JPS61289037A - 新規去痰薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は夫痰薬に関する。さらに詳しくは、痰のレオロ
ジカルな性状に作用し、線毛運動による口腔−への移動
を促進させる作用をもつＮ−アセチルノイラミン酸のナ
トリクム塩からなる夫痰薬に関する。

（従来の技術） ひとの気道には粘液性分泌物が存在している。

それは吸入された外気（（一定の温度と種変を与え、ま
た外来異物を除去するという重要な役割を釆だしている
。そして所謂痰と呼ばれているものは、その気道分泌物
を主体にしているものである。

ところで、ある程度の量の気道の分泌物は無意識のうち
に飲みこまれたり、呼吸にともなって１赦したりするこ
とはあっても、喀出されることはない。それ故、痰が喀
出されるという現象自体、呼吸器官に何らかの異常がお
こっていることを意味している。また喀出されるべきｆ
が気道内に貯溜停滞することは経気道感染を誘発しやす
いという条件になる。従って去痰ということは呼吸器疾
患の治療に重大な意味を有するものである。

しかしながら、痰はときとして非常に高い粘稠度あるい
は非常に強い粘着力を示すようになり、それを喀出する
際に大きな苦痛を生じるという問題があった。そこで、
かかる痰の喀出困難を４易にするために去痰薬と呼ばれ
るものが知られているが、それらは従来経口または注射
により全身投与されるものがほとんどであった。このよ
うに投与された去痰薬は、気道粘膜の分泌を増大するこ
とにより痰をうすめたり、粘膜からの遊−を促したり、
分泌には影響なく、痰そのものの粘稠度を下げる等によ
って所謂去痰作用を呈するものであった。しかしながら
全身投与は作用機序や作用効果の面から臨床、ヒの各種
問題点があった。

さらには、びまん性汎細気管支炎患者、肺気腫患音など
の喀出困難な粘性の低い膿性痰の様な痰に対処する薬剤
は今まで知られていなかった。

仝発明者らはこれらの各種問題点を解決すべく鋭意研究
を重Ｑ１その結果局所投与により使用できる化合物とし
て何州な７アル酸に到達した。さらにンアル酸の中でも
代表的なＮ−アセナルノイラミ／ｍす）　＋７ウム塩の
去痰作用につき研究を重ね、本発明に至ったのである。

（発明の目的） 本発明ｔｉＮ−アセチルノイラミ／酸ナトナトリ９ム塩
なり、局所投与により痰のレオロジカルな性質に作用し
痰の喀出を容易にする去痰薬を提供することを目的とす
るものである。

（問題点を解決するための手段） 本発明の夫痰薬は次式で示されるＮ−アセテルノイラ；
ン酸ナトリウム塩を有効成分とする。

Ｎ−アセチルノイラミ／ｒ１１それ自体は公知の化合物
である。上記ナトリウム嘔は、Ｎ−アセチルノイラｉ／
ｆ！＃！を水酸化ナトリウム又は炭酸ナトリウムによシ
中和せしめ、次いでナトリ９ム塩を系より分離すること
によシ得ることができる。

本発明においては、かかる化合物を公知の局所投与形態
、例えば、微粒子化してエアゾール吸入可能な形態にし
て用いる。

（発明の作用） Ｎ−アセチルノイラζ／酸ナトリウム塩の夫痰薬として
の作用は、痰のレオロジカルな性質、すなわち痰の流動
性、降伏値、曳糸性、粘着力、応力綴和時間等に作用し
て痰を喀出容易な性状にし、線毛による痰の輸送性を促
進することによる。特に粘稠度の低い膿性痰に作用し、
線毛による輸送性を促進する。

これらの作用は蛙の口蓋粘膜を用いての線毛による痰の
輸送性及びヒト気道線毛細胞を用いての線毛運動にとも
なう細胞集団の回転運動性及び痰のレオロジカルな性質
をＮ−アセチルノイラζノ酸ナトリウム塩の適用前後で
比較することによシ確認された。

以下、本発明の化合物の合成法及びそれらの作用効果を
、実施例により具体的に説明する。

参考例　１ １４−ア七チルノイ２ミｙ（ｌ！！！ナトリワム項の合
成Ｎ−ア七テルノイラミ１０の水溶液に少量の活性炭を
加え、′ｔｉ素気流下、／Ｎ水酸化す）　ＩＪウムを−
Ｚ３〜７．Ｊ’！！で添卵する。反応液を０．２μｍの
フィルターで一過を行い、Ｐ液を凍績乾燥し、無色の粉
末トしてＮ−アセチルノイラミ／ｅａナトリウム塩を得
た。

ＩＲ３１ＡＯＯｃｍ　　　、２りｊ　７　ｃｍ　　　ｍ
１ｔｔｏ〜／６２０α−１＃　　／　ｊ乙Ｏニー１分ル
ダ点　　約／ｆｊ℃ ＮｔＡＲ’Ｈ−１１００ＭＨ１ｃ０２０）／、ｆＯ７（
ｄｄ、Ｈｊａｘ） ；１２０！；（ｄｄ、Ｈｊａｑ） ｌＡＯ−ｉ！　−２（ｍａ　Ｈ≠） ヱタ０／Ｃｔ、ｓり ３．２７３（ｄ、Ｈ乙） ３、夕Ｏ／（ｄ、＋７） ３．７≠７　（ｍ　ｅ　”　Ｉ５″）　　３ｊ　９１　
（ｄ　ｄ　ｅ　Ｈ？　’　）３．１３／（ｄｄ、Ｈ９）
　　２．０≠／（ｓ、Ａｃ−５）実施例　／ Ｎ−アセテルノイラミ／酸ナトリウム塩のカエルロ蓋粘
膜の線毛運動に対する作用 （１）実験動物 体ＪｊＬ３００−≠夕ＯＩのウシガエル（埼玉集験動物
）を雌雄の別なく用いた。

（２）実験材料 被験薬はＮ−アセテルノイラミ／＃Ｉナトリウム塩（以
上関東医師Ｈ＠（株））、塩化アセチルコリン（シグマ
社製）ヲ用いた。

（３）実験方法 線毛運動の測定はノ９−ティクルートランスボート法１
）に準じて行なった。カエルを断・１後、口蓋粘ｇ表面
をできるだけ損傷しないように剥離し、ペトリ皿中のコ
ルク板ＶＣ固定し、トリス塩醸すンｒル溶液（ＰＩ″１
７ど）２０−で満たし、測定開始まで約３０分間放置し
た。測定開始時には、同上リンｒルａｔ−除去し、粘膜
表面上に微小コルク片（薬用ふるいの６号を通過しない
が５号を通過する）を直き、７ｃＩＩＬを移動する時間
（秒）を正確に測定した。なお、同とりンケ。

ル液または薬液を除去し九直後について、移動速度を測
定した。

（４）結　果 Ｎ−アセチルノイラミ／＃Ｉナトリウム塩はカエルロ蓋
粘膜の粘液線毛輸送を用量依存的に九進した。この結果
はアセチルコリン１ｊ照薬）と１０〜ＩＯ″″Ｒ９／ｓ
Ｊの濃度でほぼ同等であつ九。（第１表参照） （５）判定 Ｎ−丁セチルノイラミ／酸ナトリフム堰は、線毛運動を
促進させることが知られているアセチルコリンとほぼ同
等に粘液線毛輸送を促進したので、痰の落出を容易にす
ることが期待できる。アセ讐ルコリンは線毛運動を促進
する反面、気管収縮作用、分泌促進作用などを有する為
、夫痰薬としては使うことができない。

しかし、Ｎ−アセチルノイラミン酸ナトリ９ム塩は、粘
液線毛輸送を促進させる以外は、アセチルコリン様効果
をもたらさないため、去痰薬として何周なことは明白で
ある。

実施例　２ Ｎ−アセテルノイラミノ嘴ナトリウム塩の線毛細胞の回
転運動に対する作用 〔目　的〕 ヒト或道砿毛細胞と蛙襟毛細胞を用い、線毛運動に伴う
細胞集団の回転連動を観察し、Ｎ−アセチルノイラミｙ
（’ｆｉナトリ９ム塩適用前後の回転速度の相対的変化
を測定し、盛名細胞への薬剤のおよぼすｉ４について比
較検討した。

〔方　法〕

ヒト線毛細胞は、気管支誂的には正常と考えられている
ヒト気管支を用い、気・ｇ支鏡下に中枢部気道の気管支
擦過を行い、線毛細胞を剥離させた。

蛙砿毛細胞には口癖粘膜を無処置で擦過して得た。

線毛細胞は、培養液／シタ（ギプコ吐製）に浮遊させ位
相差″ａ微鏡下に、線毛運動に痒う回転運動の見られる
数個からなる線毛細胞集団をマイクロシリンジを用いて
損傷しないように吸いとげ、これをカバースリラグに移
し、ニワトリ血漿（ディフコ社［）および５Ｏ＝Ｓニワ
トリ胚抽出物（ディフコ社製）を各々−滴ずつ加えて血
餅を形成させ、血餅中での回転運動をビデオに記録し、
７分間あたりの回転数を測定した。薬剤は培養液／９り
に濤解し、ローズチャンバーに付けられたチューブを介
して注入し、注入直後、ｊ分後、７０分後および／Ｊ５
＋後の回転運動全ビデオに記録し、７分間あたりの回転
数を測定した。

〔績　果〕

コントロールにおける回転数の促進率からコントロール
では安定した回転数を示すことがわかった。

Ｎ−アセチルノイラハ／亡ナトリウム塩では、／　０’
−３１ダ／−で汀意な回転数を示した。

テルブタリンでは１０〜１０ｍ９／−で全体的に回転α
が増加する傾向がみられたうアセチルコリンでは、／θ
　〜１０　・η／−で用量依存的に回転数が増加した。

（第２表）〔判　定〕 線毛４　’ＡＪを促進することが知られているテＶブタ
リン及びアセチルコリンは、線毛細胞の回転運動も促進
することが確認され、これと同様にＮ−アセチルノイラ
ミン改ナトリウム塩によって線毛細胞の回転連動が促進
された。線毛細胞の回転運動は線毛運動へと伝わり、喀
痰の輸送を容易にすると考えられ、Ｎ−アセテルノイラ
ミノ酸ナトリウム塩が去痰薬として大いに期待できる。

実施例　３ Ｎ−アセチルノイラミン酸ナトリウム塩の痰に対する作
用 〔目　的〕 夫痰薬開発を目的として、蛙の口蓋粘膜を用い、痰の線
毛によるｔｅａ性（Ｍｕｃｏｕｓ　Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ
　Ｒａｔｅ：以下ＭＴＲ）を計測し、それと共に痰の物
理化学的性状にｒＡして、Ｎ−アセチルノイラミン酸処
理前後の痰で比較検討した。

〔方　法〕

検体とした喀痰は、びまん性汎細気・ｇ支炎患者ｌｊ例
から採取したものである。上記の喀痰にＮ−アセナルノ
イラｉノ酸ナトリクム塩Ｃ／ｎ９／−痰中）を加え、μ
℃で７時間放置後、以下の測定を行った。対照としては
、１鵠−アセテルノイラξノ！！す）　リワム鷹処理前
の喀痰を用いた。食用蛙の一部をｇＪ断じ、口蓋粘膜を
取り出し、温度、湿度を一定にして、蛙自体の粘液を枯
渇ぢせ、その上に喀痰をのせ、その移動速度を実体顕微
下で観察し、ＭＴＲとした。痰の−はエレクトロニクス
０モデル（＠１ｅｃｔｒｏｎｌｃｓ　ｍｏｄｅｌ　）　
ＨＭ　−Ｓ　Ａｐ−メータにより、曳糸性は長岡−山中
が考案した機器（第一回せきと九んの研究会報密集／り
７９年７弓２０日発行）により、降伏値はダル７アノ（
ＤｕｌｔａｎＯ）らの二重細管法（アメリカン・レビュ
ー・オプ・レスビレ−トリ・デイスイーズ。

１０／巻、７７３頁、／り７０年）によシ計測した。

〔結　果〕

第３表に示したように、Ｎ−アセチルノイラｉノｍナト
リ９ム塩（／〜／−痰）処理群は、処理前に比較して、
−及びＭＴＲの有臘な増加がみられた。又、曳系性は増
加傾向が、みられたが、降伏値は減少傾向がみられた。

従って、本発明の薬剤は、膿性痰の様な粘度の低い落出
困難な痰の粘度を擦毛軸送に適したレベルまで上昇させ
、落出を容易にする新しい作用を有する夫痰薬として期
待できる。

実施例　≠ 急性毒性試験 Ｎ−アセテルノイラミ／酸ナトリウム塩のマウス、ラッ
ト及びモルモットに対する経口、皮・下注射、腹腔注射
、静脈注□射及び吸入１ζよる急性毒性試験を次のよう
に行った。

（１）　　供試動物 ・　ＩｃＲ，１％マウス　　　６退会 ・　ＳＯ系ラット　　　　６退会 ・　　Ｈａｒｔｌｅｙ糸モルモット　　６退会（２）　
　薬物濃度 、２０チ（ｗ／ｖ　）　　　　　蒸留水に溶解（３）／
レベル動物数 ７０匹 （４）　　観察期間 ／≠日日 間５）　　Ｌ　Ｃ）、ｏの算出法 プロビット（Ｐｒｏｂｉｔ　　）法 結果を第弘表に示す。

参考例　λ 投与形態 本発明の去痰薬は、臨床上部われる時、次のような製剤
として投与される。

く製　剤〉 Ｎ−アセチルノイラミン酸ナトリウム塩ヲメノー乳Ｃν
に入れ、よくすりつぶし、粒径が／〜２０μの微粉末と
する。これにｆ４Ｊ糖を入れ粉砕混合し、さらにこの微
粉末に少量ずつ乳糖を加えでよくすり混ぜ１．ｚｏ−４
Ｌｏ倍赦とした。この２０〜≠０■を常法によりカブセ
ル又は分包し、製剤とした。

カブセルは粉末エアゾル用、分包剤は、液体エアゾル用
とした。

く投与法） 患者の症状により、粉末エアゾルを使用するか、液体エ
アゾ“ルを使用するか判断する。

通常は、実施例／から予想される投与量として、／〜４
ｔダ／回であり、症状により、７日λ回〜適宜増ｔｉＩ
ｃ嘔れる。

尚、薬物動力学試験の結果や、急性毒性試験の結果から
７日の投与回数は１ｉｉｌＪ限される５のではない。

粉末エアゾルを使用するか、液体エアゾルを使用するか
は、患者の症状や状態）ζより決まるものである。粉末
エアゾルとしては吸入器（インノ・レー４−　）等を、
液体エアゾＶとしては、藁液噴霧器（ネプライデー）等
を使用する。

（発明の効果） Ｎ−アセチルノイラ！１０！ナトリウム塩からなる去痰
嚢は、局所投与により優れた夫條作用を示す。すなわち
、降伏値、粘稠度等の痰のレオロジカルな性状に作用し
て痰自体を喀出されやすい性状にし、痰が噸毛の動きに
より速やかに喀出されるよう：Ｃする作用を有する。

手続補正書 特許庁長官　宇　賀　道　部　殿　　　　　　にへ１、
事件の表示　　　昭和６０年特許願第１２９２７７号２
、発明の名称　　　　　新規去痰薬 ３、補正をする者 事件との関係　　出願人 名　称　関東医師製薬株式会社 ４、代理人 ５、補正命令の日付　　自　　発 ６、補正の対象　　　　明細書の発明の詳細な説明の欄
７、補正の内容 明細書第１９頁と第２０頁の間に下記の文章（実施例５
）を挿入する。　　　　　　　　　／心 「実施例５ 臨床試験 〔試験目的〕 Ｎ−アセチルノイラミン酸ナトリウム塩の各種呼吸器疾
患における去痰効果に対する有効性、安全性および有用
性を検討する。

〔対象患者〕

以下の基準を満足する呼吸器疾患患者を対象とする。

なお、試験にあたっては必ず患者の同意を得ること。

（１１選定基準 ■　年令・原則として１５才以上、７５才未満。

■　性別：不問（ただし女性は妊娠の可能性のない女性
とする）。

■　入院・外来：不問。

■　各種呼吸器疾患のうち、常時喀痰の落出困難（痰の
きれが悪いか、せきや痰が続くもの）を訴えるもので、
本試験に協力的で、試験期間中に効果を判定し得る程度
のもの。

（２）除外基準 ■　１５才未満の小児患者。

■　妊婦あるいは妊娠していると考えられる女性。

■　薬効判定が困難な患者。

■　肝・腎・心疾患、糖尿病、その他重篤な合併症を有
し、担当医が不適と判断したもの。

■　その他担当医が不適と判断したもの。

〔試験方法〕

（１１試験法 Ｎ−アセチルノイラミン酸ナトリウム塩１〜６ｍｇ／日
を吸入させ、その効果を判定する。

（ｆｉｘｅｄ−ｆｌｅｘｉｂｌｅ法で行う。）（２）　
　試験薬剤 Ｎ−アセチルノイラミン酸ナトリウム塩１ｍｇカプセル
剤（吸入剤） （３）投与量および投与方法 Ｎ−アセチルノイラミン酸ナトリウム塩を１日１〜６回
吸入する。吸入時間は次の通りとする。

１日１回（１ｍｇ／日）　起床時 １日２回（２ｍｇ／日）　起床時、夕食後１日３回（３
ｍｇ／日）　起床時、朝食後、夕食後 １ｍｇ／日を投与した結果、患者の１日の印象が「痰の
きれが不十分」または「痰のきれが変わらない」場合は
、安全性を確認し次の用量に段階的に移降する。効果の
みられた段階の用量で３日間連続投与し、全般的評価を
行う。担当医より吸入器による吸入方法（説明書添付）
を説明する。

（４）試験期間 １〜８日間、試験薬剤を吸入させ観察する。

（全般的評価〕 （１）患者の総合的印象（第５表） 吸入終了時に患者自身が判定する。

■　大変良くなった ■　良（なった ■　少し良くなった ■　変わらない ■　少し悪くなった ■　悪くなった ■　大変悪くなった （２）全般的改善度（第６表） 吸入終了時に観察項目および併用薬剤の使用状況を考慮
して、次の７段階に分けて判定する。

■　著明改善 ■　中等度改善 ■　軽度改善 ■　不変 ■　軽度悪化 ■　中等度悪化 ■　著明悪化 （３）最終全般的改善度（第７表） 吸入終了時に観察項目、併用薬剤の使用状況および患者
の印象を総合して、次の７段階に分けて判定する。

■　著明改善 ■　中等度改善 ■　軽度改善 ■　不変 ■　軽度悪化 ■　中等度悪化 ■　著明悪化 （４）全般的安全度 発現した副作用、臨床検査結果などを総合して次の５段
階に分けて、判定する。

■　全く副作用なし ■　軽い副作用があったが、試験薬剤は継続した。

■　副作用があり、試験薬剤を減量または体薬した。

■　副作用のため、試験薬剤を中止した。

■　副作用のため、試験薬剤を中止し処置した。

（５）全般的有用度（第８表） 「最終全般的改善度」と「全般的安全度」から総合的に
次の７段階に分けて判定する。

■　極めて有用 ■　有用 ■　やや有用 ■　有用とは思われない ■　やや好ましくない ■　好ましくない ■　極めて好ましくない 〔試験結果〕 それぞれの試験結果は、第°５表〜第８表に示す通り良
好であった。また全般的安全度については、３９例中３
８例は全く副作用なし。１例のみに蔓麻疹が発現したが
、医師のコメントではＮ−アセチルノイラミン酸塩に関
連なしとの判定より、随伴症状と思われる。

※　脱落・中止の内訳（６例） 患者の拒否□１例 原疾患悪化□２例 服薬違反□３例 第５表　患者の総合的印象 第６表　全般的改善度 第７表　最終全般的改善度

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される、痰のレオロジカルな性状に作用する去痰薬
   。
2. （２）気道に対する投与がエアゾール吸入法であること
   を特徴とする特許請求の範囲第（１）項記載の去痰薬。