JPS61278764A - 改良された液状臨床対照、標準および試薬製品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は臨床化学分析器を較正するため、および手動の
試験法に有用な臨床対照、並びに臨床標準および試薬の
分野に関する。さらに、安定した液状臨床対照、標準お
よび試薬の製造方法に関する。

（従来の技術およびその問題点） 化学分析器は患者の病気の診断と治療に関する重要なデ
ータを与える臨床環境において顕著な位置を占める。従
って、体液中の成分、例えば酸ホスフアターゼ。アラニ
ンアミノトランスフェラーゼ、アルブミン、アルドラー
ゼ、アルカリホスファターゼ、アルファーヒドロキシブ
チラードデヒドロゲナーゼ、アミラーゼ、アスパルテー
トアミノトランスフェラーゼ、重炭酸塩、直接ビリルビ
ン、全ビリルビン、血中尿素窒素、全カルシウム。

二酸化炭素、塩化物、全コレステロール、コリンエステ
ラーゼ、コーチゾール、クレアチンキナーゼ、クレアチ
ン、ジゴキシン、ガンマグルタミル−トランスフェラー
ゼ、グロブリン、グルコース。

乳酸デヒドロゲナーゼ−コレステロール、鉄、乳酸デヒ
ドロゲナーゼ−１，乳酸、オスモル濃度。

フェニルアラニン、リン、カリウム、サリチル酸塩、ナ
トリウム、Ｔ３．Ｔ３摂取、Ｔ４．全鉄結合容置、トリ
グリセリド、および尿酸の決定および定性のための自動
化および手動法を開発するため多くの研究による努力が
一斉に行われた。

前記分析物質のそれぞれに役立つ手動および自動化方法
は共に対照または試薬を必要とし、これによって臨床化
学分析器の手順および他の種々のパラメータをチェック
し、試験法または器具の精度を確保することができる。

化学対照および関係する試薬の安定性を引き伸ばすため
の従来の試みの代表としては、約４℃にて冷却する乾燥
フォーマットに対する対照の削減を含む。乾燥フォーマ
ットはスプレー乾燥よりはむしろ凍結乾燥によって行わ
れる。これはスプレー乾燥よりも凍結乾燥の方がはるか
に低温で機能するからである。一般に熱は分析物質およ
び蛋白質の分解を増大し、従って凍結濃縮および凍結乾
燥のようなコールドプロセスが好ましい。凍結状態での
安定性は水性フォーマットと関連するものよりも高めら
れ、既知の化学対照の連続した活性水準においてかなり
の損失がある。

凍結安定した液状血液対照標準での試みはニー・エル・
ラウダーバックらにより米国特許第４，１９９．４７１
号に開示されている。この標準は赤血球の容量に少なく
ともほぼ等しい気体ヘッド空間と特別に処理した赤血球
を含有する密封した容器から成る。特別な処理は赤血球
をプラズマ成分から洗浄分離し、アルデヒドを用いてマ
イルド処理し、ゆっくり混合し、脂肪族ジオールまたは
トリオールを引下げ、緩衝溶液中に保持する。特別な処
理としては少なくとも一部の赤血球と一酸化炭素の処理
を任意に含む。ヘッド空間はＯ〜１５％ＧＯ２゜０〜２
５％０２およびバランスＮ２および／または不活性気体
から成る。

液状臨床対照を安定化するための別の提案としては、ジ
ョナス・マウルクスにより米国特許第４．１２１，９０
５号に開示されている。生物学的参照物質は−２０〜−
３０℃にて急速に凍結し、次いで２０〜５０重量％のア
ルキレンポリオールを有する信地中に再構成される。求
められた安定性は２〜８℃で４〜５３！！間である。

（問題点を解決するための手段） 本発明はマルチパラメーターフォーマットまた　　２は
特定分析物質のフォーマットのいずれかにおいて用いら
れる安定な液状臨床化学対照を提供する。

また冷ｆＪ］温度での安定性を改良した臨床化学試薬を
提供する。

さらに特に、液状対照は臨床化学液状対照または試薬お
よび不活性気体で少なくとも１部充填されている水およ
び酸素を通さない材料を用いて作られた貯蔵ポーチを含
む。このポーチは液体を保持ｔ’ａｒｚめの貯蔵器、お
よび熱密封されこ゛の貯蔵器に連結する充填入口および
分配出口を有する。この特定化のために、貯蔵器は１個
以上の充填入口および分配出口を備えることができる。

また、貯蔵器はポーチが全体として物質の組合せを保持
するように１以上のチャンバを備えることができる。

チャンバの内容物は、内部から、チャンバ間の分離壁を
破ることによって、または外部から、複数または１個の
分配出口を切り離すように連結したチャンバを備えるこ
とによって混合することができる。

本発明のポーチは使用者に合わせてｖＡＩ！できる種々
の応用を提供する。ひとつの形態として、貯蔵できる単
位投与の液状対照を再混合および測定する必要がないよ
うにすることができる。安定な使用準備のできた対照は
分配出口を引き裂いて間き、前もって測定した内容物を
注ぎ出すことによって簡単に利用できる。また、ポーチ
に一回分ずつ複数充填し、ポーチを直立にするように底
部にて折りたたみのフラップを設けることができる。

最後に、液状試薬を使用する場合、追加の液体を勿論ピ
ペットによって添加するように一部のみをポーチに充填
し、ポーチ中で混合することができる。

（作　　用） 本発明の液状対照および試薬生成物は化学分析における
手動および自動化方法に有用であり、特にデュポンから
のＡＣＡ（登録商標）またはテクニコンからのＳＭＡＣ
（登録商標）のようなマルチチャンネルの化学分析器を
使用することができる。液状対照物質は、その中に含ま
れる各成分、酵素および分析物質に対する一定範囲の値
によって特定化される患者のものに似たサンプルである
。

対照物質がこれらの適当な水準で、すべての同定試料を
与える際に外観（すなわち光学的透明度等）において似
て（゛）ればそれだけ一層有用である。同様に、このよ
うな特性が長く存在すると、すなわち、安定な形で各成
分に対し活性水準を維持することができる期間が長いと
、対照物質は一層価値がでてくる。

添加できる液状対照の成分の例を次の表に示す。

處−−二盆単−位　　　　レベルエ　　レベル■　　レ
ベル■アセトミノフェン　　　　η／免　　　　　１０
　　　　　２０　　　　　５０アルブミン　　　　　　
　９／ｄＱ、４　　　　　６　　　　　８ＡＬＫ　　　
ＰＨ０８Ｌｌ／１　　　　　　　　　６０　　　　　　
　　１００　　　　　　　　２５０ＡＬＴ　　　　　　
　　ＬＪ／Ｌ　　　　　　３０　　　　　６０　　　　
１００アミラーゼ　　　　　　　Ｕ　　　　　　　　Ｓ
ｏ　　　　　１００　　　　３００ＡＳＴ　　　　　　
　　ＩＪ／Ｌ　　　　　　３０　　　　　６０　　　　
１００直接ビリルビン　　　　η／ｄ９Ｊ、２５−２全
ビリルビン　　　　　　Ｉ＃ｉＩ／ｄ９Ｊ１　　　　　
２　　　　　６カルシウム　　　　　　　ａｇ／ｄ９Ｊ
８　　　　　１０　　　　　１２カルシウム、イオン化
　　ｍＥＱ／Ｌ　　　　２　　　　　２．５　　　　４
二酸化炭素　　　　　　　＋１ＥＱ／Ｌ　　　　１０　
　　　　２０　　　　　３０塩化物　　　ｍＥＱ／Ｌ　
　８０　　１００　　１２０クロラムフエニコール　　
ｕｇ／ｄ　　　　　　５０　　　　　７５　　　　１０
０コレステロール　　　　　ｓｙ／ｄ免　　　　６０　
　　　１２０　　　　２４０クレアヂン　　　　　　　
＊／ｄ応　　　　１　　　　　２　　　　　　Ｂコーチ
ゾル　　　　　　　ｕ（］／ｄ　９．　　　　５０　　
　　１２０　　　　３５０ジゴキシン　　　　　　　ｎ
（Ｊ／１ｒｄｌ　　　　　　５　　　　　１０　　　　
　３５ＥＴＯＨ＃＋！Ｆ／ｄ　９．　　　　５０　　　
　１００　　　　１５０ゲンタマイシン　　　　　ｕｇ
／ｄ　　　　　　２　　　　　５　　　　　１０グルコ
ース＃／ｄ９Ｊ５０　　　　１１０　　　　２５０ＧＧ
Ｔ　　　　　　　　Ｕ／Ｌ　　　　　　２５　　　　　
５０　　　　１５０ＨＢＤＨＬＪ／Ｌ　　　　　１００
　　　　２００　　　　４５０１−ＩＤＬＤＬ／スフ０
−／Ｌ／　　　ＩＦＦ／ｄ応８０　　　　１００　　　
　１５０鉄　　　　　　　　　　ｕｇ／ｄ９Ｊ５０　　
　　１００　　　　２５０處ニー−匁里−位　　　　レ
ベルエ　　レベル■　　レベル■乳　　　酸　　　　　
　　１ｌＩＩｙ／ｄ応　　　　　０．５　　　　　２．
０　　　　０．５Ｌ　　　　Ｄ　　　　　　　　Ｕ／Ｌ
　　　　　　６０　　　　１２０　　　　３５０リパー
ゼ　　　　　　　　ｕ　　　　　　　　１０　　　　　
２５　　　　　５０リチウム　　　　　　　　ｍＥＱ／
Ｌ　　　　０　　　　　１　　　　　　２マグネシウム
　　　　　　１９／ｄＱ、１　　　　　２　　　　　４
マグネシウム　　　　　　＃／ｄ！Ｉ！、　　　　　１
　　　　　２　　　　　４リン脂質　　　　　　　　Ｊ
ＩＦＦ／ｄｉ　　　　　５０　　　　１００　　　　２
００リ　　　　　ン　　　　　　　　　　　判ｐ／ｄ　
　免　　　　　　　２．５　　　　　　　４　　　　　
　　　８カリウム　　　　　　　　ｍＥｇ／Ｌ　　　　
２，５　　　　４．５　　　　６サリチラート　　　　
　　η／ｄＱ、　　　　　２　　　　　５　　　　　１
０ナトリウム　　　　　　　ｒａ　ＥＱ　／Ｌ　　　１
２０　　　　１４０　　　　１５０Ｔ３　　　　　　　
　　　　ｒＫｌ／ｄ　９．　　　　５０　　　　１００
　　　　３００Ｔ４　　　　　　　　　　　ｕｏ／ｄＱ
、　　　　　２．５　　　　７　　　　　１４トブラマ
イシン　　　　　ｕ（１／Ｉｄ１１０　　　　　５　　
　　　２全脂質　　　＃／（１２００４００９００全蛋
白質　　　　　　　　ｇ／ｄ応　　　　４　　　　６　
　　　８Ｂ　　Ｕ　　Ｎ　　　　　　　　ｔｙｔ／ｄ免
　　　　１０　　　　　２０　　　　　４５尿　　　Ｉ
　　　　　　　　Ｑ／ｄ９Ｊ３　　　　　６　　　　　
１０ビタミンＢ１２　　　　　　　ｐｇ／ｍｅ　　　　
　　５０　　　　４００　　　　１０００＊　ヒトおよ
び動物の両方の出所のものを使用できる。

上記例におけるように、対照゛および試薬は添加した嫌
気性殺菌剤の組合せをもつことが好ましい。

本発明の対照の好適例を第１図および第２図を参照して
説明する。一般の対照の形態は、単一単位の投与量の液
状臨床対照を含むように設計されたアーチ形底部を備え
た貯蔵器１２、および結合した充填入口／分配出口１４
を有する貯蔵ポーチ１０である。不活性気体（例えばア
ルゴン、ネオン、または窒素）および対照の組合せを貯
蔵器内に注入後、入口／出口の端部を好ましくは常圧で
シール１６によって密封する。

複数のチャンバから成る貯蔵器が好ましい場合、貯蔵器
の壁を密封しチャンバ分割壁を形成する。

熱密封する場合、チャンバは切り離されて残るが、冷ロ
ーラー密封する場合、破ることができるようにデザイン
することができ、これによって静かにポーチを押しつぶ
し、分割壁を破り、そして切り離したチャンバの内容物
を混合することができる。

可撓性ポーチを三層のラミネート２０からつくる。

貯蔵器１２を囲む内側層２２を対照液体に対し不活性な
熱密封できる水バリヤーからつくる。適当な材料は２．
５４　ＸＩＯ”’　ｃａｒ　（１ミル）のポリエステル
フィルムである。中間層２４は酸素バリヤーであり、５
．０８　Ｘ　１０−３ｃｍ　（２ミル）のアルミニウム
箔が好ましい。外側＠２６は輸送や大量貯蔵の物理的圧
力に′耐えられる耐穿刺性保護バリヤーである。このた
めに適する材料は２．５４　ｘ１０°３ＣＩｔ（１ミル
）のポリエステルフィルムである。ラミネートは逆グラ
ビア印刷のような通常の方法によって形成できる。この
技術分野で知られている同等の置換材料を使用できる。

液体対照および試薬用の本発明のポーチパッケージを使
用する利点は幾つかの理由から予期しないものである。

第一に、対照および試薬中の生物学上の成分の多くは、
高温、特に上記ラミネートを熱密封するために必要な１
７６．７℃”（３５０”Ｆ）水準で変性および分解を大
いに受けやすい。しかし、実質上同時に加圧下に対照と
不活性気体を添加することによって、対照は４０℃以上
の温度には決してさらされない。また、不活性気体は溶
解したＰＯ２試料水準が１６０トルから１０〜２０トル
まで下がるように周囲の０２を引き出す。酸素透過性容
器とは異なり、本発明のポーチは容易に酸素を混合しな
いので、容易に臨床ＰＨＯ（７，４）に酸化するビリル
ビン、尿酸およびスルフヒドリル酸素のような成分が長
期間安定である。

ポーチの内容物に対し透過する光を除去すると、光化学
プロセスが処方書に示されている分析物質を少しでも分
解することを妨げる。

（実　施　例） 実施例１ 有用な臨床化学対照は、通常の実験室の条件下で分析物
質の全部が患者の標本に似ているように一連の分析物質
を一緒に合わせる。これら各分析物質は多数の化学的、
電気的および免疫学的方法によって測定することができ
る。従って、特定の対照物質中の分析物質の数が増加す
ると共に、多くのこれらの方法による妨害の増加が予想
される。

全体のヒト血清、血塊から分離した血液の液体部分は病
院の試験室で行われる多くの日常の化学試験のための選
択対象のサンプルである。この血清中に臨床的意味を有
する分析物質は、一般に血清を赤血球から分離した後、
１日以内に使用すると安定である。これら分析物質は一
連の破壊機構、すなわち、熱、？ｌＩ化、光によって時
間と共に分解する。従って、通常の脱繊維素プラズマの
ヒト血清は液体対照用ベース物質として不適当である。

全分析物質が安定であることを確かめるために、ベース
蛋白質が対照中に使用するため目標にされる不安定な分
析物質の大部分からフリーであることが必要である。こ
れらの不安定な成分のいずれかから除かれた部分５アル
ブミンまたは血清のベースを用いて着手することが有効
であった。アルブミン溶液の場合、安定期間中の対照物
質のｐＨを制御するためＭ耐液を添加する。一連の抗菌
剤を添加して、対照培地における微生物の成長を最小に
する。このマトリックスに、この安定したマトリックス
に対し安定した物質として分析物質を添加し、各々は他
の分析物質との相互作用を最小にするよう設計した。例
えばＬＤＨを通常の血清しＤＨよりもはるかに安定であ
るトリの心臓から精製した組織標本として添加する。

対照に添加する全成分の酸化を最終にするため、対照の
準備と充填の間に溶解酸素が極めて低水準になるように
マトリックスを維持する。これは処理中に生成物と存在
する不活性気体を完全に接触させることによって達成さ
れる。

不活性気体の存在およびポーチ組成物による追加の酸素
の排除は、材料を任意に続けて凍結および解凍する間の
分析物質値の変化を最小にする。

通常の条件下では、多くの分析物質は凍結および解凍す
る場合、かなり活性を失う。

実施例２ 医院や病院の試験室では、尿検査において日常業務で用
いられる尿計量棒の有効性を証明するため目盛測定器を
備えることが便利である。液体対照物質は現行の計量棒
法を用いて分析される成分を安定化したヒトの尿の組織
標本に添加する際に処方された。本発明のポーチをアル
ゴンの存在でこの組成標本を用いて充ｗＡする。ポーチ
は対照物質と接触するようにポーチ内に直接計量棒を挿
入するため適している寸法を有する。この単独使用の対
照の考えは医院並びに大きな病院の試験室に著しく適し
ている。

実施例３ 本発明のポーチは、長期間の貯蔵で混り合わない試薬を
含有するように複数の仕切りを設計した。

これらの仕切りは破いて２種類の試薬をポーチの単一の
仕切り内で混合することができる熱シールによって分離
される。患者の試料をピペットによってポーチの内容物
に添加し、ポーチの全内容物を分光光度計または他の機
器に吸引し、分析物質を測定室ｍすることができた。

最終結果から、予期しない長期の安定性が得られた。５
〜８℃の冷却温度では、対照および試薬は２〜８ケ月間
安定であるが、−１０℃で冷凍した場合、現在のデータ
によって示される安定性は３〜５年の安定性の予測を支
持している。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の液体コントロールを上がら見た図、 第２図は本発明の液体コントロールの一部断面図である
。 １０・・・貯蔵ポーチ　　　　１２・・・貯　蔵　器１
４・・・充填入口／分配出口

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）ａ）貯蔵器を有し、この貯蔵器に連結しており、少
   なくとも１個の熱密封した充填入口および少なくとも１
   個の熱密封した分配出口を有する貯蔵ポーチを含み； ｂ）このポーチは水および酸素を通さない材料から作ら
   れており；かつ ｃ）前記貯蔵器は少なくとも１部、対照、試薬または標
   準液および不活性気体で充填されている；安定な蛋白質
   をベースとして液状対照、試薬または標準。 ２）充填入口が分配出口としても役立つ特許請求の範囲
   第１項記載の対照。 ３）貯蔵器が分離壁によって分離された少なくとも２個
   のチャンバを有する特許請求の範囲第１項記載の対照。 ４）ａ）熱密封性であり、水バリヤーであり、対照液体
   に対して不活性である内側層； ｂ）酸素バリヤーである中間層；および ｃ）耐穿刺性保護バリヤーである外側、を含むラミネー
   トからポーチが作られている特許請求の範囲第２項記載
   の対照。 ５）ラミネート層が内側層としてポリエチレンフィルム
   、中間層としてアルミニウム箔、および外側層としてポ
   リエステルフィルムから成る特許請求の範囲第４項記載
   の対照。 ６）不活性気体がアルゴン、クリプトン、窒素またはネ
   オンを含む特許請求の範囲第１項記載の対照。 ７）液状対照がマルチパラメーター対照、イソ酵素対照
   、ホルモン対照または凝析対照を含む特許請求の範囲第
   １項記載の対照。