JPS61263995A - シトシンヌクレオシド類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業−ヒＯ；ＩＩ−ｆｉ勿１Ｕ 本発明は、医薬もしくはそれの合成中間体として有用な
シトシンヌクレオシド類の新規製造法に関する。

倣迷！り１街− シトシンヌクレオシド類は、核酸を構成する主要成分で
あるばかりでなく、医薬もしくはそれの合成中間体とし
て有用な化合物である。とりわけシチジンは、現在医薬
として用いられているシチジン−ニリン酸コリン（一般
名シチコリン）の合成原料として重要である。

一般にシトシンヌクレオシド類は、微生物による直接発
酵などにより入手可能なウリジン類から合成される場合
が多い。

フォックス等は、ウリジンの糖部分の遊離水酸基をアシ
ル化し、保護されたウリジンを五硫化リンで４−チオ誘
導体とし、さらにチオエーテルに変じた後にアンモニア
あるいは１級又は２級アミンと反応させてシチジン類を
得ている［［ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイアティＪ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ
　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔ
ｙ）８１巻、１７１頁（１９５９年）］［従来法１］。

また、ヘルムート・フォルブリュッゲンらは、ウリジン
の４位及び糖部分の水酸基をヘキサメチルノシラザンと
触媒量の３級塩基とでトリアルキルシリル化し、アンモ
ニア又はアミンとの反応を同一系内で行なってシチジン
類を得ている［特開昭４Ｌ−４２６８１号公報、「リー
ビッヒ・アナーレン・デル・ヘミ−」（Ｌｉｅｂｉｇ’
ｓ　Ａｎｎｕｌｅｎ　ｄｅｒ　Ｃｈｅｍｉｅ）１９７５
．９８８頁］［従来法２］。

しかしながら、上記従来法ｌは多くの工程と煩雑な操作
を必要とするために、また従来法２は同一系内での反応
が可能ではあるが反応の進行がきわめて遅く長時間を要
するために、いずれら工業的に満足しうるちのではなか
った。

殉１プ噂涜しようと（４期１式 本発明は、」−記従来技術における欠点を克服した工業
的に有利なシトシンヌクレオリド類の製造法を提供する
ものである。

問−犀（」竿下顕Ｌ４カーへ、ｏＢ 本発明は、水酸基が保護されていてもよいウリジンにヘ
キサアルキルジシラザンおよび酸アミドを密閉反応器中
で反応させ、所望により保護基を除去することを特徴と
するシトシンヌクレオリド類の製造法である。

本発明におけるヘキサアルキルジシラザンとしては、式 ［式中、Ｒ１は低級アルキル基］で表わされるものが好
都合に用いられ、当該式（１）におけるＲＩとしての低
級アルキル基は、たとえばメチル、エチルなどのいずれ
でもよい。とりわけへキザメチルジシラザンが有利に使
用される。

一方、酸アミドとしては、たとえば式 １式％（） ［式中、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、水素
原子、置換基を有していてもよいアルキル基。

アラルキル基、アリール基またはアルケニル基を示す］
で表わされるものが好都合に使用される。

上記式（Ｉｔ）においてＲ２、Ｒ３で示される置換基を
有していてもよいアルキル基は炭素数が１〜８の直鎖ま
たは分枝状のもののいずれでもよく、たとえばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル。

ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｅ−ブチル、　ｔｅｒｔ
−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルな
どがあげられる。これらのアルキル基の置換基としては
、たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ。

イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｅ
−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどの低級アルコキシ
基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲンがあげ
られる。かかる置換基の数は１個に限定されず、置換さ
れる基によっては２〜数個の同一または相異なる置換基
を有していてもよい。

上記一般式（ＩＴ）中、Ｒ２およびＲ３で示される置換
基を有していてもよいアラルキル基としては、たとえば
ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル。

ナフチルメチルなどがあげられる。芳香核の置換基とし
ては、たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、　５ｅ
ｃ−ブトキシ、　ｔｅｒｔ−ブトキシなどの低級アルコ
キシ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲンな
どがあげられる。

Ｒ″Ｒ３で示される置換基を有していてもよいアリール
基としては、たとえばフェニル、α−ナフチル、ビフェ
ニル、アントリルなどがあげられる。

置換基としては、前述のアラルキル基の項であげたもの
があげられる。その数は１個に限定されず、置換される
基によっては２〜数個の同一または相異なる置換基を有
していてもよい。

上記一般式（ＩＴ）中、Ｒ２およびＲ３で示される置換
基を有していてもよいアルケニル基としては、たとえば
直鎖状または分枝状の炭素数２〜６の低級アルケニルが
よく、たとえばビニル、アリル、イソプロペニル、２−
メタリル、２−ブテニル、３−ブテニルなどがあげられ
る。置換基としては、たとえばフェニル、炭素数が１〜
５の低級アルギル基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など
のハロゲンがあげられる。

一方、ウリジンは、その糖部分の水酸基が保護されてい
てもよい。この保護基は、糖の水酸基を保護しうるちの
であればいずれでもよく、たとえばカルボン酸由来のア
シル基（たとえば、アセチル、プロピオニル、ブチリル
、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルなどの低
級アルカノイルまたはベンゾイルなど）やイソ低級アル
キリデン基（たとえばイソブリデン基）などが挙げられ
る。

本発明の方法においては、上記ウリジンにヘキサアルキ
ルジシラザンおよび酸アミドが密閉反応型中で反応させ
られる。この反応は無溶媒あるいは有機溶媒の存在下の
いずれでも行なわれる。有機溶媒としてはアルコール類
等のようにヘキサアルキルジシラザンと反応するもの以
外ならいずれでも良く、反応開始時に反応に関与する化
合物がすべて溶解している必要はない。具体的にはアセ
トニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン。メチレ
ンクロリド、エチレンクロリド、クロロホルム。

ピリジン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルアセトアミ
ドなどあるいはこれらを任意の割合で混合した溶媒など
があげられる。またヘキサアルキルジシラザンを溶媒と
しても用いることが出来る。

ヘキサアルキルジシラザンはウリジンの１〜２０倍モル
、好ましくは２〜１０倍モル程度、アミド化合物は触媒
量でよく、ウリジンの０．０１モル倍〜１０モル倍、好
ましくは０．１〜３モル倍程度が用いられる。

なお、ヘキサアルキルジシラザンの使用量はウリジンの
遊離水酸基の数およびアミド化合物の使用量との関係に
おいて適宜法められる。

反応温度は５０〜２５０℃、好ましくは９０〜１７０℃
程度で、攪拌、静置のいずれで反応を行なってもよいが
、攪拌を行なった方が収率の著しい向上が見込める。反
応圧力は、１〜１００ｋｇ／ｃｍ”　、好ましくは１〜
２５ｋｇ／ｃｍ’程度である。

本反応においては、まず、ヘキサアルキルジシラザンと
アミド化合物との反応によってアミド化合物のＮ、Ｏの
両方がトリアルキルシリル化された化合物５あるいはＮ
のみがトリアルキルシリル化された化合物が生成し、こ
れらの活性中間体によってウリジンの４位のトリアルキ
ルシリル化が進行し、トリアルキルシリル化されたウリ
ジンはへキサメチルジシラザンとアミド化合物との反応
により副生じたアンモニアによって４位のアミノ化が進
行するものであり、特に４位の１級アミノ化に副生ずる
アンモニアを有効に利用すると同時に低圧での反応が可
能であり、工業的見地からも有利である。

かくして生成されるシトシンヌクレオシドは、所望によ
り保護基を除去してもよい。この保護基除去処理は、保
護基の種類に応じて自体公知の方法を適宜選択すること
ができる。たとえば、保護基がカルボン酸由来アシル基
の場合は、公知のアルカリによる加水分解法「たとえば
、［ジャーナルオブ　ジ　アメリカン　ケミカル　ソサ
イエティ、第７９巻、　５０６０頁（１９５７年）」参
照］またはこれに準じる方法により、当該保護基を除去
して無置換のシトシンヌクレオシドすなわちシチジンを
製造することができる。この場合、保護基を有するシト
シンヌクレオシドは、精製する必要はなく、反応生成液
そのものもしくは粗製品をアルカリ処理するのが好都合
である。

かくして生成されるシトシンヌクレオシド類は、通常の
分離、精製手段たとえば再結晶、吸着ならびにイオン交
換カラムクロマトグラフィーなどにより容易に分離、精
製することができる。

実施例 以下に、本発明を実施例によりさらに具体的に説明する
が、これらは本発明を限定するものではない。

実施例１ ウリジン３３．２ｇ（０’、　１３６モル）、アセトア
ミド１６．１ｇ（０，２７モル）、ヘキサメチルジシラ
ザン１７０ｍ１（０，８２モル）の混合物をオートクレ
ーブ中１３５〜１４０℃で２０時間攪拌する（圧力を８
．０ｋｇ／ｃｍ２に調節）。反応液を取り出し、減圧濃
縮する。残渣をメタノール１００ｍ１に溶解しくこの一
部を高速液体クロマトグラフィーで定量し、本反応条件
に於けるシチジンの生成率が８５．７％であることを確
認）、冷後析出した結晶をろ取する。粗結晶を水２０１
に溶解し、メタノール８０ｍ１を加え、冷却する。析出
したシチジンの結晶をろ取し、冷メタノールで洗浄し、
乾燥する。

収量２５．１ｇ（理論量の７５，５％）融点２２８℃（
分解） 元素分析　Ｃｅ　Ｈ１３Ｎ　ｓ　Ｏｓ 計算値：Ｃ，４４，４４；　　Ｈ，５，３９；　　Ｎ、
１７．２８実測値：Ｃ，４４，２３；　　Ｈ，５，２７
；　　Ｎ　、１７．３１実施例２ ウリジン１９．５ｇ（０，０８モル）とへキサメチルジ
シラザン９２ｍ１（０，４４モル）とアセトアミド４．
７ｇ（０，０８モル）とをオートクレーブ中１３０〜１
３５℃で２０時間攪拌する（最高圧力１２．０ｋｇ／ｃ
ｍ”）。反応液を取り出し、減圧濃縮する。濃縮残渣を
水２５０ｍ１に溶解しくこの一部を高速液体クロマトグ
ラフィーで定量し、本反応条件でのシチジンの生成率が
８６．８％であることを確認）、強酸性カヂオン交換樹
脂（アンバーライトＩＲ−１２０Ｂ）１３０ｍｌのカラ
ムに流す。カラムを水４００ｍ１で洗浄した後、２規定
アンモニア水５２０ｍ１でメチレンを溶出し、溶出液を
濃縮乾固する。残渣にメタノール６０ｍ１を加えて加熱
溶解し、冷後析出したシチジンの結晶をろ取して乾燥す
る。

収量＋５．ｇｇ（理論量の８０８％） 融点２２９℃（分解） 元素分析　Ｃ８ＨＩ３Ｎ　ｓ　Ｏ５ 計算値・Ｃ，４４，４４，１（，５，３９，Ｎ、１７．
２８実測値：”Ｃ，４４，４９；　　）Ｔ、５．２１；
　　Ｎ、＋７．ｕ実施例３ ウリジン１９．５ｇ（０，０８モル）とへキサメチルジ
シラザン９２ｍ１（０，Ｎモル）とアセトアミド７．１
ｇ（０，１２モル）とをオートクレーブ中１３５〜１４
０℃で１３時間攪拌する（圧力をｌ０ｋｇ／ｃｍ’に調
整）。反応液を減圧濃縮し、残渣を水に溶かしてこの一
部を高速液体クロマトグラフィーで定量し、本反応条件
に於いてシチジンが８１１％生成していることを確認し
た。

実施例４ ウリジン１９．５ｇ（０，０８モル）とへキサメチルジ
シラザン６６．５ｍ１（０，３２モル）とアセトアミド
２．４ｇ（０，０４モル）とをオートクレーブ中１３０
〜１４０℃で２０時間攪拌する（圧力をｌ０ｋｇ／ｃｍ
ｔに調整）。反応液を減圧濃縮し、残渣を水に溶かして
この一部を高速液体クロマトグラフィーで定量し、本反
応条件に於いてシチジンが８２．５％生成していること
を確認した。

実施例５ ウリジン１４７ｍｇ（０，６ミリモル）とへキサメチル
ジシラザン０．７ｍ１（３，３ミリモル）とアセトアミ
ド５３ｍｇ（０９ミリモル）とをボンペンロールに入れ
、封管して１４０〜１５０℃で１３時間加熱する。反応
液を取り出し、水を加え、この一部を高速液体クロマト
グラフィーで定量し、本反応条件に於けるシチジンの生
成率が６６．１％であることを確認した。

実施例６ ウリジン１９．５ｇ（０，０８モル）とへキサメチルジ
シラザン９２ｍ１（０，４４モル）とプロピオン酸アミ
１ζ８８ｇ（０，１２モル）とをオートクレーブ中１３
５〜１４０℃で２０時間加熱攪拌する。反応液を取り出
し、水を加え、この一部を高速液体クロマトグラフィー
で定量して本反応条件に於けるメチレンの生成率が８４
８％であることを確認した。

実施例７ ウリジン２９．４ｇ（０，１２モル）とへキサメチルジ
シラザン１５２ｍ１（０，７２モル）とギ酸アミド９．
６ｇ（０，２４モル）とをオートクレーブに仕込み１３
０〜１３５℃で１３時間攪拌した。反応液を取り出して
減圧濃縮し、残渣に水２００ｍ１を加え塩化メチレン１
００ｍ１で洗浄する。水層（この一部について高速液体
クロマトグラフィーでシチジンの定量を行ないシチジン
の生成率か８４．２％であることを確認した。）に活性
炭１ｇを加えて攪拌した後活性炭をろ去する。ろ液を減
圧濃縮して乾固し、残渣に水１５ｍ１とメタノール６０
＋ｎｌとを加えて加熱溶解し、冷後析出したシチジンの
結晶をろ取する。

一１２＝ 収量２１．５ｇ（理論量の７３８２％）実施例８ ウリジン１４７ｍｇ（０，６ミリモル）とへキサメチル
ジシラザン０．７ｍ１（３，３ミリモル）と安息香酸ア
ミドＩ０９ｍｇ（（１，９ミリモル）とをボンペンロー
ルに入れ、封管して１４０〜１５０℃で２０時間加熱す
る。反応液を取り出し、水を加えてこの一部を高速液体
クロマトグラフィーで定量し、本反応条件に於けるシチ
ジンの生成率が３０４％であることを確認した。

実施例９ ウリノン１４７ｍｇ（０，６ミリモル）とへキサメチル
ジシラザン０．７ｍ１（３，３ミリモル）とフェニル酢
酸アミド１２２ｍｇ（（１９ミリモル）とをボンペンロ
ールに入れ、封管して１４０〜１５０℃で２０時間加熱
する。反応液を取り出し、水を加えてこの一部を高速液
体クロマトグラフィーで定量し、本反応条件に於けるシ
チジンの生成率が５４．５％であることを確認１．た。

実施例１０ ウリジン１４７ｍｇ（０，６ミリモル）とへキサメチル
ジシラザン０．７＋ｎ１（３４ミリモル）とｎ−吉草酸
アミド９Ｉｍｇ（０９ミリモル）とをボンヘンロールに
入れ、封管して１４０〜１５０℃で２０時間加熱する。

反応液を取り出し、水を加えてこの一部を高速液体クロ
マトグラフィーで定量し、本反応条件に於いてシチジン
か５９１％生成していることを確認ｊ、た。

実施例１１ ウリジン６０ｇ（０，２４６モル）、アセトン１．８ρ
、アンバーリスｌ−−１５２０ｇおよびモレキュラーシ
ーブス３Ａ　　５０ｇの混合物を３０〜３５°Ｃで４時
間攪拌する。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮乾固する。残
渣をメタノール２２０ｍ１に熱時溶解した後冷所に一夜
放置する。析出した２′、３′−０−イソプロピリデン
ウリジンの結晶をろ取し、少量の冷メタノールで洗浄す
る。

収量６３ｇ（理論量の９０５％） 融点１６３〜１６４８Ｃ 元素分析　Ｃ，２Ｉｌ　１８Ｎ　２０　ｅ計算値：Ｃ，
５０，７０；　　Ｈ，５，６７、Ｎ、９．８５実測値Ｃ
，５０，６９，Ｈ，５，７５，Ｎ　、９．８４かくして
得られた２’、３”−０−イソプロピリデンウリジン２
２．７’ｇ（０，０８モル）とアセトアミド７．１ｇ（
０，１２モル）とヘキサメチルジシラザン６７ｍ１（０
，３２モル）およびアセトニトリル４０ｍ１の混合物を
オートクレーブに仕込み１３５〜１４０℃で２０時間攪
拌する（内圧９．０ｋｇ／ｃｍ’）。冷後反応液を濃縮
乾固し、残渣をメタノール５０ｍ１に溶解し、これに酢
酸エチル８０ｍ１を加える。冷却下に１５％（Ｗ／Ｗ）
塩酸−メタノール溶液３５ｇを滴下し、析出した結晶を
ろ取する。

ここに得られた粗結晶をメタノール３５ｍ１と酢酸エチ
ル３５ｍ１の混液中で加熱攪拌する。冷後析出した２’
、３’−０−イソプロピリデンシチジン塩酸塩の結晶を
ろ取する。

収量　１７．０ｇ（理論量の７４．９％）融点　２２０
℃（分解） 元素分析　ＣＩ２Ｈ１７Ｎ　３０６ 計算値：Ｃ，５０，８８；　　Ｈ，６，０５；　　Ｎ、
１４．８３実測値：Ｃ，５０，５９；　　Ｈ，６，＋１
．　　Ｎ、１４．６５発明の効果 本発明によれば、水酸基が保護されていてもよいウリジ
ンにヘキサアルキルジシラザンおよび酸アミドを密閉反
応器中で反応させることにより、同一系内において低圧
で一気にウリジンの４−位のアミノ化が進行し、シトシ
ンヌクレオシド類を高収率で製造することができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 水酸基が保護されていてもよいウリジンにヘキサアルキ
   ルジシラザンおよび酸アミドを密閉反応器中で反応させ
   、所望により保護基を除去することを特徴とするシトシ
   ンヌクレオシド類の製造法。