JPS6136265A - ハロゲン化キノロンカルボン酸の製造方法 - Google Patents
ハロゲン化キノロンカルボン酸の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は高度に活性な抗バクテリア性薬剤（ａｎｔｉｂ
ａｃｔｅｒｉａｌ ｍｅｄｉｃａｔｒｉｅｎｔａ ）
を合成する際に有用な中間体であるハロゲン化されたキ
メロンカルボン酸類の製造方法に関する。
ａｃｔｅｒｉａｌ ｍｅｄｉｃａｔｒｉｅｎｔａ ）
を合成する際に有用な中間体であるハロゲン化されたキ
メロンカルボン酸類の製造方法に関する。
式１
式中、Ｒは炭素原子１〜３個を有するアルキル、２−フ
ルオロエテル、フェニル、メトキシまたはシクロプロピ
ルを表わし、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素またはフッ
素を表わし、 Ｘｌは水素またはハロゲン、好ましくはフッ素を表わし
、そして Ｘ２は水素またはハロゲン、好ましくはフッ素を表わす
、 のハロゲン化されたキノロンカルボン酸類は弐■式中、
Ｒ，Ｘ、ＸＩ及びＸ！は上記の意味を有し、そして Ｘ８はハロゲン、殊に塩素またはフッ素を表わす、 の対応する２−ベンゾイル−３−アミノ−アクリロニト
リル類を環化縮合（ｅｙｃＬｏｃｏｎｄｅｎｓａ−ｔｉ
ｏｎ）反応に付し、そしてこれによって生成する式■ ５一 式中、Ｒ，Ｘ、、Ｘｌ及びｘ２は上記の意味を有する、 のキノロンカルボン酸ニトリル類を加水分解する方法に
よって得られるととが見出された。
ルオロエテル、フェニル、メトキシまたはシクロプロピ
ルを表わし、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素またはフッ
素を表わし、 Ｘｌは水素またはハロゲン、好ましくはフッ素を表わし
、そして Ｘ２は水素またはハロゲン、好ましくはフッ素を表わす
、 のハロゲン化されたキノロンカルボン酸類は弐■式中、
Ｒ，Ｘ、ＸＩ及びＸ！は上記の意味を有し、そして Ｘ８はハロゲン、殊に塩素またはフッ素を表わす、 の対応する２−ベンゾイル−３−アミノ−アクリロニト
リル類を環化縮合（ｅｙｃＬｏｃｏｎｄｅｎｓａ−ｔｉ
ｏｎ）反応に付し、そしてこれによって生成する式■ ５一 式中、Ｒ，Ｘ、、Ｘｌ及びｘ２は上記の意味を有する、 のキノロンカルボン酸ニトリル類を加水分解する方法に
よって得られるととが見出された。
上記の環化縮合は、アルコール部分に炭素原子１〜４個
を有するナトリウムアルコレートもしくはカリウムアル
コレート、例えばＮαメチレート、または水素化ナトリ
ウム或いは、好ましくは炭素ナトリウムもしくは炭酸カ
リウムを用いて有利に行われる。
を有するナトリウムアルコレートもしくはカリウムアル
コレート、例えばＮαメチレート、または水素化ナトリ
ウム或いは、好ましくは炭素ナトリウムもしくは炭酸カ
リウムを用いて有利に行われる。
加水分解はアルカリまたは酸媒質中で行うことができる
。
。
出発物質として用いるキノロンカルボン酸ニトリル類は
次の如くして製造される： ・無水塩化アルミニウムの存在下においてハロゲン化さ
れたベンゾイルハライド■）を用いてアセチレン（２）
をアシル化してクロロビニルケトン餠を生成させ、この
ものをヒドロキシルアミン（４）によって環式化してイ
ソキサゾールりを生成させる。アルカリ金属アルコレー
トによって、開環を介して所望のベンゾイルアセトニト
リル（６）に転化する。
次の如くして製造される： ・無水塩化アルミニウムの存在下においてハロゲン化さ
れたベンゾイルハライド■）を用いてアセチレン（２）
をアシル化してクロロビニルケトン餠を生成させ、この
ものをヒドロキシルアミン（４）によって環式化してイ
ソキサゾールりを生成させる。アルカリ金属アルコレー
トによって、開環を介して所望のベンゾイルアセトニト
リル（６）に転化する。
（２）とＯ−ギ酸トリメチルとの反応により、２−ベン
ゾイル−３−メトキシ−アクリロニトリル（７）が誘導
され、このものを第一アミン（２）と反応させ、２−ベ
ンゾイル−３−アミノ−アクリロニトリル（２）＝■を
生成させる。キノロンカルボン酸■を生成させるための
（ロ）の環ム化縮合は、例えば１５０℃でジメチルホル
ムアミド中にて炭酸カリウムを用いて行われる。
ゾイル−３−メトキシ−アクリロニトリル（７）が誘導
され、このものを第一アミン（２）と反応させ、２−ベ
ンゾイル−３−アミノ−アクリロニトリル（２）＝■を
生成させる。キノロンカルボン酸■を生成させるための
（ロ）の環ム化縮合は、例えば１５０℃でジメチルホル
ムアミド中にて炭酸カリウムを用いて行われる。
本発明に従えば、かくして得られるキノロンカルボン酸
ニトリルの加水分解によジカルボン酸Ｉが誘導される。
ニトリルの加水分解によジカルボン酸Ｉが誘導される。
噴 也
（θ 上記の式において、 Ｘ３はハロゲン、好ましくは塩素またはフッ素を表わす
。
（θ 上記の式において、 Ｘ３はハロゲン、好ましくは塩素またはフッ素を表わす
。
また、ベンゾイルアセトニトリル（６）は他の方法にお
いて、例えば塩基、水素化ナトリウムまたはＫｔｅｒｔ
、−ブタル−トの存在下において安息香酸エステル（」
）をアセトニトリルと反応させて得るととができる。
いて、例えば塩基、水素化ナトリウムまたはＫｔｅｒｔ
、−ブタル−トの存在下において安息香酸エステル（」
）をアセトニトリルと反応させて得るととができる。
Ｘ＋
（す）
蝦
との式において、
Ｒ１は炭素原−７１ｔ〜４個を有するアルキル基、好ま
しくはメチルまたはエチルを表わす。
しくはメチルまたはエチルを表わす。
ベンゾイルクロライド責１）は、例えばＤＥ−Ｏ５（ド
イツ国特許出願公開明細書）第３，１４２，８５６号に
よシ公知であるか、或いは普通の方法において、公知の
カルボン酸とチオニルクロライドから製造することがで
きる。安息香酸エステル（ｉｌ）は対応するカルボン酸
またはカルボン酸クロライド及び対応するアルコールか
ら得られる。
イツ国特許出願公開明細書）第３，１４２，８５６号に
よシ公知であるか、或いは普通の方法において、公知の
カルボン酸とチオニルクロライドから製造することがで
きる。安息香酸エステル（ｉｌ）は対応するカルボン酸
またはカルボン酸クロライド及び対応するアルコールか
ら得られる。
挙げ得るベンゾイルクロライド中の例は次のものである
：２，４−ジクロロー５−フルオロベンゾイルクロライ
ド、２，４．５１リフルオロベンゾイルクロライド、２
，３，４．５−テトラフルオロベンゾイルクロライド、
２，４．５−トリクロロベンゾイルクロライド、２，３
，４．５−テトラクロロベンゾイルクロライド及び２，
４゜５−トリフルオロ−５−クロロベンゾイルクロライ
ド。
：２，４−ジクロロー５−フルオロベンゾイルクロライ
ド、２，４．５１リフルオロベンゾイルクロライド、２
，３，４．５−テトラフルオロベンゾイルクロライド、
２，４．５−トリクロロベンゾイルクロライド、２，３
，４．５−テトラクロロベンゾイルクロライド及び２，
４゜５−トリフルオロ−５−クロロベンゾイルクロライ
ド。
ハロゲン化されたペンジイルフロライードを、対応スる
ベンゾイルマロン酸エステル、ベンゾイル酢酸エステル
、２−ベンゾイル−３−アルコキシアクリル酸エステル
及び２−ベンゾイル−３−アルキルアミノアクリル酸エ
ステルを介して、対応するキノロンカルボン酸エステル
及びキノロンカルボン酸に転化し得ることがすでに公知
である〔ＤＥ−Ｏ５（ドイツ国特許出願公開明細書）第
３．１４２，８５４号〕。
ベンゾイルマロン酸エステル、ベンゾイル酢酸エステル
、２−ベンゾイル−３−アルコキシアクリル酸エステル
及び２−ベンゾイル−３−アルキルアミノアクリル酸エ
ステルを介して、対応するキノロンカルボン酸エステル
及びキノロンカルボン酸に転化し得ることがすでに公知
である〔ＤＥ−Ｏ５（ドイツ国特許出願公開明細書）第
３．１４２，８５４号〕。
しかしながら、この方法は成る欠点を有している。かく
して、対応するベンゾイル酢酸エステルを生成させるだ
めのベンゾイルマロン酸エステルの選択的加水分解は度
々収量損失を伴う。所望のベンゾイル酢酸エステルに加
えて、種々な量のアセトフェノンが得られる。
して、対応するベンゾイル酢酸エステルを生成させるだ
めのベンゾイルマロン酸エステルの選択的加水分解は度
々収量損失を伴う。所望のベンゾイル酢酸エステルに加
えて、種々な量のアセトフェノンが得られる。
本発明に従って製造されるハロゲン化されたキノロンカ
ルボン酸は高度に活性な抗バクテリア性薬剤に転化する
ことができる。かくして、例えば７１０ロー１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸をピペラジンと反応させる
場合、公知の広いスペクトルの化学治療剤サイプロフロ
キサシ：ｙ）ｃｉｐｒｏｆｌＯｘａｃｉｎ）［：ＤＥ−
Ｏ５（国特許出願明細書）第３，１４２，８５４号〕を
生成する。
ルボン酸は高度に活性な抗バクテリア性薬剤に転化する
ことができる。かくして、例えば７１０ロー１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸をピペラジンと反応させる
場合、公知の広いスペクトルの化学治療剤サイプロフロ
キサシ：ｙ）ｃｉｐｒｏｆｌＯｘａｃｉｎ）［：ＤＥ−
Ｏ５（国特許出願明細書）第３，１４２，８５４号〕を
生成する。
サイプロフロキサシン
実施例 １
１２．４−ジクロロ−５−フルオロベンシイ１） ２−
クロロビニル２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル
ケトン ２．４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルクロライド
１１３．７５１！Ｉ Ｏ，５モル）を、氷で冷却し且つ
攪拌しながら、無水塩化アルミニウム７３ｇ及び乾燥１
．２−ジクロロエタン２００７！の懸濁液に０〜１０℃
で滴下した。アセチレンを４０〜５０℃で６，５時間通
した。反応混合物を氷上に注ぎ、有機相を塩化メチレン
に採υ入れ、次に混合物を塩化メチレンで抽出した。硫
酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を真空下で留去した。
クロロビニル２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル
ケトン ２．４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルクロライド
１１３．７５１！Ｉ Ｏ，５モル）を、氷で冷却し且つ
攪拌しながら、無水塩化アルミニウム７３ｇ及び乾燥１
．２−ジクロロエタン２００７！の懸濁液に０〜１０℃
で滴下した。アセチレンを４０〜５０℃で６，５時間通
した。反応混合物を氷上に注ぎ、有機相を塩化メチレン
に採υ入れ、次に混合物を塩化メチレンで抽出した。硫
酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を真空下で留去した。
融点６５〜７０℃の粗製の生製の生成物として、２−ク
ロロビニル２．４−ジクロロ−５−フルオロフェニルケ
トン１２１．７ｇが得られた。高真窒下で蒸留し、沸点
１２４〜１２８℃１０，１ミリバール及び融点７１〜７
６℃の純粋な生成物９９８ｇ（７８，７％）を得た。
ロロビニル２．４−ジクロロ−５−フルオロフェニルケ
トン１２１．７ｇが得られた。高真窒下で蒸留し、沸点
１２４〜１２８℃１０，１ミリバール及び融点７１〜７
６℃の純粋な生成物９９８ｇ（７８，７％）を得た。
２） ５−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニ
ル） −’（７キ＋ソール ２−１０ロビニル２．４−ジクロロ−５−フルオロフェ
ニルケトン５７．６ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩１６
．４ｇ及びメタノール１５０ｍ／！の混合物を還流下で
６時間沸点に加熱し、約１時間後、沈殿物が分離した。
ル） −’（７キ＋ソール ２−１０ロビニル２．４−ジクロロ−５−フルオロフェ
ニルケトン５７．６ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩１６
．４ｇ及びメタノール１５０ｍ／！の混合物を還流下で
６時間沸点に加熱し、約１時間後、沈殿物が分離した。
これを冷時吸引炉別し、少量のメタノールで洗浄し、真
空下にて５０℃で乾燥した。融点１１２〜１１３℃の５
−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−（ソ
キサソール３３．３５’（／１，３．２％）が得られ、
このものはＮＭＲ分光学による調査に従えば、異性体約
６モルを含んでいた。
空下にて５０℃で乾燥した。融点１１２〜１１３℃の５
−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−（ソ
キサソール３３．３５’（／１，３．２％）が得られ、
このものはＮＭＲ分光学による調査に従えば、異性体約
６モルを含んでいた。
５） ２．４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルア
セトニトリル ５−（２，４−ジクロ、ロー５−フルオロフェニル）−
インキサゾール２３．２ｇ（０１モル）を氷で冷却し且
つ攪拌しながら約６０分間にわたって、無水エタノール
１００ｍＡ’中のナトリウム２．３！１（０，１グラム
原子）の溶液に一部づつ加えた。次に混合物を室温で１
時間攪拌し、アルコールを真空下で留去し、残渣を温水
約１１に溶解し、この溶液を塩化メチレンで２回抽出し
、水相を１０％塩酸（〜３８ ｍｌ ）でｐＨ値＝４の
酸性にし、沈殿物を冷却吸引炉別し、真空下にて５０℃
で乾燥した。融点９８−９９℃の２，４−ジクロロ−５
−・ フルオロベンゾイルアセトニトリル２１．７ ｇ
（９３％）が得られた。
セトニトリル ５−（２，４−ジクロ、ロー５−フルオロフェニル）−
インキサゾール２３．２ｇ（０１モル）を氷で冷却し且
つ攪拌しながら約６０分間にわたって、無水エタノール
１００ｍＡ’中のナトリウム２．３！１（０，１グラム
原子）の溶液に一部づつ加えた。次に混合物を室温で１
時間攪拌し、アルコールを真空下で留去し、残渣を温水
約１１に溶解し、この溶液を塩化メチレンで２回抽出し
、水相を１０％塩酸（〜３８ ｍｌ ）でｐＨ値＝４の
酸性にし、沈殿物を冷却吸引炉別し、真空下にて５０℃
で乾燥した。融点９８−９９℃の２，４−ジクロロ−５
−・ フルオロベンゾイルアセトニトリル２１．７ ｇ
（９３％）が得られた。
縮合方法
ａ） ２．４−ジクロロ−５−フルオロ安息香酸エテ
ル４７．４ ｇ及び無水アセトニトリル８．２Ｉの混合
物を無水テトラヒドロフラン１００−中の８０％水素化
ナトリウム６．１１！の懸濁液に還流下で約１時間にわ
たって滴下した。この混合物を還流下で更に１時間沸点
に加熱し、室温に冷却し、エーテル１５０ｒｎｌを加え
た。沈殿物を吸引炉別し、氷水５０ゴに溶解し、この溶
液１０％塩酸でｐｇ値−６の酸性にした。沈殿物を冷時
吸引戸別し、氷水で洗浄し、真空下にて４０℃で乾燥し
た。融−１５一 点９６〜９８℃の２．４−ジクロロ−５−フルオロベン
ゾイルアセトニトリル１６ｇが得られた。
ル４７．４ ｇ及び無水アセトニトリル８．２Ｉの混合
物を無水テトラヒドロフラン１００−中の８０％水素化
ナトリウム６．１１！の懸濁液に還流下で約１時間にわ
たって滴下した。この混合物を還流下で更に１時間沸点
に加熱し、室温に冷却し、エーテル１５０ｒｎｌを加え
た。沈殿物を吸引炉別し、氷水５０ゴに溶解し、この溶
液１０％塩酸でｐｇ値−６の酸性にした。沈殿物を冷時
吸引戸別し、氷水で洗浄し、真空下にて４０℃で乾燥し
た。融−１５一 点９６〜９８℃の２．４−ジクロロ−５−フルオロベン
ゾイルアセトニトリル１６ｇが得られた。
ｂ） ２．４−ジクロロ−５−フルオロ安息香酸エチ
ル４７４ｇ（０，２モル）、無水アセトニトリル８．５
ｇ及び無水ｔｅｒｔ、−ブタノール１００ｔｎｌの混合
物にカリウムｔｅｒｔ、−ブタル−ト２２．４．９＋０
．２モル）を一部づつ加えた。やや発熱反応が終った際
、混合物を４時間還流させ、溶媒を真空下でストリッピ
ングし、残渣をＢ、Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２に採り入れた。水
で冷起しながら、水相に氷酢酸２０−を加え、沈殿物を
吸引炉別し、水で洗浄し、真空下にて５０℃で乾燥した
。融点９６〜９９℃の２，４−ジクロロ−５−フルオロ
アセトニトリル２５．７１（５５，４％）を得た。
ル４７４ｇ（０，２モル）、無水アセトニトリル８．５
ｇ及び無水ｔｅｒｔ、−ブタノール１００ｔｎｌの混合
物にカリウムｔｅｒｔ、−ブタル−ト２２．４．９＋０
．２モル）を一部づつ加えた。やや発熱反応が終った際
、混合物を４時間還流させ、溶媒を真空下でストリッピ
ングし、残渣をＢ、Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２に採り入れた。水
で冷起しながら、水相に氷酢酸２０−を加え、沈殿物を
吸引炉別し、水で洗浄し、真空下にて５０℃で乾燥した
。融点９６〜９９℃の２，４−ジクロロ−５−フルオロ
アセトニトリル２５．７１（５５，４％）を得た。
出発物質として用いた２、４−ジクロロ−５−フルオロ
安息香酸エチルは次の如くして得られた：２．４−ジク
ロロ−５−フルオロベンゾイルクロライド８４ｇを５０
〜６０℃で無水エタノール２５０−に滴下し、氷水で時
々冷却しながらこの温度を保持した。次に混合物を更に
約１時間還流させ、過剰量のアルコールを留去し、残渣
を真空下で分留した。２，４−ジクロロ−５−フルオロ
安息香酸エテルが１６２〜ｂ ルで得られた。
安息香酸エチルは次の如くして得られた：２．４−ジク
ロロ−５−フルオロベンゾイルクロライド８４ｇを５０
〜６０℃で無水エタノール２５０−に滴下し、氷水で時
々冷却しながらこの温度を保持した。次に混合物を更に
約１時間還流させ、過剰量のアルコールを留去し、残渣
を真空下で分留した。２，４−ジクロロ−５−フルオロ
安息香酸エテルが１６２〜ｂ ルで得られた。
ＩＩ ２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾ
イル）−５−メトキシアクリロニトリル ２．４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル−アセトニ
トリル２１．！ｉ’、ｏ−ギ酸メチル１９２ｇ及び無水
酢酸２３．１．９の混合物を浴温１５０℃で３時間還流
させた。次に揮発性成分を浴温１２０℃にて水流ポンプ
による真空下で、最後に高真空下で留去した。２−（２
，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル）−６−メト
キシ−アクリロニトリル２４．５．９（９９％）が得ら
れた。試料をトルエンから再結晶させ、融点１５９℃の
無色の結晶を得た。
イル）−５−メトキシアクリロニトリル ２．４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル−アセトニ
トリル２１．！ｉ’、ｏ−ギ酸メチル１９２ｇ及び無水
酢酸２３．１．９の混合物を浴温１５０℃で３時間還流
させた。次に揮発性成分を浴温１２０℃にて水流ポンプ
による真空下で、最後に高真空下で留去した。２−（２
，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル）−６−メト
キシ−アクリロニトリル２４．５．９（９９％）が得ら
れた。試料をトルエンから再結晶させ、融点１５９℃の
無色の結晶を得た。
ｍ ２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイ
ル）−３−シクロゾロピルアミノ′−エタノール８〇−
中の２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル
）−３−メトキシ−アクリロニトリル２２．５．９’の
溶液に、氷で冷却し且ツ攪拌し彦から、シクロプロピル
アミン５．６．！９を滴下した。この混合物を室温で２
５分間攪拌し、′次に１５分間沸点に加熱した。溶媒を
真空下で除去し、残渣をエタノール／軽ベトロールから
再結晶させた。融点９５℃の２−（２，４−ジクロロ−
５−フルオロベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノ
−アクリロニトリルＩＺ７１Ｉが得られた。
ル）−３−シクロゾロピルアミノ′−エタノール８〇−
中の２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル
）−３−メトキシ−アクリロニトリル２２．５．９’の
溶液に、氷で冷却し且ツ攪拌し彦から、シクロプロピル
アミン５．６．！９を滴下した。この混合物を室温で２
５分間攪拌し、′次に１５分間沸点に加熱した。溶媒を
真空下で除去し、残渣をエタノール／軽ベトロールから
再結晶させた。融点９５℃の２−（２，４−ジクロロ−
５−フルオロベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノ
−アクリロニトリルＩＺ７１Ｉが得られた。
ＩＶ ７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−（２，４−ジ
クロロ−５−フルオロベンシイイル）−５−シクロプロ
ピルアミノ−アクリロニトリル１７．７，９．無水炭酸
カリウム９ｇ及び無水ジメチルホルムアミド６０−を１
５０〜１６０°Ｇに２時間加熱した。この熱混合物を氷
上に注ぎ、沈殿物を吸引炉別し、水で十分に洗浄した。
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−（２，４−ジ
クロロ−５−フルオロベンシイイル）−５−シクロプロ
ピルアミノ−アクリロニトリル１７．７，９．無水炭酸
カリウム９ｇ及び無水ジメチルホルムアミド６０−を１
５０〜１６０°Ｇに２時間加熱した。この熱混合物を氷
上に注ぎ、沈殿物を吸引炉別し、水で十分に洗浄した。
真空下にて１００℃で乾燥した後、融点２３９〜２４１
℃の純粋な７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸ニトリル１４．９ｇが得られた。
℃の純粋な７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸ニトリル１４．９ｇが得られた。
■ ７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸 ７−１０ロー１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−５−キノリンカルボン酸ニ
トリル２．６１１（０，０１モル）ヲ水１２ｍ１及び濃
硫酸１０ｍＪと共に還流下で１．５時間沸点に加熱した
。浴温は１７０〜１８０’Ｃで６．１、内部温度は１６
２〜１５４℃であった。この混合物を氷水６０ゴ中に注
ぎ、沈殿物を吸引炉別し、水で十分に洗浄し、１０％水
酸化ナトリウム溶液３０ ＋ｎｌに熱時溶媒した。この
溶液を熱時濾過し、残渣を熱水１００ｍ１ですすき、Ｆ
液を水で冷却し、半濃度塩酸によってｐＨ値１の酸性に
した。淡黄色の沈殿物を吸引炉別し、水で洗浄し、真空
下にて１００℃で乾燥した。収量：融点２６４〜２３６
℃の７−クロロ−１−シクロプロぎルー６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキノー３−キノリンカルボン
酸２．２Ｆ０グリコールモノメテルエ−チルから再結晶
させた後、融点２４０〜２４１℃の淡黄色結晶１．ＥＨ
７（６４，６％）が得られた。
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸 ７−１０ロー１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−５−キノリンカルボン酸ニ
トリル２．６１１（０，０１モル）ヲ水１２ｍ１及び濃
硫酸１０ｍＪと共に還流下で１．５時間沸点に加熱した
。浴温は１７０〜１８０’Ｃで６．１、内部温度は１６
２〜１５４℃であった。この混合物を氷水６０ゴ中に注
ぎ、沈殿物を吸引炉別し、水で十分に洗浄し、１０％水
酸化ナトリウム溶液３０ ＋ｎｌに熱時溶媒した。この
溶液を熱時濾過し、残渣を熱水１００ｍ１ですすき、Ｆ
液を水で冷却し、半濃度塩酸によってｐＨ値１の酸性に
した。淡黄色の沈殿物を吸引炉別し、水で洗浄し、真空
下にて１００℃で乾燥した。収量：融点２６４〜２３６
℃の７−クロロ−１−シクロプロぎルー６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキノー３−キノリンカルボン
酸２．２Ｆ０グリコールモノメテルエ−チルから再結晶
させた後、融点２４０〜２４１℃の淡黄色結晶１．ＥＨ
７（６４，６％）が得られた。
実施例 ２
Ｉ ２，４−ジクロローペンゾイルアセトニト２．４
−ジクロロ安息香酸エチル４３．８ ｇ及び無水アセト
ニトリル８，２ｇの混合物を無水テトラヒドロフラン１
（ｌＯｒｎｅ中の８０％水素化ナトリウム６．１１の懸
濁液に還流下で約１時間にわたって滴下した。この混合
物を還流下で更に１時間沸点に加熱し、室温に冷却し、
エーテル１５０−を加えた４゛沈殿物を吸引戸別し、氷
水５０−に溶解し、この溶液を１０％塩酸でｐＨ値６の
酸性にした。
−ジクロロ安息香酸エチル４３．８ ｇ及び無水アセト
ニトリル８，２ｇの混合物を無水テトラヒドロフラン１
（ｌＯｒｎｅ中の８０％水素化ナトリウム６．１１の懸
濁液に還流下で約１時間にわたって滴下した。この混合
物を還流下で更に１時間沸点に加熱し、室温に冷却し、
エーテル１５０−を加えた４゛沈殿物を吸引戸別し、氷
水５０−に溶解し、この溶液を１０％塩酸でｐＨ値６の
酸性にした。
沈殿物を冷時吸引戸別し、氷水ですすぎ、真空下にて４
０℃で乾燥した。融点９６〜９８℃の２゜４−ジクロロ
−ベンゾイルアセトニトリル１２ｇ２．４−ジクロロ−
ベンゾイルアセトニトリル８．８ｇ、Ｏ−ギ酸メチル６
９２ｇ及び無水酢酸１０．５．９の混合物を浴温１５０
℃で６時間還流させた。揮発性成分を浴温１２０°Ｃに
て真空下で、そして最後に高真空下で留去した。粘性油
として２−＋２．４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−メ
トキシアクリロニトリル１１ｇが得られた。
０℃で乾燥した。融点９６〜９８℃の２゜４−ジクロロ
−ベンゾイルアセトニトリル１２ｇ２．４−ジクロロ−
ベンゾイルアセトニトリル８．８ｇ、Ｏ−ギ酸メチル６
９２ｇ及び無水酢酸１０．５．９の混合物を浴温１５０
℃で６時間還流させた。揮発性成分を浴温１２０°Ｃに
て真空下で、そして最後に高真空下で留去した。粘性油
として２−＋２．４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−メ
トキシアクリロニトリル１１ｇが得られた。
ｍ ２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−シ
クロプロビルアミノ−アクリロエトエタノール４０フ！
中の２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−メト
キシアクリロニトリル１１１！の溶液に、氷で冷却し且
つ攪拌しながら、シクロゾロぎルアミノ２．５ｇを滴下
した。この混合物を室温で２５分間攪拌し、次に沸点に
１５分間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をエタ
／−ル／軽ベトロールから再結晶させた。融点点９３〜
９４℃の２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル＞−５−
シクロプロぎルアミノ−アクリロニトリル１０．５ｇが
得られた。
クロプロビルアミノ−アクリロエトエタノール４０フ！
中の２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−メト
キシアクリロニトリル１１１！の溶液に、氷で冷却し且
つ攪拌しながら、シクロゾロぎルアミノ２．５ｇを滴下
した。この混合物を室温で２５分間攪拌し、次に沸点に
１５分間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をエタ
／−ル／軽ベトロールから再結晶させた。融点点９３〜
９４℃の２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル＞−５−
シクロプロぎルアミノ−アクリロニトリル１０．５ｇが
得られた。
■ ７−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−６−キラリンカルポン酸ニトリル ２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−６−シクロプ
ロピルアミノ−アクリロニトリル１０．２１１無水炭酸
カリウム６．１ｇ及び無水ジメチルホルムアミド４０ｍ
１を１５Ｄ〜１６０°Ｃに２時間加熱した。この熱混合
物を氷上に注ぎ、沈殿物を吸引戸別し、水で十分に洗浄
した。真空下にて１００℃で乾燥した後、粗製の７−ク
ロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−６−キラリンカルボン酸ニトリル８，３ｇが得ら
れた。
ロ−４−オキソ−６−キラリンカルポン酸ニトリル ２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−６−シクロプ
ロピルアミノ−アクリロニトリル１０．２１１無水炭酸
カリウム６．１ｇ及び無水ジメチルホルムアミド４０ｍ
１を１５Ｄ〜１６０°Ｃに２時間加熱した。この熱混合
物を氷上に注ぎ、沈殿物を吸引戸別し、水で十分に洗浄
した。真空下にて１００℃で乾燥した後、粗製の７−ク
ロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−６−キラリンカルボン酸ニトリル８，３ｇが得ら
れた。
アセトニトリルから再結晶はせた後、淡黄色結晶は２７
０〜２７２℃の融点を有していた。収量：Ｆ０ ｖ ７−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−６−キラリンカルボン酸 ７１０ロー１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−５−キノリンカルボン酸ニトリル２．５ ｇ
（０，０１モル）を水１２−及び濃硫酸１０ｍ／と共に
還流下で１．５時間沸点に加熱した。
０〜２７２℃の融点を有していた。収量：Ｆ０ ｖ ７−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−６−キラリンカルボン酸 ７１０ロー１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−５−キノリンカルボン酸ニトリル２．５ ｇ
（０，０１モル）を水１２−及び濃硫酸１０ｍ／と共に
還流下で１．５時間沸点に加熱した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式III ▲数式、化学式、表等があります▼ III 式中、Ｒは炭素原子１〜３個を有するアル キル、２−フルオロエチル、フェニル、メ トキシまたはシクロプロピルを表わし、 Ｘはハロゲン、好ましくは塩素またはフッ 素を表わし、 Ｘ＾１は水素またはハロゲン、好ましくはフッ素を表わ
し、 Ｘ＾２は水素またはハロゲン、好ましくはフッ素を表わ
し、そして Ｘ＾３はハロゲン、殊に塩素またはフッ素を表わす、 の２−ベンゾイル−３−アミノ−アクリロニトリルを環
化縮合反応に付し、これによつて生成する式II ▲数式、化学式、表等があります▼ II 式中、Ｒ、Ｘ、Ｘ＾１及びＸ＾２は上記の意味を有する
、 のキノロンカルボン酸ニトリルを加水分解することを特
徴とする式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒ、Ｘ、Ｘ＾１及びＲ＾２は上記の意味を有する
、 のハロゲン化されたキノロンカルボン酸の製造方法。 ２、環化縮合を炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの存
在下において行う特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、２，４−ジクロロ−５−フルオロ安息香酸エチル。 ４、２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルアセト
ニトリル。 ５、２−（２，４−、ジクロロ−５−フルオロベンゾイ
ル）−３−メトキシアクリロニトリル。 ６、２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル
）−３−シクロプロピルアミノ−アクリロニトリル。 ７、７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸ニトリル。 ８、２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−メト
キシアクリロニトリル。 ９、２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−シク
ロプロピルアミノ−アクリロニトリル。 １０、７−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ニトリル。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3426483A DE3426483A1 (de) | 1984-07-18 | 1984-07-18 | Verfahren zur herstellung von halogenierten chinoloncarbonsaeuren |
| DE3426483.3 | 1984-07-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6136265A true JPS6136265A (ja) | 1986-02-20 |
Family
ID=6240968
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15617085A Pending JPS6136265A (ja) | 1984-07-18 | 1985-07-17 | ハロゲン化キノロンカルボン酸の製造方法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4680401A (ja) |
| EP (1) | EP0168737A3 (ja) |
| JP (1) | JPS6136265A (ja) |
| KR (1) | KR910003616B1 (ja) |
| CA (1) | CA1273936A (ja) |
| DD (1) | DD236524A5 (ja) |
| DE (1) | DE3426483A1 (ja) |
| DK (1) | DK325685A (ja) |
| ES (1) | ES8604522A1 (ja) |
| HU (2) | HU194177B (ja) |
| IL (1) | IL75812A (ja) |
| ZA (1) | ZA855385B (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61118370A (ja) * | 1985-10-30 | 1986-06-05 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸とその製造方法 |
| JPS62167769A (ja) * | 1986-01-13 | 1987-07-24 | ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− | キノリン−３−カルボン酸抗菌剤の製法 |
| JPS6416767A (en) * | 1987-07-09 | 1989-01-20 | Dainippon Pharmaceutical Co | 8-halogenoquinoline derivative, its ester and salt |
| JPH02191239A (ja) * | 1988-08-26 | 1990-07-27 | Asahi Glass Co Ltd | 核フッ素化芳香族カルボン酸エステル類及びその製造方法 |
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|---|---|---|---|---|
| DE3426483A1 (de) * | 1984-07-18 | 1986-01-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von halogenierten chinoloncarbonsaeuren |
| DE3615767A1 (de) * | 1986-05-10 | 1987-11-12 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-chinolin-3-carbonsaeuren |
| DE3853654T2 (de) * | 1987-08-14 | 1996-01-18 | Asahi Glass Co Ltd | Fluorierte Benzoylverbindungen. |
| ES2074065T3 (es) * | 1988-08-26 | 1995-09-01 | Asahi Glass Co Ltd | Carboxilatos aromaticos fluorados en el nucleo y sus procedimientos de preparacion. |
| US5656573A (en) * | 1989-09-11 | 1997-08-12 | Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. | Herbicidal 4-substituted isoxazoles |
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| US5059709A (en) * | 1990-11-13 | 1991-10-22 | American Cyanamid Company | Process for the synthesis of α-[(dialkylamino)substituted-methylene]-β-oxo-(substituted)propanentriles |
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| DE10021900A1 (de) * | 2000-05-08 | 2001-11-15 | Bayer Ag | Phenyl-substituierte 2-Enamino-Ketonitrile |
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| CN101456825B (zh) * | 2008-12-30 | 2012-01-11 | 浙江国邦药业有限公司 | 一种丙烯腈衍生物的制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
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| GB830832A (en) * | 1957-02-15 | 1960-03-23 | Ici Ltd | New quinolones and therapeutic compositions containing them |
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| DE3036967A1 (de) * | 1980-10-01 | 1982-05-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von 3-brom-4-fluor-benzylalkohol und neue zwischenprodukte hierfuer |
| DE3141659A1 (de) * | 1981-10-21 | 1983-05-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von in o-stellung substituierten fluoraromaten |
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| DE3248506A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(alkyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3248507A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Mikrobizide mittel auf chinoloncarbonsaeure basis |
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