JPS6130599A - 副腎皮質ホルモン産生物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は副腎皮質ホルモン産生物に関し、より詳しく
は副腎静脈血中に存在し糖代謝、及び電解質代謝に影響
を与える副腎皮質ホルモンの一種であるグルココルチロ
イドであるコルチコステロン及びコルチゾールを、脳下
垂体への刺激及び／又は副腎刺激により産生できる物の
提供にある。

この明細書で副腎皮質ホルモン産生物とは、グルココル
チロイドであるコルチコステロン及びコルチゾールを脳
下垂体への刺激することにより或いは副腎刺激により産
生できる医薬、又は食品を云う。

（従来の技術及びその欠点） 一般にグルココルチロイドであるコルチコステロン及び
コルチゾールは、人体を始め動物の副腎静脈中にハイド
ロコーチシンとともに存在し、生体内での糖代謝や電解
質代謝作用に影響を及ぼしこの代謝分泌量が異常になる
ことにより生ずる種々の諸症状、例えば多く成りすぎる
とカソシング症候群、糖尿病、胃潰瘍、心ｍ病、精神病
の原因、血栓症などとなり、スルなくなると内臓の活性
が低下し或いは代謝が鈍る等の諸症状となる。

さらには代謝量が異常に成らなくともその分泌リズムが
乱れるだけで、この発明者が既に明らかにした如く、色
々な障害が派住する。

一般に体内で分泌されるホルモン特にグルココルチロイ
ドであるコルチコステロン又はコルチゾールは、人体中
で一日の或いは一ヶ月の分泌リズムが正常に保たれて、
体内諸臓器の活動及びそれに由来する精神状態が正常に
維持されている。

即ちグルココルチロイドであるコルチコステロン又はコ
ルチゾールは朝から日中に掛けて多く夜に少なく分泌さ
れその均衡を維持しながら、体内諸臓器の活動を正常に
するとともに身体の体調を正常に保っている。

ところが、これらの人体中で一日の或いは一ヶ月の分泌
リスムの均衡が崩れると、婦人の場合は婦人心身症とな
り例えば不定愁訴症候群やヒステリー症となり、これら
が原因で更には胃腸障害や皮膚疾患が生じたりし、又青
少年の場合には青少年心身症となり、即ち登校拒否症、
非行、学業成績不振、の原因となる、特に睡眠のバラン
スが崩れ夜に睡眠がとれず夜型人間に成り常に睡眠不足
で悩み、延いては昼間の注意力が分散し、結果前記した
登校拒否症、非行、学業成績不振、無気力人間になるき
さえいわれ、更にまた老人に於いては老人心身症や夜間
の頻尿現象となる。

又日内リズムのみでは無く、列内リズムのホルモン分泌
リズムの位相がずれると、婦人においては生理不順及び
これに基づく諸症状となると考えられている。

しかしながら、この様な代謝異常及びこの代謝Ｆ［に基
づく諸症状の改善の為にコルチコステロン及びコルチゾ
ールを体外から経口的等の手段で一定期間連続して補う
と、今度は体内での代謝生成能が喪失される可能性が高
く、従って投与を中止すると父兄の状態に戻る或いは却
って悪くなるということが、再三生じた。

（解決手段） この発明者らは、このような副腎皮質ホルモンの代謝異
常及びこの代謝異常に基づく諸症状の改善の為にグルコ
コルチロイドであるコルチコステロン及びコルチゾール
を体外から投与して補うのでは無く、体内での産生を促
す医薬品、又は食品であって、しかも日常的に無理なく
継続して摂取できる産生物について、研究したところ何
と驚くべきごとに、ジンセッサイドＲｂｌ　（次式ｌ）
及び／又はジンセッサイドＲ，ｂ２（次式２）を必須物
質として含む副腎皮質ホルモン産生物が副腎皮質ホルモ
ンの産生を促し更にはグルココルチロイド等のコルチコ
ステロン又はコルチゾール等の体内副腎皮質ホルモンの
生体内代謝日内リズムを當に正常に調整できることを見
いだしこの発明に到達した。

（以下余白） この発明において使用するジンセッサイドＲｂ１（前式
１）及び／又はジンセッサイドＲｂ２　（前式２）は特
定植物の抽出サポニンから分離抽出して得れば良い。

この発明で使用する特定植物とは、チョウセンニンジン
（Ｐａｎａｘ　ｓｃ、ｈｉｒｉｓｅｎｇ　Ｎｅｅｓ）、
サイコ（−Ｂｕｐｌｅｕｒｕｍ　ｆａｌｃａｔｕｍ　１
．、）＋　スイカ（Ｃｉｔｒｕｌｌｕｓ　ｖｕｌｇａｒ
ｉｓ　５ｃｈｒａｄ、）＋　ノ＼チマ（Ｌｕｆｆａ　ｃ
ｙｌｉｎｄｒｉｃａ）　、アマチャヅル（Ｇｙｎｏｓｔ
ｅｍｍａ　Ｐｅｎｔａｐｈｙｌｌｕｍ　Ｍａｋｉｎｏ）
　。

大豆種子（Ｇｌｙｃｉｎｅ　ｍａｘ　Ｍｅｒｒ、）　　
挙げることができる。

この発明で使用するオタネニンジン（チョウセンニンジ
ン（Ｐａｎａｘ　５ｃｈｉｎｓｅｎＨＮｅｅｓ））の生
薬からジンセッサイドＲｂｉ及び／又はジンセッサイド
Ｒｇ１サポニン成分を得る方法としては、例えば次のよ
うな方法で得ることができる。

すなわち、原料となるニンジンを脱脂せずに、あるいは
通常の脂溶性有機溶媒を用いて脱脂後、水または低級脂
肪族アルコール類あるいは含水低級脂肪族アルコールを
用いてその有効成分を抽出し、抽出液を蒸発濃縮して抽
出エキスとする。

これをｎ−ブタノ−ルにｉ１８解し、該溶解ンＩｋに水
を加えて振盪した後静置して不溶性物質を除去し、ｎ−
ブタノール層を蒸発乾固する。

残留物を低級脂肪族アルコールに熔解後、エーテル中に
攪拌注入して得られた析出物を濾取すればよい。

このようにして得られた抽出物は実質的にサポニン成分
のみを含むものであるが、そのままこの発明の有効成分
として使用できない。

このサポニン成分を、抽出溶媒として含水低級アルコー
ルを用いた場合には適量の水を加えて次の非イオン性吸
着樹脂での処理に付すのが好ましい。

非イオン性吸着樹脂としてはスチレン−ジビニルベンゼ
ン共重合体から成るハイポーラスなものが望ましい。

具体的にはアンバーライ）ＸＡＤ−２（米国ロームアン
ドバー社製）、セファテックスＬ　Ｈ２０（ファーマシ
ャファインケミカルズ社製）等が汎用される。

この処理は吸着樹脂を充填したカラムに上記で得られた
抽出液を通液して行う。

この操作によりサポニンが樹脂に吸着される。

次いで樹脂に吸着されたサポニンを低級アルコールで溶
出する。

溶出溶媒として用いられる低級アルコールとじてはメタ
ノール、エタノール等が好ましい。

尚、溶出に先だって予めカラムを水あるいは２０容量パ
一セント程度の含水低級アルコール洗浄するのが好まし
い。

このようにして得られた低級アルコール溶出液を次いで
アルミナで処理する。

この処理もアルミナを充填したカラムを用いて行えば簡
便である。

この処理によりサポニンはアルミナに吸着される。

なお、このアルミナでの処理に先だって上記の低級アル
コール溶出液を予め適宜濃縮しておいてもよい。

このアルミナに吸着された号ポニンを次いで低級アルコ
ールまたは含水低級アルコールで、好ましくは５０容量
パ一セント程度の含水低級アルコールで、溶出する。

この溶出液を液体クロマトグラフィに処しジンセッサイ
ドＲｂｌ及び／又はジンセッサイドＲｇｌのみを分離精
製する。

ジンセッサイドＲｂｌはエタ人−ループタノール系溶液
から結晶化すれば白色の結晶で二融点は１９７乃至１９
８°Ｃ１旋光度は［α］　＋１２．４２の物質である。

ジンセッサイドＲｇｌはエタノール−メチルエチルケト
ン系溶液から結晶化すれば白色の結晶で、融点は１９４
乃至１．９６．５°Ｃ１旋光度は［α］＋３２．０　の
物質である。

このジンセッサイドＲｇｌは、前記植物の内チョウセン
ニンジン（Ｐａｎａｘ　ｓｃｈｉｎｓｅｎｇ　Ｎｅｅｓ
）＋サイコ（Ｂｕｐｌｅｕｒｕｍ　ｆａｌｃａｔｕｍ　
Ｌ、）＋　スイカ（Ｃｉｔｒｕｌｌｕｓ　ｖｕｌｇａｒ
ｉｓ　５ｃｈｒａｄ、）、　ヘチマ（Ｌｕｆｆａ　ｃｙ
ｌｉｎｄｒｉｃａ）、大豆種子（Ｇｌｙｃｉｎｅ　ｌｌ
１ａｘ　Ｍｅｒｒ、）から得られ、ジンセッサイド１ｌ
ｂｌはチョウセンニンジン（Ｐａｎａｘ　ｓｃｈｉｎｓ
ｅｎｇ　Ｎｅｅｓ）＋アマチャヅル（Ｇｙｎｏｓｔｅｍ
ｍａ　Ｐｅｎｔａｐｈｙｌｌｕｍ　Ｍａｋｉｎｏ）から
得られる。

この発明で使用するサイコとはセリ科の植物ミシマサイ
コ（Ｂｕｐｌｅｕｒｕｍ　ｆａｌｃａｔｏｍ　Ｌ、）の
乾燥根部又は全草のことをいい、この発明で使用するス
イカとはウリ科の植物スイカ（Ｃ４ｔｒｕｌｌｕｓ　ｖ
ｕｌｇａｒｉｓＳｃｈｒａｄ）の果実及び全草のことを
いい、この発明で使用するヘチマとは従来公知のヘチマ
例えば、だるま種、ナガイトウリ種、トカドヘチマ種等
全°ζこの発明で好適に使用できこのヘチマ（Ｌｕｆｆ
ａｃｙｌｉｎｄｒｉｃａ）の部位としては全草、果実、
若い果実２種子、つる、ヘチマ水の全てであり特に果実
（種子も含む）かへチマサボニン物質の含有量が多いの
で最も望ましい。

また、この発明で使用するアマチャヅル（Ｇｙｎ。

ｓｔｅｍｎ＋ａ　Ｐｅｎｔａｐｈｙｌｌｕｍ　Ｍａｋｉ
ｎｏ）の全部位、地上部または地下部、あるいは種子を
まず乾燥粉末化して調製する。

これら植物原料を使用してジンセッサイドＲｂｌ及び／
又はジンセッサイドＩ？ｇｌを抽出するには、前記チョ
ウセンニンジン（Ｐａｎａｘ　ｓｃｈｉｎｓｅｎｇ　Ｎ
ｅＣ５）の製造例に準じて行えば良い。

又大豆種子も、この方法に準じて処理すればよい。

以上の様な方法で得られたジンセッサイドＲｈｌ及び／
又はジンセッサイドＲｇｌを結晶粉末或いはエキス状で
又はエキス粉末で、乳糖、澱粉、デキストリン等の賦形
剤に適宜他の添加剤を添加し、通常の製剤化技術に従っ
て、散剤、丸剤、錠剤等の経口投与薬とすれば良い。

又、例えばリンゲル液にジンセッサイドＲｂｌ及び／又
はジンセッサイドＲｇｌを適当な倍量に希釈した水性溶
液を添加して注射剤とすれば、非経口薬剤とすることが
できる。

又、座薬等の非経口薬剤に通常の製剤化技術に従って調
整してもよい。

更には、ジンセッサイドＲｂｌ及び／又はジンセッサイ
ドＲｇｌを結晶粉末或いはエキス状で又はエキス粉末に
、増量剤、香料、月味料、添加剤等を混合し、清涼飲料
水、菓子、クツキー等の形態としても良い。

医薬品の場合も、食品の場合も通常摂取者が一目に２０
Ｂ乃至１０００ｍｇ程度摂取するのが鼠ましい。

次にこの発明の実施例及び試験例を示ずことにより一屓
この発明の効果を明確にする。

実施例 次の組成の散剤をｍｌｌた。

乳糖　　　　　　　２０００ｇ ジンセッサイド　　　　２００ｇ デンプン　　　　　ｌ’０００ｇ を加え、良く混合分散させ２０００包（１包１．６ｇ）
の散剤を分包した。

ジンセッサイドＲｂｌを実施例（１）、ジンセッサイド
ＲｇＬを実施例（２）、ジンセンサイｌ’　ｌ１ｂｌ及
び／又はジンセッサイドＲｇｌの混合物を実施例（３）
としてｉ周製した。

試験例（１１ アディソン病症候群の症状を持つ女性４５人（１８乃至
５５才）を三群に分け、これらの症状を持つ女性に上記
実施例で得た実施例（１）〜（３）の散剤を、毎食後二
色づつ与えた。二連間ごとに、問診し、且つアディソン
病症候群症状である易疲労性、脱力感、衰弱感、皮膚の
黒褐色化の程度の減少を観察した。症状の程度を三段階
に分け、重症、重症、軽症とした。

著効は症状の程度が一段階上昇したものをいい、有効は
症状の程度は変わらないが自覚的に効果が有ると判断さ
れるものを云う。六週間後の結果を見た。結果を第１表
に記す。

第１表 １　　　　１著効　１有効　１無効　１−ト□−Ｆ １実施例（１１１２人１１０人　１３人　１１実施例＋
２）１０　　人１１１人　１４人　１１実施例（３１１
１人１９人　１５人　１ｍｌ　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　ｆ効果有りは、７３χであった
。又、実施例別の効果の有為差はなかった。

試験例（２） 夜行型学生３０人（１１才から２２才）に上記実施例）
（３）の散剤を、朝ター包ずつ接金させた。

これらの児童は朝目覚めが悪く、且つ起きにくく現象的
には登校拒否症１０人、学業成績不振３０人、非行１０
人であったが、共通して夜行型の生活サイクを持ってい
た。

二連間ごとに、問診し、生活サイクルの変化をみた。

二連間単位で調べた結果を、第２表乃至第４表に記す。

第　２　表（二週目） Ｉ　　　　　Ｉ朝型　１夜型　１ 一ト １人数　　　１５　人１２５人　１ 第　３　表（四週目） ｒ−Ｔ−−−ｍ−□−ｒ’ｍ １　　　　１朝型　１夜型　Ｉ 一 １人数　　　１１０人　１２０人　１ 第　４　表（五週目） １　　　　１朝型　１夜型　１ 一七 １人数　　　１２０人　１１０人　１ 二週目においては約１７χであったが、３ケ月間続けた
後には６７χまで朝型が増えた。

試　験　例　（動物実験） ライ渓ター系の雄ラット（８〜１０週齢）　（２７０〜
３７０ｇ）を用い、副腎を取り出した。

この副腎を（＾）球状層部分と（Ｂ）髄質を含む束状層
、網状層部分に分けた。

前記（Ｂ）髄質を含む束状層、網状層部分をコラ−ゲナ
ーゼを含イ・Ｉする細胞増殖培地中で約１ｍｍ３のの大
きさに細ぎりした。

この組織浮遊液をプラスチックチューブに移し、３７°
Ｃの震盪水浴中で３０分間箭叩きせた。

この育卵中に１５分毎にプラスチソクピペソトで流水洗
浄した。

卿卵後、上澄みをガーゼ４枚で濾過し、未消化の細胞塊
にコラ−ゲナーゼ液を加え、１５分間Ｍ卵させ、細胞液
を得、先の濾液と合わせた。

この細胞液を２００〜３００ｒｐｍ、２０分、４°Ｃで
遠心分離した。

この遠心分離後の沈下した細胞を４ｍｌの培地で２回洗
浄した後、６０ｍｍのディシュに細胞を５×１゜０（１
０〜Ｉ　Ｘ　１０００００ｃｅｌｌｓ／２ｍｌ／ｄｉｓ
ｈ播種し、２４時間培養した。

Ｉ　Ｘ１００ＯＯＯｃｅｌｌｓ／ｄｉｓｈの細胞を２４
時間培養した後、無処理（１）、八ＣＴＨ０，０１ｎＭ
ｆ２１、Ｒｂｌを１０μＭ（３１，３０μＭ　（４）、
５０＃Ｍ（５１，１００＃Ｍ　（６１、ＲＢＩを１０μ
Ｍ（７）、３０μｈ（８）、５０μＭ（９）、１００μ
Ｍ　ＧＯ＋を添加して、更に２時間培養した。

その後、その培養液を４ｍｌのクロロホルム液で抽出し
、クロロホルム層を０．１Ｎ　Ｎａ０１１　、蒸留水で
順次洗浄したのちＮ２気流でクロロホルムを留去し、２
０μｌのエチルアルコールを加え、コルチコステロンの
生成量を調べる為、ＴＬＣの試料とした。

ＴＬＣ条件はプレートシリカゲル６０（メルク社製プレ
コート）、展開溶媒Ａ：ベンゼンーエチルアセテート（
３：１）、Ｂ：ベンゼン−エチルアルコール（９：ｌ）
。

Ｃ：クロロホルム−エチルアセテート（１：５０）、　
［１ば１０χ硫酸を噴霧後１２０°Ｃで４〜５分加熱し
て、定性分析した。

培地中のコルチコステロンの定・量は、上記方法と同様
にして得たクロロホルム層に硫酸−５０χエチルアルコ
ール（２，４：１）混合液２ｍｌを加えよく混和して後
、４０〜５０分放置後、クロロホルムを除去し、螢光分
光光度針で励起波長４７０ｍｍ、測定波長５３０ｍｍで
測定した。

この動物実験に際し、次の試薬及び組成培地を用いた。

（１）　　実施例で得た粉末状のジンセッサイドＲｂｌ
及びジンセッサイドＲｇｆ（純度９９．９９Ｘ）ｆ２）
　　ＡＣＴＨ（第−Ｍ薬株式会社製）（３）　　合成テ
トラアセテートＡＣＴＩ（（オルガノ＠Ｍ） （４）　　コルチコステロン（シグマｆ４１製）（５）
　　コラゲナーゼ（タイプＩ）（シグマ＠製）（６）培
地組成 ４．１５χホースセラム Ｂ、２．５χニユーボーン　カーフ　セラムＣ，５０ｍ
Ｕ／ｍｌ　ペニシリン ０、５０μＢ７ｍｌ　　ストレプトマイシン以上の八乃
至りを含有するＬ　−１５／Ｉｌａｍ’ｓ　Ｆ−１０（
７：　３）の混合液を使用した。

結果を第５表に示す。

（以下余白） ｍ＝」シー屓−表−−一 以上の動物試験の結果から明らかな如＜　、Ｒｂｌ。

Ｒｇｌのジンセッサイドは１００μｈ等の高濃度では効
果が無いが、１０μＭ〜５０μＨの濃度域ではコルチコ
ステロンの産性に優れた効果を持つことが判る。

一丁奄にきネ市］−ｌ駅）　　（−ｈ−ｊ二（）１１４
ｐ苫午Ｊテ長下！１′　　屓Ｑ　　　　　　　　　ｎ冴
口５９年１１月２８日港 ■　−月−ｓ、（／ニドθ）表示 昭和５１（年特、ｔ’＋１頭第１５３７４６号２−発明
の名称 ｊａｌｌ￥子皮質ホルモン産生物 ３−ネ市正をする者 事件との関係　　　特許出願人 住　所　　大阪府豊中市東寺内町１７３番６０６号名　
称　　　株工（会社人’に；＃＋’Ｊ錘究り１代表者　
　　　　有　　地　　　泉 ＜１−　　イ夫Ｒ＝！ＪＬメー 住　所　　・移５３０　　大阪市北区堂島２Ｙ目２番２
６号第２永和ヒル 昭和５９年１０月３０日（発送日） ６−？ｄｉ正の対″象

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）ジンセノサイドＲｂ１（次式１）及び／又はジン
   セノサイドＲｇ１（次式２）を必須物質として含む副腎
   皮質ホルモン産生物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼式２