物をアセトン中に溶解する。
冷却後、７−アミノ−３−ヒドロキシ−３−セフ
エム−４−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジルエステ
ル塩酸塩3.15ｇが結晶状固体として沈澱する。
赤外吸収スペクトル（ヌジヨール）：5.55μ
（β−ラクタムカルボニル）および6.02μ（３−
ヒドロキシに結合したエステルカルボニル−水
素）（カルボニル吸収）。
電気滴定（66％ジメチルホルムアミド）
pKa4.0および6.3。
例 24 ７−アミノ−３−ヒドロキシ−３−セフエム−
４−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジルエステル塩
酸塩の製造： メタノール620ml中の７−アミノ−３−メチレ
ンセフアム−４−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジル
エステル塩酸塩４ｇの溶液をドライアイス−アゼ
トン浴中で冷却し、冷溶液にオゾンを約20分間通
じて発泡させ、混合物から残存のオゾンを窒素ガ
スを通じて追い出し、亜硫酸水素ナトリウム10ｇ
を加える。
反応混合物を氷浴温度下で１時間撹拌する。こ
の際混合物は澱粉ヨードカリウム反応に対して陰
性である。
混合物を蒸発し、反応生成物を無晶形黄色残留
物として得る。これをアセトンから結晶化すると
７−アミノ−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４
−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジルエステル塩酸塩
3.4ｇを結晶アゼトン溶媒和物として得る。
赤外吸収スペクトル（ヌジヨール）：5.60μ
（β−ラクタム）および6.04μ（３−ヒドロキシ
に結合したエステルカルボニル水素）（カルボニ
ル吸収バンド） N.M.R.（ジメチルホルムアミド、d6）：7.92
（Ｓ，3H，1/2モルアセトン）：6.22（2d，2H，
２位Ｃ−H2）：5.07（ｄ，1H，６位Ｃ−Ｈ）：
4.8〜4.5（ｍ，3H，エステルCH2および７位Ｃ−
Ｈ）：2.4〜1.6（ｍ，4H，芳香族Ｈ）（τ値）。
例 25 ７−アミノ−３−ヒドロキシ−３−セフエム−
４−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジルエステル塩
酸塩： 例23および24のオゾン化方法に従い、７−アミ
ノ−３−メチレンセフアム−４−カルボン酸Ｐ−
ニトロベンジルエステル塩酸塩3.85ｇをメタノー
ル中でオゾン化し、中間体オゾニドをトリメチル
ホスフアイト3.5mlで０℃の温度で分解する。反
応混合物を蒸発させ、残渣を塩化メチレン中
0.1N塩酸100mlに溶解し、これを蒸発させ、酸渣
をアセトンから結晶化して７−アミノ−３−ヒド
ロキシ−３−セフエム−４−カルボン酸Ｐ−ニト
ロベンジルエステル塩酸塩2.8ｇを得る。
例 26 ７−アミノ−３−ヒドロキシ−３−セフエム−
４−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジルエステルの
製造： 例23で製造した７−アミノ−３−ヒドロキシ−
３−セフアム−４−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジ
ルエステル塩酸塩４ミリモルを水中に溶かし、こ
の溶液に酢酸エチルを加える。スラリーのPHを
1N水酸化ナトリウムを用いてPH2.2からPH５に調
整する。酢酸エチル層を分離し、これを水洗し硫
酸マグネシウム上で乾燥する。乾燥酢酸エチル層
を蒸発乾固すれば、７−アミノ−３−ヒドロキシ
−３−セフエム−４−カルボン酸Ｐ−ニトロベン
ジルエステル1.2ｇを結晶性残渣として得る。
元素分析、C14H13N3O6Sとして 計算値：Ｃ，47.86％：Ｈ，3.73％
：Ｎ，11.96％。
実測値：Ｃ，47.87％：Ｈ，4.00％
：Ｎ，12.11％。
赤外吸収スペクトル（ヌジヨール）：5.65μ
（広、β−ラクタムおよびエステル）および6.0μ
（アミド）（カルボニル吸収）。
N.M.R.（ジメチルスルホキサイド、d6）：6.33
（2d，2H，２位Ｃ−Ｈ）：5.31（ｄ，1H，６位Ｃ
−Ｈ）：4.89（ｄ，1H，７位Ｃ−Ｈ）：4.62
（ｓ，2H，エステルCH2）：4.30（広ｓ，2H，７
位Ｎ−Ｈ）：2.5〜1.8（ｍ，4H，芳香族Ｈ）およ
び1.2（ｄ，1H，３位Ｃ−CH）（τ値）。
例 27 ７−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ
−３−セフアム−４−カルボン酸メチルエステ
ルの製造： 塩化メチレン300ml中の７−フエノキシアセト
アミド−３−メチレンセフアム−４−カルボン酸
メチルエステル1.6ｇの溶液をアセトン−ドライ
アイス浴中で冷やし、３分間オゾンを通じて発泡
させると反応混合物は淡青色を呈する。過剰のオ
ゾンを酸素気流を通じて駆逐し、亜硫酸水素ナト
リウム10ｇを加える。反応混合物を撹拌し、０℃
まで昇温する。液層を傾瀉で分け、５％塩酸溶
液、水および飽和塩化ナトリウム水で順次洗う。
洗浄した混合物を乾燥、蒸発して粗７−フエノキ
シアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム
−４−カルボン酸メチルエステル1.5ｇを無定形
固体として得る。
この粗生成物を酢酸エチルに溶解し５％炭酸水
素ナトリウム溶液で抽出する。抽出液に酢酸エチ
ルを加え、1N塩酸でPH２にする。有機層を分離
し、塩化ナトリウム飽和水で洗い、乾燥する。乾
燥抽出物を蒸発乾固すると過酸化物である対応す
る３−ヒドロキシ−３−セフエムスルホキシド少
値が混在する反応生成物709mgを得る。生成物を
シリカゲル上のクロロホルム：メタノール（９：
１）の薄層クロマトグラフイーでスルホキシド不
純物と分離し純品を得た。
元素分析、C16H16N2O6S・H2Oとして 計算値：Ｃ，50.26％：Ｈ，4.75％
：Ｎ，7.33％：Ｓ，8.38％。
実測値：Ｃ，51.03％：Ｈ，4.62％
：Ｎ，7.06％：Ｓ，8.37％。
赤外吸収スペクトル（クロロホルム）：2.8μ
（アミドNH），5.6μ（β−ラクタムカルボニル、
5.85μ（広、アミドおよびエステルカルボニル）
および6.6μ（アミド）に吸収ピーク。
N.M.R.（重水素クロロホルム）：6.65（ｓ，
2H，２位Ｃ−H2）：6.13（ｓ，3H，メチルエステ
ル）：5.40（ｓ，2H，側鎖CH2）：4.93（ｄ，
1H，６位Ｃ−Ｈ）：4.32（ｑ，1H，７位Ｃ−
Ｈ）：3.15〜2.38（ｍ，6H、芳香族およびアミド
Ｈ）および1.60（広ｓ，1H，３位Ｃ−OH）（τ
値）。
電気滴定（66％水性ジメチルホルムアミド）：
pKa5.6 例 28 ７−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ
−３−セフアム−４−カルボン酸Ｐ−メトキシ
ベンジルエステルの製造： 酢酸エチル350ml中の７−フエノキシアセトア
ミド−３−メチレンセフアム−４−カルボン酸Ｐ
−メトキシベンジルエステル2.5ｇの溶液をアセ
トン−ドライアイス浴中で冷やす。冷溶液に８分
間、オゾンを通じて発泡させ、このオゾン化反応
混合物に酸素ガスを通じて過剰のオゾンを駆除す
る。亜硫酸水素ナトリウム25ｇを加えて温度０℃
で撹拌してオゾニド中間体を分解し、反応混合物
の液層を傾瀉し、順次水、５％塩酸および飽和塩
化ナトリウム水で洗う。これを乾燥し、蒸発させ
て７−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ
−３−セフアム−４−カルボン酸Ｐ−メトキシベ
ンジルエステルを無晶形固体として得る。
N.M.R.（重水素クロロホルム）：6.73（ｓ，
2H，２位Ｃ−H2）：6.23（ｓ，3H，ｐ−メトキ
シ）；553（ｓ，2H，側鎖CH2）：5.03（ｄ，
1H，６位Ｃ−Ｈ）：4.87（ｓ，2H，エステル
CH2）：4.47（ｑ，1H，７位Ｃ−Ｈ）：3.40〜
2.50（ｍ，9H、芳香族Ｈ）：2.33（ｄ，1H，ア
ミドNH）および1.53（広ｓ，1H，３位Ｃ−
OH）（τ値）。
例 29 ７−〔２−（２−チエニル）アセトアミド〕−３
−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステルの製造： トリエチルアミン364mg（0.5ml，3.6ミリモ
ル）を含有するアセトン30ml中の７−アミノ−３
−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボン酸Ｐ
−ニトロベンジルエステル塩酸塩1.55ｇの溶液に
尿素962mgを加える。室温で撹拌しつつアセトン
20ml中の２−チオフエンアセチルクロリドの730
mg（4.4ミリモル）の溶液を滴加した。2.5時間後
に反応混合物を過し、蒸発する。残渣を酢酸エ
チルに溶解し、溶液を順次水、５％炭酸水素ナト
リウム溶液、５％塩酸および飽和塩化ナトリウム
溶液で洗う。洗浄した溶液を乾燥、減圧濃縮する
と、結晶性残渣として反応生成物1.2ｇを得る。
生成物を酢酸エチルより再結晶し、純７−〔２−
（２−チエニル）アセトアミド〕−３−ヒドロキシ
−３−セフアム−４−カルボン酸Ｐ−ニトロベン
ジルエステルを得る。
赤外吸収スペクトル（ヌジヨール）：3.0μ
（アミドNH）：5.68μ（β−ラクタムカルボニ
ル）および6.1μ（アミドおよび−OHに結合する
エステル水素）に吸収ピーク N.M.R.（重水素クロロホルム／ジメチルスル
ホキサイド、d6）：6.54（2d，2H，２位Ｃ−
H2）：6.16（ｓ，2H，側鎖CH2）4.90（ｄ，1H，
６位Ｃ−Ｈ）：4.60（ｄ，2H，エステルCH2）：
4.43（ｑ，1H，７位Ｃ−Ｈ）：3.1〜1.6（ｍ，
7H，芳香族Ｈ）および1.30（ｄ，1H，アミド
NH）（τ値）。
例 30 ７−〔２−（２−チエニル）アセトアミド〕−３
−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボン酸
Ｐ−ニトロベンジルエステルの製造： 例23に述べたとうりにして、７−アミノ−３−
メチレンセフアム−４−カルボン酸Ｐ−ニトロベ
ンジルエステル3.85ｇとオゾンとをメタノール中
で反応させ、オゾニド体を生成し、これを二酸化
硫黄で分解して３−ヒドロキシ体とし、粗成成物
として分離する。この粗３−ヒドロキシ−３−セ
フエムエステルをテトラヒドロフラン175mlおよ
び水50mlの混液中に溶解する。これに亜硫酸水素
ナトリウム2.1ｇを懸濁し、テトラヒドロフラン
200ml中の２−チオフエンアセチルクロリド4.8ｇ
溶液を滴加する。
この混合物を室温で２時間撹拌し、水性残留物
となるまで蒸発する。残渣を酢酸エチルによつて
スラリー化し、有機層を分離し、５％塩酸および
水で洗う。洗浄した層を乾燥、蒸発乾固すると結
晶性残渣として反応生成物を得る。この残渣をジ
エチルエーテルと３回磨砕し、混在する２−チオ
フエン酢酸を除き、純品の結晶７−〔２−（２−チ
エニル）アセトアミド〕−３−ヒドロキシ−３−
セフエム−４−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジルエ
ステル2.2ｇを得る。
電気滴定（66％水性ジメチルホルムアミド）：
pKa5.9。
N.M.R.（重水素クロロホルム／重水）：6.60
（ｓ，2H，２位Ｃ−H2）：6.13（ｓ，2H，側鎖
CH2）：4.96（ｄ，1H，６位Ｃ−Ｈ）：4.62
（ｄ，2H，エステルCH2）：4.46（ｄ，1H，７位
Ｃ−Ｈ）および3.1〜1.7（ｍ，7H，芳香族Ｈ）
（τ値）。
例 31 ７−アセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフ
エム−４−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジルエス
テルの製造： アセトン325mlおよび水125mlの混合物中の７−
アミノ−３−ヒドロキシ−３−セフアム−４−カ
ルボン酸Ｐ−ニトロベンジルエステル塩酸塩10ミ
リモルの溶液を氷水浴中で冷やす。撹拌しつつケ
テンガスの泡を30分間通じた後、反応混合物を蒸
発してアセトンを除き、水性残留物を酢酸エチル
によつてスラリー化する。酢酸エチル層を分離
し、５％塩酸および飽和塩化ナトリウム溶液で洗
う。抽出物を乾燥、減圧で蒸発し結晶性残留物と
して反応生成物を得る。酸渣をジエチルエーテル
で磨砕し、減圧乾燥して融点146〜152℃（分解）
の７−アセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフ
エム−４−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジルエステ
ル3.55ｇを得た。
元素分析、C16H15N3O7sとして 計算値：Ｃ，48.85％，Ｈ，3.84％
：Ｎ，10.68％。
実測値：Ｃ，48.97％，Ｈ，3.96％
：Ｎ，10.42％。
赤外吸収スペクトル（クロロホルム）：2.9μ
および3.0μ（アミドNHおよびOH）：5.63μ
（β−ラクタルカルボニル）および5.95μ（広、
アミドおよび30Hに結合したエステルカルボニル
−水素）に吸収バンド。
N.M.R.（重水素クロロホルム）：7.90（ｓ，
3H，７−アセトアミドCH3）：6.55（ｓ，2H，２
位Ｃ−H2）：4.92（ｄ，1H，６位Ｃ−Ｈ）：4.63
（ｍ，2H，エステルCH2）：4.30（ｑ，1H，７位
Ｃ−Ｈ）：2.81（ｄ，1H，アミドNH）：2.5〜
1.8（ｍ，4H，芳香族Ｈ）および2.8（ｓ，1H，
３位Ｃ−OH）（τ値）。
電気滴定（66％水性ジメチルホルムアミド）：
pKa5.9。
例 32 ７−フエニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−
３−セフアム−４−カルボン酸Ｐ−ニトロベン
ジルエステルの製造： 例27のオゾン化方法に従つて、塩化メチレン
250ml中の７−フエニルアセトアミド−３−メチ
レンセフアム−４−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジ
ルエステル350mgの溶液を−78℃に冷やし、オゾ
ン化する。オゾニド中間体を二酸化硫黄によつて
その場で分解し、反応生成物を回収して酢酸エチ
ルで抽出して結晶を得る。
元素分析、C22H19N3O7sとして 計算値：Ｃ，56.28％：Ｈ，4.80％
：Ｎ，8.95％。
実測値：Ｃ，56.11％：Ｈ，4.15％
：Ｎ，8.74％。
N.M.R.（重水素クロロホルム）：6.68（2d，
2H，２位Ｃ−H2）：6.37（ｓ，2H，側鎖CH2）：
5.03（ｄ，1H，６位Ｃ−Ｈ）；6.66（ｄ，2H，
エステルCH2）：4.40（ｑ，1H，７位Ｃ−Ｈ）：
2.7（ｍ，6H，アミドNHおよび芳香族Ｈ）：2.53
〜1.70（ｑ，4H，芳香族Ｈ）および３位Ｃ−CH
の1Hに起因する低領域におけるシングレツト
（τ値）。
赤外吸収スペクトル（ヌジヨール）：3.04μ
（アミド）：5.60μおよび6.0μ（β−ラクタム，
エステルおよびアミドカルボニル）に吸収ピー
ク。
例 33 ７−（Ｄ−α−フエニル−α−ホルミルオキシ
アセトアミド）−３−ヒドロキシ−３−セフエ
ム−４−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジルエステ
ルの製造。
アセトン120mlおよび水40ml中の７−アミノ−
３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボン酸
Ｐ−ニトロベンジルエステル塩酸塩1.54ｇの溶液
に亜硫酸水素ナトリウム936mgを加える。これに
撹拌しながら無水アセトン20ml中のＯ−ホルミル
−Ｄ−マンデル酸クロリド960mgの溶液を室温で
滴加する。反応混合物を16時間撹拌し、続いて蒸
発してアセトンを除く。水性残留物を酢酸エチル
によつてスラリー化し、有機相を分離する。抽出
液を水洗、乾燥、蒸発し、生成した結晶性残渣を
ジエチルエーテルと磨砕し、乾燥すると７−（Ｄ
−α−フエニル−α−ホルミルオキシアセトアミ
ド）−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カル
ボン酸Ｐ−ニトロベンジルエステル１ｇを得る。
元素分析、C23H19N3O9sとして 計算値：Ｃ，53.80％：Ｈ，3.73％
：Ｎ，8.18％。
実測値：Ｃ，53.51％：Ｈ，3.81％
：Ｎ，8.46％。
赤外吸収スペクトル（クロロホルム）：5.55
μ，5.73μ，5.85μおよび5.93μにカルボニル吸
収。
N.M.R.（重水素クロロホルム）：6.61（ｓ，
2H，２位Ｃ−H2）；4.95（ｄ，1H，６位Ｃ−
Ｈ）：4.61（ｄ，2H，エステルCH2）：4.39
（ｑ，1H，７位Ｃ−Ｈ）：3.70（ｓ，1H，α−
CH）および2.80〜1.70（ｍ，11H，アミドNHお
よび芳香族Ｈ）（τ値）。
例 34 ７−（Ｄ−フエニルグリシルアミド）−３−ヒド
ロキシ−３−セフエム−４−カルボン酸Ｐ−ニ
トロベンジルエステルの製造： ７−アミノ−３−ヒドロキシ−３−セフエム−
４−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジルエステル446
mgをプロピレンオキシド10ml含有アセトニトリル
20mlに溶解し、この溶液にＤ−フエニルグリシル
クロリド塩酸塩206mgを添加する。反応混合物を
室温で16時間撹拌し、減圧で蒸発させる。残渣を
アセトニトリルで処理して可溶性不純物を除去す
る。つぎに残渣を減圧で乾燥すると、７−（Ｄ−
フエニルグリシルアミド）−３−ヒドロキシ−３
−セフエム−４−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジル
エステル315mgが得られる。
元素分析、C22H20N4O7sとして 計算値：Ｃ，54.54％：Ｈ，4.16％
：Ｎ，11.57％。
実測値：Ｃ，54.99％：Ｈ，4.29％
：Ｎ，11.02％。
赤外吸収スペクトル（ヌジヨール）：3.01μ
（アミド）、5.75μ（β−ラクタムカルボニル）、
6.10μ（広、アミド、水素結合エステルカルボニ
ル）に吸収ピーク。
以上、本発明を詳細に説明したが本発明の構成
の具体例を要約すれば次のようである。
(1) 式（）の原料として、基Ｒａ １がアシル基Ac
であつて、この基中に存在する場合のある遊離
官能性基は保護されていることができるものと
し、ＲＡ ２がエステル化されたカルボキシル基を
基−Ｃ（＝Ｏ）−といつしよに形成しているエ
ーテル化された水酸基であつて、このエステル
化されたカルボキシル基−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ ２中に
存在する場合のある遊離官能性基は保護されて
いることができる化合物を使う前記特許請求の
範囲第１〜３項に記載の方法。
(2) 基ＲＡ ２としてジフエニルメトキシ基のような
置換されている場合のある１−フエニル低級ア
ルコキシ基を使う前項(1)に記載の方法。
(3) 基ＲＡ ２としてハロゲン置換されている場合の
ある低級アルコキシ基、例えばｔ−ブチルオキ
シ基のようなα−位置で高度に分枝した低級ア
ルコキシ基または２，２，２−トリクロルエト
キシ基のような２−ハロゲノ−低級アルコキシ
基を使う前項(1)に記載の方法。
(4) ６価クロムを含む酸化剤例えば重クロム酸塩
または３酸化クロムを使う特許請求の範囲第１
〜３項および前項(1)〜(3)のいずれかに記載の方
法。
(5) 過マンガン酸塩のような７価マンガンを含む
酸化剤または４酸化オスミウムや４酸化ルテニ
ウムのような８価オスミウムまたはルテニウム
を含む酸化剤を使う前記特許請求の範囲第１〜
３項および前項(1)〜(3)項のいずれかに記載の方
法。
(6) 酸化剤としてヨード−トリス−ハロゲノ低級
アルカノエート例えばヨード−トリス−トリフ
ルオルアセテートを使い、次に加水分解する前
記特許請求の範囲第１〜３項および前項(1)〜(3)
のいずれかに記載の方法。
(7) 酸化剤として過酸化水素または無機または有
機過酸を使い、次に穏和な塩基で処理する前記
特許請求の範囲第１〜３項および前項(1)〜(3)の
いずれかに記載の方法。
(8) 中間体として得られたグリコール化合物を例
えば過よう素酸化合物または酸化性重金属アシ
レートでさらに酸化して式(1)のケト化合物に変
える前項(5)〜(7)に記載の方法。
(9) 酸化剤としてオゾンを使う前記特許請求の範
囲第１〜３項および前項(1)〜(3)のいずれかに記
載の方法。
(10) 中間体として得られたオゾニドドを例えば接
触的に活性化された水素、水素供与剤の存在下
での還元性の重金属、重金属合金または重金属
アマルガム、水素供与剤の存在下での還元性無
機塩、ぎ酸のような還元性有機化合物、または
容易にオキシド化合物に変えられる還元剤で還
元的に処理して式（）の化合物に変える前項
(9)に記載の方法。
(11) 容易にオキシド化合物に変えられる還元剤と
してテトラシアノエチレンのような適当に置換
されたエテン化合物、ジ低級アルキルサルフア
イドのようなサルフアイド化合物、ホスフイ
ン、ホスフアイトまたは亜りん酸トリアミドの
ような適当なりん化合物または芳香族性の複素
環式窒素塩基例えばピリジンのようなピリジン
型塩基のような適当な窒素塩基を使う前項(10)に
記載の方法。
(12) 得られた（）の化合物とその相当する１−
オキシドとの混合物を過酸または過酸化水素で
処理して式（）の化合物の１−オキシドに酸
化する前記特許請求の範囲第２項および前項(1)
〜(11)のいずれかに記載の方法。
(13) 本発明方法および場合によつては所望の追
加工程において、原料または得られた化合物中
に存在する当該反応に関与しない遊離官能性基
を保護しそして所望ならば後でこれを遊離させ
る前記特許請求の範囲第１〜３項および前項(1)
〜(12)のいずれかに記載の方法。
(14) 中間体として得られた化合物を原料として
使いそして残りの工程段階をこの中間体を使つ
て行うか、または工程を任意段階で中段する前
記特許請求の範囲第１〜３項および前項(1)〜
（13）のいずれかに記載の方法。
(15) 原料を誘導体の形で使うかまたはその反応
中に生成させる前記特許請求の範囲第１〜３項
および前項(1)〜（14）のいずれかに記載の方
法。
(16) 式(1)においてＲａ １が水素原子または６β−
アミノ−ペナム−３−カルボン酸化合物または
７β−アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸
化合物の醗酵によつてまたは生合成、半合成ま
たは全合成によつて製造できるＮ−アシル誘導
体中に含まれるアシル基であり、そしてＲＡ ２が
置換されている場合のある低級アルコキシ基、
置換されている場合のあるフエニル低級アルコ
キシ基、アシルオキシ基、トリ低級アルキルシ
リルオキシ基または置換されている場のあるア
ミノ基またはヒドラジノ基であるセフアム−３
−オン化合物またはその１−オキシドまたは塩
形成基をもつそれら化合物の塩を製造する前記
特許請求の範囲第１〜３項および前項(1)〜
（15）のいずれかに記載の方法。
(17) 式（）においてＲａ １が水素原子、６β−
アミノ−ペナム−３−カルボン酸化合物または
７β−アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸
化合物の醗酵によつてまたは生合成によつて作
られるＮ−アシル誘導体に含まれるアシル基ま
たは６β−アミノ−ペナム−３−カルボン酸化
合物または７β−アミノ−３−セフアム−４−
カルボン酸化合物の高活性なＮ−アシル誘導体
において存在するアシル基であり、ＲＡ ２が低級
アルコキシ基、２−ハロゲノ低級アルコキシ
基、フエナシルオキシ基、低級アルコキシ基ま
たはニトロ基で置換されている場合のあるフエ
ニル基１〜３個をもつ１−フエニル低級アルコ
キシ基、低級アルカノイルオキシメトキシ基、
α−アミノ低級アルカノイルオキシメトキシ
基、低級アルコキシカルボニルオキシ基または
低級アルカノイルオキシ基であるセフアム−３
−オン化合物またはその１−オキシドまたは塩
形成基をもつそれら化合物の塩を製造する前記
特許請求の範囲第１〜３項および前項(1)〜
（15）のいずれかに記載の方法。
(18) 式（）においてＲＡ ２が前項（17）で与え
た意味をもちそしてＲａ １が水素原子または式 〔この式でｎは０でありそしてＲ〓は水素原
子または置換されている場合のある脂環式また
は芳香族炭化水素基、置換されている場のある
そして好ましくは芳香族性をもつ複素環式基、
官能性に変性例えばエステル化またはエーテル
化されている水酸基またはメルカプト基あるい
は置換されている場合のあるアミノ基である
か、またはｎは１であり、Ｒ〓は水素原子また
は置換されている場合のある脂肪族、脂環式、
脂環−脂肪族、芳香族または芳香脂肪族の炭化
水素基、その複素環式基が好ましくは芳香族性
をもちそして（または）第４級窒素原子をもつ
ている置換されている場合のある複素環式基ま
たは複素環−脂肪族基、官能性に変性（好まし
くはエーテル化またはエステル化）されている
場合のある水素基またはメルカプト基、官能性
に変性されている場合のあるカルボキシル基、
アシル基、置換されている場合のあるアミノ基
またはアチド基でありそして基Ｒ〓とＲ〓とが
いずれも水素原子であるか、またはｎは１であ
り、Ｒ〓は置換されている場合のある脂肪族、
脂環式、脂環−脂肪族、芳香族または芳香脂肪
族の炭化水素基またはその複素環式基が好まし
くは芳香族性を有する置換されている場合のあ
る複素環式または複素環−脂肪族基であり、Ｒ
〓は官能性に変性例えばエステル化またはエー
テル化されている場合のある水酸基またはメル
カプト基、置換されている場合のあるアミノ
基、官能性に変性されている場合のあるカルボ
キシル基またはスルホ基、Ｏ−モノ置換または
Ｏ，O′−ジ置換されている場合のあるホスホ
ノ基、アチド基またはハロゲン原子であり、そ
してＲ〓は水素原子であるか、またはｎは１で
あり、基Ｒ〓とＲ〓とがそれぞれ官能性に変性
（好ましくはエーテル化またはエステル化）さ
れた水酸基または官能性に変性されている場合
のあるカルボキシル基でありそしてＲ〓は水素
原子であるか、またはｎは１であり、Ｒ〓は水
素原子または置換されている場合のある脂肪
族、脂環式、脂環−脂肪族、芳香族または芳香
脂肪族の炭化水素基でありそしてＲ〓とＲ〓と
はその両方で置換されている場合のあるそして
２重結合によつて式中の炭素原子と結合してい
る脂肪族、脂環式、脂環−脂肪族または芳香脂
肪族の炭化水素基であるか、またはｎは１であ
り、Ｒ〓は置換されている場合のある脂肪族、
脂環式、脂環−脂肪族、芳香族または芳香脂肪
族の炭化水素基またはその複素環式基が好まし
くは芳香族性を有する置換されている場合のあ
る複素環式または複素環−脂肪族基であり、Ｒ
〓は置換されている場合のある脂肪族、脂環
式、脂環−脂肪族、芳香族または芳香脂肪族の
炭化水素基でありそしてＲ〓は水素原子または
置換されている場合のある脂肪族、脂環式、脂
環−脂肪族、芳香族または芳香脂肪族の炭化水
素基である〕 で示される基であるセフアム−３−オン化合物
またはその１−オキシドまたは塩形成基をもつ
それら化合物の塩を製造する前記特許請求の範
囲第１〜３項および前項(1)〜（15）のいずれか
に記載の方法。
(19) 式（）においてＲａ １が水素原子、式 〔この式でＲaはフエニル基、ヒドロキシフ
エニル基またはヒドロキシ−クロルフエニル基
（このような基における水酸基はアシル基で保
護されていることができる）、チエニル基、ピ
リジル基、アミノ−ピリジニウム基、フリル
基、イソチアゾリル基、テトラゾリル基または
１，４−シクロヘキサジエニル基であり、ｘは
酸素またはいおう原子であり、ｍは０または１
であり、そしてＲbは水素原子またはｍが０で
ある場合に保護されている場合のあるアミノ
基、カルボキシ基、スルホ基または水酸基、ま
たはＯ−低級アルキルホスホノ基またはＯ，
O′−ジ低級アルキル−ホスホノ基である〕で
示されるアシル基またはそのアミノ基およびカ
ルボキシル基が場合によつては保護されいるこ
とのできる５−アミノ−５−カルボキシバレリ
ル基であり、そしてＲＡ ２が低級アルコキシ基、
２−ハロゲノ−低級アルコキシ基、置換されて
いる場合のあるジフエニルメトキシ基またはト
リ低級アルキルシリルオキシ基であるセフアム
−３−オン化合物またはそれらの１−オキシド
または塩形成基をもつそれら化合物の塩を製造
する前記特許請求の範囲第１〜３項および前項
(1)〜（15）のいずれかに記載の方法。
(20) 式（）においてＲａ １が水素原子または前
項（19）に記載の式(B)のアシル基（この式でＲ
aはフエニル基、４−ヒドロキシフエニル基、
２−チエニル基、４−イソチアゾリル基または
１，４−シクロヘキサジエニル基であり、ｘは
酸素原子であり、ｍは０または１であり、そし
てＲbは水素原子またはｍが０である場合に保
護されている場合のあるアミノ基または水酸基
である）またはそのアミノ基およびカルボキシ
ル基が保護されている場合のある５−アミノ−
５−カルボキシ−バレリル基であり、ＲＡ ２が２
−位置でハロゲン置換されている場合のある低
級級アルコキシ基、低級アルコキシ置換されて
いる場合のあるジフエニルメトキシ基またはト
リ低級アルキルシリルオキシ基であるセフアム
−３−オン化合物またはその１−オキシドまた
は塩形成基をもつそれら化合物の塩を製造する
前記特許請求の範囲第１〜３項および前項(1)〜
（15）のいずれかに記載の方法。
(21) ７β−（Ｄ−α−アミノ−α−Ｒa−アセチ
ルアミノ）−セフアム−３−オン−４ξ−カル
ボン酸ジフエニルメチルエステル（Ｒaはフエ
ニル基、４−ヒドロキシフエニル基、２−チエ
ニル基または１，４−シクロヘキサジエニル基
でありそしてアミノ基は保護された形であるの
が好ましい）または塩形成基をもつ前記化合物
の塩を作る前記特許請求の範囲第１および３項
および前項(1)〜(11)および（13）〜（15）のいず
れかに記載の方法。
(22) ７β−フエニルアセチルアミノ−セフアム
−３−オン−４ξ−カルボン酸ジフエニルメチ
ルエステルを作る前記特許請求の範囲第１およ
び３項および前項(1)〜(11)および（13）〜（15）
のいずれかに記載の方法。
(23) ７β−（Ｄ−α−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−α−フエニル−アセチルアミノ）−セ
フアム−３−オン−４ξ−カルボン酸ジフエニ
ルメチルエステルを作る前記特許請求の範囲第
１および３項および前項(1)〜(11)および（13）〜
（15）のいずれかに記載の方法。
(24) ７β−アミノセフアム−３−オン−４ξ−
カルボン酸ジフエニルメチルエステルまたはそ
の塩を作る前記特許請求の範囲第１および３項
および前項(1)〜(11)、（13）および（15）のいず
れかに記載の方法。
(25) ７β−（５−ベンゾイルアミノ−５−ジフ
エニルメトキシカルボニル−バレリルアミノ）
−セフエム−３−オン−４ξ−カルボン酸ジフ
エニルメチルエステルを作る前記特許請求の範
囲第１および３項および前項(1)〜(11)および
（13）〜（15）のいずれかに記載の方法。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔この式で、ｎは０または１であり、Ｒａ １は水
    素原子、または炭素原子数18以下の有機カルボン
    酸または炭酸半誘導体のアシル基Acであり、ＲＡ ２
    は式中のカルボニル基−Ｃ（＝Ｏ）−といつしよ
    になつてエステル化されたカルボキシル基、また
    は置換されているかまたは置換されていないカル
    バモイル基またはヒドラジノカルボニル基を形成
    している基である〕 で表わされる７β−アミノ−セフアム−３−オン
    −４−カルボン酸化合物、および／またはその相
    当する３−エノール互変異性体、または塩形成基
    をもつそれら化合物の塩を製造するにあたり、式 （この式で、ｎおよびＲａ １とＲＡ ２とは前記と同じ
    意味である）で表わされるセフアム化合物におい
    て、３−位置のメチレン基をオゾンで処理して酸
    化し、引続き、生成せるオゾナイドを還元剤で処
    理して開裂し、その結果、出発化合物として式
    （）においてｎ＝０である化合物を用いたとき
    は式（）においてｎ＝０である化合物および／
    または式（）においてｎ＝１である化合物を生
    成せしめ、また、出発化合物として式（）にお
    いてｎ＝１である化合物を用いたときは式（）
    においてｎ＝１である化合物を生成せしめ、所望
    により、式（）においてｎ＝０である化合物と
    式（）においてｎ＝１である化合物との混合物
    を個個の化合物に分離し、所望により、得られる
    塩形成基をもつ化合物を塩に変えまたは得られる
    塩を遊離化合物または他の塩に変え、所望によ
    り、得られる異性体混合物を個個の異性体に分離
    することを特徴とする、前記式（）で表わされ
    る７β−アミノ−セフアム−３−オン−４−カル
    ボン酸化合物、および／または、その相当する３
    −エノール互変異性体、または塩形成基をもつそ
    れら化合物の塩の製法。 ２ 式 〔この式で、ｎは１であり、Ｒａ １は水素原子、
    または炭素原子数18以下の有機カルボン酸または
    炭酸半誘導体のアシル基Acであり、ＲＡ ２は式中の
    カルボニル基−Ｃ（＝０）−といつしよになつて
    エステル化されたカルボキシル基、または置換さ
    れているかまたは置換されていないカルバモイル
    基またはヒドラジノカルボニル基を形成している
    基である〕 で表わされる７β−アミノ−セフアム−３−オン
    −４−カルボン酸化合物の１−オキシド、およ
    び／またはその相当する３−エノール互変異性
    体、または塩形成基をもつそれら化合物の塩を製
    造するにあたり、式 （この式で、ｎは０または１であり、Ｒａ １とＲＡ ２
    とは前記と同じ意味である） で表わされるセフアム化合物において、３−位置
    のメチレン基をオゾンで処理して酸化し、引続
    き、生成するオゾナイドを還元剤で処理して開裂
    し、その結果、式（）においてｎ＝０である化
    合物および／または式（）においてｎ＝１であ
    る化合物を生成せしめるかまたは式（）におい
    てｎ＝１である化合物を生成せしめ、そして得ら
    れた式（）においてｎ＝０である化合物または
    この化合物と式（）においてｎ＝１である化合
    物との混合物を酸化して式（）においてｎ＝１
    である化合物とし、所望により、得られる塩形成
    基をもつ化合物を塩に変えまたは得られる塩を遊
    離化合物または他の塩に変え、所望により、得ら
    れる異性体混合物の個個の異性体に分離すること
    を特徴とする、前記（）で表わされる７β−ア
    ミノ−セフアム−３−オン−４−カルボン酸化合
    物の１−オキシド、および／またはその相当する
    ３−エノール互変異性体、または塩形成基をもつ
    それら化合物の塩の製法。 ３ 式 〔この式で、ｎは０または１であり、Ｒａ １は炭
    素原子数18以下の有機カルボン酸または炭酸半誘
    導体のアシル基Acであり、ＲＡ ２は式中のカルボニ
    ル基−Ｃ（＝０）−といつしよになつてエステル
    化されたカルボキシル基、または置換されている
    かまたは置換されていないカルバモイル基または
    ヒドラジノカルボニル基を形成している基であ
    る〕 で表わされる７β−アミノ−セフアム−３−オン
    −４−カルボン酸化合物、および／またはその相
    当する３−エノール互変異性体、または塩形成基
    をもつそれら化合物の塩を製造するにあたり、式 （この式で、ｎおよびＲＡ ２は前記と同じ意味で
    ある） で表わされるセフアム化合物において、３−位置
    のメチレン基をオゾンで処理して酸化し、引続
    き、生成するオゾナイドを還元剤で処理して開裂
    し、その結果、式（）においてｎ＝０でありＲ
    ａ １が水素原子である化合物および／または式
    （）においてｎ＝１でありＲａ １が水素である化合
    物を生成せしめ、所望により、式（）において
    ｎ＝０でありＲａ １が水素である化合物と式（）
    においてｎ＝１でありＲａ １が水素である化合物と
    の混合物を個個の化合物に分離し、得られる式
    （）においてｎ＝０または１でありＲａ １が水素で
    ある化合物をアシル基Ｒａ １を導入するアシル化剤
    で処理〔ここで７−アミノ基および／または３−
    水酸基を有機シリル基によつて一時的に保護する
    ことができるものとする〕し、所望により、得ら
    れる塩形成基をもつ化合物を塩に変えまたは得ら
    れるる塩を遊離化合物または他の塩に変え、所望
    により、得られる異性体混合物を個個の異性体に
    分離することを特徴とする、前記式（）で表わ
    される７β−アミン−セフアム−３−オン−４−
    カルボン酸化合物、および／またはその相当する
    ３−エノール互変異性体、または塩形成基をもつ
    それら化合物の塩の製法。
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE428022B (sv) * 1972-06-29 1983-05-30 Ciba Geigy Ag 7beta-amino-cefam-3-on-4-karboxylsyraforeningar till anvendning for framstellning av cefalosporinderivat
JPS5946952B2 (ja) * 1974-01-16 1984-11-15 藤沢薬品工業株式会社 ３−メチレンセフアム−４−カルボン酸誘導体の製造法
AU498131B2 (en) * 1974-02-26 1979-02-15 Ciba-Geigy Ag Production of cephems by cyclization
PH17188A (en) * 1977-03-14 1984-06-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use
US4301279A (en) 1979-02-23 1981-11-17 Ciba-Geigy Corporation Process for the production of 3-hydroxy compounds
US4558123A (en) * 1983-07-22 1985-12-10 Eli Lilly And Company 3-Exomethylene cephalosporins
US4647658A (en) * 1984-06-08 1987-03-03 Shionogi & Co., Ltd. Process for preparing aminohydroxycephamcarboxylates
EP0280240B1 (en) * 1987-02-27 1994-09-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives, process for their preparation and antibacterial agents
JP2676763B2 (ja) * 1987-02-27 1997-11-17 萬有製薬株式会社 セファロスポリン誘導体
IN181695B (ja) * 1992-08-10 1998-09-05 Ranbaxy Lab Ltd
US5604222A (en) * 1993-12-27 1997-02-18 Lupin Laboratories, Ltd. Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones
ES2165412T3 (es) * 1993-12-28 2002-03-16 Otsuka Kagaku Kk Agente reductor de ozonidos.
US5578721A (en) * 1994-07-11 1996-11-26 Lupin Laboratories Limited Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters
IN184516B (ja) * 1996-01-19 2000-09-02 Lupin Laoratories Ltd
US7762364B2 (en) * 2007-11-02 2010-07-27 Hall David R Hybrid vehicle
EP2722324B1 (en) * 2011-06-17 2015-08-26 Unimatec Co., Ltd. Method for producing hexafluoroacetone or hydrate thereof
CN103755725B (zh) * 2013-12-26 2016-05-18 浙江工业大学 7β-苯乙酰氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备方法
CN107383062B (zh) * 2017-08-31 2019-11-05 湖北凌晟药业有限公司 头孢布烯母核7-ance的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3275626A (en) * 1962-07-31 1966-09-27 Lilly Co Eli Penicillin conversion via sulfoxide
US3351597A (en) * 1966-11-23 1967-11-07 Lilly Co Eli Process for acylating 7-amino cephalosporanic acid
BE755256A (ja) * 1969-08-26 1971-02-25 Glaxo Lab Ltd
US3769277A (en) * 1970-01-23 1973-10-30 Glaxo Lab Ltd Preparation of delta3-4 carboxy cephalosporins having a 3-vinyl or substituted 3-vinyl group
GB1348984A (en) * 1970-06-16 1974-03-27 Merck & Co Inc Antibiotics and processes for their production
BE755261A (fr) * 1970-07-10 1971-02-25 Glaxo Lab Ltd Perfectionnements a la production de composes analogues aux composes dutype cephalosporine
SE428022B (sv) * 1972-06-29 1983-05-30 Ciba Geigy Ag 7beta-amino-cefam-3-on-4-karboxylsyraforeningar till anvendning for framstellning av cefalosporinderivat
US3917588A (en) * 1972-11-28 1975-11-04 Lilly Co Eli {60 -Aminoacyl cephalosporin ethers
US3917587A (en) * 1972-11-28 1975-11-04 Lilly Co Eli Cephalosporin ethers
US4301279A (en) * 1979-02-23 1981-11-17 Ciba-Geigy Corporation Process for the production of 3-hydroxy compounds

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Publication number Publication date
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IL42510A (en) 1976-11-30
US4477658A (en) 1984-10-16
FR2190419B1 (ja) 1977-07-15

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