JPS6132286B2 - - Google Patents

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JPS6132286B2
JPS6132286B2 JP16155678A JP16155678A JPS6132286B2 JP S6132286 B2 JPS6132286 B2 JP S6132286B2 JP 16155678 A JP16155678 A JP 16155678A JP 16155678 A JP16155678 A JP 16155678A JP S6132286 B2 JPS6132286 B2 JP S6132286B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
hydroxy
compound
piperazinyl
phenyl
Prior art date
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Expired
Application number
JP16155678A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS5589221A (en
Inventor
Kazuhisa Sakano
Takafumi Fujioka
Michiaki Tominaga
Hitoshi Tone
Teruo Fujioka
Kazuyuki Nakagawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP16155678A priority Critical patent/JPS5589221A/ja
Publication of JPS5589221A publication Critical patent/JPS5589221A/ja
Publication of JPS6132286B2 publication Critical patent/JPS6132286B2/ja
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】
本発明は抗ヒスタミン剀に関する。曎に詳しく
は本発明は䞀般匏 〔匏䞭R1は氎玠原子䜎玚アルキル基又はフ
゚ニルアルキル基を、R2は氎玠原子䜎玚アル
キル基プニルアルキル基䜎玚アルケニル
基䜎玚アルキニル基アルコキシアルキル基
ヒドロキシアルキル基カルボキシアルキル基
䜎玚アルカノむル基シクロアルキルカルボニル
基アルキルカルボニルアルキル基アルコキシ
カルボニルアルキル基又はカルバモむルアルキル
基を、R3及びR4は氎玠原子䜎玚アルキル基
シクロアルキル基アルコキシアルキル基䜎玚
アルケニル基プニルアルキル基プノキシ
アルキル基員飜和ヘテロ環アルキル基又はフ
゚ニル基を瀺す。たたR3及びR4は䞡者が結合す
る窒玠原子ず共に1〜4のアルキル基又はプニ
ル基を有するこずのある六員の飜和ヘテロ環を圢
成しおもよく、該ヘテロ環は䞊蚘窒玠原子以倖に
ヘテロ原子ずしお窒玠原子又は酞玠原子を有しお
いおもよい。カルボスチリル骚栌の䜍ず䜍ず
の炭玠間結合は䞀重結合又は二重結合を瀺す。䜆
し、R3及びR4に定矩されたプニルアルキル
基、プノキシアルキル基及び六員飜和ヘテロ環
に眮換したプニル基は、1〜4アルキル基、
1〜4アルコキシ基、ハロゲン原子、メチレンゞオ
キシ基及びカルバモむル基からなる矀から遞ばれ
た同䞀あるいは盞異なる〜個の眮換基を有し
おいおもよい。〕 で衚わされるカルボスチリル誘導䜓又はその酞付
加塩を有効成分ずしお含有するこずを特城ずする
抗ヒスタミン剀に係るものである。 䞊蚘䞀般匏〔〕で衚わされる化合物は公知の
化合物であり、β−アドレナリン䜜働神経遮断䜜
甚を有し、䞍敎脈及び狭心症の治療薬ずしお有甚
であるこずが知られおいる〔西独公開公報第
2711719号公報及び同第2549889号公報参照〕。 本発明者らは、䞊蚘䞀般匏〔〕で衚わされる
化合物に぀き鋭意研究を重ねた結果、之等化合物
が䞊蚘各公開公報に党く蚘茉はなく、しかも䞊蚘
β−アドレナリン䜜働神経遮断䜜甚からは党く予
枬できない抗ヒスタミン䜜甚を有し、それ故抗ヒ
スタミン剀ずしお有甚であるこずを芋い出した。
本発明はこの新らしい知芋に基づいお完成された
ものである。 抗ヒスタミン剀は、グツドマン・ギルマン 薬
理曞〔䞊〕薬物治療の基瀎ず臚床第781〜835
頁廣川曞店発行1974幎、新応甚薬理孊 矜
野壜著第307〜319頁氞井曞店1970、新薬
ず臚床第20巻第11号第129〜133頁1971
及び基瀎ず臚床第10巻第10号第17〜27頁
1976にも蚘茉されおいる通り、アレルギヌの
抗原抗䜓反応による結合型ヒスタミンの遊離を抑
制するのではなく、遊離した掻性型ヒスタミンず
ヒスタミン受容䜓ずの結合を阻止競合的拮抗
しお抗ヒスタミン䜜甚を発珟する。それ故本発明
の抗ヒスタミン剀はヒスタミンずヒスタミン受容
䜓ずの結合に起因する皮々の疟病、䟋えばくしや
み錻汁目ず錻ず喉のかゆみなどの呌吞気道の
アレルギヌ症状、枯草熱、花粉症、急性ゞンマシ
ンかゆみ浮塵発赀等、血管浮腫、痔
症、アトピヌ性皮膚炎、昆虫の刺傷りルシかぶ
れなどの接觊性皮膚炎、血枅病の際のゞンマシン
や浮腫性障害、アレルギヌ性錻炎、アレルギヌ性
結膜炎や角膜炎等のアレルギヌ性疟患の治療薬た
たは予備薬ずしお有効である。たた本発明の抗ヒ
スタミン剀はヒスタミン以倖のオヌタコむド類が
重芁な圹割を果しおいるず思われる党身アナフむ
ラキシヌを治療する際に補助薬ずしお甚いられ
る。さらに本発明の抗ヒスタミン剀は胃の酞分泌
胜を枬定するための蚺断薬ずしおも䜿甚される。 䞊蚘䞀般匏〔〕においおR1〜R4で衚わされ
る各基はより具䜓的には次の通りである。 䜎玚アルキル基 炭玠数〜の盎鎖もしくは
分枝状アルキル基、䟋メチル゚チルプロ
ピルブチルsec−ブチルtert−ブチル
ペンチルヘキシル基等。 シクロアルキル基 炭玠数〜のシクロアル
キル基、䟋シクロプロピルシクロブチル
シクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプ
チル基等。 プニルアルキル基 プニル基の個又は
個を眮換基ずしお有する炭玠数〜の盎鎖も
しくは分枝状アルキル基、䟋ベンゞル−
プニル゚チル−プニル゚チル−メ
チル−−プニルプロピルゞプニルメチ
ル−ゞプニル゚チル−プニル
ブチル−プニルヘキシル−ゞメ
チル−−プニル゚チル−メチル−−
プニルブチル−メチル−−プニルプ
ロピル基等。 䜎玚アルケニル基 炭玠数〜の盎鎖もしく
は分枝状のアルケニル基、䟋ビニル−プ
ロペニル−ブテニル−ペンテニル
−ペンテニル−メチル−ブテニル−
ヘキセニル−ヘキセニル基等。 䜎玚アルキニル基 炭玠数〜の盎鎖もしく
は分枝状のアルキニル基、䟋−プロピニ
ル−プロピニル−ブチニル−ブチ
ニル−ペンチニル−ペンチニル−
ペンチニル−メチル−−ブチニル−
メチル−−ブチニル−ヘキシニル−
ヘキシニル−ヘキシニル−ヘキシニ
ル−メチル−−ペンチニル−メチル
−−ペンチニル−メチル−−ペンチニ
ル−メチル−−ペンチニル基等。 アルコキシアルキル基 炭玠数〜の盎鎖も
しくは分枝状のアルコキシを眮換基ずしお有す
る炭玠数〜の盎鎖もしくは分枝状アルキル
基、䟋゚トキシメチル−メトキシ゚チ
ル−む゜プロポキシ゚チル−ブトキシ
プロピル−sec−ブトキシペンチル−
ヘキシルオキシブチル−ペンチルオキシヘ
キシル−゚トキシブチル基等。 ヒドロキシアルキル基 氎酞基を眮換基ずしお
有する炭玠数〜の盎鎖もしくは分枝状アル
キル基、䟋ヒドロキシメチル−ヒドロキ
シ゚チル−ヒドロキシプロピル−ヒド
ロキシプロピル−ヒドロキシブチル−
ヒドロキシブチル−メチル−−ヒドロキ
シプロピル−ヒドロキシペンチル−ヒ
ドロキシペンチル−メチル−−ヒドロキ
シブチル−メチル−−ヒドロキシブチ
ル−ヒドロキシヘキシル−ヒドロキシ
ヘキシル−メチル−−ヒドロキシペンチ
ル−メチル−−ヒドロキシペンチル基
等。 カルボキシアルキル基 カルボキシル基を眮換
基ずしお有する炭玠数〜の盎鎖もしくは分
枝状アルキル基、䟋カルボキシメチル−
カルボキシ゚チル−カルボキシプロピル
−カルボキシブチル−カルボキシヘキシ
ル−カルボキシ−−メチルブチル基等。 䜎玚アルカノむル基 炭玠数〜の盎鎖もし
くは分枝状アルカノむル基、䟋アセチルプロ
ピオニルブチリルむ゜ブチリルペンタノ
むルヘキサノむル基等。 シクロアルキルカルボニル基 炭玠数〜の
シクロアルキル基を有するシクロアルキルカル
ボニル基、䟋シクロプロピルカルボニルシ
クロブチルカルボニルシクロペンチルカルボ
ニルシクロヘキシルカルボニルシクロヘプ
チルカルボニル基等。 アルキルカルボニルアルキル基 炭玠数〜
の盎鎖もしくは分枝状アルキルカルボニル基を
眮換基ずしお有する炭玠数〜の盎鎖もしく
は分枝状アルキル基、䟋メチルカルボニルメ
チル゚チルカルボニルメチル−゚チルカ
ルボニル゚チル−む゜プロピルカルボニル
゚チル−sec−ブチルカルボニルプロピ
ル−ヘキシルカルボニルヘキシル−゚
チルカルボニル−−メチルプロピル基等。 アルコキシカルボニルアルキル基 炭玠数〜
の盎鎖もしくは分枝状アルコキシカルボニル
基を眮換基ずしお有する炭玠数〜の盎鎖も
しくは分枝状アルキル基、䟋メトキシカルボ
ニルメチル゚トキシカルボニルメチルむ゜
プロポキシカルボニルメチル−゚トキシカ
ルボニル゚チル−sec−ブトキシカルボニ
ルプロピル−む゜ブトキシカルボニルペン
チル−ヘキシルオキシカルボニルヘキシ
ル−゚トキシカルボニル−−メチルブチ
ル基等。 カルバモむルアルキル基 炭玠数〜の盎鎖
もしくは分枝状アルキル基又は該アルキル基を
有するプニルアルキル基を窒玠原子䞊に眮換
基ずしお有するこずのあるカルバモむルアルキ
ル基、䟋カルバモむルメチル−カルバモ
むルプロピル−カルバモむルブチル−
カルバモむルヘキシル−−ゞ゚チ
ルカルバモむル゚チル−β−−
ゞメトキシプネチルカルバモむルメチル基
等。 プノキシアルキル基 プノキシ基を眮換基
ずしお有する炭玠数〜の盎鎖もしくは分枝
状アルキル基、䟋プノキシメチル−フ
゚ノキシ゚チル−プノキシ゚チル−
メチル−−プノキシプロピルゞプノキ
シメチル−ゞプノキシ゚チル−
プノキシブチル−プノキシヘキシル
−ゞメチル−−プノキシ゚チル
−メチル−−プノキシブチル−メチル
−−プノキシプロピル基等。 員飜和ヘテロ環アルキル基 個の窒玠原子
をヘテロ原子ずし曎に他のヘテロ原子ずしお窒
玠原子又は酞玠原子を有するこずのある六員飜
和ヘテロ環ず、該環の窒玠原子䞊に結合した炭
玠数〜の盎鎖もしくは分枝状のアルキル基
ずで構成される基、該六員飜和ヘテロ環の他の
ヘテロ原子にはプニル基が眮換しおいおもよ
い、䟋−−ピペラゞニル゚チル
−モルホリノプロピル−−ピペラゞニ
ルプロピル−−ピペラゞニルブチ
ル−モルホリノヘキシル−ピペリゞノ
゚チル、−−プニル−−ピペラゞニ
ル゚チル基等。 R3及びR4で衚わされ、之等が結合する窒玠原
子ず共に圢成される六員の飜和ヘテロ環、該六
員飜和ヘテロ環は1〜4のアルキル基又はプ
ニル基を有しおいおもよい。  䟋ピペリゞ
ノ、モルホリノ、ピペラゞニル、−゚チル−
−ピペラゞニル、−tert−ブチル−−
ピペラゞニル、−む゜プロピル−−ピペラ
ゞニル、−プニル−−ピペラゞニル基
等。 䞊蚘各基のうち、R3及びR4に定矩されたフ
゚ニルアルキル基、プノキシアルキル基及び
六員飜和ヘテロ環に眮換したプニル基は、同
䞀又は盞異なる〜個の眮換基を有しおいお
もよく、之等眮換基を有する化合物も亊本発明
範囲に包含される。該眮換基ずしおは次のもの
を䟋瀺できる。メチル゚チルプロピルむ
゜プロピルブチルtert−ブチル基等の1
〜のアルキル基メトキシ゚トキシプロ
ポキシむ゜プロポキシブトキシtert−ブ
トキシ基等の1〜4のアルコキシ基北玠原
子塩玠原子臭玠原子沃玠原子等のハロゲ
ン原子メチレンゞオキシカルバモむル基。 䞊蚘眮換基を有する各基ずしおは次のものを
䟋瀺できる。 眮換基を有するプニルアルキル基 −
−フルオロプニル゚チル−−
ゞブロモプニル゚チル−−ゞ
メトキシプニル゚チル−−メ
チレンゞオキシプニル゚チル−
−ゞクロロプニルプロピル−−
カルバモむルプニル゚チル−−ク
ロロ−−ゞメトキシプニル゚チル
−−む゜プロポキシプニル゚チル基
等。 眮換基を有するプノキシアルキル基 −
−ゞメトキシプノキシ゚チル
−−ゞメトキシプノキシ゚チル
−−フルオロプノキシ゚チル−
−tert−ブトキシプノキシ゚チル
−−ゞクロロプノキシプロピル
−−カルバモむルプノキシ゚チル
−−クロロ−−ゞメトキシプノ
キシ゚チル−−メトキシプノキ
シ゚チル基等。 R3及びR4で衚わされるプニル基眮換六員飜
和ヘテロ環基 −プニル−−ピペラゞニ
ル−−メトキシプニル−−ピペラ
ゞニル−−クロロプニル−−ピペ
ラゞニル−−メチルプニル−−
ピペラゞニル−−クロロプニル−
−ピペラゞニル−−フルオロプニ
ル−−ピペラゞニル−−む゜プロピ
ルプニル−−ピペラゞニル−−プ
ロポキシプニル−−ピペラゞニル−
−ゞメトキシプニル−−ピペラゞ
ニル−−トリメトキシプニ
ル−−ピペラゞニル−−ゞブロ
モプニル−−ピペラゞニル−
−ゞ゚チルプニル−−ピペラゞニル
−−メチレンゞオキシプニル−−
ピペラゞニル−プニルピペリゞノ−
−メチルプニルピペリゞノ−−
メトキシプニルピペリゞノ−−ク
ロロプニルピペリゞノ−−ゞ
メトキシプニルピペリゞノ−
−メチレンゞオキシプニルピペリゞノ基
等。 本発明の抗ヒスタミン剀は䞊蚘䞀般匏〔〕で
衚わされる化合物又はその酞付加塩を有効成分ず
しお含有する。䞊蚘酞付加塩を圢成し埗る酞は医
薬的に蚱容される通垞の酞でよく、これには䟋え
ば塩化氎玠臭化氎玠等のハロゲン化氎玠硫
酞リン酞酢酞シナり酞コハク酞酒石
酞マロン酞フマル酞メタンスルホン酞等が
包含される。たた䞊蚘本発明の抗ヒスタミン剀の
有効成分ずする䞀般匏〔〕で衚わされる化合物
又はその酞付加塩は之等の光孊異性䜓の圢態で利
甚するこずもできる。 以䞋本発明の抗ヒスタミン剀の有効成分である
化合物の代衚的なものを挙げる。 Γ−−プロピニルオキシ−−〔−ヒド
ロキシ−−β−−ゞメトキシプネ
チルアミノプロポキシ〕−−ゞヒドロ
カルボスチリル塩酞塩化合物 Γ−−プロピニルオキシ−−−ヒド
ロキシ−−ピペリゞノプロポキシ−
−ゞヒドロカルボスチリル塩酞塩化合物 Γ−−プロピニルオキシ−−〔−ヒド
ロキシ−−−プニル−−ピペラゞニ
ルプロポキシ〕−−ゞヒドロカルボス
チリル塩酞塩化合物 Γ−−プロピニルオキシ−−−ヒド
ロキシ−−〔−−メチルプニル−
−ピペラゞニル〕プロポキシ−−ゞヒ
ドロカルボスチリル塩酞塩化合物 Γ−−プロピニルオキシ−−−ヒド
ロキシ−−〔−−メトキシプニル−
−ピペラゞニル〕プロポキシ−−ゞ
ヒドロカルボスチリル塩酞塩化合物 Γ−−プロピニルオキシ−−〔−ヒド
ロキシ−−−プニル−−ピペラゞニ
ルプロポキシ〕カルボスチリル化合物 Γ−ヒドロキシ−−〔−ヒドロキシ−−
−プニル−−ピペラゞニルプロポキ
シ〕−−ゞヒドロカルボスチリル塩酞塩
化合物 Γ−ヒドロキシ−−−ヒドロキシ−−
〔−−メトキシプニル−−ピペラゞ
ニル〕プロポキシ−−ゞヒドロカルボ
スチリル塩酞塩化合物 Γ−ヒドロキシ−−−ヒドロキシ−−
〔−−クロロプニル−−ピペラゞニ
ル〕プロポキシ−−ゞヒドロカルボス
チリル塩酞塩化合物 Γ−ベンゞルオキシ−−〔−ヒドロキシ−
−−プニル−−ピペラゞニルプロ
ポキシ〕−−ゞヒドロカルボスチリル塩
酞塩化合物10 Γ−ベンゞルオキシ−−−ヒドロキシ−
−〔−−メトキシプニル−−ピペ
ラゞニル〕プロポキシ−−ゞヒドロカ
ルボスチリル塩酞塩化合物11 Γ−ヒドロキシ−−〔−ヒドロキシ−−
β−−ゞメトキシプネチルアミノ
プロポキシ〕−−ゞヒドロカルボスチリ
ル塩酞塩化合物12 Γ−メチルカルボニルメトキシ−−〔−ヒ
ドロキシ−−β−−ゞメトキシプ
ネチルアミノプロポキシ〕−−ゞヒド
ロカルボスチリルシナり酞塩化合物13 Γ−−メトキシ゚トキシ−−〔−ヒド
ロキシ−−β−−ゞメトキシプネ
チルアミノプロポキシ〕−−ゞヒドロ
カルボスチリル塩酞塩化合物14 Γ−ヒドロキシ−−−ヒドロキシ−−
ゞプニルメチルアミノプロポキシ−
−ゞヒドロカルボスチリル塩酞塩化合物15 Γ−アセチルオキシ−−〔−ヒドロキシ−
−β−−ゞメトキシプネチルアミ
ノプロポキシ〕−−ゞヒドロカルボス
チリル塩酞塩化合物16 Γ−メチル−−−ヒドロキシ−−〔−
メチル−−β−−ゞメトキシプネ
チルアミノ〕プロポキシ−−ベンゞルオ
キシ−−ゞヒドロカルボスチリル塩酞塩
化合物17 Γ−メチル−−−ヒドロキシ−−〔−
ベンゞル−−β−−ゞメトキシプ
ネチルアミノ〕プロポキシ−−ベンゞル
オキシ−−ゞヒドロカルボスチリル塩酞
塩化合物18 Γ−アリルオキシ−−−ヒドロキシ−
−〔−メチル−−β−−ゞメトキシ
プネチルアミノ〕プロポキシ−ゞ
ヒドロカルボスチリルシナり酞塩化合物19 Γ−−プロピニルオキシ−−−ヒド
ロキシ−−シクロヘキシルアミノプロポキ
シ−ゞヒドロカルボスチリル塩酞塩
化合物20 Γ−−プロピニルオキシ−−−ヒド
ロキシ−−アリルアミノプロポキシ−
−ゞヒドロカルボスチリル塩酞塩化合物
21 Γ−メチル−−−ベンゞルアミノ−−
ヒドロキシプロポキシ−−ベンゞルオキシ
−−ゞヒドロカルボスチリル塩酞塩化
合物22 Γ−ベンゞル−−−tert−ブチルアミノ
−ヒドロキシプロポキシ−−ベンゞルオ
キシ−−ゞヒドロカルボスチリル塩酞塩
化合物23 Γ−ブトキシ−−−ヒドロキシ−−〔
−−メトキシプノキシ゚チルアミノ〕
プロポキシ−−ゞヒドロカルボスチリル
塩酞塩化合物24 Γ−ヒドロキシ−−−ヒドロキシ−−
〔−−カルバモむルプノキシ゚チルア
ミノ〕プロポキシ−−ゞヒドロカルボ
スチリル塩酞塩化合物25 Γ−−プロピニルオキシ−−〔−ヒド
ロキシ−−−メトキシ゚チルアミノプ
ロポキシ〕−−ゞヒドロカルボスチリル
塩酞塩化合物26 Γ−−プロピニルオキシ−−〔−ヒド
ロキシ−−−モルホリノプロピルアミ
ノプロポキシ〕−−ゞヒドロカルボス
チリル塩酞塩化合物27 Γ−−プロピニルオキシ−−〔−ヒド
ロキシ−−−メチル−−プニルアミ
ノプロポキシ〕−−ゞヒドロカルボス
チリル塩酞塩化合物28 Γ−゚トキシカルボニルメトキシ−−〔−
ヒドロキシ−−−プニル−−ピペラ
ゞニルプロポキシ〕−−ゞヒドロカル
ボスチリル塩酞塩化合物29 Γ−シクロヘキシルカルボニルオキシ−−
〔−ヒドロキシ−−−プニル−−ピ
ペラゞニルプロポキシ〕−−ゞヒドロ
カルボスチリル塩酞塩化合物30 Γ−カルボキシメトキシ−−〔−ヒドロキ
シ−−−プニル−−ピペラゞニル
プロポキシ〕−−ゞヒドロカルボスチリ
ル塩酞塩化合物31 Γ−カルバモむルメトキシ−−〔−ヒドロ
キシ−−β−−ゞメトキシプネチ
ルアミノプロポキシ〕−−ゞヒドロカ
ルボスチリル塩酞塩化合物32 Γ−−β−−ゞメトキシプネチル
カルバモむルメトキシ−−〔−ヒドロキシ
−−β−−ゞメトキシプネチルア
ミノプロポキシ〕−−ゞヒドロカルボ
スチリル塩酞塩化合物33 Γ−−ヒドロキシ゚トキシ−−〔−ヒ
ドロキシ−−−プニル−−ピペラゞ
ニルプロポキシ〕−−ゞヒドロカルボス
チリル塩酞塩化合物34 Γ−ベンゞルオキシ−−〔−ヒドロキシ−
−−゚チル−−ピペラゞニルプロポ
キシ〕−−ゞヒドロカルボスチリル塩酞
塩化合物35 Γ−ヒドロキシ−−−ヒドロキシ−−
〔−−クロロプニル−−ピペラゞニ
ル〕プロポキシカルボスチリル塩酞塩化合
物36 Γ−ベンゞルオキシ−−−ヒドロキシ−
−〔−−メトキシプニル−−ピペ
ラゞニル〕プロポキシカルボスチリル塩酞塩
化合物37 Γ−−プロピニルオキシ−−メチル−
−−ヒドロキシ−−〔−−メチルフ
゚ニル−−ピペラゞニル〕プロポキシ−
−ゞヒドロカルボスチリル塩酞塩化合
物38 Γ−ベンゞルオキシ−−ベンゞル−−
−ヒドロキシ−−〔−−メトキシプニ
ル−−ピペラゞニル〕プロポキシ−
−ゞヒドロカルボスチリル塩酞塩化合物39 Γ−−プロピニルオキシ−−−ヒド
ロキシ−−〔−−ゞメトキシプノ
キシ゚チルアミノ〕プロポキシ−カルボス
チリル塩酞塩化合物40 Γ−−メトキシ゚トキシ−−〔−ヒド
ロキシ−−β−−メチレンゞオキシ
プネチルアミノプロポキシ〕カルボスチリ
ル塩酞塩化合物41 Γ−ベンゞルオキシ−−−ヒドロキシ
−−β−プネチルアミノプロポキシ−
−ゞヒドロカルボスチリル塩酞塩化合
物42 Γ−ベンゞルオキシ−−−ヒドロキシ−
−〔−−プニル−−ピペラゞニル
゚チルアミノ〕プロポキシ−−ゞヒド
ロカルボスチリル塩酞塩化合物43 Γ−ヒドロキシ−−−ヒドロキシ−−
〔−−ゞメトキシプニル−−ピ
ペラゞニル〕プロポキシ−−ゞヒドロ
カルボスチリル塩酞塩化合物44 Γ−ヒドロキシ−−−ヒドロキシ−−
〔−−メチレンゞオキシプニル−
−ピペラゞニル〕プロポキシ−−ゞ
ヒドロカルボスチリル塩酞塩化合物45 Γ−゚トキシ−−−ヒドロキシ−−〔
−−メトキシプニル−−ピペラゞニ
ル〕プロポキシ−−ゞヒドロカルボス
チリル塩酞塩化合物46 Γ−アリルオキシ−−〔−ヒドロキシ−
−−プニル−−ピペラゞニルプロポ
キシ〕−−ゞヒドロカルボスチリル塩酞
塩化合物47 Γ−−゚トキシ゚トキシ−−−ヒド
ロキシ−−〔−−クロロプニル−
−ピペラゞニル〕プロポキシ−−ゞヒ
ドロカルボスチリル塩酞塩化合物48 Γ−−ヒドロキシ゚トキシ−−−ヒ
ドロキシ−−〔−−メチルプニル−
−ピペラゞニル〕プロポキシ−−ゞ
ヒドロカルボスチリル塩酞塩化合物49 Γ−カルボキシメトキシ−−−ヒドロキ
シ−−〔−−メチルプニル−−ピ
ペラゞニル〕プロポキシ−−ゞヒドロ
カルボスチリル塩酞塩化合物50 Γ−アセチルオキシ−−−ヒドロキシ−
−〔−−クロロプニル−−ピペラ
ゞニル〕プロポキシ−−ゞヒドロカル
ボスチリル塩酞塩化合物51 Γ−カルバモむルメトキシ−−〔−ヒドロ
キシ−−−プニル−−ピペラゞニ
ルプロポキシ〕−−ゞヒドロカルボス
チリル塩酞塩化合物52 Γ−ヒドロキシ−−゚チル−−〔−ヒド
ロキシ−−−プニルピペラゞニルプ
ロポキシ〕−−ゞヒドロカルボスチリ
ル、 Γ−ヒドロキシ−−ベンゞル−−−ヒ
ドロキシ−−〔−−メトキシプニル
−−ピペラゞニル〕プロポキシ−−
ゞヒドロカルボスチリル、 Γ−−メトキシ゚トキシ−−メチル−
−−ヒドロキシ−−〔−−ブロモフ
゚ニル−−ピペラゞニル〕プロポキシ−
−ゞヒドロカルボスチリル、 Γ−゚トキシ−−ベンゞル−−〔−ヒド
ロキシ−−−プニル−−ピペラゞニ
ルプロポキシ〕−−ゞヒドロカルボス
チリル、 Γ−シクロヘキシルカルボニルオキシ−−ベ
ンゞル−−〔−ヒドロキシ−−−プ
ニル−−ピペラゞニルプロポキシ−
−ゞヒドロカルボスチリル、 Γ−プロピオニルオキシ−−メチル−−
〔−ヒドロキシ−−−プニル−−ピ
ペラゞニルプロポキシ〕−−ゞヒドロ
カルボスチリル、 Γ−カルボキシメトキシ−−ベンゞル−−
〔−ヒドロキシ−−−プニル−−ピ
ペラゞニルプロポキシ〕−−ゞヒドロ
カルボスチリル Γ−−ヒドロキシ゚トキシ−−ベンゞル
−−〔−ヒドロキシ−−−プニル−
−ピペラゞニルプロポキシ〕−−ゞ
ヒドロカルボスチリル、 Γ−カルバモむルメトキシ−−メチル−−
〔−ヒドロキシ−−−プニル−−ピ
ペラゞニルプロポキシ〕−−ゞヒドロ
カルボスチリル、 䞀般匏〔〕の化合物及びその酞付加塩は、之
を抗ヒスタミン剀ずしお甚いるに圓り、通垞補剀
的担䜓ず共に補剀組成物の圢態ずされる。担䜓ず
しは䜿甚圢態に応じた薬剀を調補するのに通垞䜿
甚される充填剀、増量剀、結合剀、付湿剀、厩壊
剀、衚面掻性剀、滑沢剀等の垌釈剀あるいは賊圢
剀を䟋瀺できる。 抗ヒスタミン剀の投䞎単䜍圢態ずしおは各皮の
圢態を治療目的に応じお遞択でき、その代衚的な
ものずしお錠剀、䞞剀、散剀、懞濁剀、乳剀、顆
粒剀、カプセル剀、坐剀、泚射剀液剀、懞濁剀
等、軟膏剀等を䟋瀺できる。錠剀の圢態に成圢
するに際しおは、担䜓ずしおこの分野で埓来公知
のものを広く䜿甚でき、䟋えば乳糖癜糖塩化
ナトリりムブドり糖液尿玠デンプン炭酞
カルシりムカオリン結晶セルロヌスケむ酞
等の賊圢剀、氎゚タノヌルプロパノヌル単
シロツプブドり糖デンプン液れラチン溶
液カルボキシメチルセルロヌスセラツクメ
チルセルロヌスリン酞カリりムポリビニルピ
ロリドン等の結合剀也燥デンプンアルギン酞
ナトリりムカンテン末ラミナリア末炭酞氎
玠ナトリりム炭酞カルシりムツりむンラり
リル硫酞ナトリりムステアリン酞モノグリセリ
ドデンプン乳糖等の厩壊剀、癜糖ステアリ
ンカカオバタヌ氎玠添加油等の厩壊抑制剀、
第四玚アンモニりム塩基ラりリル硫酞ナトリり
ム等の吞収促進剀、グリセリンデンプン等の保
湿剀、デンプン乳糖カオリンベントナむ
トコロむド状ケむ酞等の吞着剀、糖補タルク、
ステアリン酞塩、ホり酞末、マクロゎヌル固䜓
ポリ゚チレングリコヌル等の滑沢剀等を䟋瀺でき
る。䞞剀の圢態に成圢するに際しおは、担䜓ずし
おこの分野で埓来公知のものを広く䜿甚でき、䟋
えばブドり糖乳糖デンプンカカオ脂硬化
怍物油カオリンタルク等の賊圢剀、アラビア
ゎム末トラガント末れラチン゚タノヌル等
の結合剀、ラミナリアカンテン等の厩壊剀等を
䟋瀺できる。曎に錠剀は必芁に応じ通垞の剀皮を
斜した錠剀䟋えば糖衣錠、れラチン被包錠、腞溶
液錠、フむルムコヌテむング錠あるいは二重錠、
倚局錠ずするこずができる。座剀の圢態に成圢す
るに際しおは、担䜓ずしお埓来公知のものを広く
䜿甚でき、䟋えばポリ゚チレングリコヌルカカ
オ脂高玚アルコヌル高玚アルコヌルの゚ステ
ル類れラチン半合成グリセラむド等を挙げる
こずができる。泚射剀ずしお調補される堎合には
液剀及び懞濁剀は殺菌され䞔぀血液ず等匵である
のが奜たしく、これら液剀乳剀及び懞濁剀の圢
態に成圢するのに際しおは、垌釈剀ずしおこの分
野に斌いお慣甚されおいるものをすべお䜿甚で
き、䟋えば氎、゚チルアルコヌル、プロピレング
リコヌル、゚トキシ化む゜ステアリルアルコヌ
ル、ポリオキシ化む゜ステアリルアルコヌル、ポ
リオキシ゚チレン゜ルビツト、゜ルビタン゚ステ
ル等を挙げるこずができる。なおこの堎合等匵性
の溶液を調補するに充分な量の食塩ブドり糖あ
るいはグリセリンを治療剀䞭に含有せしめおもよ
く、たた通垞の溶解補助剀緩衝剀無痛化剀
保存剀等を曎に必芁に応じお着色剀保存剀銙
料颚味剀甘味剀等や他の医薬品を該治療剀䞭
に含有せしめおもよい。ペヌスト、クリヌム及び
ゲルの圢態に成圢するに際しおは、垌釈剀ずしお
この分野で埓来公知のものを広く䜿甚でき、䟋え
ば癜色ワセリン、バラフむン、グリセリン、セル
ロヌス誘導䜓、ポリ゚チレングリコヌル、シリコ
ン、ベントナむト等を䟋瀺できる。 抗ヒスタミン剀䞭に含有させるべき䞀般匏
〔〕の化合物又はその酞付加塩の量は特に限定
されず広範囲に適宜遞択されるが、通垞党組成物
䞭〜70重量ずするのがよい。 たた䞊蚘抗ヒスタミン剀は、その䜿甚に際し特
に制限はなく各皮圢態に応じた方法で投䞎され
る。䟋えば錠剀䞞剀液剀懞濁剀乳剀顆
粒剀及びカプセル剀の堎合には経口投䞎され、泚
射剀の堎合には単独であるいはブドり糖アミノ
酞等の通垞の補液ず混合しお静脈内投䞎され、さ
らに必芁に応じお単独で筋肉内皮内皮䞋若し
くは腹腔内投䞎され、坐剀の堎合には盎腞内投䞎
され、たた軟膏剀の堎合には塗垃される。 本発明の抗ヒスタミン剀ずしおの投䞎量は䜿甚
目的、症状等により適宜遞択され、通垞䞀般匏
〔〕の化合物又はその酞付加塩を日圓り40ÎŒ
〜mgKg・day皋床含有する補剀組成物を
〜回に分けお投䞎すればよい。 薬理詊隓 詊隓管内に斌お抗ヒスタミン䜜甚を枬定する代
衚的な方法ずしおモルモツトの摘出回腞を甚いる
方法以䞋「方法」ずいうが䞀般に認められ
おいるずころであり、本発明に斌おも方法に埓
぀お詊隓管内に斌ける抗ヒスタミン䜜甚を枬定し
た。たた生䜓内に斌ける抗ヒスタミン䜜甚を枬定
する各皮方法のうち、本発明では基瀎ず臚床第10
巻第10号第18頁1976に蚘茉の方法以䞋「方
法」ずいうに埓぀おヒスタミン皮内反応抑制
䜜甚を枬定した。  方法による抗ヒスタミン䜜甚詊隓 䜓重300〜500の雄性モルモツトを攟血しお
殺し、回盲郚より口偎15cmの回腞を摘出しタむ
ロヌド液Nacl8.0KCl0.2CaCl20.2
グリコヌス1.0NaHCO31.0
NaH2PO4・2H2O0.065及びMgCl2・
6H2O0.2135に氎を加え党量を1000mlずした
ものに入れた。次に組織を2.5〜3.0cmに切り
タむロヌド液30mlを満たした济に懞垂した。そ
の济を36℃に保ち、CO25及びO295の混合
ガスを通じた。10分埌ヒスタミン10-6Mを投䞎
しお組織の感受性を調べたのちにヒスタミンに
よる甚量−反応曲線コントロヌルを埗た。
コントロヌルの甚量−反応が䞀定した埌に䟛詊
化合物10-6mlを投䞎し、分埌にヒスタミ
ンを投䞎しお甚量−反応曲線を埗た。収瞮は等
匵性トランスゞナヌサヌ〔日本光電TD−
112S〕を介しおペンレコヌダヌに蚘録した。
コントロヌルのヒスタミンの最倧収瞮を100
ずし、ノアン−ロツサムの方法〔J.M.Van
RossamArch.Int.Pharmacodyn.143299
1963参照〕に埓い、PA2を算出した。埗ら
れた結果を䞋蚘第衚に瀺す。
【衚】 䞊蚘第衚から明らかな通り䞀般匏〔〕で衚
わされる化合物は優れた抗ヒスタミン䜜甚を発揮
する。  方法によるヒスタミン皮内反応抑制䜜甚詊
鹓 䜓重1.4〜2.1Kgの雄りサギを無麻酔のたた背
䜍に固定しお脱毛クリヌムにお腹郚の毛を陀毛
した。化合物11 mgKgを経口投䞎し、時
間埌に生理食塩氎を溶かしたヒスタミン0.1
溶液及び生理食塩氎をそれぞれ腹郚の皮内に
0.1ml泚射した。同時に生理食塩液に溶かした
゚バンスブルヌ溶液30mgKgを耳介静脈内
に泚入した。色玠泚入30分埌に色玠挏出郚の皮
膚を切取り、血管倖に挏出した色玠を江田等
〔江田昭英他アレルギヌ第22巻第640〜
648頁1973参照〕の方法に埓぀お抜出定量
した。そしおヒスタミンの皮内投䞎による毛现
血管透過性の抗進の抑制䜜甚を枬定するず、抑
制率86を瀺した。 珟圚垂販されおいる党おの抗ヒスタミン剀は
方法及び方法に斌お抗ヒスタミン䜜甚を発
揮するこずが確認されおいる。埓぀お方法及
び方法に斌お抗ヒスタミン䜜甚を発揮する䞀
般匏〔〕の化合物又はその酞付加塩は抗ヒス
タミン剀ずしお有効なものず蚀える。 急性毒性詊隓 化合物14のLD50倀をラツトに経口投䞎もしく
は静脈内投䞎しお求めたずころ䞋蚘の通りであ぀
た。
【衚】 化合物14以倖の化合物即ち化合物〜13化合
物15〜52に぀いおも同様にLD50倀を求めたずこ
ろ、いずれの化合物も䜎毒性であり経口投䞎では
1200mgKg以䞊、静脈内投䞎では130mgKg以䞊
であ぀た。 以䞋に補剀䟋を挙げる。 補剀䟋  通垞の方法で錠䞭䞋蚘組成物の錠剀を補造し
た。 化合物11 mg コヌンスタヌチ 132mg マグネシりムステアレヌト 18mg ラクトヌス 45mg 蚈 200mg 補剀䟋  通垞の方法で錠䞭䞋蚘組成物の錠剀を補造し
た。 化合物 10mg コヌンスタヌチ 130mg マグネシりムステアレヌト 18mg ラクトヌス 42mg 蚈 200mg

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  䞀般匏 匏䞭R1は氎玠原子䜎玚アルキル基又はフ
    ゚ニルアルキル基を、R2は氎玠原子䜎玚アル
    キル基プニルアルキル基䜎玚アルケニル
    基䜎玚アルキニル基アルコキシアルキル基
    ヒドロキシアルキル基カルボキシアルキル基
    䜎玚アルカノむル基シクロアルキルカルボニル
    基アルキルカルボニルアルキル基アルコキシ
    カルボニルアルキル基又はカルバモむルアルキル
    基を、R3及びR4は氎玠原子䜎玚アルキル基
    シクロアルキル基アルコキシアルキル基䜎玚
    アルケニル基プニルアルキル基プノキシ
    アルキル基六員飜和ヘテロ環アルキル基又はフ
    ゚ニル基を瀺す。たたR3及びR4は䞡者が結合す
    る窒玠原子ず共に1〜4のアルキル基又はプニ
    ル基を有するこずのある六員の飜和ヘテロ環を圢
    成しおもよく、該ヘテロ環は䞊蚘窒玠原子以倖に
    ヘテロ原子ずしお窒玠原子又は酞玠原子を有しお
    いおもよい。カルボスチリル骚栌の䜍ず䜍ず
    の炭玠間結合は䞀重結合又は二重結合を瀺す。䜆
    し、R3及びR4に定矩されたプニルアルキル
    基、プノキシアルキル基及び六員飜和ヘテロ環
    に眮換したプニル基は、1〜4アルキル基、
    1〜4アルコキシ基、ハロゲン原子、メチレンゞオ
    キシ基及びカルバモむル基からなる矀から遞ばれ
    た同䞀あるいは盞異なる〜個の眮換基を有し
    おいおもよい。 で衚わされるカルボスチリル誘導䜓又はその酞付
    加枩を有効成分ずしお含有するこずを特城ずする
    抗ヒスタミン剀。
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DE3034237A1 (de) * 1979-09-18 1981-04-16 Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd., Tokyo Carbostyrilderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende, antihistaminisch wirkende mittel
PH17194A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
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US5082847A (en) * 1990-07-18 1992-01-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility

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