JPS61275228A - 治療用タンパク組成物中のビ−ルスの光動的不活性化 - Google Patents

治療用タンパク組成物中のビ−ルスの光動的不活性化

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JPS61275228A
JPS61275228A JP61056061A JP5606186A JPS61275228A JP S61275228 A JPS61275228 A JP S61275228A JP 61056061 A JP61056061 A JP 61056061A JP 5606186 A JP5606186 A JP 5606186A JP S61275228 A JPS61275228 A JP S61275228A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 二血豆丘 本発明は、患者および医療人に対しもはや潜在的に危険
でない組成物を製造するため、治寮用タンパクを含有し
ている組成物のビールスの不活性化方法に関する。さら
に詳しくは、本発明は、ファクター■および■４縮物、
プロトロンビン複合体、および免疫グロブリンのような
治療用血液タンパク組成物中のビールスの光動的不活性
化に関する。
本発明の目的のため、ここで使用する「ビールスの不活
性化」および「感染性ビールスを実質上含まない」との
言葉は、後記方法に従って処理した製品中の生物学的に
感染性ビールスの残存タイターが、問題のビールスに対
する正常な動物宿主の複数へ該製品の治療量を注入する
とき統計学的に有意な宿主固体数において統計学的に有
意な臨床上または血清学的な感染証拠を発生しない（Ｐ
＜　０．１　）はど低いことを意味する。これは、低い
ビールスタイクーを持つ組成物は代替品がもっと汚染さ
れた物質である場合治療上の有用性を持ち得るので、製
品が滅菌または完全にビールス不合であることを要しな
い。
本発凱■！旦 種々の医学的疾病の処置のための慣用的治療方法は、ヒ
ト血りタの分画により、または遺伝子工学技術によって
得られた血液タンパク濃縮物を投与することを含む。例
えば、ファクター■もしくは抗血友病ファクターは血友
病に対して有用であり、プラスミノーゲンは急性血栓症
の処置のためのプラスミンの前駆体であり、免疫血清グ
ロブリン（ＩｇＣ，）は先天性ガンマグロブリン欠乏症
、麻疹、灰白髄炎、Ａ型およびＢ型肝炎の処置に使用れ
、フィブロネチチンは火傷、ショック、がん等の処置に
おいて活性であることが同定されており、抗トロンビン
■は凝血阻害物質であり、寒性沈蔵自体は古典的血友病
に直接使用することができ、血漿タンパク分画（ヒト）
およびアルブミンは火傷、骨折傷、腹部突発事故および
赤血球ではなく血漿液の大量を員失を発生する他の原因
によるショックの処置に有用であり、静注用免疫グロブ
リン（修飾した免疫血清グロブリン）は大量に投与し得
る免疫血清グロブリンの代替品であり、プロトロンビン
複合体はファクター■阻止物質患者のための血液凝固促
進製剤として有用であり、α−１−抗トリプシンは気腫
の処置に使用することができ、血漿成長ホルモンは下垂
体成長不全症を正常化し、ソマトメジンは成長不全症の
正常化に有用であり、他の免疫血清グロブリンＩｇＡ、
ＩｇＤ、ＩｇＥおよびＩｇＭは種々の免疫タンパク欠乏
症を処置するために使用することができ、プレアルブミ
ンは免疫適応を増加させるために使用され、プラスミノ
ーゲン−ストレプトキナーゼ複合体（米国特許第４，１
７８．３６８）は血栓症の処置のために患者へ投与する
ことができ、セルロプラスミン、トランスフェリン、ハ
プトグロビンおよびプレカリクレインは試薬および他の
用途を持っている。これら血漿タンパク組成物は個々の
血漿献血の大量プールから既知方法によって商業的に製
造することができる０個々の献血者の庄怠深いスクリー
ニングにもかかわらず、そのような血漿プールは未検出
ビールスの伝搬の本来的な危険を含んでいる。
血液タンパク組成物の製造に用いられるすべての血漿ユ
ニ、トは、Ｂ型肝炎表面抗原の存在についてその目的に
承認されたテストシステムを使用してテストされる。し
かしながらこれら免疫学的テストはＢ型肝炎を含むすべ
ての潜在的に感染性ユニットを検出するのに十分な程感
染性ではない。
加えて、肝炎ビールスは分画操作の間に！ｌ！縮され得
る。このため大量の血５５プール中に含まれることがあ
る検出できないビールスの少量はそれが数倍濃縮される
時有意に感染性となり得る。
Ａ型肝炎およびＢ型肝炎のための特異的診断テストの発
達は、それらのどちらへも免疫学的に明らかに関連して
いない第３のタイプのビールス肝炎を同定することを可
能にした。この伝搬し得る作因、非Ａ非Ｂ肝炎はチンパ
ンジーを病原物質へ曝露することによってこの病気の伝
搬によって確認された。２種以上の非Ａ非Ｂ肝炎を指示
するいくつかの証拠の線が存在する。これらは見掛は上
急性非Ａ非Ｂ肝炎の順次的エピソード、インキュヘーシ
ョン期間を含む免疫学および臨床的症候群の可変性を持
つ症例を含んでいる。現在非Ａ非Ｂ肝炎ビールスの検出
のための証明された方法は存在しない、従って血５ｉ製
剤の注入を介する肝炎はその源の血漿がＢ型肝炎につい
てスクリーニングされている場合でも問題として残って
いる。
また後天性免疫不全症候群（エイズ）およびエイズ関連
複合体（ＡＲＣ）の発現が血液および血に製剤の使用に
関係しているとの報告がある。ｖｒ究は、これら疾病は
ヒトＴ−リンパ趨向性リトロビールスＨＴＬＶ−ＩＩＩ
の伝搬によって発生することを１旨示している。リトロ
ビールスであるリンパ線症ビールスＬＡＶ／ＩＤＡＶも
エイズおよびエイズ関連症を持った患者中に同定されて
いる。
さらに、肝炎およびエイズに責任あるビールス以外の外
来ビールスが製剤を汚染し得ることが考えられる。この
ためこれら製剤中に見出されることがある肝炎ビールス
、ＨＴＬＶＩ［ＩおよびＬＡＶを含むすべてのビールス
を不活性化する方法に対して需要が存在する。
血祭製剤中の感染性ビールスを不活性化するためいくつ
かの方法が使用されている０例えば肝炎ビールスは乾燥
および液伏状態において６０℃へｌＯ時聞取上加熱する
ことよって不活性化されることが判明している。血漿タ
ンパクの水溶液はこの温度においてそのような時間加熱
されたが、多数の活性血液タンパク成分について活性の
実質的ｔｉ失が検出された。溶液へ安定剤の添加はこれ
らｔＭ失を実質的に減少しなかった。
治療用タンパク製品は遺伝子工学技術を使用しても製造
し得る。特定の治療用タンパクを符号化するＤＮＡは該
タンパクを高濃度で発現するように操作された宿主細胞
ラインへ挿入することができる０発現されたタンパクは
天然の生物学的物質の均等物である。得られたタンパク
製品も宿主細胞ライン、特に補乳類細胞ラインを汚染し
得る感染性ビールスを含有し得る。
従って本発明の目的は治療用タンパク製品中の感染性ビ
ールスの伝搬の危険を減らすことである。
本発明の他の目的は、治療用タンパクを実質上変性する
ことなく治療用タンパク製品中のビールスを不活性化す
る方法を提供することである。
本発明の他の目的は、感染性ビールスを実質上台まない
治療用タンパク製品を提供することである。
さらに他の目的は明細書から明らかであろう。
生主皿二逝皿 私は、治療用タンパクを含んでいる組成物中に存在する
ビールスは、該ビールスが不活性化されるまで該組成物
を光増感剤の存在下光へ露光することにより、タンパク
の活性へ実質上影響なしに不活性化できることを発見し
た。得られる新規組成物は非感染性ビールスを含み、そ
して感染性ビールスを実質上台まない、好ましい組成物
は感染性肝炎ビールスおよびリトロビールスを実質上台
まない、不活性化は治療用タンパク、光増感剤およびあ
らかじめ定めたビールスタイターを含む生物学的指示薬
の使用によってモニターされる。
オ」ビルΦ庸］１な！ 本発明の方法においては、治療用タンパクの組成物は、
溶液中のビールスの光動的不活性化を促進するのに十分
な量の光増感剤と共に水性媒体中にで濁または溶解され
る。光増感剤含有組成物は次に組成物を感染性ビールス
を実質上不合とするのに十分な時間光へ露光される。
本発明の製品は、治療用タンパク、光増感剤および不活
性化されたビールスを含む組成物を含んでいる。
本発明の目的に対し「治療用タンパク」とは、医学的疾
病の処置に有用な性質を持つ任意の生物学的に活性なタ
ンパクを含んでいる。そのようなタンパクの例は、ファ
クター■、フォンウィレブランドファクター、ファクタ
ー■、ファクターＸ。
ファクターＸＩ、ハゲマンファクター、そのようなファ
クターの活性化型、プロトロンビン、抗トロンビンｍ。
フィブロネクチン、プラスミノーゲン、免疫血清グロブ
リン、修飾免疫グロブリン。
アルブミン、α−１−抗トリプシンおよびプレカリクレ
インのようなヒト血漿タンパクを含む。
本発明の目的に対し「治療用タンパク組成物」とは、治
療用タンパクを含む任意の組成物を含む。
この用語はまた診断目的に使用されるタンパクを含む、
治療用タンパクは治療上を動量で存在することができる
が、必ずしもそうでなくてもよい。
タンパクの精製および濃縮はビールスの不活性化後に行
われることができる。
本発明が有用である治便用タンパク組成物はビールス汚
染の危険がある任意の組成物である。そのような治療用
タンパク組成物は、ビールス汚染の危険を持った人口か
ら得られた組成物が、または後続の取扱いを通じて潜在
的感染へ曝露された組成物を含むであろう。例としては
ヒト献血者から得られた血漿タンパク組成物および哺乳
類宿主細胞ラインから得られた遺伝子工学タンパク組成
物を含む。
本発明の目的のため定義された「光増感剤」とは、−ま
たはそれ以上の区切られた波長の光を吸収し、そして後
で吸収したエネルギーをエネルギーアクセプターへ放出
する任意の化合物である。
本発明において有用な光増感剤は、核酸へ優先的に吸着
され、そのため光動的効果を微生物およびビールスへ集
中させ、随伴するタンパクには全くまたは少ししか影響
のない化合物である。そのような光増感剤は不当な実験
なしで当業者には自明であろう、そのような光増感剤の
例は、限定するものではないがポルフィン類、ブソラレ
ン類、中性レッド、メチレンブルー、アクリジン類、ト
ルイジン類のような染料、フラビンおよびフェノチアジ
ン誘導体を含む。好ましい光ｉ！感剤は、毒性がなくそ
して生物障害を提供せず、それ故さらに精製または除去
工程の必要がない化合物である。
これらプロトポルフィンのような体内に自然に存在する
化合物か、またはクロルプロマジンのようなもっと高１
度において他の治療用途のために承認されている化合物
である。
光増感剤の選択は使用する治療用タンパク組成物に依存
するであろう。治療用タンパク組成物の成分はある種の
光増感剤を無効としたり、または他の光増感剤の活性を
増強することがある０例えば、プロトポルフィンの光動
的活性はアルブミンの存在下ではビールスの不活性化に
効果がない。
それ故、プロトポルフィンは本来的にアルブミンを含有
する組成物のビールスを不活性化するためには使用でき
ない、しかしながら、プロトポルフィンはアルブミン不
合組成物に使用することができ、アルブミンは有利には
光動的活性を停止するために後から添加することができ
る。
光増感剤の添加およびビールスの光動的不活性化は治療
用タンパクの処理の任意の点で実施することができ、そ
して該治療用タンパク組成物、光増感剤、処理工程、処
理時間、処理条件のようないくつかの要因に依存するで
あろう０例えば、血漿タンパク組成物では、天然物であ
るプロトポルフィンのような光増感剤は無菌口過の直前
に添加することができる。同じ製品にクロルプロマジン
を使用する時は、光増感剤はできるだけ多く除去するの
が望ましい、従って該光増感剤は該化合物の製品からの
除去を生ずる限外口過または任意の他の工程の市に添加
するのが好ましい。
不活性化条件は使用する光増感剤および治療用タンパク
組成物に依存する。治療用タンパク組成物は液体形で処
理される。該治療用組成物は乾燥することができ、その
後処置のため復元することができる０組成物の濃度は一
般に本発明に影響がない、光増感剤の濃度は該光増感剤
および組成物に依存して変化するであろう、最適濃度は
不当な実験なしに当業者によって決定し得る０組成物の
温度は一般に不活性化に対して影響しない、溶液のｐＨ
は特定の光増感剤に対しである効果を持つであろうが、
しかし一般に有意ではない、血漿タンパク組成物におい
ては、ｐＨは一般に約６．０ないし約８．０の範囲であ
る。プロトポルフィンのような多数の光増感剤は、反応
が酸素分子の存在下に実施されることを要するであろう
。
不活性化のために使用される光の波長は使用する光増感
剤に依存して変化するであろう、波長は光増感剤が吸収
するが、しかしタンパクへの損傷が最少である波長に選
定される。望ましくない波長を口演することが一般に必
要であろう、抗血友病ファクター（ＡＨＦ）組成物のビ
ールスを不活性化するためにタルプロマシンが使用され
る好ましいモデルにおいては、該光増感剤は２５４ｎｍ
と３０６．４ｎｍの両方において吸収する。低波長の光
は、これら波長の光はＡＨＦをビールスと同様に不活性
化するから口演除去される。
組成物がそれを通って光へ露光される材料は光増感剤の
吸収波長に依存するであろう、ガラスは一般に紫外域の
波長を吸収し、光増感剤のいくつかに対し不適当な媒体
とするであろう、好ましい材料は所望の吸収ピークにお
いて吸収しないが望ましくない波長を口演除去するポリ
マーを含むであろう。
ビールスの実質的不活性化を確実にする露光時間の長さ
は、再び使用する光増感剤に依存するであろう０例えば
、ビールスの実質的不活性化はプロトポルフィンを使用
する時約５分後に起き、クロルプロマジンを使用する時
同様なレベルの不活性化は１０ないし２０分を要するで
あろう。
治療用タンパク組成物の均一なロフトに対して　゛は標
準化時間を使用することができるが、不活性化が完全で
あるかどうかを決定するため、ビールスの生物学的活性
について組成物を検定することが好ましい、アッセイす
べきビールスは組成物を汚染することが推測されるもの
、例えばＢ型肝炎、非Ａ型Ｂ肝炎、ＨＴＬＶＩＩＩか、
または生物学的指示薬として使用するためにあらかじめ
選定されたものでよい、生物学的指示薬は、無生命部分
が製品を模倣するように仕組まれ、他方生きている微生
物が予想される汚染物を模倣するように選定される点に
おいて製品代用品として行動する。
これまで生物学的指示薬は滅菌剤抵抗性細胞性微生物か
、そのような微生物の胞子を含有する物体であった。こ
れら既知の生物学的指示薬はある種のバクテリア、例え
ばバチルスの耐熱性胞子を含浸した乾燥した栄養物スト
リップを滅菌剤、例えば水蒸気に透過性の包装に収容し
たものとして最も普通に提供されている。ここで提供す
る生物学的指示薬は、治療用タンパクと、光増感剤と、
そして特定の治療用タンパク組成物中の感染のための候
補ではない感染性ビールスのあらかじめ定めたタイター
とよりなる組成物である。
治療用タンパクはビールス不活性化プロセスを受けるべ
き製品中の該タンパクの影響を模倣する。
このため指示薬タンパクは、処理すべき製品中のタンパ
クと、同一性、比率または起源種において同一でも異な
ってもよい、このため多［類の普通に入手し得るタンパ
ク、例えば免疫グロブリン、アルブミン、抗血友病ファ
クター、抗トロンビン■、凝血性酵素およびそれらの混
合物を使用することができる。好ましい具体例において
は、指示薬タンパク組成物は処理すべき製品中のそれと
実質上同じである。実際においては、適当な指示薬は処
理すべき各タンパクロフトの部分標本から調製すること
ができる。
ビールスは好ましくは普通ヒトに対し非感染性であり、
そのため封じ込めコストを減らす、研究室従業員の安全
性および処理した製品の完全性を確実にするため、ビー
ルスはヒトへ注入した時感染に責任ある候補もしくは既
知の作因ないことがｍ要である。そのようなビールスは
有害であり、そしてそれらの治療用タンパク製造環境へ
の導入は避けなければならない、ビールスの濃度はタン
パク約０．０１ないし１ｇ中約３ないし８１ｏｇ論ブラ
ック形成単位の範囲であろう。
指示薬は、それらを処理すべき組成物中の疑いのあるビ
ールスを不活性化するのに使用される同じ条件へそれら
を露出し、そしてもしあれば生物学的指示薬中で活性で
あり続けるビールスをアッセイすることによって使用さ
れる。生物学的指示薬は製品バイアルの中に置き、そし
て処理することが好ましく、これは不活性化条件が実質
上同じであることを確実にすることを助ける。
生物学的指示薬中に使用するのに通したビールスはバク
テリア、植物および動物ビールスを含む。
動物ビールスは好ましくは安全理由のため通常ヒトに対
し非感染性である。また、該ビールスは理想的には生物
学的指示薬に使用したタンパクのドナー環に対して感染
性であってはならない、この理由は、そのようなタンパ
クはドナーの以前の感染またはワクチン投与の結果該ビ
ールスに対する抗体で汚染されることがあり、そして該
抗体が不活性化研究を妨害することがあるからである。
ある種のヒトビールスを注意深く規制した条件のもとで
使用することができる。
例示的ビールスは、エンセファロミオカルディティスビ
ールス（ＥＭＣ）　、マウスエンセフ１０ミエリテイス
ビールス、サルエンテロビールスおよびリトロビールス
のようなピコルナビールス類：シンドビス、セムリキ森
林ビールス、西部ウマ脳炎ビールスおよび黄熱ビールス
を含むトガビールス類、ラウス肉腫ビールスのようなり
トロビールス類、ニューキャッスル病ビールスのような
パラミキソビールス類、ポリオマビールスおよび同様な
ビールス４０を含むパボビールス類、ヘルペスシンプレ
ンクスビールス（ＨＳ　Ｖ）　、　偽狂犬病ビールスお
よび感染性ボビン鼻気管炎のようなヘルペスビールス類
、感染性イヌ肝炎およびアデノビールスのようなアデノ
ビールスファミリーのメンバー、水疱性ストニアティテ
ィスビールスのようなロブドビールス群のメンバーおよ
びＲ１７，ラムダ、Ｔ１．Ｔ２　、Ｔａ　、Ｔ７および
パイＸ　１７４のようなバクテリオファージを含む、ビ
ールスの混合物も使用し得る。
処理した製品または生物学的指示薬中の感染性ビールス
の量を決定するための適当な方法は全＜゛−慣用的であ
り、そして当業者には自明であろう。
そのような方法の一つはブラック形成テストして知られ
る。この方法においては、生理的希釈剤中のテストサン
プルの希釈液が生きている感受性細胞の固定層へ接触さ
せられ、ビールスが細胞を吸収するための時間が許容さ
れ、該細胞が生育培地ゲルと重ねられ、そして細胞培養
物の生存をほかに最適化する他の条件がセ−／　）され
る、感染し細胞内で増殖するビールスが寒天オーバーレ
イによって局在化される。ビールスは一次感染細胞から
隣接する細胞へ広がり、細胞退化の円形区域またはブラ
ックと呼ばれる焦点をつくる。これら焦点は通常生体染
色である中性レッドで単層を染色することによって可視
化される。感染した細胞の焦点は生体染色を吸収するこ
とがなく、従って着色した背景に対して透明な区域とし
て現れる。従ってプラックの数はテストサンプルの感染
性の測定である。
使用し得る他のアッセイは感受性宿主に対する感染性に
ついての生体内テストを含む、そのような方法は周知で
ある。Ｂ型肝炎は、これまでこのビールスを試験管内で
培養することが不可能なため、この方法でアッセイしな
ければならない０通常の操作はＢ型肝炎陰性チンパンジ
ーへ評価すべきサンプルを接種し、そして動物をＢ型肝
炎感染の臨床的、生化学的および血清学的証拠について
観察することである。
処理したサンプル中の通常のビールス抗原についての免
疫アッセイは、もし抗原が検出できず、そして前に述べ
たように、該免疫アッセイが十分に感受性であるならば
正当に結論的結果を得るであろう、もし両者の要件を満
たせば、処理はビールスのエピトープ部位を完全に変性
するのに十分に苛酷であった。そのような処理はビール
スを生物学的に不活性に、そしてそのため非感染性にし
たと考えることは一般に安全である。しかしながら、ビ
ールス不活性が起こった点をそのようなアッセイの使用
によって決定することは、抗原を変性するのに必要な条
件は多くの場合ビールス感染性を不活性化するのに必要
な条件よりもはるかに厳しいので好ましくない、このた
め製品の不必要な損失がサンプルが非感染性であると証
明される前に起こるであろう。
以下の実施例は、本発明の範囲の固定として作用するこ
となく、本発明の本質をさらに完全に例証することを企
図する。
１韮± 以下の実施例において、既知濃度の光増感剤がタンパク
材料、ビールス材料、または両者の組合せへ添加された
。混合物は次に規定の時間固定された波長の光へ露光さ
れた。
２種の光増感剤が使用された。プロトポルフィンはヘム
の天然分解産物であり、そしてすべての血漿由来製品に
存在し得るので選択された。クロルプロマジン、すなわ
ち１０−　（３−ジメチルアミノプロピル）−２−クロ
ルフェノチアジンはソラジンなる商標名で販売され、そ
して鎮静剤として使用されている。
使用されたタンパク組成物は、細胞生育培地、ゼラチン
、トラベノール社のハイランド部門によって製造された
抗血友病ファクター（ＡＨＦ）。
および同じくトラベノール社によって製造されたファク
ター■複合体（ＦＩＸＣ）を含む。
いくつかの光源が使用された。高圧水ｔｉｔ気石英ラン
プ（８５ワツト）から得られるＵＶ光源が使用された。
この光源は３９０ないし４１０ｎｍ範囲において光の広
いバンドを提供する。波長３５０ｎｍ以下の照射を除去
するためにフィルターが使用された。その代わりに、使
用したポルフィン類の吸収ピークに近いピーク放出を有
するスーパージアゾブルー螢光ランプが使用された。
サンプルのビールス感染性は“Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　
ｏｆｐｌａｑｕｅｓ　ｉｎ　ｍｏｎｏｌａｙｅｒ　ｔｉ
ｓｓｕｅ　ｃｕｌｔｕｒｅ　ｂｙ　ｓｉｎｇｌｅｐａｒ
ｔｉｃｌｅｓ　ｏｆ　　ａｎ　　ａｎｉｍ１）（ａ）　
　ｖｉｒｕｓ、　　”　Ｐｒｏｃ　　Ｎａｔ’ＩＡｃａ
ｄ　Ｓｃｉ　Ｕ、Ｓ、　３８　：　７４５−５２　（１
９５２）のＲ，Ｄｕｌｂｅｃｃ。
の技術を使用して測定された。測定すべきサンプルは血
清不含ＭＥＭまたはリン酸ＧｉＨ食塩溶液中に系統的に
希釈された。各希釈液の２／１０ｄを細胞モルレーヤー
へ添加し、そして１・時間インキュベートした。該モル
レーヤーはアガロースを含む培地で覆われた。ビールス
に応じて２がら１４日まで変化するインキエベーション
時間の後、中性レッド溶液を添加してブラックをカウン
トした。
ファクター■Ｃおよびツクター■活性は、カオリンをア
クチベーターとして、そしてヒトファクター■およびフ
ァクター■欠乏血漿を基質として使用し、一段階活性化
部分的トロンボプラステン時間アッセイによって決定し
た。このＡＰＴＴとしてよく知られる活性化部分的トロ
ンボプラスチン時間アッセイは、ファクター遁およびフ
ァクター■がその一部である内在凝固システムの欠乏に
ついてのスクリーニングテストである。それはテストサ
ンプルをファクター■またはファクター■欠乏血漿へ加
え、そして凝血時間の修正の程度を測定することを含む
、これは次に既知力価の凍結乾燥した４縮物（参照）の
種々の希釈液を使用して作成した曲線と比較される。結
果は参照のパーセントとして表現される。サンプルおよ
び参照の両方は、ファクター■欠乏基質血漿中にＩ　Ｕ
／ｍｆｆ１のおおよその活性にあらかじめ希釈される。
参照のパーセントから力価を見積ることができる。
１見皿上 以下の実施例は、タンパク濃縮物中に懸濁した生物学的
マーカービールスを不活性化する光動的不活性化プロセ
スの能力と、そして光増感剤の適性濃度を使用する重要
性を指示する。プロトポルフィン■は光増感剤として使
用された。光源、その製品／光増感剤／ビールス混合物
からの距離およびタンパク濃度は一定に保たれた。対照
はウシ起源の血清を添加しない細胞培養培地中に懸濁し
たビールスであった 光源：　フィルタ一つき水銀アークランプ光増感剤：プ
ロトプルフィン ５ｉｎｄｂｉｓ　　　＾ＩＩＦ　　　１．５×１０−’
Ｍ　　　Ｓ、２　ｔｏｇｍ　　１２０秒１．７Ｘ１０’
Ｍ　　　６．５１ｏｇｍ　　１２０秒”　　　　　”　
　　　ｌ　Ｘ１０−６Ｍ　　　６．０１ｏｇｍ　　６０
秒”　　　　５　Ｘ１０−６Ｍ　　　６．０１ｏｇｍ　
　３０秒ＦＩＸＣ５Ｘ１０＝Ｍ　　　６．０１ｏｇｍ　
　１２０秒ｌ　Ｘ１０’Ｍ　　　６．Ｏｌｏｇｍ６０秒
＊プラック形成単位／献 １五週工 以下ノデータは、露光３分以内においてマーカービール
スを不活性する光増感剤（プロトポルフィン）および光
の組合せは、同じ条件で５分間露光した時液体状態にお
けるファクター■活性を有意に減少しないことを示す、
光増感剤のより高い濃度は活性のかなりの損失を生じな
いこも見られる。
製品：　ＡＨＦ 光増感剤；プロトポルフィン 実１」１皿 以下のデータはファクター■複合体に関する実施例■と
同様な結果を示す。
光源：フィルタ一つき水銀アークランプ製品：ファクタ
ー■ 光増感剤；プロトポルフィン １３、υ　　　　　＋　１ 升　　１９．１　　　　−１６ この実施例は、Ａ）ＩＦ製品の光動的不活性化のためｌ
Ｘｌ０−’Ｍおよびｌｘｌｏ−４Ｍの濃度において光増
感剤としてクロルプロマジンの有用性を示す。クロルプ
ロマジンをｌＸｌ０−４Ｍ濃度において使用することに
より、３種のマーカービールスのめいめいの５１ｏｇ以
上が１０分以下光へ露光した時不活性化された。
光ａ：水銀アークランプ 製品：ＡＨＦ 光増感剤：クロルプロマジン（ＩＸＩＯ−５Ｍ）０　５
．９＋）　　５．１　　７．４　６．５　　４．９　４
．８１０　０．０　　０．０　　３．２　４．５　　２
．９　０．０１）　プラック形成単位／献 ＊　　Ｖｅｓｉｃｕｌａｒ　ｓｔｏｍａｔｉｔｉｓビー
ルス＊　＊　　Ｈｅｒｐｅｓ　Ｓｉｍｐｌｅｘビールス
光源：水銀アークランプ 製品：ＡＨＦ 光増感剤：クロルプロマジン（Ｉ　Ｘｌ０−４Ｍ　）０
　５．９’）　　５．１　　　？、８　７．３　　６．
５　５．５１０　０、　　０．０　　０．０　０．０　
　０．０　０．０１）　ブラック形成単位／１１Ｔｉ ＊　　　Ｖｅｓｉｃｕｌａｒ　ｓｔｏｗ＋ａｔｉｔｉｓ
ビールス＊　＊　　Ｈｅｒｐｅｓ　Ｓｉｍｐｌｅｘビー
ルスさらに、ファクター■のいくらかの不活性が起こる
ことが見られる。以下のデータは活性の損失は光源の結
果であり、光動的作用の結果ではないことを示す。
光源：水銀アークランプ 製品：ＡＨＦ 光増感剤：クロルプロマジン（ＩＸＩＯ−４Ｍ）バルク
　　　　　　　　　２８，２ 増感剤添加−光なし　　　２７．３−７％増感剤添加−
光１０分　　　２０．０　　　−２９％＊ファクター■
凝固活性の％変化 光源：水銀アークランプ 製品：ＡＨＦ 光増感剤：クロルプロマジン（ＩＸＩＯ−５？Ｉ）バル
ク　　　　　　　　　３２．４ 増感剤添加−光１０分　　　２４．８　　　−２３％増
感剤添加−光２０分　　　１８．２　　　−４３％増感
剤無添加−光２０分　　１９．２　　　−４１％増感剤
添加−光なし　　　３０．１−７％＊ファクター）１凝
固活性の％変化 ！ 以下のデータは間接法を使用するＬＡＶの光動的不活性
化を支持する。ＡＨＦをＬＡＶビールスで接種した。デ
ータの第１のセントにおいては、プロトポルフィンを５
Ｘ１０−ＧＭの濃度で添加した。混合物を６５ワツトス
ーパージアゾブルーランプからの光へ１０ｃｍの距離に
おいて露光した。
外来光からの不活性化を阻止するため、不活性化後サン
プルヘアルブミンを添加した。製品を凍結乾燥し、リバ
ーストランスクリプターゼアフセイへかけた。結果は露
光の２ないし５分間の間にＬＡＶリバーストランスクリ
ブターゼ活性の殆ど１００％減少を示す。
データの第２のセントにおいては、ＬＡＤをＡＨＦ組成
物中へ接種した。クロルプロマジン（ＩＸＩＯ−４Ｍ）
を光増感剤として添加し、混合物を１０ｃｍの距離にお
いて８５ワツト高圧水銀ランプからの口演しない光へ露
光した。製品を凍結乾燥し、リバーストランスクリプク
ーゼ活性について分析した。結果をカウント７分で報告
する。
光源・スーパージアノ゛ブルー 製品：ＡＨＦ 光増感剤：プロトポルフィン（５Ｘ１０−ＧＭ）＃　　
８〜　　　　　　　　ＣＰ、Ｍ、−陽性対照　　　　　
　　　　　　１４，０９６０　　　　　　　　　　　　
　　　４．６８６１　　　　　　　　　　　　　　　４
．７６６２　　　　　　　　　　　　　　　２．０５４
５　　　　　　　　　　　　　　　１．４５２ハ　クグ
；°ウンド　　　　　　　　　、０２光源：水銀アーク
ランプ 製品：ＡＨＦ 光増感剤：クロルプロマジン（Ｉ　Ｘ　１０−４Ｍ　）
ｊ　　、ｕ　（’）　　　　　　　　Ｃ，Ｐ、Ｍ。

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）（ａ）ビールスを含有する疑いのある治療用タン
    パク組成物へ光増感剤を添加することと、 （ｂ）該組成物が感染形の前記ビールスを実質上含まな
    くなるまで該組成物を区切られた波長の光へ露光するこ
    と よりなる治療用タンパク組成物中のビールスの不活性化
    方法。
  2. （２）前記治療用タンパク組成物は血漿タンパクである
    第１項記載の方法。
  3. （３）前記治療用タンパク組成物は、ファクターVIII、
    フォンウイルレブランドファクター、ファクターVII、
    ファクターIX、ファクターＸ、活性化ファクターＸ、活
    性化ファクターＸ I 、活性化ハゲマンファクター、プ
    ロトロンビン、抗トロンビンIII、フィブロネクチン、
    プラスミノーゲン、免疫血清グロブリン、修飾免疫血清
    グロブリン、アルブミン、α−１−抗トリプシン、プレ
    カリクレインおよびそれらの混合物からなる群から選ば
    れる第１項記載の方法。
  4. （４）前記光増感剤は、ポルフィリン類、プソラレン類
    、中性レッド、メチレンブルー、アクリジン類、トルイ
    ジン類、フラビンおよびフェノチアジン誘導体よりなる
    群から選ばれる第１項記載の方法。
  5. （５）前記光増感剤はプロトポルフィンである第４項の
    方法。
  6. （６）前記組成物は酸素分子の存在下光へ露光される第
    ４項記載の方法。
  7. （７）前記組成物は実質上アルブミンを含まない第５項
    記載の方法。
  8. （８）前記光増感剤はクロルプロマジンである第４項記
    載の方法。
  9. （９）前記組成物は生物学的指示薬である第１項記載の
    方法。
  10. （１０）前記ビールスはシンドビスビールス、ヘルペス
    シンプレックス、水疱性ストニアティティス、バクテリ
    オファージまたはエンセフアロミオカルディティスビー
    ルスよりなる群から選ばれる第９項記載の方法。
  11. （１１）血漿タンパクと、光増感剤と、非感染性ビール
    スとを含み、前記ビールスは光増感剤の存在下ビールス
    が不活性化されるまで光へ露光することよりなる方法に
    よって非感染性化されており、感染形にある前記ビール
    スを実質上含まないことを特徴とする組成物。
  12. （１２）前記治療用タンパクは血漿タンパクである第１
    １項記載の組成物。
  13. （１３）前記治療用タンパクは、ファクターVIII、フォ
    ンウイレブランドファクター、ファクターVII、ファク
    ターIX、ファクターＸ、活性化ファクターＸ、活性化フ
    ァクターＸ I 、活性化ハゲマンファクター、プロトロ
    ンビン、抗トロンビンIII、フィブロネクチン、プラス
    ミノーゲン、免疫血清グロブリン、修飾免疫血清グロブ
    リン、アルブミン、α−１−抗トリプシン、プレカリク
    レインおよびそれらの混合物よりなる群から選ばれる第
    １１項記載の組成物。
  14. （１４）前記光増感剤は、ポルフィン類、プソラレン類
    、中性レッド、メチレンブルー、アクリジン類、トルイ
    ジン類、フラビンおよびフェノチアジン誘導体よりなる
    群から選ばれる第１１項記載の組成物。
  15. （１５）前記ビールスは酸素分子の存在下光へ露光され
    る第１４項記載の組成物。
  16. （１６）前記組成物は実質上アルブミンを含まない第１
    ５項記載の組成物。
  17. （１７）前記光増感剤はプロトポルフィンである第１４
    項記載の組成物。
  18. （１８）前記光増感剤はクロルプロマジンである第１４
    項記載の組成物。
  19. （１９）前記組成物は生物学的指示薬である第１１項記
    載の組成物。
  20. （２０）前記ビールスはシンドビスビールス、ヘルペス
    シンプレックス、水疱性ストニアティティス、バクテリ
    オファージまたはエンセファロミオカルディティスビー
    ルスよりなる群から選ばれる第１９項記載の組成物。
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