JPS61293986A - ７−オキサビシクロヘプタン置換プロスタグランジン類縁体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は７−オキサビシクロへブタン置換プロスタグラ
ンジン類縁体、更に詳しくは、例えば血栓崩壊病の治療
に有用な心臓血管剤であり、またΔ５−リポキシゲナー
ゼおよびプロスタグランジンおよびロイコトリエン（Ｉ
ｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ　）生合成の抑制剤で、例えば抗
アレルギー剤や抗炎症剤として有用なオキサプロスタグ
ランジン類縁体の新規化合物に関する。

発明の構成と効果 本発明に係る新規化合物は、下記式〔Ｉ〕で示され、そ
の全ての立体異性体を包含する。

Ｒ１ 〔式中、ｍは１〜５、Ａは−ＣＨ＝　ＣＨ−または（Ｃ
Ｈ２）、　　、　　　は水素または低級アルキル、Ｒ２
はヒドロキシ、アルコキシまたはヒドロキシフェニル、
およびＲ３は低級アルキル、アリール、アラルキル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、低級アルケニ
ルまたは低級アルキニルである〕 本明細書において、それ自体もしくは他の基の一部とし
て用いる各種語句の定義は以下の通りである。

語句「低級アルキル」または「アルキル」としては、炭
素数１２以下、好ましくは１〜８の直鎖および分枝鎖基
の両方が包含され、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、（−ブチル、イソブチル、ペン
チル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジ
メチルペンチル、オクチル、　２，２．４−　トリメチ
ルペンチル、ノニル、デシル、クンデシル、ドデシル、
これらの各種分枝鎖異性体、並びにこれらの基のハロ置
換基（例えば、Ｆ、Ｂｒ、ＣＩ　　もしくはＩ）もしく
はＣＦａ、ヒドロキシ置換基、アルキルアミノ置換基、
アルカノイルアミノ置換基、アリールカルボニルアミノ
置換基、ニトロ置換基、シアノ置換基、チオール置換基
、アルキルチオール置換基、アルコキシ置換基、アリー
ル置換基、アルキル−アリール置換基、ハロアリール置
換基、シクロアルキル置換基またはアルキルシクロアル
キル置換基を有するものが挙げられる。

語句「シクロアルキル」としては、炭素数３〜１２、好
ましくは３〜８の飽和環式炭化水素基が包含され、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シク
ロデシルおよびシクロドデシル（これらのいずれかは１
または２個の）１０ゲン、１または２個の低級アルキル
基、低級アルコキシ基、１または２個のヒドロキシル基
、１または２個のアルキルアミノ基、１または２個のア
ルカノイルアミノ基、１または２個のアリールカルボニ
ルアミノ基、１または２個のアミノ基、１または２個の
ニトロ基、１または２個のシアノ基、１または２個のチ
オール基、および／または１または２個のアルキルチオ
基で置換されてよい）が挙げられる。

語句「アリール」または「ＡｒＪとは、環部に６〜１０
個の炭素を有するモノ環式またはジ環式芳香族基を指称
し、例えばフェニル、ナフチル、置換フェニルまたは置
換ナフチル〔置換基として１または２個の低級アルキル
、ハロゲン（Ｃｔ、Ｂ「またはＦ）、１または２個のヒ
ドロキシ、１または２個の低級アルコキシ、工または２
個のニトロ、ｌまたは２個のシアノ、１または２個のチ
オール、および／または１または２個のアルキルチオ〕
が挙げられる。加えて、かかるアリール基は１または２
個のＮＲ２Ｒ３基または１または２個のｎ −ＮＨＣ−λ２基（両基において、Ｒ２とＲ３は同一も
しくは異なって水素、低級アルキルまたはアリール）で
置換されていてもよい。

語句「アラルキル」、「アリールアルキル」または「ア
リール−低級アルキル」とは、上述の低級アルキル基で
ベンジルなどのアリール置換基を有するものを指称する
。

語句「低級アルケニル」とは、ノルマル鎖に２〜１２個
、好ましくは２〜６個の炭素および１つの二重結合を有
する直鎖または分枝鎖を指称し、例えば２−プロペニル
、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−
ペンテニル、２−へキセニル、３−へキセニル、２−へ
ブテニル、３−へブテニル、４−へブテニル、３−オク
テニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−クンデセニ
ル、４−ドデセニルが挙げられる。

語句「低級アルキニル」とは、ノルマル鎖に２〜１２個
、好ましくは２〜６個の炭素および１つの三重結合を有
する直鎖または分枝鎖基を指称し、例えば２−プロピニ
ル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３
−ペンチニル、２−へキシニル、３−へキシニル、２−
へブチニル、３−へフチニル、４−へブチニル、３−オ
クテニル、３−フェニル、４−デシニル、３−クンデシ
ニル、４〜ドデシニルが挙げられる。

語句「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、弗
素または沃素を指称し、塩素が好ましい。

語句「ヒドロキシフェニル」とは、２−ヒドロキシフェ
ニル、３−ヒドロキシフェニルマタは４−ヒドロキシフ
ェニルを指称する。

記号ｒ（ＣＨ２）□　Ｊとしては、ノルマル鎖に１〜５
個の炭素を有する直鎖または分枝鎖基が包含され、これ
らは１個もしくはそれ以上の低級アルキルおよび／また
はハロ置換基を有していてもよい。

（ＣＨ２）ｍ　　の具体例としては、 ＣＨ３Ｃ２Ｈ５ ＣＨ３ などが挙げられる。

本発明化合物ＣＩ）にあって、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−また
は−（ＣＨ２）２−　、ｍが２〜４、Ｒ１がＨまたはメ
チル、Ｒ２がＯＨまたはヒドロキシフェニル、およびＲ
３が低級アルキル（ヘキシルなど）、アリール（フェニ
ルなど）またはアラルキル（ベンジルおよびベンジルメ
チルなど）である化合物が好ましい。

次に、本発明の各種化合物の製造法について説明する。

出発テトラヒドロピラニルエーテル〔■〕は、下記反応
工程に従って製造することができる。

（ＩＩ） 〔■〕 ）ｍ−Ｃ００ＣＨ３ ）ｍ−０００ＣＨ３ ｌ〕 ＣＨ２−ＣＨ＝　Ｇ（−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＣＨ３加
水分解 −〉 ＋　Ｃ）ｉ　−Ｒ３ 〔■〕 ヒドロキシメチル基を有する出発低級アルキルエステル
（すなわち、化合物（ＩＤ　）（Ｕ、Ｓ、特許第４１４
３０５４号の記載に準じ製造）を用いて、アルデヒド〔
■〕を形成する。すなわち、アルデヒド〔■〕を形成す
るには、化合物（ＩＩ、ｌをコリンズ（Ｃｏｌ　１ｉｎ
ｓ　）酸化に付し、例えば化合物（ＩＤを酸化クロム／
ピリジンと反応させる。

式： のアルデヒドを塩基性条件下で、例えば水素化ナトリク
ムまたはジイソプロピルアミド・リチウムおよびジメト
キシエタン（ＤＭＥ）、エーテル、テトラヒドロフラン
またはトルエンなどの不活性有機溶媒の存在下、例えば
式： ％式％ のジアルコキシホスホネートと、（ＩＩＩ、ｌ　：　（
／りのモル比が約１：１〜０．５：１の範囲内となるよ
うに反応させて、式： ％式％ を形成する。

化合物〔■〕を上述の２種の方法で還元しく ０　　　　０Ｉ（ （Ｖ：ｌ　（Ａｆｌ　−（ＣＨ２）２−　）もしくは 〔■〕（Ａは一〇Ｈ＝　ＣＨ−） １、または式： ０　　品 の化合物を形成することができる。このアリル系アルコ
ール（ＩＶＡ：ｌをテトラヒドロピラニルエーテル形成
に付す。すなわち、アリル系アルコール〔ＩＶＡ、ｌを
塩化メチレンまたはエーテルなどの不活性有機溶媒およ
び触媒量のＰ−１−ルエンスルホン酸の存在下、ジヒド
ロビランと約０〜１０℃の低温で反応させて、式： のテトラヒドロピラニルエーテルを形成する。

テトラヒドロピラニルエーテル〔■〕を加水分解して対
応する酸〔■〕を製造する。すなわち、テトラヒドロフ
ラン、メタノールまたはジメトキシエタン／水などの不
活性溶媒の存在下、水酸化リチウム、炭酸カリウムまた
は水酸化ナトリウムなどの塩基で処理して対応アルカリ
金属塩を形成し、次いでこれをＨＣＩなどの酸で処理し
て、式：の酸化合物を形成する。

Ｒ１が水素、Ｒ２がヒドロキシである本発明化合物ＣＩ
）は、酸ＣＶＩＩ［：ｌ（Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−）をカッ
プリング反応に付すことにより製造することができる。

すなわち、酸〔■〕を塩化メチレンなどの不活性有機溶
媒中、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）
などの活性化触媒およびＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）などのカップリング剤の存在下
で、式： ％式％ （式中、保護基はベンジル、テトラヒドロピラニル、メ
チルチオメチルまたはメトキシメチル）の〇−保護ヒド
ロキシルアミンと反応させて、式：％式％）） の保護された化合物を形成する。化合物〔■〕をジメト
キシエタン、テトラヒドロフランまたは他の不活性溶媒
の存在下、ＨＣＩなどの強酸、アンバーライト（Ａｍｂ
ｅｒｌｙｓｔ　）　樹脂または酢酸で処理しで加水分解
し、式： ％式％）） の本発明ヒドロキシアミン化合物を形成する。

艮　が低級アルキル、Ｒ２がヒドロキシである本発明化
合物（Ｉｌｌは、以下の手順で製造することができる。

すなわち、化合物（ＩＸ’）をテトラヒドロフランなど
の不活性溶媒の存在下、水素化ナトリウムまたは他の塩
基および式： ％式％（） （式中、Ｒ１は低級アルキル） のアルキルハライドで処理して、式： の保護された化合物を形成し、次いで該化合物〔Ｘ）を
アンバーライト樹脂（メタノールの存在）または他の強
酸で加水分解して、式： の本発明化合物を形成する。

Ｒ１がＨまたは低級アルキル、ｐＬ２がヒドロキシフェ
ニルである本発明化合物ＣＩ）は、以下の手順で製造す
ることができる。すなわち、酸〔■〕を塩化メチレン溶
媒の存在下、１−ヒドロキシベンゾドリアゾールなどの
活性化触媒およびＮ、Ｎ’−ジ・シクロヘキシルカルボ
ジイミド グ剤および式： のアミノフェノールで処理して、式： のアミドを形成し、次いで該アミド（ＸＩ）を上述の如
く、例えばメタノールの存在下アンバーライト樹脂を用
いて加水分解し、式： の本発明化合物を形成する。

λｌがＨまたは低級アルキル、Ｒ２が低級アルコキシで
ある本発明化合物〔■〕は、以下の手順で製造すること
ができる。すなわち、酸〔■〕を１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールなどの活性化触媒およびＮ，Ｎ／−ジシク
ロヘキシルカルボジイミドなどのカップリング剤および
塩化メチレンなどの不活性溶媒の存在下、式： のアミンと反応させて、式： の化合物を形成し、次いで該化合物ＣＸ１〕．’２上述
の如く加水分解して、式： の本発明化合物を形成する。

本発明化合物は、式〔Ｉ〕の星印で示される５つの不斉
中心を有する。しかしながら、上記の各式がかかる星印
を有しない場合にも、その可能な立体異性体の全てを表
わすものであることが認められよう。種々の立体異性形
状の全ては、本発明の技術的範囲内に２萬する。

本発明化合物の各種立体異性形状（すなわち、シス−エ
キソ、シス−エンドおよヒ全てのトランス形状並び番こ
立体異性対）は、後記実施例で示す手順で、また出発物
質を用い、たとえばＵ、Ｓ、特許第４１４３０５４に記
載の手順に従って製造することができる。かかる立体異
性体の具体例を以下ＯＨ（シス−エキソ） 〔ＩＣ〕 ？ ０Ｈ（トランス） 上記式の波線（υは、化合物（Ｉａ、ｌ〜（Ｉｄ）のそ
れぞれのヒドロキシ基がＲ（ｕ）またはＳ（α）のいず
れかであることを示す。

本発明化合物のそれぞれにおいて核は、便宜上本発明化
合物は、Δ５−リポキシゲナーゼ抑制剤であって、大食
細胞のプロスタグランジンおよびロイコトリエンＣ４形
成を防止する〔サムエルソ７　（Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ
　）　、　Ｂ、、　５ｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ　、２２０
゜５６８〜５７５頁、１９８３年参照〕、１本発明化合
物をヒトまたは動物に投与することにより、レアギンま
たは非レアギン性のアレルギーを治療することができる
。喘息の治療が好ましいが、ロイコ）　ＩＪエン類が過
敏症の薬理作用伝達物質として必要と考えられるアレル
ギーのいずれも治療することかできる。例えば、アレル
ギー鼻炎、食物性アレルギーおよびじん麻疹並びに喘息
などの症状の治療に本発明化合物を用いることができる
。加えて、本発明化合物は止痒剤としても有用である。

本発明化合物は、インドメタシンやフェニルブタシンと
同様、ラットのカラジーニン（Ｃａｒｒａｇｅｎｉｎ）
誘発水腫によって示されるように抗炎症剤として有用〔
フィンターらの「Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｅｘｐ、ＴｈｅｒＪ（１４１：３６９．１９６３年）参
照〕であり、慢性関節リューマチなどの状態での関節隆
起、圧痛、痛みおよび硬直を緩和するのに使用されてよ
い。

また本発明化合物は、血小板凝集抑制剤として、例えば
アラキドン酸誘発血小板凝集の抑制（例えば冠動脈血栓
または脳血栓などの血栓崩壊病の治療）に、また喘息に
よって誘発する気管支収縮の抑制に有用な心臓血管剤で
ある。また当該化合物は選択性トロンボキサンＡ２レセ
プター拮抗剤およびシンセターゼ抑制剤であって、例え
ば心筋虚血性病（狭心症など）の治療に対し血管拡張効
果を有する。

また本発明化合物は、血小板濃厚液の調製および貯蔵延
長に、テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙ口１ｎｅ）あるい
はパラベリン（ｐａｒａｖｅｒｉｎｅ　）などの環式Ａ
　Ｍ　Ｐホスホジェステラーゼ（ＰＤＥ　）抑制剤と組
合わせて使用することもできる。

本発明化合物は、かかる疾患に冒されやすい公知の各種
の哺乳動物種（例えばヒト、ネコ、イヌ等）に、約１〜
１００■／〜、好ましくは約１〜５０ＴｒＨｉ／に！ｉ
＋１特に好ましくは約２〜２５＋＋ｖ／Ｋｐの用着範囲
の有効着で経口または非経口投与することができ、これ
らは１日１回または２〜４回に分けて投与される。

また本発明化合物は、上記哺乳動物のいずれに対しても
約０．１〜１０η／〜の量で１日１回または２〜４回に
分けて局所的に投与することができる。

式〔■〕の本発明化合物の１種または混合物の単位用量
当たり、約５〜５００■を含有する剤形（例えば錠剤、
カプセル剤、溶液剤または懸濁液剤）に、活性物質を用
いることができる。それらは通常の方法で、医薬用とし
て一般に用いられている生理学的に許容しうるビヒクル
もしくは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、芳
香剤等と調剤することができる。また、上述の如く本発
明化合物の１部は、本発明の他の化合物の中間体として
も役立つ。

次に実施例をあげて、本発明の好ましい化合物の製造法
を具体的に説明する。他に特別な指示がないかぎり、１
べての温度は、′Ｃである。

実施例１ ［ＩＳ−［１Ｓ−〔１α，２β（５Ｚ）、３β（ｌＥ、
３Ｒ，４Ｓ）、４α１」−Ｎ−ヒドロキン−７−［３−
（３−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ペンテニル）−
７−オキサビシクロ［２、２、１］］ヘプト−−２−イ
ル］−５へブテンアミドの 製造；−Ａ、［１Ｓ−〔１α，２β（Ｚ）、３β（ＩＥ
）、４α：ｌ−７−［３−（３−ヒドロキシ−４−フェ
ニル−１−ペンテニル）−７−オキサビシクロ［２，２
，１，］］ヘプトー２−イル］−５−ヘプテン酸メチル
エステル（ＩＸ＋）２−−フェニルプロピオン酸メチル
の製造ニー メタ、’−）Ｘ８０ｍ（ｌとａ硫酸２肩ρ中（＋）−２
−フェニルプロピオン酸（８，４ｇ、５６ミリモル）を
４時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷やし、減圧
下に濃縮する（〜ｌ００ｘｉ２）。生成物をエーテルで
（＋５０１１Ｑｘ３回）抽出し、これを飽和炭酸水素ナ
トリウム、水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。乾
燥物を濾過し、溶媒を蒸発させて得られた黄色油状物８
．９ｇを蒸留し、無色油状物として（＋）２−フェニル
プロピオン酸メチル（８，３４９，５１ミリモル）を得
る。（９１％、沸点７３℃／１゜５ｍｍ１４９、［α］
Ｄ＝＋ＩＬｌ°（トルエン中、Ｃ＝２）（２Ｘ＋）２−
オキソ−３−フェニルブヂルジメヂルホスホネートの製
ａ：− ジメチルメヂルポスポネー＋−１２，４９（１００ミリ
モル）のＴＩ−ＩＦ（９０ｘＩ２）溶液を一７８℃にて
磁気攪拌してこれにｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍ、６
２．５ｚ１　１００ミリモル）を滴下する。−７８°Ｃ
で３０分間攪拌を続ける。次いで前記Ａのエステル生成
物８．２９（５０ミリモル）を滴加して黄色溶液を得る
。−７８°Ｃで３時間攪拌後、反応混合物を室温に暖め
て１時間攪拌する。これに酢酸を加えてｐＩ−１５〜６
にすることにより反応を停止させる。減圧下に溶媒を除
き、水（１０（］＋Ｑ）を加える。生成物を塩化メチレ
ンで（１００ｒｌ（！ｘ３回）抽出し、飽和炭酸水素ナ
トリウム、水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥する。

乾燥物をｄ８過し、溶媒を蒸発さけて黄色油状物を得る
。これを分留して（＋）−２−オキソ−３−フェニルブ
チルポスホン酸ンメチル（８，１ｇ、３１．６ミリモル
、６３％、沸点１４．２〜１４４°Ｃ／　０　、２　ｍ
ｍｍｍ１ｌを得る。

［α］Ｄ＝＋２３５°（トルエン中、ｃ＝２））。

（３）［１Ｓ−〔１α，２β（Ｚ）、３β（ＩＥ、４Ｓ
）４α］−Ｌ−［３−（３−オキソ−４−フェニル−１
−ペンテニル）−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘ
プト−２−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエステルの製
造ニー アルゴン雰囲気下、蒸留ジメトギシエタン（７０ｍρ）
中に水素化ナトリウム（鉱油中５０％、２０１ｍｇ、４
，１８５９モル）を懸局し、上記Ａ（２）項のホスボネ
ート（１，４Ｓ９，４，７ミリモル）のＤＭＥ１０ＦＩ
Ｑ溶液で処理する。混合物を室温で９０分間攪拌する。

次いで（＋）Ｊｌα、２β（Ｚ）、３β。

４α］−７−［３−ポルミルー７−オキザピシクロ［２
，２，１］ヘプト−２−イルゴー５−ヘプテン酸メチル
エステル（米国特許第４．１４３．０５４号記載に準じ
て製造Ｘ１．０３１９．３．８ミリモル）のＤ　Ｍ　Ｅ
　（５１ｆ２）溶液を加え、混合物を室温で一夜攪拌す
る。氷酢酸（０，５ｍ□を加えて反応を停止させ、減圧
下に溶媒を除去する。エーテルと飽和炭酸水素ナトリウ
ムを加えて各層を分離する。エーテル層を飽和炭酸水素
ナトリウム溶液で一回洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥
、濾過し、減圧下に乾燥して粘稠なＡＩ］状物を得る。

これをシリカゲル６０（＋１０９）上、クロマトグラフ
ィーに付し、エーテル−石油エーテル（２：３）で溶離
し、浦状物として標記Ａ（３）の化合物９９２ｍｇ（６
６％）を得る。また、より速く移動する物質（９８ｍｇ
、６．５％）も単離し、ＩＨのＮＭＲ分析によりシスニ
重結合異性体として同定した。

’　　（４）［１Ｓ−〔１α，２β（Ｚ）、３β（ＩＥ
）４α］−７−［３−（３−ヒドロキシ−４−フェニル
−１−ペンテニル）−７−オキサビシクロ［２，２，１
］ヘプト−２−イルゴー５−ヘプテン酸メチルエステル
の製造ニー 上記Ａ（３）項の標記化合物（０，９９９，２，４９ミ
リモル）およびＣｅＣ１２，・７．６Ｈ２０（０，９５
４９，２，４９ミリモル）をメタノール（２５ｘ＋２）
およびＴ　ＨＦ’　（２ｍ（１）に溶解する。この溶液
を水浴で冷却し、ＮａＢＨ４（９４、ｔｏｙ、２．５ミ
リモル）を３０秒間かけて少しずつ加える。水浴を取り
外し混合物を１０分間攪拌し、次いで飽和Ｎ　Ｈ、ＣＩ
２溶液（２００ｄ）に注ぐ。生成物を酢酸エチル（５回
×５０ｆｆ１２）で抽出する。酢酸エチル抽出物を合わ
せ、乾燥（ＭｇＳＯ，）ｔ、、ろ過し、減圧下溶媒を除
去して、粘稠な油状物（０，９５３９）を得る。これを
シリカゲル６０（６０ｇ）上、クロマトグラフィーに付
し、エーテル−石油エーテル（３：２）で溶離し、６１
６３１！１？のほぼ純粋な速移動異性体および１５０ｍ
ｇ（１５％）の遅移動異性体を得る。ＴＬＣ［シリカゲ
ル；エーテル−石油エーテル（３：２）＋バニリン、Ｒ
ｆ＝０．３５．　０．２５］。速移動異性体ハ、同じ溶
媒で、再度クロマトグラフィーに付し、６０５Ｂ（６１
％）の標記Ａ化合物を得る。

Ｂ、［Ｉα、２β（Ｚ）、３β（ｌ　Ｅ、４　Ｓ）、４
αＪ−’ｌ−［３−（３−テトラヒドロピラニルオキシ
−４＝フェニル−１−ペンテニル）−７−オキサビシク
ロ［２，２，１］ヘプト−２−イルゴー５−ヘプテン酸
メチルエステル： 乾燥塩化メヂレン２０ｍＱ中、標記Ａキラル化合物２．
１ｆ３Ｌｊ（５，４ミリモル）のアリルアルコール溶液
に、０〜５℃において、触媒量のｐ−トルエンスルホン
酸、次いで、ジヒドロビラン（８，３３ミリモル）７５
０μσを攪拌しながら加える。反応混合物を０〜５°Ｃ
にて４０分間攪拌し、その後、重炭酸ナトリウム水溶液
で洗浄する。塩化メヂレン層を分離し、水性層をエーテ
ルで抽出ずろ。合わせた有機抽出物を、乾燥硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、減圧濃縮する。シリカゲルカラムの
クロマトグラフィーを用いて精製し、２．４３ｇの所望
の標記Ｔ　ＨＰ−エーテル（溶離液：１０〜１５％酢酸
エチル／ヘキザン）を得る。

Ｃ，［１Ｓ−〔１α，２β（Ｚ）、３β（Ｉ　Ｅ、４Ｓ
）、４α］−７−ｒＱ−（２−テＦ、−７ヒド゛ロビラ
ニルオキンー４−フェニル−■−ペンテニル）−７−オ
キサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−・５
−ヘプテン酸： 蒸留したＴＨＦ（テトラヒドロフラン）１００ｍｇ中、
Ｂ項のテトラヒドロピラニルエステル１１゜７８９（２
４，３ミリモル）の溶液に、ＩＮ水酸化リヂウム水溶液
５０ｍｇ（５０ミリモル）を、攪拌しながら加える。反
応混合物をアルゴン下、室温で２４時間攪拌し、次いで
、水浴上に置き、ＩＮ塩酸水溶液を慎重に滴下して、ｐ
Ｈ４，５にする。Ｔ　ＨＦ層を分離し、水性層をエーテ
ルで数回抽出する。

エーテル抽出物とＴ　ＨＦ抽出物を合わせて飽和塩溶液
で２回抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、最後
に減圧濃縮して、無色の粘稠性油状物として所望の標記
酸１１．２７！？を得た。

Ｄ、［１Ｓ−〔１α，２β（Ｚ）、３β（ｌＥ、４Ｓ）
、４α］−７−［３−（３−テトラヒドロピラニルオキ
シ−４−フェニル−１−ペンテニル）−Ｎ−テトラヒド
ロピラニルオキシ−７−オキサビシクロ［２、２。

１］ヘプト−２−イル］−５−へプテンアミド：ＣＩ、
ＣＩ、２ｘＩ２中、０項の酸ｆ　８０ｎ（０，３８ミリ
モル）の溶液に、６５ｍｇのｌ−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（０，４６ミリモル、１．２当量）と９３．６
１ｇの１．３−ジシクロへキシルカルボジイミド（０，
４６ミリモル、１．２当量）を、２５℃において加える
。これを２５℃で１時間攪拌した後、Ｏ−テトラヒドロ
ピラニルヒドロキシルアミン９５ｘ９（０，フロミリモ
ル、２当量）を加え、攪拌を１時間続ける。次いで、反
応混合物をエーテル１５ｔ？？希釈し、ＩＮ塩酸５酎で
２回、水５１１Ｑで１回洗浄する。有機層を無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濃縮する。残渣を溶離液として
４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルカラム
で精製し、１８０ｏの標記化合物を白色固体で得る。

Ｅ、［Ｉ　Ｓ−［１Ｓ−〔１α，２β（Ｚ）、３β（Ｉ
　Ｅ、４３　Ｒ。

５）−４α］コーＮ−ヒドロキシ−７−［３−（３−ヒ
ドロキシ−４−フェニル−！−ペンテニル）−７−オキ
サビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イルニー５−ヘ
プテン”アミド： ２５℃において、テトラヒドロフラン１．５罰中、Ｄ項
の化合物１２６ｉ９（０，２１ミリモル）の溶液に、２
Ｎ塩酸５００μａを加える。混合物を２５℃で６時間攪
拌した後、Ｎ　ａ　ＨＣＯ３を加えて中和する。層を分
離し、水性層を塩化メチレン５酎で３回抽出する。合わ
せた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮す
る。残渣を溶離液として５０％酢酸エチル／ヘキサンを
用いたシリカゲルカラムで精製し、３４幻の標記生成物
を得る。

ＴＬＣニジリカゲル、ｌＯ％メタノール／　ＣＨｔＣＬ
、ｒ（ｒ〜０．３５ 元素分析：Ｃｔ、ｈＨｓｓＮＯ４・０゜２Ｈ１０として
、計算値：Ｃ，６９，０Ｇ、Ｈ，８，０７，Ｎ、３．３
７実測値：Ｃ，６９，０６；Ｈ，８，０８；Ｎ、３．１
１［αコＤ−＋４７．３°、ｃ＝Ｌ、５ｎｇ／ｚ（ｌメ
タノール実施例２ ［ＩＳ−［１Ｓ−〔１α，２β（５Ｚ）、３β（Ｉ　Ｅ
、３　Ｒ，４Ｓ）９４αコ］−Ｎ−ヒドロキシ−７−［
３−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ペンテニル
）−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イ
ル］−Ｎ−メチルー５−ヘプテンアミドの製造ニーＡ、
［ｌα、２β（Ｚ）、３β（ｌ　Ｅ、４Ｓ）、４α］−
７−［３−（３−テトラヒドロピラニルオキシ−４＝フ
ェニル−１−ペンテニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−テトラヒ
ドロピラニルオキシ−７一才キサビシク口［２，２，１
，］］ヘプトー２−イル］−５へブテンアミド： アルゴン雰囲気下、０℃にて、乾燥ＴＨＦ２１１１２中
、予洗後の水素化ナトリウム１７ｕ（鉱物油中５０％、
０．３８ミリモル、１．１当量）のスラリーに、ＴＨＦ
１ｆｆ１２中、実施例１のＤ項の化合物２００ｍ９（０
，３５ミリモル）の溶液を加える。０°Ｃで１時間攪拌
後、ヨウ化メチル（過剰）２００μＱを加え、さらに１
．５時間攪拌を続け、２５℃で２０時間攪拌する。次い
で、氷酢酸で反応を止め、５０ｐＣで１５分間攪拌する
。混合物をエーテル２０好で希釈し、飽和Ｎ　ａ　ＨＣ
Ｏ３溶液３ｍ（ｌおよび水１０ｘＱで洗浄する。有機層
を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、１８７
ｆｆ９標記化合物を黄色油状物で得る。

Ｂ、［ｌＳ−［１Ｓ−〔１α，２β（５Ｚ）、３β（Ｉ
Ｅ、３Ｒ。

４Ｓ）、４α］コーＮ−ヒドロキシ−７−［３−（３−
ヒドロキシ−４−フェニル−１−ペンテニル）−７−オ
キサビシクロ［２、２、１１ヘプト−２−イル］Ｎ−メ
チル−５−ヘプテンアミド： メタノールＱｘＱ中、Ａ項の化合物１８７ｘｙ（０。

３２ミリモル）とアンバーライト−１５樹脂２０ｉ９の
混合物を２０℃で２０時間攪拌し、次いで、セライト床
でろ過する。固体をエーテル２０好で洗浄する。合わせ
たろ液を濃縮し、残渣を、溶離液としてエーテル／ヘキ
サン勾配を用いたＣＣ−７シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーにて精製し、８１１９の標記生成物を透明油状
物で得る。

ＴＬＣニジリカゲル、ＩＯ％メタノール／　ＣＨ２Ｃ１
ｔ；Ｒｆ〜０．３５ 元素分析：　ＣｚｓＨ３５Ｎ　Ｏ４として、計算値：Ｃ
，７２，６０，Ｈ，８，５３，Ｎ、３．３８実測値：Ｃ
，７２，０８、Ｈ，８，３５、Ｎ、３．４１［α］Ｄ＝
＋７１．８°、ｃ＝Ｌ、６ｒｎ９／ｍＱメタノール実施
例３ ［ＩＳ−［１Ｓ−〔１α，２β（５Ｚ）、３β（Ｉ　Ｅ
、３　Ｒ，４Ｓ）、４α］コーＮ−（２−ヒト七キシフ
ェニル）−７−［１−’（３−ヒドロキシ−４−フェニ
ル−１−ペンテニル）−７−オキサビシクロ［２゜２．
１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテンアミドの製造ニ
ーＡ。［ｌα、２β（Ｚ）、３β（Ｉ　Ｅ、４Ｓ）、４
α］−７−［３−（３−テトラヒドロピラニルオキシ−
４−フェニル−１−ペンテニル）−Ｎ−（２−ヒドロキ
シフェニル）−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプ
ト−２−イル］−５−ヘプテンアミド：ＣＨｔＣｌｔ　
０．４ｘＱ、中、実施例ＩのＣ項の酸４０ｚｙ（８５，
４ｖマイクロル）の溶液に、１４．４ｍ９の！−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（１０２，４マイクロモル、１
．２当量）と２０．８肩９のＩ、３−ジシクロへキシル
カルボジイミド（ｌ　Ｏ２，４マイクｄモル、１．２当
量）を加える。これを２５℃で１時間攪拌した後、２−
アミノフェノール１８゜４ｉｙ（１６９，６マイクロモ
ル、２当量）を加え、攪拌を２０時間続ける。次いで、
反応混合物をエーテル１０ｍ０．で希釈し、ＩＮ塩酸５
酎で２回、水５ｍｇで１回洗浄する。打機層を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残渣を溶離液とし
て３０％、酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルカ
ラムで精製し、４２報の標記化合物を白色泡状物で得る
。

Ｂ、［Ｉ　Ｓ−［１Ｓ−〔１α，２β（５Ｚ）、３β（
ＩＥ、３Ｒ。

４Ｓ）、４α］］−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−
７−［３−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−Ｉ−ペン
テニル）−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−
２−イル］−５−ヘプテンアミド：メタノール２！Ｉａ
中、Ａ項の化合物７８ｍ９（０，１４ミリモル）とアン
バーライト−１５樹脂！４ｚｙの混合物を２５℃で５時
間攪拌し、次いで、セライト床でろ過する。固体をエー
テルＩＯｍＱで洗浄する。合わせたろ液を濃縮し、残渣
を、溶離液として３０％エーテル／ヘキサンを用いたシ
リカゲルカラムにて精製し、４２即の標記生成物を白色
泡状物で得る。

ＴＬＣニジリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン（Ｉ〕〕；
Ｒｆ〜０．６ 元素分析：Ｃ３（ｌＨ３？ＮＯ４０，５ＨｔＯとして、
計算値、Ｃ，７４，３４、Ｈ，７，９０、Ｎ、２．８９
実測値：Ｃ，７４，５１、Ｈ，７，８９、Ｎ、２．６２
［’？　］Ｄ　＝　＋　５８．３°、ｃ＝０．６ｙｘｇ
／婬メタノール実施例４ ［Ｉ　Ｓ−［１Ｓ−〔１α，２β（５Ｚ）、３β（ｌ　
Ｅ、３　Ｒ，４Ｓ）２４αココ−Ｎ−メトキシ−［３−
（３−ヒドロキシ−４−フェニル−Ｉ−ペンテニル）−
７−オキサビシクロ［２，２，目ヘプトー２−イル］−
５−ヘプテンアミドの製造ニー テトラヒドロビラニルオキシアミンの代わりにメトキシ
アミンを用いる以外は、実施例１と同様に処理して標記
化合物を得た。

実施例５ ［＋　５−ｃｔα、２β（５Ｚ）、３β（ｌ　Ｅ、３　
Ｒ，４Ｓ）、４α］］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロ
キシフェニル）−［１（３−ヒドロキシ−４−フェニル
−１−ペンテニル）−７−オキサビシクロ［２゜２．１
］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテンアミドの製造；− ２−アミノフェノールの代わりにＮ−メチル−２−アミ
ノフェノールを用いる以外は、実施例３と同様に処理し
て標記化合物を得た。

実施例６ ［ＩＳ−［１Ｓ−〔１α，２β（５Ｚ）、３β（ｌ　Ｅ
、３　Ｒ，４Ｓ）、４α刊−Ｎ−エトキシ−Ｎ−エチル
−７−［３−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ペ
ンテニル）−７−オキサビシクロ［２，２，１，］］ジ
ブ１−−２−イル］−５へブテンアミドの製造；−メト
キシアミンの代わりにＮ−エトキシ−Ｎ−エチルアミン
を用いる以外は、実施例４と同様に処理して標記化合物
を得た。

実施例７ ［ＩＳ−［１Ｓ−〔１α，２β（５Ｚ）、３β（Ｉ　Ｅ
、３　Ｒ１４Ｓ）、４α］］−Ｎ−ヒドロキシ−７−［
３−（３−ヒトＣ１キ’ｉ　−３−フェニル−１−７”
ロベニル）−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト
−２−イル］−５−ヘプテンアミドの 製造二一２−フェニルプロピオン酸の代わりにプロピオ
ン酸を用いる以外は、実施例１と同様に処理して標記化
合物を得た。

実施例８ ［ＩＳ−［１Ｓ−〔１α，２β（５Ｚ）、３β（Ｉ　Ｅ
、３　Ｒ，４Ｓ）、４α］］−Ｎ−ヒドロキシ−７−［
３−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ブテニル）
−７−オキサビシクロ［２，２，＋］ヘプトー２−イル
］−５−ヘプテンアミドの製造ニー２−フェニルプロピ
オン酸の代わりにフェニル酢酸を用いる以外は、実施例
！と同様に処理して標記化合物を得た。

実施例９ ［Ｉ　Ｓ−［１Ｓ−〔１α，２β（５Ｚ）、３β（Ｉ　
Ｅ、３　Ｒ，４Ｓ）、４α’］］−Ｎ−ヒドロキシ−７
−［３−（３−ヒドロキシ−３−シクロへキシル−１−
プロペニル）−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプ
ト−２−イル］−Ｎ−メヂルー５−ヘプテンアミドの製
造ニー２−フェニルプロピオン酸の代わりにシクロへキ
シルカルボン酸を用いる以外は、実施例２と同様に処理
して標記化合物を得た。

実施例ＩＯ ［ＩＳ−［１Ｓ−〔１α，２β（５Ｚ）、３β（Ｉ　Ｅ
、３　Ｒ，４Ｓ）、４α］］−Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロ
キシ−７−［３−（３−ヒドロキシ−４−シクロペンチ
ル−■−ブテニル）−７−オキサビシクロ［２，２，１
］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテンアミドの製造ニー
２−フェニルプロピオン酸の代わりにシクロペンチル酢
酸を、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いる以
外は、実施例２と同様に処理して標記化合物を得た。

実施例１１ ［Ｉ　Ｓ−［１Ｓ−〔１α，２β（５Ｚ）、３β（ＩＥ
、３Ｒ，４Ｓ）、４α］］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−プロ
ピル−７−［３−（３−ヒドロキシ−１，５−へキザジ
エニル）−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−
２−イル］−５−ヘプテンアミドの製造ニー２−フェニ
ルプロピオン酸の代わりに２−プロペニルカルボン酸を
、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化プロピルを用いる以外
は、実施例２と同様に処理して標記化合物を得た。

実施例１２ ［ＩＳ−［１Ｓ−〔１α，２β（５Ｚ）、３β（Ｉ　Ｅ
、３　Ｒ，４Ｓ）、４αココ−Ｎ−（３−ヒドロキシフ
ェニル）−７−［３−（３−ヒドロキシ−１−ノネニル
）−７−オキサビシクロ［２，２，１１ヘプト−２−イ
ルクー５−ヘプテンアミドの製造−一２−フェニルプロ
ピオン酸の代わりにヘキサンカルボン酸を、２−アミノ
フェノールの代わりに３−アミノフェノールを用いる以
外は、実施例３と同様に処理して標記化合物を得た。

実施例１３ ［＋　１−［１Ｓ−〔１α，２β（５Ｚ）、３β（Ｉ　
Ｅ、３　Ｒ，４Ｓ）、４αコ］−Ｎ−（４−ヒドロキシ
フェニル）−Ｎ−プロピル７−［３−（３−ヒドロキシ
−１−ペンテニル）−７−オキサビシクロ［２，２，１
］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテンアミドの製造ニー
２−フェニルプロピオン酸の代わりにプロピオン酸を、
Ｎ−メチル−２−アミノフェノールの代わりにＮ−プロ
ピル−４−アミノフェノールを用いる以外は、実施例５
と同様に処理して標記化合物を得た。

実施例１４ ［ＩＳ−［１Ｓ−〔１α，２β（５Ｚ）、３β（ｌ　Ｅ
、３　Ｒ，４Ｓ）、４α］］−Ｎ−ヒドロキシ−７−［
３−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−１−プロペニル
）−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イ
ル］−Ｎ−メチルー５−ヘプテンアミドの製造ニー２−
フェニルプロピオン酸の代わりに安息香酸を用いる以外
は、実施例Ｉと同様に処理して標記化合物を得た。

実施例１５ ［ｌＳ−［１Ｓ−〔１α，２β（５Ｚ）、３β（ＩＥ、
３Ｒ，４Ｓ）、４α］］−Ｎ−ヒドロキシ−７−［３−
（３−ヒドロキシ−３−シクロへキシル−１−プロペニ
ル）ニア−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−
イル］−Ｎ−メヂルー５−ヘプテンアミドの製造ニー２
−フェニルプロピオン酸の代わりにシクロへキシルカル
ボン酸を用いる以外は、実施例１と同様に処理して標記
化合物を得た。

実施例１６ ［Ｉ　Ｓ−［１Ｓ−〔１α，２β（５Ｚ）、３β（ｌ　
Ｅ、３　Ｒ，４Ｓ）、４α］］−Ｎ−ヒドロキシ−７−
［３−（３−ヒドロキシ−４−シクロペンデル−１−ブ
テニル）−７−オキサビシクロ［２，２，１コヘブトー
２−イル］−Ｎ−メチル−５−ヘプテンアミドの製造ニ
ー２−フェニルプロピオン酸の代わりにシクロペンチル
酢酸を用いる以外は、実施例１と同様に処理して標記化
合物を得た。

実施例Ｉ７ ［ＩＳ−［１Ｓ−〔１α，２β（５Ｚ）、３β（Ｉ　Ｅ
、３　Ｒ，４Ｓ）、４α］］−Ｎ−ブチル−Ｎ−ヒドロ
キシ−［３−（３−ヒドロキシ−１，６−ヘプタジェニ
ル）−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−
イル］−５−ヘプテンアミドの 製造ニー２−フェニルプロピオン酸の代わりに３−ブテ
ニル゛カルボン酸を、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化ブ
チルを用いる以外は、実施例１と同様に処理して標記化
合物を得た。

実施例工８ ［ＩＳ−［１Ｓ−〔１α，２β（５Ｚ）、３β（Ｉ　Ｅ
、３　Ｒ，４Ｓ）、４α］］−Ｎ−（２−ヒドロキシフ
ェニル）−７−［３−（３−ヒドロキシ−１−ヘキセニ
ル）−７−オキサビシクロ［２、２、１］］ヘプトー２
−イル］−Ｎ−メチル５−ヘプテンアミドの製造ニー２
−フェニルプロピオン酸の代わりにプロピオン酸を用い
る以外は、実施例３と同様に処理して標記化合物を得た
。

実施例１９ ［ｌα、２β（５Ｚ）、３β（３Ｒ，４Ｓ）、４αＩ　
　Ｎ−ヒドロキシ−７−［３−（３−ヒドロキシ−４−
フェニル−１−ペンチル）−７−オキサビシクロ［２，
２，１］ヘプト−２−イルニー５−ヘプテンアミドの製
造ニー Ａ、［ＩＳ−［１Ｓ−〔１α，２β（Ｚ）、３β（４Ｓ
）、４α］］−７−［３−（３−オキソ−４−フェニル
−１−ペンチル）−７−オキサビシクロ［２，２，１］
ヘプト−２−イルニー５−ヘプテン酸メチルエステル：
０〜５℃に冷却した乾燥ＴＨＦ１２１Ｑ中、精製臭化第
一銅６８６ｘｙ（４，８ミリモル）の懸濁液に、３．５
Ｍレッド−Ａｌトルエン溶液〔ビス（２−メトキシエト
キシ）水素化アルミニウムナトリウム〕１．３５＋Ｑを
攪拌しながら滴下する。０〜５℃で、３０分間攪拌を継
続した後、−７８℃に冷却し、ｎ−ブタノール（１８ミ
リモル）２酎をすばやく加え、次いで、乾燥Ｔ　ＨＦ’
　４次ａ中、実施例１のＡ（３）項のエノン４７６ｍｇ
（１，２ミリモル）の溶液を加える。−７８℃で１０分
間経過後、反応混合物を一２０℃まで加熱し、さらに１
時間おく。水７０ｍＱを加えて反応を停止し、次いで、
飽和塩化アンモニウム溶液を加え、エーテルで３回抽出
する。

エーテル抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過した後、濾液を減圧濃縮する。４８０ｍｇの所望の標
記化合物を、無色油状物で得る（収率１００％）。

Ｂ、［ｌ　５−ｃｉα、２β（Ｚ）、３β（３Ｒ，４Ｓ
）。

４α’］］−７−［３−（３−ヒドロキシ−４−フェニ
ル−１−ペンチル）−７−オキサビシクロ［２，２゜１
］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステル
： メタノール２Ｊ１１２および乾燥Ｔ　ＨＦ　２　ｉ（中
、標記Ａケトン４００ｉ９（１ミリモル）の溶液に、塩
化第一セリウム水化物４００ｍｇ（１ミリモル）を攪拌
しながら、加える。室温で１０分間攪拌後、反応混合物
を一５０℃に冷却し、臭化水素酸ナトリウム固体４０ｍ
９（〜ｌミリモル）を加える。反応混合物を一５０’Ｃ
で４Ｓ分間攪拌し、次いで、過剰の臭化水素酸を分解す
るためにアセトン５酎を加える。

該混合物を一５０℃で、さらに５分間攪拌する。

冷却槽を除去し、蒸発乾燥する。粗残渣をエーテルで希
釈し、ＩＮ塩酸水溶液で洗浄する。エーテル抽出物を無
水硫酸マグネシウム上で、乾燥し、減圧濃縮する。粗残
渣を３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、所望の標記３
Ｒ−アルコールを得る。

Ｃ，［１Ｓ−〔１α，２β（５Ｚ）、３β（３Ｒ，４Ｓ
）、４α］−Ｎ−ヒドロキシ−７−［３−（３−ヒドロ
キシ−４−フェニル−１−ペンチル）−７−オキサビシ
クロ［２，２，Ｉ］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン
アミド： 実施例１のＡ項のアルコールの代わりにＢ項のアルコー
ルを用いる以外は、実施例１と同様に処理して標記化合
物を得た。

実施例２０ ［ＩＳ−［１Ｓ−〔１α，２β（５Ｚ）、３β（４Ｓ）
、４α］］−Ｎ−ヒドロキシ−７−［３−（３−ヒドロ
キシ−３−フェニル−１−プロピル）−７−オキサビシ
クロ［２，２，１］ヘプト−２−イルコー５−ヘプテン
アミドの製造ニー ２−フェニルプロピオン酸の代わりに安息香酸を用いる
以外は、実施例Ｉ９および実施例１と同様に処理して標
記化合物を得た。

実施例２１ ［、ＩＳ−［１Ｓ−〔１α，２β（５Ｚ）、３β（４，
Ｓ）、４α］］−Ｎ−ヒドロキシ−７−［３−（３−ヒ
ドロキシ−４−′フェニルー１−ブチル）−７−オキサ
ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプ
テンアミドの製造ニー ２−フェニルプロピオン酸の代わりにフェニル酢を用い
る以外は、実施例１９および実施例１と同様に処理して
標記化合物を得た。

実施例２２ ［ＩＳ−［１Ｓ−〔１α，２β（５Ｚ）、３β（４Ｓ）
、４α刊−Ｎ−ヒドロキノ−７−［１（３−ヒドロキシ
−３−シクロへキシル−１−プロピル）−７〜才キザピ
ンク口［２，２，１］ヘプト−２−イル］−Ｎ−メヂル
ー５−ヘプテンアミドの製造ニー２−フェニルプロピオ
ン酸の代わりにシクロへキシルカルボン酸を用いる以外
は、実施例１つおよび実施例２と同様に処理して標記化
合物を得た。

実施例２３ ［ＩＳ−［１Ｓ−〔１α，２β（５Ｚ）、３β（４Ｓ）
、４α］］−Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−７−［３−
（３−ヒドロキシ−４−シクロペンチル−■−ブヂル）
−７−オキサビシクロ［２，２，ｌコヘプトー２−イル
〕−５−ヘプテンアミドの 製造ニー２−フェニルプロピオン酸の代わりにシクロペ
ンデル酢酸を、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを
用いる以外は、実施例１９および実施例２と同様に処理
して標記化合物を得た。

実施例２４ ［ＩＳ−［１Ｓ−〔１α，２β（５Ｚ）、３β（４Ｓ）
、４α］］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−プロピル−７−［３
−（３−ヒドロキシ−５−ヘキセニル）−７−オキサビ
ンクロ［２，２，ｌ］ヘプト−２−イル］−２−ブテニ
ノ１べ−５−ヘプテンアミドの製造ニー２−フェニルプ
ロピオン酸の代わりに２−プロペニルカルボン酸を、ヨ
ウ化メチルの代わりにヨウ化プロピルを用いる以外は、
実施例１９および実施例２と同様に処理して標記化合物
を得た。

実施例２５ ［ＩＳ−［１Ｓ−〔１α，２β（５Ｚ）、３β（４Ｓ）
、４α月−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−７−［３
−（３−ヒドロキノ−１−ノニル）−７−オキサビシク
ロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテンア
ミドの製造ニー ２−フェニルプロピオン酸の代わりにヘキサンカルボン
酸を、２−アミノフェノールの代イつりに３−アミノフ
ェノールを用いる以外は、実施例１９および実施例３と
同様に処理して標記化合物を得た。

実施例２６ ［Ｉ　Ｓ−［１Ｓ−〔１α，２β（５Ｚ）、３β（４Ｓ
）、４α］］−Ｎ−（４−ヒドロキンフェニルＮ−プロ
ピル−７〜［１（３−ヒドロキン−３−フェニル−１−
プロピル）−７−オキサビシクロ［２２，四ヘプトー２
−イル］−５−ヘプテンアミドの製造ニー２−フェニル
プロピオン酸の代わりにプロピオン酸を＝、Ｎ−メチル
−２−アミノフェノールの代わりにＮ−プロピル−４−
アミノフェノールを用いる以外は、実施例１９および実
施例５と同様に処理して標記化合物を得た。

実施例２７から３６ ２−フェニルプロピオン酸の代イつりに以下に記載の表
Ｉの欄１に示す化合物を、カルボメトキシメヂレントリ
フェニルホスポランの代わりに欄■に示す化合物を、ヨ
ウ化メチルの代イつりに欄ＩＩＩに示す化合物を用いる
以外は、実施例２（Ｂが、ＣＨ＝　ＣＩ−Ｉ　）もしく
は実施例１９（Ｂが、（（ｊ（、）、）明細書の浄書（
内容に変更なし） と同様に処理して欄■に示す本発明化合物を得た。

（以下余白） 遣−ユ ３６　ＣＩ（３（Ｊ（２−Ｃ１１（＝＝ＣｆＬ　ｌ　　
　　　　　　　　１実施例３７から４６ ２−フェニルプロピオン酸の代わりに以下に記載の表■
のｌ１ｌｉｌ　ｌに示す化合物を、カルボメトキシメチ
レントリフェニルホスホランの代わりに欄Ｈに示す化合
物を、２−アミノフェノールの代わりに欄■に示す化合
物を用いる以外は、実施例３（Ｉ３が、ＣＨ＝　ＣＩ−
Ｉ　）もしくは実施例１９および３（Ｉ３が、（Ｃ１−
１，）りと同様に処理して欄■に示す本発明化合物を得
た。

明Ｍ５書の浄書（内容に変更なトへ ５．、　　ニー 明細書の浄書（内容に変更なし） 明細書の浄書（内容に変更なし） 二Ｉ 表　■　（続き） 欄■ 実施例　　　　　　　　　　　Ｎ−Ｒ１（ＯＨ４４（Ｃ
Ｈ２）２Ｃ５Ｈ０、（４）Ｃ６Ｈ４（ＣＩ（２）２４Ｓ
　　Ｑ（−ＣＨ２ＣＨ３（３）　　Ｃｊ４６（ＣＨ２）
２Ｃ２Ｈ５（２）ＣＨ３ＣＨ２−ａ″ＬＣＨ−特許出願
人　　゛イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ・イ
ンコーホレイテッド 代理人　　弁理士前　山　葆外１名 手続補正書（方式） ％式％ ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　アメリカ合衆国ニューシャーシ−Ｈ０８５４０プ
リンストン、ローレンスビル−プリンストンロード（番
地の表示なし） 名称　　イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ・イ
ンコーホレイテッド ４代理人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｍは１〜５、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−または−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿２−、Ｒ＾１は水素または低級アルキル、Ｒ
   ＾２はヒドロキシ、アルコキシまたはヒドロキシフェニ
   ル、およびＲ＾３は低級アルキル、アリール、アラルキ
   ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、低級ア
   ルケニルまたは低級アルキニルである〕 で示される化合物、またはその立体異性体。 ２、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である前記第１項記載の化合物
   。 ３、Ｒ＾１がＨまたはメチル、Ｒ＾２がヒドロキシまた
   は２−ヒドロキシフェニル、およびＲ＾３がブチル、ペ
   ンチル、ヘキシル、ヘプチル、１，１−ジメチルペンチ
   ルまたはベンジル−１−メチルである前記第２項記載の
   化合物。 ４、〔１Ｓ−〔１α，２β（５Ｚ），３β（１Ｅ，３Ｒ
   ，４Ｓ），４α〕〕−Ｎ−ヒドロキシ−７−〔３−（３
   −ヒドロキシ−４−フェニル−１−ペンテニル）−７−
   オキサビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−Ｎ
   −メチル−５−ヘプテンアミドあるいはそのメチルもし
   くはエチルエステルである前記第１項記載の化合物また
   はその立体異性体。 ５、〔１Ｓ−〔１α，２β（５Ｚ），３β（１Ｅ，３Ｒ
   ，４Ｓ），４α〕〕−Ｎ−ヒドロキシ−７−〔３−（３
   −ヒドロキシ−４−フェニル−１−ペンテニル）−７−
   オキサビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−５
   −ヘプテンアミドである前記第１項記載の化合物。 ６、〔１Ｓ−〔１α，２β（５Ｚ），３β（１Ｅ，３Ｒ
   ，４Ｓ），４α〕〕−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）
   −７−〔３−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ペ
   ンテニル）−７−オキサビシクロ〔２．２．１〕ヘプト
   −２−イル〕−５−ヘプテンアミドである前記第１項記
   載の化合物またはその立体異性体。