JPS6130676B2 - - Google Patents
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- JPS6130676B2 JPS6130676B2 JP53101002A JP10100278A JPS6130676B2 JP S6130676 B2 JPS6130676 B2 JP S6130676B2 JP 53101002 A JP53101002 A JP 53101002A JP 10100278 A JP10100278 A JP 10100278A JP S6130676 B2 JPS6130676 B2 JP S6130676B2
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- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description
本発明はチアジン誘導体に関する。更に詳細に
は、本発明はチエノチアジン誘導体、その製造方
法及び該誘導体を含む薬剤調製物に関する。 本発明によつて提供されるチエノチアジン誘導
体は、一般式 式中、Ａは２個の炭素原子と共に式
は、本発明はチエノチアジン誘導体、その製造方
法及び該誘導体を含む薬剤調製物に関する。 本発明によつて提供されるチエノチアジン誘導
体は、一般式 式中、Ａは２個の炭素原子と共に式
【式】または
【式】
の基を形成し、破線は基(a)中に存在する二重結合
を示し、R1は低級アルキル基を表わし、R2は随
時ハロゲン、低級アルキル及び／またはニトロで
置換されていてもよいフエニルまたはベンジル基
を表わし、そしてR3及びR4は各々水素原子を表
わす、 の化合物及びその製剤上許容し得る塩基との塩で
ある。 また、式の化合物は式 式中、Ａ、R1及びR2は上記の意味を有する、 の互変異性体型で存在することができる。 本明細書において用いる「低級アルキル」なる
語は、炭素原子１〜４個を含む直鎖状または分枝
鎖状の飽和炭化水素基例えばメチル、エチル、エ
チル、プロピル、アソプロピル、tert−ブチル等
を表わす。「ハロゲン」なる語は、塩素、臭素、
フツ素及びヨウ素を表わす。 本発明によつて提供されるチエノチアジン誘導
体の好適な群においては、R1は好ましくはメチ
ル基を表わす。R2は好ましくは随時ハロゲン化
されたフエニル基を表わす。 本発明によつて提供される方法に従えば、上記
のチエノチアジン誘導体（即ち、式の化合物及
びその製剤上許容し得る塩基との塩）は、一般式 式中、Ａ及びR1は上記の意味を有する、 の化合物を強塩基の存在下において一般式 Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−R2 （） 式中、R2は上記の意味を有する、 のイソシアネートと反応させ、必要に応じて、得
られる式の化合物を製剤上許容し得る塩基によ
つて塩に転化することによつて製造される。 本発明によつて提供される方法によれば、式
の化合物を強塩基の存在下において式のイソシ
アネートと反応させる。適当な強塩基はアルカリ
アミド、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金
属水酸化物、アルカリ金属及びアルカリ土類金属
である。この反応は好ましくは不活性ガス（例え
ば窒素）雰囲気下にて０℃乃至50℃間の温度、好
ましくは室温で且つ不活性の有極性溶媒例えばト
ルエン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシドまたはヘキサメチルリン酸ト
リアミド（HMTP）の存在下において行われ
る。 式のアソシアネート出発物質は公知のもので
あるか、或いは公知のものと同様の方法で製造す
ることができる。 式の出発物質は次の反応式に示した如くして
製造することができる；式中、R1は上記の意味
を有する。 式の化合物は酸性であり、製剤上許容し得る
塩基によつて製剤上許容し得る塩をつくる。適当
な製剤上許容し得る塩基は、例えば、アルカリ金
属例えばリチウム、ナトリウム及びカリウム、ア
ルカリ土類金属例えばマグネシウム及びカルシウ
ム、並びにアミン例えばトリエタノールアミン、
ジエチルアミノエタノール、トリエチルアミン、
トリメチルアミン、ジエチルアミン等である。 本発明によつて提供されるチエノチアジン誘導
体は抗炎症（antiinflammatory）、鎮痛
（analgesic）、抗リウマチ（antirheumatic）及び
抗血栓症（antithrombotic）活性を有する。これ
らの価値ある薬理学的特性は標準方法、例えば公
知のカオリン一足浮腫試験（kaolin−
pawoedema test）（ラツトにおける）法を用い
て立証することができる。この試験においては、
急性の局部炎症を、10％カオリン懸濁液
（bolusalba）0.1mlの皮内注射によつて、ラツト
の右後足に生じさせる。試験物質を経口的に投与
し、次のパラメーターを測定する： １ 足の直径（mm）（炎症の強さの表現とし
て）； ２ 足に圧力を加える(g)（痛みの限界を決定する
ため）。 試験物質をカオリンの注射前0.5時間及び注射
後3.5時間目に投与し、上記のパラメータをカオ
リン注射後４時間目に測定する。浮腫抑制効果
は、未処置動物及び試験物質で処置した動物間の
浮腫の強さの相違に基づく百分率で示され、アン
チノシセプテイブ（antnosiceptive）活性は痛み
域値の増加百分率によつて示される。 上記の試験において、式の化合物は浮腫抑制
及び痛み域値の増加を示した。加えて、適当な標
準試験において立証され得る如く、本化合物は血
小板凝集を抑制し、従つて抗血栓症特性を有す
る。 式の化合物は、治療用途及び特性の知られた
フエニルブタゾンと性質上同様の活性を有する。 本発明によつて提供されるチエノチアジン誘導
体は、例えばこのものを適合し得る薬剤上の担体
物質との配合物として含む薬剤調製物の形態で薬
剤として用いることができる。この担体物質は経
腸または非経腸投与に適した有機または無機の不
活性担体物質、例えば水、ゼラチン、アラビアゴ
ム、ラクトース、殿粉、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコー
ル、黄色ワセリン等であることができる。該薬剤
調製物は固体の形態（例えば錠剤、糖衣丸、坐薬
またはカプセル剤）、半固体の形態（例えば軟
膏）或いは液体の形態（例えば溶液、懸濁剤また
は乳剤）にすることができる。該薬剤調製物は無
菌にすることができ及び／または補助剤例えば保
存剤、安定剤もしくは乳化剤、浸透圧を変えるた
めの塩または緩衝剤を含んでいてもよい。また該
薬剤調製物には他の治療上価値ある物質を含ませ
ることができる。 以下の実施例は本発明によつて提供される方法
をさらに説明するものである。 実施例 １ ３・４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−
2H−チエノ〔３・２−ｅ〕−１・２−チアジン
１・１−ジオキシド1.8ｇ（8.3ミリモル）を、窒
素下にて室温で、無水ジメチルスルホキシド20ml
中のｐ−ブロモフエニルイソシアネート1.6ｇ
（8.3ミリモル）及びトリエチルアミン0.84ｇ（8.3
ミリモル）と共に24時間撹拌した。その後、混合
物を2N塩酸50ml及び氷20ｇに注いだ。分離した
沈殿物を吸引過し、水で洗浄して中性にした。
過残渣を塩化メチレン200mlに採り入れ、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、活性炭１ｇと共に撹拌
し、そして過した。液を半飽和炭酸ナトリウ
ム溶液各100mlで４回抽出し、各有機相を少量の
塩化メチレンで再抽出した。合液した水相を濃酸
塩でPH値１の酸性にした。分離した生成物を塩化
メチレン各100mlで３回抽出した。合液した有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、これ
によつて生成物が晶出した。精製するために、生
成物をメタノール約30mlから再結晶し、融点197
゜〜199℃の３−ヒドロキシ−２−メチル−４−
（４−ブロモフエニルカルバモイル）−2H−チエ
ノ〔３・２−ｅ〕−１・２−チアジン１・１−ジ
オキシドを得た。 出発物質は次の如くして製造することができ
た： ２−クロロスルホニルチオフエン−３−カルボ
ン酸メチルエステル12ｇ（50ミリモル）を無水ク
ロロホルム120mlに溶解した。その際にこの溶液
中に、混つたPH紙が溶液によつてアルカリ反応を
示すまで、室温で乾いたメチルアミンを導入し
た。その後、混合物を室温で更に３時間撹拌し、
終了時に湿つたPH紙は溶液によつてアルカリ反応
を呈すべきである。この混合物を2N塩酸100mlに
注いだ。有機相を分離し、水相をクロロホルム各
50mlで２回抽出した。合液した有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、蒸発させて油が得られ、この
ものは冷却した際に晶出した。融点106゜〜107℃
の２−Ｎ−メチルスルフアモイルチオフエン−３
−カルボン酸メチルエステルが得られた。 ２−Ｎ−メチルスルフアモイルチオフエン−３
−カルボン酸メチルエステル10.6ｇ（45ミリモ
ル）及び水素化ホウ素ナトリウム10.2ｇ（0.27モ
ル）を無水エーテル300mlに懸濁させ、この懸濁
液を加熱沸騰させた。無水エーテル50mlで希釈し
た無水エタノール26ｇ（0.81モル）を沸騰懸濁液
に30分間にわたつて滴下し、次にこの混合物を還
流下で１時間沸騰させた。冷却後、混合物を注意
して50％濃度の（half−concentrated）塩酸70ml
で加水分解し、分離した沈殿物を吸引別した。
液の相を分離した。水相をエーテル各200mlで
３回抽出した。過残渣をエーテル各200mlで３
回砕解した。合液した有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、蒸発させ、結晶化しない油を得た。か
くして３−ヒドロキシメチル−２−Ｎ−メチルチ
オフエンスルホンアミドが得られた。 ３−ヒドロキシメチル−２−Ｎ−メチルチオフ
エンスルホンアミド7.5ｇ（36.1ミリモル）を塩
化チオニル50mlと共に還流下で15分間沸騰させ
た。その後、混合物を水流ポンプによる真空下で
蒸発乾固させた。残渣を塩化メチレン150mlに採
り入れ、水相がアルカリ反応を有するまで、飽和
重炭酸ナトリウム溶液と共に撹拌した。各相を分
離した。水相を塩化メチレン各50mlで２回抽出し
た。合液した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発させて油が得られ、このものは冷時に晶
出した。融点52〜53℃の３−クロロメチル−２−
Ｎ−メチルチオフエンスルホンアミドが得られ
た。 ３−クロロメチル−２−Ｎ−メチルチオフエン
スルホンアミド7.9ｇ（32.7ミリモル）及びシア
ン化カリウム4.7ｇ（72ミリモル）をトリエチレ
ングリコール40ml中で15分間80℃に加熱した。そ
の後、混合物を2N塩酸100ml及び氷50ｇに注ぎ、
塩化メチレン各200mlで３回抽出した。合液した
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、活性炭１ｇ
と共に撹拌し、過し、蒸発させて結晶化しない
油を得た。かくして３−シアノメチル−２−Ｎ−
メチルチオフエンスルホンアミドが得られた。 ３−シアノメチル−２−Ｎ−メチルチオフエン
スルホンアミド6.9ｇ（29.5ミリモル）を水70ml
中の水酸化ナトリウム2.6ｇ（64.8ミリモル）と
共に２時間還流下で沸騰させた。その後、混合物
を濃塩酸約６mlでPH値３の酸性にし、固体の重炭
酸ナトリウムPH値８に中和し、塩化メチレン各
100mlで２回抽出した。有機相はすてた。水相を
濃塩酸でPH値１の酸性にし、塩化メチレンで24時
間抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発させ、生成物が晶出した。融点134〜135
℃の３−（２−Ｎ−メチルスルフアモイル）−チオ
フエン酢酸が得られた。 ３−（２−Ｎ−メチルスルフアモイル）−チオフ
エン酢酸5.2ｇ（22ミリモル）を塩化チオニル50
mlと共に15分間還流下で沸騰させた。その後、混
合物を水流ポンプによる真空下で蒸発乾固させ
た。残渣を塩化メチレン100mlに採り入れ、水相
がアルカリ反応を呈するまで、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液と共に撹拌した。各相を分離した。水相
を塩化メチレン各50mlで２回抽出した。合液した
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、
生成物が晶出した。精製するために、生成物を少
量の氷冷したメタノールと共に砕解した。融点
136゜〜137℃の３・４−ジヒドロ−２−メチル−
３−オキソ−2H−チエノ〔３・２−ｅ〕−１・２
−チアジン１・１−ジオキシドが得られた。 実施例 ２ ３・４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−
2H−チエノ〔３・２−ｅ〕チアジン１・１−ジ
オキシド１ｇ（4.6ミリモル）を窒素下にて室温
で３時間、無水ジメチルスルホキシド10ml中のｐ
−クロロフエニルイソシアネート0.71ｇ（4.6ミ
リモル）及びトリエチルアミン0.47ｇ（4.6ミリ
モル）と共に撹拌した。その後、混合物を2N塩
酸40ml及び氷25ｇに注ぎ、20分間撹拌した。分離
した沈殿物を吸引別し、水で洗浄して中性にし
た。沈殿物を塩化メチレン200mlに溶解し、濁つ
た溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、活性炭0.3
ｇと共に撹拌し、そして過した。液を飽和炭
酸ナトリウム溶液各100mlで５回抽出し、各水相
を少量の塩化メチレン再抽出した。合液した水相
を濃塩酸でPH値１の酸性にした。分離した生成物
を塩化メチレン各150mlで２回抽出した。合液し
た有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで溶
媒を留去した。精留するために、生成物をメタノ
ール約50mlから再結晶した。融点202゜〜204℃の
３−ヒドロキシ−２−メチル−４−（４−クロロ
フエニルカルバモイル）−2H−チエノ〔３・２−
ｅ〕−１・２−チアジン１・１−ジオキシドが得
られた。 実施例 ３ ３・４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−
2H−チエノ〔３・２−ｅ〕−１・２−チアジン
１・１−ジオキシド１ｇ（4.6ミリモル）を窒素
下にて室温で３時間、無水ジメチルスルホキシド
10ml中の２−メチル−４−ニトロフエニルイソシ
アネート0.82ｇ（4.6ミリモル）及びトリエチル
アミン0.47ｇ（4.6ミリモル）と共に撹拌した。
その後、混合物を2N塩酸40ml及び氷40ml及び氷
25ｇに注ぎ、20分間撹拌した。分離した沈殿物を
吸引別し、水で洗浄して中性にした。沈殿物を
塩化メチレン200mlに溶解し、濁つた溶液を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、活性炭0.3ｇと共に撹拌
し、そして過した。液を飽和炭酸ナトリウム
溶液各100mlで５回抽出し、各水相を少量の塩化
メチレンで再抽出した。合液した水相を濃塩酸で
PH値１の酸性にした。分離した生成物を塩化メチ
レン各150mlで２回抽出した。合液した有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に溶媒を留去し
た。精製するために、生成物をメタノール約80ml
から再結晶した。融点189゜〜191℃の３−ヒドロ
キシ−２−メチル−４−（２−メチル−４−ニト
ロフエニルカルバモイル）−2H−チエノ〔３・２
−ｅ〕−１・２−チアジン１・１−ジオキシドが
得られた。 実施例 ４ ３・４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−
2H−チエノ〔３・２−ｅ〕−１・２−チアジン
１・１−ジオキシド１ｇ（4.6ミリモル）を窒素
下にて室温で３時間、無水ジメチルスルホキシド
10ml中のベンジルイソシアネート0.61ｇ（4.6ミ
リモル）及びトリエチルアミン0.47ｇ（4.6ミリ
モル）と共に撹拌した。その後、混合物を2N塩
酸40ml及び氷25ｇに注ぎ、20分間撹拌した。分離
した沈殿物を吸引別し、水で洗浄して中性にし
た。沈殿物を塩化メチレン200mlに溶解し、濁つ
た溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、活性炭0.3
ｇと共に撹拌し、そして過した。液を飽和炭
酸ナトリウム溶液各100mlで５回抽出し、各水相
を少量の塩化メチレンで再抽出した。合液した水
相を濃塩酸でPH値１の酸性にした。分離した生成
物を塩化メチレン各150mlで２回抽出した。合液
した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に溶
媒を留去した。精製するために、生成物をメタノ
ール約40mlから再結晶した。融点176〜177℃の３
−ヒドロキシ−２−メチル−４−ベンジルカルバ
モイル−2H−チエノ〔３・２−ｅ〕−１・２−チ
アジン１・１−ジオキシドが得られた。 実施例 ５ ３・４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−
2H−チエノ〔３・２−ｅ〕−１・２−チアジン
１・１−ジオキシド１ｇ（4.6ミリモル）を窒素
下にて室温で３時間、無水ジメチルスルホキシド
10ml中のｏ−クロロフエニルイソシアネート0.71
ｇ（4.6ミリモル）及びトリエチルアミン0.47ｇ
（4.6ミリモル）と共に撹拌した。その後、混合物
を2N塩酸40ml及び氷25ｇに注ぎ、20分間撹拌し
た。分離した沈殿物を吸引別し、水で洗浄して
中性にした。沈殿物を塩化メチレン200mlに溶解
し、濁つた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、活
性炭0.3ｇと共に撹拌し、そして過した。液
を飽和炭酸ナトリウム溶液各100mlで５回抽出
し、各水相を少量の塩化メチレンで再抽出した。
合液した水相を濃塩酸でPH値１の酸性にした。分
離した生成物を塩化メチレン各150mlで２回抽出
した。合液した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、次に溶媒を留去した。精製するために、生成
物をメタノール約50mlから再結晶した。融点168
〜170℃の３−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２
−クロロフエニルカルバモイル）−2H−チエノ
〔３・２−ｅ〕−１・２−チアジン１・１−ジオキ
シドが得られた。 実施例 ６ ３・４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−
2H−チエノ〔３・４−ｅ〕−１・２−チアジン
１・１−ジオキシド４ｇ（18.4ミリモル）を窒素
下にて室温で24時間、無水ジメチルスルホキシド
40ml中のｐ−プロモフエニルイソシアネート3.6
ｇ（18.4ミリモル）及びトリエチルアミン1.86ｇ
（18.4ミリモル）と共に撹拌した。その後、混合
物を2N塩酸150ml及び氷100ｇに注ぎ、20分間撹
拌した。分離した沈殿物を吸引別し、水で洗浄
して中性にした。沈殿物を塩化メチレン500mlに
採り入れ、濁つた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、活性炭１ｇと共に撹拌し、そして過した。
液を半飽和炭酸ナトリウム溶液各250mlで４回
抽出し、各水相を少量の塩化メチレンで再抽出し
た。合液した水相を濃塩酸でPH値１の酸性にし
た。分離した生成物を塩化メチレン各300mlで３
回抽出した。合液した有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、そして蒸発させた。残つた油をエタノ
ール５mlでおおい、数日間放置した後、生成物が
分離した。結晶を吸引別し、少量のエタノール
と共に砕解し、そして乾燥した。融点138〜140℃
の３−ヒドロキシ−２−メチル−４−（４−ブロ
モフエニルカルバモイル）−2H−チエノ〔３・４
−ｅ〕−１・２−チアジン１・１−ジオキシドが
得られた。 出発物質は次の如くして製造した： ４−Ｎ−メチルスルフアモイルチオフエン−３
−カルボン酸メチルエステル30ｇ（0.128モル）
及び水素化ホウ素ナトリウム29ｇ（0.767モル）
を無水エーテル700mlに懸濁させ、この懸濁液を
加熱沸騰させた。無水エーテル300mlで希釈した
無水メタノール73.5ｇ（2.30モル）をこの沸騰懸
濁液に30分間にわたつて滴下し、次に混合物を還
流下で１時間沸騰させた。冷却後、混合物を注意
して50％濃度の（half−concentrated）塩酸200
mlで加水分解した。分離した沈殿物を吸引別し
た。液の相の分離後、水相をエーテル各300ml
で３回抽出した。過残渣をエーテル各300mlと
共に３回砕解した。合液した有機相を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、蒸発させて油が得られ、このも
のは冷却した際に晶出した。融点118〜119℃の３
−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−４−チオフエ
ンスルホンアミドが得られた。 ３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−４−チオ
フエンスルホンアミド23.8ｇ（0.115モル）を塩
化チオニル120mlで10分以内に処理し、この混合
物を還流下で20分間沸騰させた。その後、混合物
を水流ポンプによる真空下で蒸発乾固させた。残
渣を塩化メチレン500mlに採り入れ、水相がアル
カリ反応を呈するまで、飽和重炭酸ナトリウム溶
液と共に撹拌した。各相を分離し、水相を塩化メ
チレン各100mlで２回抽出した。合液した有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させ
た。残つた油は冷却した際に晶出した。融点75〜
76℃の３−クロロメチル−Ｎ−メチル−４−チオ
フエンスルホンアミドが得られた。 ３−クロロメチル−Ｎ−メチル−４−チオフエ
ンスルホンアミド26.5ｇ（0.109モル）及びシア
ン化カリウム21.3ｇ（0.328モル）をトリエチレ
ングリコール130ml中で20分間80℃に加温した。
その後、混合物を2N塩酸200ml及び氷200ｇに注
ぎ、塩化メチレン各250mlで３回抽出した。合液
した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、活性炭
３ｇと共に撹拌し、過し、そして蒸発させた。
結晶化しない油状物として３−シアノメチル−Ｎ
−メチル−４−チオフエンスルホンアミドが得ら
れ、このものを更に精製せずに次の工程に用い
た。 ３−シアノメチル−Ｎ−メチル−４−チオフエ
ンスルホンアミド22.9ｇ（0.098モル）を水230ml
中の水酸化ナトリウム8.6ｇ（0.216モル）の溶液
中で２時間還流下にて沸騰させた。冷却後、混合
物を濃塩酸約20mlでPH値３の酸性にし、固体の重
炭酸ナトリウムでPH値８に中和した。この混合物
を塩化メチレン各200mlで２回抽出した。有機相
はすてた。水相を濃塩酸でPH値１の酸性にし、塩
化メチレンで24時間抽出した。有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、活性炭と共に撹拌し、過
し、そして蒸発させ、かくして生成物が晶出し
た。融点119〜120℃の３−（４−メチルスルフア
モイル）−チオフエン酢酸を得た。 ３−（４−メチルスルフアモイル）−チオフエン
酢酸18.5ｇ（0.079モル）を塩化チオニル185mlで
おおい、還流下で15分間沸騰させた。その後、混
合物を水流ポンプによる真空下で蒸発乾固させ
た。残渣を塩化メチレン250mlに採り入れ、水相
がアルカリ反応を呈するまで、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液と共に撹拌した。各相を分離した。水相
を塩化メチレン100mlで抽出した。合液した有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、これ
によつて生成物が晶出した。精製するために、生
成物を少量の氷冷したメタノールと共に砕解し
た。融点148〜149℃の３・４−ジヒドロ−２−メ
チル−３−オキソ−2H−チエノ〔３・４−ｅ〕−
１・２−チアジン１・１−ジオキシドが得られ
た。 実施例 ７ ３・４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−
2H−チエノ〔３・４−ｅ〕−１・２−チアジン
１・１−ジオキシド１ｇ（4.6ミリモル）を窒素
下にて室温で３時間、無水ジメチルスルホキシド
10ml中のｏ−クロロフエニルイソシアネート0.71
ｇ（4.6ミリモル）及びトリエチルアミン0.47ｇ
（4.6ミリモル）と共に撹拌した。その後、混合物
を2N塩酸40ml及び氷25ｇに注ぎ、20分間撹拌し
た。分離した沈殿物を吸引別し、水で洗浄して
中性にした。沈殿物を塩化メチレン200mlに溶解
し、濁つた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、活
性炭0.3ｇと共に撹拌し、そして過した。液
を飽和炭酸ナトリウム溶液各100mlで５回抽出
し、各水相を少量の塩化メチレンで再抽出した。
合液した水相を濃塩酸でPH値１の酸性にした。分
離した生成物を塩化メチレン各150mlで２回抽出
した。合液した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
した。溶媒を留去し、これによつて生成物が晶出
した。精製するために、生成物をメタノール約30
mlから再結晶した。融点152〜155℃の３−ヒドロ
キシ−２−メチル−４−（２−クロロフエニルカ
ルバモイル）−2H−チエノ〔３・４−ｅ〕−１・
２−チアジン１・１−ジオキシドが得られた。 実施例 ８ ３・４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−
2H−チエノ〔３・４−ｅ〕−１・２−チアジン
１・１−ジオキシド１ｇ（4.6ミリモル）を窒素
下にて窒温で３時間、無水ジメチルスルホキシド
10ml中の２−メチル−４−ニトロフエニルイソシ
アネート0.82ｇ（4.6ミリモル）及びトリエチル
アミン0.47ｇ（4.6ミリモル）と共に撹拌した。
その後、混合物を2N塩酸40ml及び氷25ｇに注
ぎ、20分間撹拌した。分離した沈殿物を吸引別
し、水で洗浄して中性にした。沈殿物を塩化メチ
レン200mlに溶解し、濁つた溶液を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、活性炭0.3ｇと共に撹拌し、そし
て過した。液を飽和炭酸ナトリウム溶液各
100mlで５回抽出し、各水相を少量の塩化メチレ
ンで再抽出した。合液した水相を濃塩酸でPH値１
の酸性にした。分離した生成物を塩化メチレン各
150mlで２回抽出した。合流した有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。溶媒を留去し、かくして
生成物が晶出した。精製するためは、生成物をメ
タノール約50mlから再結晶した。融点186〜188℃
の３−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２−メチ
ル−４−ニトロフエニルカルバモイル）−2H−チ
エノ〔３・４−ｅ〕−１・２−チアジン１・１−
ジオキシドを得た。 実施例 ９ ３・４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−
2H−チエノ〔３・４−ｅ〕−１・２−チアジン
１・１−ジオキシド１ｇ（4.6ミリモル）を窒素
下にて室温で３時間、無水ジメチルスルホキシド
10ml中のｐ−クロロフエニルイソシアネート0.71
ｇ（4.6ミリモル）及びトリエチルアミン0.47ｇ
（4.6ミリモル）と共に撹拌した。その後、混合物
を2N塩酸40ml及び氷25ｇに注ぎ、20分間撹拌し
た。分離した沈殿物を吸引別し、水で洗浄して
中性にした。沈殿物を塩化メチレン200mlに溶解
し、濁つた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、活
性炭0.3ｇと共に撹拌し、そして過した。液
を飽和炭酸ナトリウム溶液各100mlで５回抽出
し、各水相を少量の塩化メチレンで再抽出した。
合液した水相を濃塩酸でPH値１の酸性にした。沈
殿した生成物を塩化メチレン各150mlで２回抽出
した。合液した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
した。溶媒を留去し、かくして生成物が晶出し
た。精製するために、生成物をメタノール約30ml
から再結晶した。融点154〜156℃の３−ヒドロキ
シ−２−メチル−４−（４−クロロフエニルカル
バモイル）−2H−チエノ〔３・４−ｅ〕−１・２
−チアジン１・１−ジオキシドが得られた。 以下の参考例は本発明によつて提供されるチエ
ノチアジン誘導体を含む薬剤調製物を説明するも
のである。 参考例 Ａ 次の成分を含む坐薬を普通の方法で製造した： 式の化合物 0.025ｇ 水素添加したヤシ油 1.230ｇ カルナバロウ 0.045ｇ 参考例 Ｂ 次の成分を含む錠剤を普通の方法で製造した。 １錠当り 式の化合物 25.00mg ラクトース 64.50mg トウモロコシ殿粉 10.00mg ステアリン酸アグネシウム 0.50mg 参考例 Ｃ 次の成分を含むカプセル剤を普通の方法で製造
した。 １カプセル剤当り 式の化合物 50mg ラクトース 125mg トウモロコシ殿粉 30mg タルク ５mg 合計重量210mg
を示し、R1は低級アルキル基を表わし、R2は随
時ハロゲン、低級アルキル及び／またはニトロで
置換されていてもよいフエニルまたはベンジル基
を表わし、そしてR3及びR4は各々水素原子を表
わす、 の化合物及びその製剤上許容し得る塩基との塩で
ある。 また、式の化合物は式 式中、Ａ、R1及びR2は上記の意味を有する、 の互変異性体型で存在することができる。 本明細書において用いる「低級アルキル」なる
語は、炭素原子１〜４個を含む直鎖状または分枝
鎖状の飽和炭化水素基例えばメチル、エチル、エ
チル、プロピル、アソプロピル、tert−ブチル等
を表わす。「ハロゲン」なる語は、塩素、臭素、
フツ素及びヨウ素を表わす。 本発明によつて提供されるチエノチアジン誘導
体の好適な群においては、R1は好ましくはメチ
ル基を表わす。R2は好ましくは随時ハロゲン化
されたフエニル基を表わす。 本発明によつて提供される方法に従えば、上記
のチエノチアジン誘導体（即ち、式の化合物及
びその製剤上許容し得る塩基との塩）は、一般式 式中、Ａ及びR1は上記の意味を有する、 の化合物を強塩基の存在下において一般式 Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−R2 （） 式中、R2は上記の意味を有する、 のイソシアネートと反応させ、必要に応じて、得
られる式の化合物を製剤上許容し得る塩基によ
つて塩に転化することによつて製造される。 本発明によつて提供される方法によれば、式
の化合物を強塩基の存在下において式のイソシ
アネートと反応させる。適当な強塩基はアルカリ
アミド、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金
属水酸化物、アルカリ金属及びアルカリ土類金属
である。この反応は好ましくは不活性ガス（例え
ば窒素）雰囲気下にて０℃乃至50℃間の温度、好
ましくは室温で且つ不活性の有極性溶媒例えばト
ルエン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシドまたはヘキサメチルリン酸ト
リアミド（HMTP）の存在下において行われ
る。 式のアソシアネート出発物質は公知のもので
あるか、或いは公知のものと同様の方法で製造す
ることができる。 式の出発物質は次の反応式に示した如くして
製造することができる；式中、R1は上記の意味
を有する。 式の化合物は酸性であり、製剤上許容し得る
塩基によつて製剤上許容し得る塩をつくる。適当
な製剤上許容し得る塩基は、例えば、アルカリ金
属例えばリチウム、ナトリウム及びカリウム、ア
ルカリ土類金属例えばマグネシウム及びカルシウ
ム、並びにアミン例えばトリエタノールアミン、
ジエチルアミノエタノール、トリエチルアミン、
トリメチルアミン、ジエチルアミン等である。 本発明によつて提供されるチエノチアジン誘導
体は抗炎症（antiinflammatory）、鎮痛
（analgesic）、抗リウマチ（antirheumatic）及び
抗血栓症（antithrombotic）活性を有する。これ
らの価値ある薬理学的特性は標準方法、例えば公
知のカオリン一足浮腫試験（kaolin−
pawoedema test）（ラツトにおける）法を用い
て立証することができる。この試験においては、
急性の局部炎症を、10％カオリン懸濁液
（bolusalba）0.1mlの皮内注射によつて、ラツト
の右後足に生じさせる。試験物質を経口的に投与
し、次のパラメーターを測定する： １ 足の直径（mm）（炎症の強さの表現とし
て）； ２ 足に圧力を加える(g)（痛みの限界を決定する
ため）。 試験物質をカオリンの注射前0.5時間及び注射
後3.5時間目に投与し、上記のパラメータをカオ
リン注射後４時間目に測定する。浮腫抑制効果
は、未処置動物及び試験物質で処置した動物間の
浮腫の強さの相違に基づく百分率で示され、アン
チノシセプテイブ（antnosiceptive）活性は痛み
域値の増加百分率によつて示される。 上記の試験において、式の化合物は浮腫抑制
及び痛み域値の増加を示した。加えて、適当な標
準試験において立証され得る如く、本化合物は血
小板凝集を抑制し、従つて抗血栓症特性を有す
る。 式の化合物は、治療用途及び特性の知られた
フエニルブタゾンと性質上同様の活性を有する。 本発明によつて提供されるチエノチアジン誘導
体は、例えばこのものを適合し得る薬剤上の担体
物質との配合物として含む薬剤調製物の形態で薬
剤として用いることができる。この担体物質は経
腸または非経腸投与に適した有機または無機の不
活性担体物質、例えば水、ゼラチン、アラビアゴ
ム、ラクトース、殿粉、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコー
ル、黄色ワセリン等であることができる。該薬剤
調製物は固体の形態（例えば錠剤、糖衣丸、坐薬
またはカプセル剤）、半固体の形態（例えば軟
膏）或いは液体の形態（例えば溶液、懸濁剤また
は乳剤）にすることができる。該薬剤調製物は無
菌にすることができ及び／または補助剤例えば保
存剤、安定剤もしくは乳化剤、浸透圧を変えるた
めの塩または緩衝剤を含んでいてもよい。また該
薬剤調製物には他の治療上価値ある物質を含ませ
ることができる。 以下の実施例は本発明によつて提供される方法
をさらに説明するものである。 実施例 １ ３・４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−
2H−チエノ〔３・２−ｅ〕−１・２−チアジン
１・１−ジオキシド1.8ｇ（8.3ミリモル）を、窒
素下にて室温で、無水ジメチルスルホキシド20ml
中のｐ−ブロモフエニルイソシアネート1.6ｇ
（8.3ミリモル）及びトリエチルアミン0.84ｇ（8.3
ミリモル）と共に24時間撹拌した。その後、混合
物を2N塩酸50ml及び氷20ｇに注いだ。分離した
沈殿物を吸引過し、水で洗浄して中性にした。
過残渣を塩化メチレン200mlに採り入れ、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、活性炭１ｇと共に撹拌
し、そして過した。液を半飽和炭酸ナトリウ
ム溶液各100mlで４回抽出し、各有機相を少量の
塩化メチレンで再抽出した。合液した水相を濃酸
塩でPH値１の酸性にした。分離した生成物を塩化
メチレン各100mlで３回抽出した。合液した有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、これ
によつて生成物が晶出した。精製するために、生
成物をメタノール約30mlから再結晶し、融点197
゜〜199℃の３−ヒドロキシ−２−メチル−４−
（４−ブロモフエニルカルバモイル）−2H−チエ
ノ〔３・２−ｅ〕−１・２−チアジン１・１−ジ
オキシドを得た。 出発物質は次の如くして製造することができ
た： ２−クロロスルホニルチオフエン−３−カルボ
ン酸メチルエステル12ｇ（50ミリモル）を無水ク
ロロホルム120mlに溶解した。その際にこの溶液
中に、混つたPH紙が溶液によつてアルカリ反応を
示すまで、室温で乾いたメチルアミンを導入し
た。その後、混合物を室温で更に３時間撹拌し、
終了時に湿つたPH紙は溶液によつてアルカリ反応
を呈すべきである。この混合物を2N塩酸100mlに
注いだ。有機相を分離し、水相をクロロホルム各
50mlで２回抽出した。合液した有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、蒸発させて油が得られ、この
ものは冷却した際に晶出した。融点106゜〜107℃
の２−Ｎ−メチルスルフアモイルチオフエン−３
−カルボン酸メチルエステルが得られた。 ２−Ｎ−メチルスルフアモイルチオフエン−３
−カルボン酸メチルエステル10.6ｇ（45ミリモ
ル）及び水素化ホウ素ナトリウム10.2ｇ（0.27モ
ル）を無水エーテル300mlに懸濁させ、この懸濁
液を加熱沸騰させた。無水エーテル50mlで希釈し
た無水エタノール26ｇ（0.81モル）を沸騰懸濁液
に30分間にわたつて滴下し、次にこの混合物を還
流下で１時間沸騰させた。冷却後、混合物を注意
して50％濃度の（half−concentrated）塩酸70ml
で加水分解し、分離した沈殿物を吸引別した。
液の相を分離した。水相をエーテル各200mlで
３回抽出した。過残渣をエーテル各200mlで３
回砕解した。合液した有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、蒸発させ、結晶化しない油を得た。か
くして３−ヒドロキシメチル−２−Ｎ−メチルチ
オフエンスルホンアミドが得られた。 ３−ヒドロキシメチル−２−Ｎ−メチルチオフ
エンスルホンアミド7.5ｇ（36.1ミリモル）を塩
化チオニル50mlと共に還流下で15分間沸騰させ
た。その後、混合物を水流ポンプによる真空下で
蒸発乾固させた。残渣を塩化メチレン150mlに採
り入れ、水相がアルカリ反応を有するまで、飽和
重炭酸ナトリウム溶液と共に撹拌した。各相を分
離した。水相を塩化メチレン各50mlで２回抽出し
た。合液した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発させて油が得られ、このものは冷時に晶
出した。融点52〜53℃の３−クロロメチル−２−
Ｎ−メチルチオフエンスルホンアミドが得られ
た。 ３−クロロメチル−２−Ｎ−メチルチオフエン
スルホンアミド7.9ｇ（32.7ミリモル）及びシア
ン化カリウム4.7ｇ（72ミリモル）をトリエチレ
ングリコール40ml中で15分間80℃に加熱した。そ
の後、混合物を2N塩酸100ml及び氷50ｇに注ぎ、
塩化メチレン各200mlで３回抽出した。合液した
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、活性炭１ｇ
と共に撹拌し、過し、蒸発させて結晶化しない
油を得た。かくして３−シアノメチル−２−Ｎ−
メチルチオフエンスルホンアミドが得られた。 ３−シアノメチル−２−Ｎ−メチルチオフエン
スルホンアミド6.9ｇ（29.5ミリモル）を水70ml
中の水酸化ナトリウム2.6ｇ（64.8ミリモル）と
共に２時間還流下で沸騰させた。その後、混合物
を濃塩酸約６mlでPH値３の酸性にし、固体の重炭
酸ナトリウムPH値８に中和し、塩化メチレン各
100mlで２回抽出した。有機相はすてた。水相を
濃塩酸でPH値１の酸性にし、塩化メチレンで24時
間抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発させ、生成物が晶出した。融点134〜135
℃の３−（２−Ｎ−メチルスルフアモイル）−チオ
フエン酢酸が得られた。 ３−（２−Ｎ−メチルスルフアモイル）−チオフ
エン酢酸5.2ｇ（22ミリモル）を塩化チオニル50
mlと共に15分間還流下で沸騰させた。その後、混
合物を水流ポンプによる真空下で蒸発乾固させ
た。残渣を塩化メチレン100mlに採り入れ、水相
がアルカリ反応を呈するまで、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液と共に撹拌した。各相を分離した。水相
を塩化メチレン各50mlで２回抽出した。合液した
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、
生成物が晶出した。精製するために、生成物を少
量の氷冷したメタノールと共に砕解した。融点
136゜〜137℃の３・４−ジヒドロ−２−メチル−
３−オキソ−2H−チエノ〔３・２−ｅ〕−１・２
−チアジン１・１−ジオキシドが得られた。 実施例 ２ ３・４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−
2H−チエノ〔３・２−ｅ〕チアジン１・１−ジ
オキシド１ｇ（4.6ミリモル）を窒素下にて室温
で３時間、無水ジメチルスルホキシド10ml中のｐ
−クロロフエニルイソシアネート0.71ｇ（4.6ミ
リモル）及びトリエチルアミン0.47ｇ（4.6ミリ
モル）と共に撹拌した。その後、混合物を2N塩
酸40ml及び氷25ｇに注ぎ、20分間撹拌した。分離
した沈殿物を吸引別し、水で洗浄して中性にし
た。沈殿物を塩化メチレン200mlに溶解し、濁つ
た溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、活性炭0.3
ｇと共に撹拌し、そして過した。液を飽和炭
酸ナトリウム溶液各100mlで５回抽出し、各水相
を少量の塩化メチレン再抽出した。合液した水相
を濃塩酸でPH値１の酸性にした。分離した生成物
を塩化メチレン各150mlで２回抽出した。合液し
た有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで溶
媒を留去した。精留するために、生成物をメタノ
ール約50mlから再結晶した。融点202゜〜204℃の
３−ヒドロキシ−２−メチル−４−（４−クロロ
フエニルカルバモイル）−2H−チエノ〔３・２−
ｅ〕−１・２−チアジン１・１−ジオキシドが得
られた。 実施例 ３ ３・４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−
2H−チエノ〔３・２−ｅ〕−１・２−チアジン
１・１−ジオキシド１ｇ（4.6ミリモル）を窒素
下にて室温で３時間、無水ジメチルスルホキシド
10ml中の２−メチル−４−ニトロフエニルイソシ
アネート0.82ｇ（4.6ミリモル）及びトリエチル
アミン0.47ｇ（4.6ミリモル）と共に撹拌した。
その後、混合物を2N塩酸40ml及び氷40ml及び氷
25ｇに注ぎ、20分間撹拌した。分離した沈殿物を
吸引別し、水で洗浄して中性にした。沈殿物を
塩化メチレン200mlに溶解し、濁つた溶液を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、活性炭0.3ｇと共に撹拌
し、そして過した。液を飽和炭酸ナトリウム
溶液各100mlで５回抽出し、各水相を少量の塩化
メチレンで再抽出した。合液した水相を濃塩酸で
PH値１の酸性にした。分離した生成物を塩化メチ
レン各150mlで２回抽出した。合液した有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に溶媒を留去し
た。精製するために、生成物をメタノール約80ml
から再結晶した。融点189゜〜191℃の３−ヒドロ
キシ−２−メチル−４−（２−メチル−４−ニト
ロフエニルカルバモイル）−2H−チエノ〔３・２
−ｅ〕−１・２−チアジン１・１−ジオキシドが
得られた。 実施例 ４ ３・４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−
2H−チエノ〔３・２−ｅ〕−１・２−チアジン
１・１−ジオキシド１ｇ（4.6ミリモル）を窒素
下にて室温で３時間、無水ジメチルスルホキシド
10ml中のベンジルイソシアネート0.61ｇ（4.6ミ
リモル）及びトリエチルアミン0.47ｇ（4.6ミリ
モル）と共に撹拌した。その後、混合物を2N塩
酸40ml及び氷25ｇに注ぎ、20分間撹拌した。分離
した沈殿物を吸引別し、水で洗浄して中性にし
た。沈殿物を塩化メチレン200mlに溶解し、濁つ
た溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、活性炭0.3
ｇと共に撹拌し、そして過した。液を飽和炭
酸ナトリウム溶液各100mlで５回抽出し、各水相
を少量の塩化メチレンで再抽出した。合液した水
相を濃塩酸でPH値１の酸性にした。分離した生成
物を塩化メチレン各150mlで２回抽出した。合液
した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に溶
媒を留去した。精製するために、生成物をメタノ
ール約40mlから再結晶した。融点176〜177℃の３
−ヒドロキシ−２−メチル−４−ベンジルカルバ
モイル−2H−チエノ〔３・２−ｅ〕−１・２−チ
アジン１・１−ジオキシドが得られた。 実施例 ５ ３・４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−
2H−チエノ〔３・２−ｅ〕−１・２−チアジン
１・１−ジオキシド１ｇ（4.6ミリモル）を窒素
下にて室温で３時間、無水ジメチルスルホキシド
10ml中のｏ−クロロフエニルイソシアネート0.71
ｇ（4.6ミリモル）及びトリエチルアミン0.47ｇ
（4.6ミリモル）と共に撹拌した。その後、混合物
を2N塩酸40ml及び氷25ｇに注ぎ、20分間撹拌し
た。分離した沈殿物を吸引別し、水で洗浄して
中性にした。沈殿物を塩化メチレン200mlに溶解
し、濁つた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、活
性炭0.3ｇと共に撹拌し、そして過した。液
を飽和炭酸ナトリウム溶液各100mlで５回抽出
し、各水相を少量の塩化メチレンで再抽出した。
合液した水相を濃塩酸でPH値１の酸性にした。分
離した生成物を塩化メチレン各150mlで２回抽出
した。合液した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、次に溶媒を留去した。精製するために、生成
物をメタノール約50mlから再結晶した。融点168
〜170℃の３−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２
−クロロフエニルカルバモイル）−2H−チエノ
〔３・２−ｅ〕−１・２−チアジン１・１−ジオキ
シドが得られた。 実施例 ６ ３・４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−
2H−チエノ〔３・４−ｅ〕−１・２−チアジン
１・１−ジオキシド４ｇ（18.4ミリモル）を窒素
下にて室温で24時間、無水ジメチルスルホキシド
40ml中のｐ−プロモフエニルイソシアネート3.6
ｇ（18.4ミリモル）及びトリエチルアミン1.86ｇ
（18.4ミリモル）と共に撹拌した。その後、混合
物を2N塩酸150ml及び氷100ｇに注ぎ、20分間撹
拌した。分離した沈殿物を吸引別し、水で洗浄
して中性にした。沈殿物を塩化メチレン500mlに
採り入れ、濁つた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、活性炭１ｇと共に撹拌し、そして過した。
液を半飽和炭酸ナトリウム溶液各250mlで４回
抽出し、各水相を少量の塩化メチレンで再抽出し
た。合液した水相を濃塩酸でPH値１の酸性にし
た。分離した生成物を塩化メチレン各300mlで３
回抽出した。合液した有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、そして蒸発させた。残つた油をエタノ
ール５mlでおおい、数日間放置した後、生成物が
分離した。結晶を吸引別し、少量のエタノール
と共に砕解し、そして乾燥した。融点138〜140℃
の３−ヒドロキシ−２−メチル−４−（４−ブロ
モフエニルカルバモイル）−2H−チエノ〔３・４
−ｅ〕−１・２−チアジン１・１−ジオキシドが
得られた。 出発物質は次の如くして製造した： ４−Ｎ−メチルスルフアモイルチオフエン−３
−カルボン酸メチルエステル30ｇ（0.128モル）
及び水素化ホウ素ナトリウム29ｇ（0.767モル）
を無水エーテル700mlに懸濁させ、この懸濁液を
加熱沸騰させた。無水エーテル300mlで希釈した
無水メタノール73.5ｇ（2.30モル）をこの沸騰懸
濁液に30分間にわたつて滴下し、次に混合物を還
流下で１時間沸騰させた。冷却後、混合物を注意
して50％濃度の（half−concentrated）塩酸200
mlで加水分解した。分離した沈殿物を吸引別し
た。液の相の分離後、水相をエーテル各300ml
で３回抽出した。過残渣をエーテル各300mlと
共に３回砕解した。合液した有機相を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、蒸発させて油が得られ、このも
のは冷却した際に晶出した。融点118〜119℃の３
−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−４−チオフエ
ンスルホンアミドが得られた。 ３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−４−チオ
フエンスルホンアミド23.8ｇ（0.115モル）を塩
化チオニル120mlで10分以内に処理し、この混合
物を還流下で20分間沸騰させた。その後、混合物
を水流ポンプによる真空下で蒸発乾固させた。残
渣を塩化メチレン500mlに採り入れ、水相がアル
カリ反応を呈するまで、飽和重炭酸ナトリウム溶
液と共に撹拌した。各相を分離し、水相を塩化メ
チレン各100mlで２回抽出した。合液した有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させ
た。残つた油は冷却した際に晶出した。融点75〜
76℃の３−クロロメチル−Ｎ−メチル−４−チオ
フエンスルホンアミドが得られた。 ３−クロロメチル−Ｎ−メチル−４−チオフエ
ンスルホンアミド26.5ｇ（0.109モル）及びシア
ン化カリウム21.3ｇ（0.328モル）をトリエチレ
ングリコール130ml中で20分間80℃に加温した。
その後、混合物を2N塩酸200ml及び氷200ｇに注
ぎ、塩化メチレン各250mlで３回抽出した。合液
した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、活性炭
３ｇと共に撹拌し、過し、そして蒸発させた。
結晶化しない油状物として３−シアノメチル−Ｎ
−メチル−４−チオフエンスルホンアミドが得ら
れ、このものを更に精製せずに次の工程に用い
た。 ３−シアノメチル−Ｎ−メチル−４−チオフエ
ンスルホンアミド22.9ｇ（0.098モル）を水230ml
中の水酸化ナトリウム8.6ｇ（0.216モル）の溶液
中で２時間還流下にて沸騰させた。冷却後、混合
物を濃塩酸約20mlでPH値３の酸性にし、固体の重
炭酸ナトリウムでPH値８に中和した。この混合物
を塩化メチレン各200mlで２回抽出した。有機相
はすてた。水相を濃塩酸でPH値１の酸性にし、塩
化メチレンで24時間抽出した。有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、活性炭と共に撹拌し、過
し、そして蒸発させ、かくして生成物が晶出し
た。融点119〜120℃の３−（４−メチルスルフア
モイル）−チオフエン酢酸を得た。 ３−（４−メチルスルフアモイル）−チオフエン
酢酸18.5ｇ（0.079モル）を塩化チオニル185mlで
おおい、還流下で15分間沸騰させた。その後、混
合物を水流ポンプによる真空下で蒸発乾固させ
た。残渣を塩化メチレン250mlに採り入れ、水相
がアルカリ反応を呈するまで、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液と共に撹拌した。各相を分離した。水相
を塩化メチレン100mlで抽出した。合液した有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、これ
によつて生成物が晶出した。精製するために、生
成物を少量の氷冷したメタノールと共に砕解し
た。融点148〜149℃の３・４−ジヒドロ−２−メ
チル−３−オキソ−2H−チエノ〔３・４−ｅ〕−
１・２−チアジン１・１−ジオキシドが得られ
た。 実施例 ７ ３・４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−
2H−チエノ〔３・４−ｅ〕−１・２−チアジン
１・１−ジオキシド１ｇ（4.6ミリモル）を窒素
下にて室温で３時間、無水ジメチルスルホキシド
10ml中のｏ−クロロフエニルイソシアネート0.71
ｇ（4.6ミリモル）及びトリエチルアミン0.47ｇ
（4.6ミリモル）と共に撹拌した。その後、混合物
を2N塩酸40ml及び氷25ｇに注ぎ、20分間撹拌し
た。分離した沈殿物を吸引別し、水で洗浄して
中性にした。沈殿物を塩化メチレン200mlに溶解
し、濁つた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、活
性炭0.3ｇと共に撹拌し、そして過した。液
を飽和炭酸ナトリウム溶液各100mlで５回抽出
し、各水相を少量の塩化メチレンで再抽出した。
合液した水相を濃塩酸でPH値１の酸性にした。分
離した生成物を塩化メチレン各150mlで２回抽出
した。合液した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
した。溶媒を留去し、これによつて生成物が晶出
した。精製するために、生成物をメタノール約30
mlから再結晶した。融点152〜155℃の３−ヒドロ
キシ−２−メチル−４−（２−クロロフエニルカ
ルバモイル）−2H−チエノ〔３・４−ｅ〕−１・
２−チアジン１・１−ジオキシドが得られた。 実施例 ８ ３・４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−
2H−チエノ〔３・４−ｅ〕−１・２−チアジン
１・１−ジオキシド１ｇ（4.6ミリモル）を窒素
下にて窒温で３時間、無水ジメチルスルホキシド
10ml中の２−メチル−４−ニトロフエニルイソシ
アネート0.82ｇ（4.6ミリモル）及びトリエチル
アミン0.47ｇ（4.6ミリモル）と共に撹拌した。
その後、混合物を2N塩酸40ml及び氷25ｇに注
ぎ、20分間撹拌した。分離した沈殿物を吸引別
し、水で洗浄して中性にした。沈殿物を塩化メチ
レン200mlに溶解し、濁つた溶液を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、活性炭0.3ｇと共に撹拌し、そし
て過した。液を飽和炭酸ナトリウム溶液各
100mlで５回抽出し、各水相を少量の塩化メチレ
ンで再抽出した。合液した水相を濃塩酸でPH値１
の酸性にした。分離した生成物を塩化メチレン各
150mlで２回抽出した。合流した有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。溶媒を留去し、かくして
生成物が晶出した。精製するためは、生成物をメ
タノール約50mlから再結晶した。融点186〜188℃
の３−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２−メチ
ル−４−ニトロフエニルカルバモイル）−2H−チ
エノ〔３・４−ｅ〕−１・２−チアジン１・１−
ジオキシドを得た。 実施例 ９ ３・４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−
2H−チエノ〔３・４−ｅ〕−１・２−チアジン
１・１−ジオキシド１ｇ（4.6ミリモル）を窒素
下にて室温で３時間、無水ジメチルスルホキシド
10ml中のｐ−クロロフエニルイソシアネート0.71
ｇ（4.6ミリモル）及びトリエチルアミン0.47ｇ
（4.6ミリモル）と共に撹拌した。その後、混合物
を2N塩酸40ml及び氷25ｇに注ぎ、20分間撹拌し
た。分離した沈殿物を吸引別し、水で洗浄して
中性にした。沈殿物を塩化メチレン200mlに溶解
し、濁つた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、活
性炭0.3ｇと共に撹拌し、そして過した。液
を飽和炭酸ナトリウム溶液各100mlで５回抽出
し、各水相を少量の塩化メチレンで再抽出した。
合液した水相を濃塩酸でPH値１の酸性にした。沈
殿した生成物を塩化メチレン各150mlで２回抽出
した。合液した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
した。溶媒を留去し、かくして生成物が晶出し
た。精製するために、生成物をメタノール約30ml
から再結晶した。融点154〜156℃の３−ヒドロキ
シ−２−メチル−４−（４−クロロフエニルカル
バモイル）−2H−チエノ〔３・４−ｅ〕−１・２
−チアジン１・１−ジオキシドが得られた。 以下の参考例は本発明によつて提供されるチエ
ノチアジン誘導体を含む薬剤調製物を説明するも
のである。 参考例 Ａ 次の成分を含む坐薬を普通の方法で製造した： 式の化合物 0.025ｇ 水素添加したヤシ油 1.230ｇ カルナバロウ 0.045ｇ 参考例 Ｂ 次の成分を含む錠剤を普通の方法で製造した。 １錠当り 式の化合物 25.00mg ラクトース 64.50mg トウモロコシ殿粉 10.00mg ステアリン酸アグネシウム 0.50mg 参考例 Ｃ 次の成分を含むカプセル剤を普通の方法で製造
した。 １カプセル剤当り 式の化合物 50mg ラクトース 125mg トウモロコシ殿粉 30mg タルク ５mg 合計重量210mg
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 式中、Ａは２個の炭素原子と共に式 【式】または【式】 の基を形成し、破線は基(a)中に存在する二重結合
を示し、R1は低級アルキル基を表わし、R2は随
時ハロゲン、低級アルキル及び／またはニトロで
置換されていてもよいフエニルまたはベンジル基
を表わす、 の化合物及びその塩。 ２ R1がメチル基を表わし、そしてR2が随時ハ
ロゲン化されていてもよいフエニル基を表わす特
許請求の範囲第１項記載のチエノチアジン誘導
体。 ３ ３−ヒドロキシ−２−メチル−４−（−プロ
モフエニルカルバモイル）−2H−チエノ〔３・２
−ｅ〕−１・２−チアジン１・１−ジオキシドで
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ ３−ヒドロキシ−２−メチル−４−（４−ク
ロロフエニルカルバモイル）−2H−チエノ〔３・
２−ｅ〕−１・２−チアジン１・１−ジオキシ
ド、３−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２−メ
チル−４−ニトロフエニルカルバモイル）−2H−
チエノ〔３・２−ｅ〕−１・２−チアジン１・１
−ジオキシド、３−ヒドロキシ−２−メチル−４
−ベンジルカルバモイル−2H−チエノ〔３・２
−ｅ〕−１・２−チアジン１・１−ジオキシド、
３−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２−クロロ
フエニルカルバモイル）−2H−チエノ〔３・２−
ｅ〕−１・２−チアジン−１・１−ジオキシド、
３−ヒドロキシ−２−メチル−４−（４−ブロモ
フエニルカルバモイル）−2H−チエノ〔３・４−
ｅ〕−１・２−チアジン１・１−ジオキシド、３
−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２−クロロフ
エニルカルバモイル）−2H−チエノ〔３・４−
ｅ〕−１・２−チアジン１・１−ジオキシド、３
−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２−メチル−
４−ニトロフエニルカルバモイル）−2H−チエノ
〔３・４−ｅ〕−１・２−チアジン１・１−ジオキ
シドまたは３−ヒドロキシ−２−メチル−４−
（４−クロロフエニルカルバモイル）−2H−チエ
ノ〔３・４−ｅ〕−１・２−チアジン１・１−ジ
オキシドである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ５ 一般式 式中、Ａは２個の炭素原子と共に式 【式】または【式】 の基を形成し、破線は基(a)中に存在する二重結合
を示し、R1は低級アルキル基を表わし、R2は随
時ハロゲン、低級アルキル及び／またはニトロで
置換されていてもよいフエニルまたはベンジル基
を表わす、 の化合物及びその塩を製造するに当り、一般式 式中、Ａ及びR1は上記の意味を有する、 の化合物を一般式 Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−R2 （） 式中、R2は上記の意味を有する、 のイソシアネートと反応させ、そして必要に応じ
て、得られる式の化合物を塩に変えることを特
徴とする上記一般式の化合物及びその塩の製造
方法。 ６ R1がメチル基を表わし、そしてR2が随時ハ
ロゲン化されていてもよいフエニル基を表わす場
合のチエノチアジン誘導体を製造する特許請求の
範囲第５項記載の方法。 ７ ３−ヒドロキシ−２−メチル−４−（４−ブ
ロモフエニルカルバモイル）−2H−チエノ〔３・
２−ｅ〕−１・２−チアジン１・１−ジオキシド
を製造する特許請求の範囲第６項記載の方法。
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