JPS6126996B2 - - Google Patents
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- JPS6126996B2 JPS6126996B2 JP55029312A JP2931280A JPS6126996B2 JP S6126996 B2 JPS6126996 B2 JP S6126996B2 JP 55029312 A JP55029312 A JP 55029312A JP 2931280 A JP2931280 A JP 2931280A JP S6126996 B2 JPS6126996 B2 JP S6126996B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
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- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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Description
本発明は新規なヒドロキシ ピリミジン誘導
体、その製造法及び神経再生剤としての治療用途
に関する。 すなわち本発明は、次式： （式中、A4、A5及びA6はそれぞれ水素原子又はヒ
ドロキシル基を表わすが、A4、A5及びA6の少く
とも一つはヒドロキシル基を表わすものとする）
を有する２−イソプロピル アミノ ピリミジン
のヒドロキシ誘導体を提供する。 本発明の化合物は特に神経再生の分野及び筋ジ
ストロフイーの処置に有用である。 したがつて本発明はさらに、上記式を有する２
−イソプロピルアミノピリミジンのヒドロキシ誘
導体を活性成分とする神経再生剤を提供するもの
である。本発明の神経再生剤は後記薬理活性試験
データから明らかなごとく、きわめて低投与量で
所望の効果を示すことが認められる。 本発明の化合物は例えば、下記の反応式に従つ
て２−メチルチオ ピリミジンとイソプロピルア
ミンとを無極性溶剤中で上昇温度、好ましくは
100〜120℃の温度において加圧下に反応させるこ
とによつて製造できる。 次に本発明を実施例により更に説明する。 実施例 １ ４−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノピリ
ミジン 沃化メチルとチオウラシルとナトリウム メタ
ノレートの存在下で反応させることによつて原料
としてのメチル チオウラシルを得た。このメチ
ル チオウラシル20ｇ（0.14モル）を乾燥トルエ
ン200ml及びイソプロピルアミン200mlを含む１
の加圧反応器に装入し、反応を110−120℃で加圧
下に24時間行なつた。得られた反応混合物を蒸発
乾固させ、アセトン／ジエチルエーテル（50／
50）で処理し、過し、水洗いしい、イソプロピ
ルアセテートから再結晶させた。かくして融点
140℃の白色結晶性生成物17ｇ（収率84％）を得
た。この化合物の元素分析は式C7H11N3Oと良く
一致した。 標題化合物から常法によりその塩酸塩を融点
233〜234℃の白色結晶性生成物として得た。 紫外吸収スペクトル
体、その製造法及び神経再生剤としての治療用途
に関する。 すなわち本発明は、次式： （式中、A4、A5及びA6はそれぞれ水素原子又はヒ
ドロキシル基を表わすが、A4、A5及びA6の少く
とも一つはヒドロキシル基を表わすものとする）
を有する２−イソプロピル アミノ ピリミジン
のヒドロキシ誘導体を提供する。 本発明の化合物は特に神経再生の分野及び筋ジ
ストロフイーの処置に有用である。 したがつて本発明はさらに、上記式を有する２
−イソプロピルアミノピリミジンのヒドロキシ誘
導体を活性成分とする神経再生剤を提供するもの
である。本発明の神経再生剤は後記薬理活性試験
データから明らかなごとく、きわめて低投与量で
所望の効果を示すことが認められる。 本発明の化合物は例えば、下記の反応式に従つ
て２−メチルチオ ピリミジンとイソプロピルア
ミンとを無極性溶剤中で上昇温度、好ましくは
100〜120℃の温度において加圧下に反応させるこ
とによつて製造できる。 次に本発明を実施例により更に説明する。 実施例 １ ４−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノピリ
ミジン 沃化メチルとチオウラシルとナトリウム メタ
ノレートの存在下で反応させることによつて原料
としてのメチル チオウラシルを得た。このメチ
ル チオウラシル20ｇ（0.14モル）を乾燥トルエ
ン200ml及びイソプロピルアミン200mlを含む１
の加圧反応器に装入し、反応を110−120℃で加圧
下に24時間行なつた。得られた反応混合物を蒸発
乾固させ、アセトン／ジエチルエーテル（50／
50）で処理し、過し、水洗いしい、イソプロピ
ルアセテートから再結晶させた。かくして融点
140℃の白色結晶性生成物17ｇ（収率84％）を得
た。この化合物の元素分析は式C7H11N3Oと良く
一致した。 標題化合物から常法によりその塩酸塩を融点
233〜234℃の白色結晶性生成物として得た。 紫外吸収スペクトル
【表】
遊離塩基は水に不溶であるがクロロホルムに可
溶の白色結晶性生成物（分子量153.18）である。 実施例 ２ ５−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノ ピ
リミジン ５−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジンを
用いた以外は実施例１に記載の方法を反復した。
反応温度は105℃にした。かくして融点161℃の標
題化合物が83％の収率で得られた。水／メタノー
ル（60／40）中の紫外吸収スペクトル λnax：341nｍ Ｅ１％１cm＝205 λnax：241nｍ Ｅ１％１cm＝1210 実施例 ３ ４・６−ジヒドロキシ−２−イソプロピルアミ
ノピリミジン ４・６−ジヒドロ−２−メチルチオピリミジン
を用いた以外は実施例１に記載の方法を反復し
た。反応温度は110℃にした。収率67％。式
C7H11N3HClの塩酸塩についての融点215〜220℃
（分解を伴なう）。これは室温で水に不溶の白色結
晶性生成物である。 本発明による化合物の毒性及び薬理活性につい
て以下に示す。 毒 性 本発明の化合物の急性毒性（mg/Kg）をマウス
の腹腔内投与及び経口投与により調べ、その値を
下表に示す。
溶の白色結晶性生成物（分子量153.18）である。 実施例 ２ ５−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノ ピ
リミジン ５−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジンを
用いた以外は実施例１に記載の方法を反復した。
反応温度は105℃にした。かくして融点161℃の標
題化合物が83％の収率で得られた。水／メタノー
ル（60／40）中の紫外吸収スペクトル λnax：341nｍ Ｅ１％１cm＝205 λnax：241nｍ Ｅ１％１cm＝1210 実施例 ３ ４・６−ジヒドロキシ−２−イソプロピルアミ
ノピリミジン ４・６−ジヒドロ−２−メチルチオピリミジン
を用いた以外は実施例１に記載の方法を反復し
た。反応温度は110℃にした。収率67％。式
C7H11N3HClの塩酸塩についての融点215〜220℃
（分解を伴なう）。これは室温で水に不溶の白色結
晶性生成物である。 本発明による化合物の毒性及び薬理活性につい
て以下に示す。 毒 性 本発明の化合物の急性毒性（mg/Kg）をマウス
の腹腔内投与及び経口投与により調べ、その値を
下表に示す。
【表】
薬理活性
本発明による化合物の薬理活性をウイスター
（Wistar）系の成長したラツト（雌）の坐骨神経
の再生について行なつた下記の比較試験により調
べた。 ラツトの坐骨神経にサーモサウンドを−20℃で
20分間かけることによりその神経に病変を与え、
ついでラツトに対照薬剤又は本発明の化合物を予
定した継続期間腹腔内投与する。投与終了後にラ
ツトを殺し、坐骨神経を取出して70本の細い平行
白金線（間隔１mm）と接触状態に置き、病変部位
に対し上流方向にかけた電気信号を各白金線上で
調べる。信号を集めることができる最も離れた白
金線により再生された神経長が与えられる。 各供試薬剤及び各投与継続期間について一群８
匹のラツトを用いた。 実施例１、２及び３の化合物は10mg/Kgの割合
で腹腔内投与し、対照薬剤としては当分野で最も
有効な組成物として知られているビタミンB1
（500＝mg/Kg）、ビタミンB6（500mg/Kg）及びビ
タミンB12（５mg/Kg）の混合物を腹腔内投与し
た。薬剤を全く投与しない無処理群の結果と共
に、試験結果を下記の表に示す。再生神経の長さ
は各処理群のすべてのラツトについて測定した長
さの平均値として各継続期間欄にmmの単位で示
す。表中、ダツシユ（−）は再生神経長が採取試
料の長さを超えたことを示す。
（Wistar）系の成長したラツト（雌）の坐骨神経
の再生について行なつた下記の比較試験により調
べた。 ラツトの坐骨神経にサーモサウンドを−20℃で
20分間かけることによりその神経に病変を与え、
ついでラツトに対照薬剤又は本発明の化合物を予
定した継続期間腹腔内投与する。投与終了後にラ
ツトを殺し、坐骨神経を取出して70本の細い平行
白金線（間隔１mm）と接触状態に置き、病変部位
に対し上流方向にかけた電気信号を各白金線上で
調べる。信号を集めることができる最も離れた白
金線により再生された神経長が与えられる。 各供試薬剤及び各投与継続期間について一群８
匹のラツトを用いた。 実施例１、２及び３の化合物は10mg/Kgの割合
で腹腔内投与し、対照薬剤としては当分野で最も
有効な組成物として知られているビタミンB1
（500＝mg/Kg）、ビタミンB6（500mg/Kg）及びビ
タミンB12（５mg/Kg）の混合物を腹腔内投与し
た。薬剤を全く投与しない無処理群の結果と共
に、試験結果を下記の表に示す。再生神経の長さ
は各処理群のすべてのラツトについて測定した長
さの平均値として各継続期間欄にmmの単位で示
す。表中、ダツシユ（−）は再生神経長が採取試
料の長さを超えたことを示す。
【表】
上記薬理活性試験において有効な結果を与える
本発明の化合物の投与量（10mg/Kg）がピリミジ
ン環上にヒドロキシル置換基をもたない既知化合
物、２−イソプロピルアミノピリミジン及びその
ジクロロ酢酸塩及び燐酸塩を使用した同様の試験
において有効な結果を与える投与量（遊離塩基換
算で87mg/Kg）と比較して著しく少量である事実
は本出願人自身の特開昭52−100477号公報第２頁
左下欄〜第３頁右上欄（特公昭59−28548号公報
第７〜８欄）を参照すれば明らかである。 投与方法及び有効量 本発明の化合物は薬学的に許容し得る任意既知
の形態、例えば単位投与当り活性化合物５mgを賦
形剤と共に含有する錠剤又はゼラチン カプセル
として投与できる。注射液の場合には活性化合物
を水に溶解した塩酸塩の形で少くとも１mg含む注
射液としして投与できる。人体用には、経口投与
の場合１日当り20mg〜１ｇの投与量を必要とし、
注入投与の場合１日当り１mg〜50mgの量で投与で
きる。 一例として錠剤の組成を下記に示す。 本発明の化合物 ５mg ラクトース 70mg タルク 20mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 100mg
本発明の化合物の投与量（10mg/Kg）がピリミジ
ン環上にヒドロキシル置換基をもたない既知化合
物、２−イソプロピルアミノピリミジン及びその
ジクロロ酢酸塩及び燐酸塩を使用した同様の試験
において有効な結果を与える投与量（遊離塩基換
算で87mg/Kg）と比較して著しく少量である事実
は本出願人自身の特開昭52−100477号公報第２頁
左下欄〜第３頁右上欄（特公昭59−28548号公報
第７〜８欄）を参照すれば明らかである。 投与方法及び有効量 本発明の化合物は薬学的に許容し得る任意既知
の形態、例えば単位投与当り活性化合物５mgを賦
形剤と共に含有する錠剤又はゼラチン カプセル
として投与できる。注射液の場合には活性化合物
を水に溶解した塩酸塩の形で少くとも１mg含む注
射液としして投与できる。人体用には、経口投与
の場合１日当り20mg〜１ｇの投与量を必要とし、
注入投与の場合１日当り１mg〜50mgの量で投与で
きる。 一例として錠剤の組成を下記に示す。 本発明の化合物 ５mg ラクトース 70mg タルク 20mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 100mg
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式： （式中、A4、A5及びA6はそれぞれ水素原子又はヒ
ドロキシル基を表わすが、A4、A5及びA6の少く
とも一つはヒドロキシル基を表わすものとする）
を有する２−イソプロピルアミノピリミジンのヒ
ドロキシ誘導体。 ２ 式： （式中、A4、A5及びA6は後記の意義を有する）の
２−メチルチオピリミジンと式： のイソプロピルアミンとを、無極性溶剤中で上昇
温度において加圧下に反応させることからなる、
次式： （式中、A4、A5及びA6はそれぞれ水素原子又はヒ
ドロキシル基を表わすが、A4、A5及びA6の少く
とも一つはヒドロキシル基を表わすものとする）
を有する２−イソプロピルアミノピリミジンのヒ
ドロキシ誘導体の製造法。 ３ 活性成分として次式： （式中、A4、A5及びA6はそれぞれ水素原子又はヒ
ドロキシル基を表わすが、A4、A5及びA6の少く
とも一つはヒドロキシル基を表わすものとする）
を有する２−イソプロピルアミノピリミジンのヒ
ドロキシ誘導体を有効量含有してなる神経再生
剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7908494 | 1979-03-10 | ||
| GB7914987 | 1979-04-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55122768A JPS55122768A (en) | 1980-09-20 |
| JPS6126996B2 true JPS6126996B2 (ja) | 1986-06-23 |
Family
ID=26270867
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2931280A Granted JPS55122768A (en) | 1979-03-10 | 1980-03-10 | Hydroxypyrimidine derivative*its manufacture and use |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55122768A (ja) |
| AR (1) | AR222691A1 (ja) |
| AU (1) | AU533547B2 (ja) |
| BE (1) | BE881752A (ja) |
| CA (1) | CA1132561A (ja) |
| CH (1) | CH644368A5 (ja) |
| DE (3) | DE3009071C2 (ja) |
| EG (1) | EG14282A (ja) |
| FI (1) | FI66357C (ja) |
| FR (2) | FR2451370A1 (ja) |
| GB (1) | GB2045756B (ja) |
| HK (1) | HK55383A (ja) |
| IE (1) | IE49547B1 (ja) |
| IN (1) | IN153791B (ja) |
| LU (1) | LU82185A1 (ja) |
| MX (1) | MX6218E (ja) |
| MY (1) | MY8400200A (ja) |
| NL (1) | NL184833C (ja) |
| NO (1) | NO154054C (ja) |
| NZ (1) | NZ192927A (ja) |
| OA (1) | OA06484A (ja) |
| PT (1) | PT70882A (ja) |
| SE (1) | SE435180B (ja) |
| SG (1) | SG22683G (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| BE894517A (fr) * | 1981-10-16 | 1983-01-17 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveau derive de l'isopropylamino pyrimidine, sa preparation et composition therapeutiques a base de ses composes |
| US4673677A (en) * | 1983-10-03 | 1987-06-16 | Pfizer Inc. | Method for treatment of gastrointestinal disorders |
| US4554276A (en) * | 1983-10-03 | 1985-11-19 | Pfizer Inc. | 2-Amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives |
| US4711888A (en) | 1985-07-24 | 1987-12-08 | Pfizer Inc. | Hydroxy and alkoxy pyrimidines |
| WO1989000423A1 (en) * | 1987-07-09 | 1989-01-26 | Pfizer Inc. | 2-amino-5-hydroxy-4-pyrimidones |
| US4910204A (en) * | 1988-06-28 | 1990-03-20 | Pfizer Inc. | 2-amino-5-hydroxy-4-pyrimidones |
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| HU206337B (en) * | 1988-12-29 | 1992-10-28 | Mitsui Petrochemical Ind | Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4940712A (en) * | 1989-05-26 | 1990-07-10 | Pfizer Inc. | Derivatives of hydroxyprimidines as leukotriene synthesis inhibitors |
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| US5220025A (en) * | 1992-02-24 | 1993-06-15 | Warner-Lambert Company | 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents |
| US5196431A (en) * | 1992-02-24 | 1993-03-23 | Warner-Lambert Company | 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-buthyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents |
| US9133212B1 (en) * | 2005-06-15 | 2015-09-15 | Vanderbilt University | Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation |
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|---|---|---|---|---|
| GB741667A (en) * | 1952-12-05 | 1955-12-07 | Ici Ltd | New pyrimidine derivatives |
| GB756189A (en) * | 1954-02-01 | 1956-08-29 | Ici Ltd | New pyrimidine derivatives |
| ZA711152B (en) * | 1970-03-02 | 1971-11-24 | Ici Ltd | Manufacture of pyrimidines |
| GB1525995A (en) * | 1976-02-18 | 1978-09-27 | Soc D Etudes Prod Chimique | Aminopyrimidine salt |
-
1980
- 1980-02-12 IN IN103/DEL/80A patent/IN153791B/en unknown
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- 1980-02-20 LU LU82185A patent/LU82185A1/fr unknown
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-
1983
- 1983-04-28 SG SG226/83A patent/SG22683G/en unknown
- 1983-11-17 HK HK553/83A patent/HK55383A/xx unknown
-
1984
- 1984-12-30 MY MY200/84A patent/MY8400200A/xx unknown
Also Published As
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