JPS6137739A

JPS6137739A - 免疫グロブリン類および治療剤を配合した医薬組成物

Info

Publication number: JPS6137739A
Application number: JP15851385A
Authority: JP
Inventors: ウオルフガング、シユテエフアン; ヘルベルト、デイヒテルミユラー; アレクサンダー、トルーン; ハンス、シユロイスナー
Original assignee: Biotest Pharma GmbH
Current assignee: Biotest Pharma GmbH
Priority date: 1984-07-20
Filing date: 1985-07-19
Publication date: 1986-02-22
Also published as: EP0168830A3; ATE51753T1; JPH0586379B2; US4734279A; DE3426903A1; DE3577037D1; EP0168830B1; EP0168830A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、ＩＣＩＧに加えて、主にＩＱＭおよびＩｇＡ
クラスの他の免疫グロブリンと疾病の治療薬である他の
薬理的活性剤とを結合させることから成る免疫グロブリ
ン剤の使用に関する。

本発明によれば、抗菌剤類、アンチトリプシンおよびア
ンチトロンビンからなる群から選ばれた薬理活性剤の治
療に有効な混合物を含む免疫的および薬理的活性物質の
活性を増強する化合物およびＩｇＧ、ＩにＩＭおよびＩ
ＱＡの免疫グロブリン類の免疫グロブリン類の増強結合
が開示される。

抗菌剤類には抗菌剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤、インタ
ーフェロン、フィブロネクチンおよびリゾチーム等が含
まれる。同様に、上記混合物の治療的有効量の投与によ
る哺乳動物の治療の相乗方法について開示する。

（従来の技術）免疫グロブリン類を感染症治療に使用することは広範に
行なわれている。病原菌類に抵抗力がある場合には、免
疫グロブリンの使用は、しばしば成功を約束する唯一の
方法である。

既知の免疫グロブリン剤と、抗生物質とを混合使用する
ことにより得られる相乗作用については多（の報告がな
された。正常な免疫グロブリン剤には本質的に免疫グロ
ブリンＩｇＧが含まれる。

そのような免疫グロブリン剤と、例えばブイプロネクチ
ンのような他の薬理活性物質とを一緒に使用することに
ついては以前に報告した（ヨーロッパ特許出願第８３１
０５９５７．１号）。

（発明が解決しようとする問題点）最近、静脈使用用のヒト免疫グロブリン剤が開発された
。それはＩＯＡＭと称され、主成分としてＩ（ＪＧ、そ
のほかにＩＣＪＭおよびＩＯＡクラスの免疫グロブリン
を含有している。ＩＧＡＭはコーンフラクションＩＩＩ
　（Ｃｏｈｎ　−ＦｒａｃｔｉｏｎＩＩＩ　）から得ら
れ、代表的には５重量％溶液免疫グロブリンの約３７０
０ｍｐｌ　ＱＧ／’１００ｒＩＪＲ，そのような溶液の
約６００ｍｇ■ＣＩＭ／１００ｄおよびそのような溶液
の約８２０ｍｇＩＱＡ／１００ｄから成る。一般的には
、ＩＧＡＭは免疫グロブリン全量に対して約６５＝７５
重量％のＩｇＧ、約８〜２０重量％のＩＱＭおよび約８
〜２０重量％のＩｇＡから成るＪＯＧ、ＩｇＭおよび工
ＱＡの混合物であると考えることができる。

ＩＱＭを含むために、ＩＧＡＭは受身血球凝集試験にお
いて、ＩＱＧのみを含有する従来の免疫グロブリン剤よ
りも事実上抗体価が高い（１０倍以上となることがある
）ことを示す。抗原（細菌）凝集反応は感染症病原菌の
結合を誘導するので、それらの拡大を妨げ、抗原キラー
免疫細胞（ａｎｔ　１ｐｅｎ　−ｋｉｌｌｉｎｇｉｍｍ
ｕｎｅ　ｃｅｌｌｓ）によりすばやく認識し排除する。

今日に至るまで、他の医薬品と結合使用するＩＧＡＭの
薬理有効性については何も知られてはいない。驚くべき
ことに、ＩＧＡＭ免疫増強檄をある他の薬理活性剤と一
緒に使用すると相乗効果が　　　−生ずることが明らか
となった。ＩＧＡＭとともに相乗効果を示すこれらの医
薬品には抗生物質類、タフトシンおよび免疫グロブリン
鎖類、フィブロネクチン、インターフェロン類、α１−
アンチトリプシン、アンチトロンビンおよびリゾチーム
からなる群から選ばれた他のオリゴペプチド類がある。

（問題点を解決するための手段）本発明の諸目的は、（ａ）治療有効量の抗菌剤、抗ウィ
ルス剤、抗真菌剤、アンチトリプシン、アンチトロンビ
ン、インターフェロンおよびリゾチームより成る群から
選ばれた少なくとも１種の治療剤および（ｂ）免疫増強
量の１ｇＧ、ＩＱＭおよびＩｇＡの免疫グロブリン類混
合物から成る医薬組成物により達成される。また、本発
明は、治療剤が抗菌剤、抗ウィルス剤あるいは抗真菌剤
である医薬組成物である。さらに、本発明は、治療剤が
タフトシンである医薬組成物である。本発明は、治療剤
がフィブロネクチンである医薬組成物である。また、本
発明は、治療剤がα、β、あるいはγ−インターフェロ
ンである医薬組成物である。ざらに、本発明は、治療剤
がα１−アンチトリプシンである医薬組成物である。本
発明は、治療剤がアンチトロンビンＩＩＩである医薬組
成物である。また、本発明は、治療剤がリゾチームであ
る医薬組成物である。

本発明の諸目的は、（ａ）治療に有効な凝集反応量のＩ
ＱＧ、ＩＱＭおよびＩｇＡの免疫グロブリン類および（
ｂ）抗菌剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤、アンチトリプシ
ン、アンチトロンビン、フィブロネクチン、インターフ
ェロンおよびリゾチームより成る群から選ばれた少なく
とも１種の治療に有効な量の第２治療剤を投与すること
から成る哺乳動物の治療に必要な相乗方法により達成さ
れる。

また、本発明は、免疫グロブリン混合物および第２治療
剤を混合して投与する相乗方法である。

さらに、本発明は、免疫グロブリン混合物および第２治
療剤を分離投薬ユニットとして投与する相乗方法である
。本発明は、第２治療剤がタフトシンである相乗方法で
ある。また、本発明は、第２治療剤がフィブロネクチン
である相乗方法である。

ざらに、本発明は、第２治療剤がα、β、あるいはγ−
インターフェロンである相乗方法である。

本発明は、第２治療剤がα１−アンチトリプシンである
相乗方法である。また、本発明は、第２治療剤がアンチ
トロンビンＩＩＩである相乗作用である。

ざらに、本発明は、第２治療剤がリゾチームである相乗
作用である。

（実施例）本発明を典型的な実施態様によりさらに詳細に説明する
。

常にＩＧＡＭは５％免疫グロブリン水溶液として使用さ
れた。

結合剤は直接ＩＧＡＭ溶液に溶解することが可能である
が、静脈内への使用に対する規定を守るべきである。Ｉ
ＧＡＭと適切な結合物質の混合物を粉末状で使用するこ
とも可能であるが、溶解後便用することが必要である。

２種類の物質のをタブレットあるいは軟膏のような賦形
剤として組合させることも可能である。

治療に姿いて、結合使用は同時に、分離しあるいは時間
をずらせて行うことができる。免疫グロブリン混合物お
よび第２治療剤は完全な混合剤あるいは分離独立剤とし
て投与することができる。

タフトシン、タフトシン（Ｔｕｆｔｓｉｎ　）は、牌臓中で酵素分
解により免疫グロブリンＧから分解され、体内で自然に
生じるテトラペプチドである。

タフトシンは、免疫性細胞の活性化（表面食菌作用の増
加）およびこれにより生物を襲う微生物類の破壊をも促
進する一連の免疫段階を活発にする。

これらの微生物類は、免疫グロブリン類により結合され
、凝集され、そして表面食菌作用用に準備される。

表面食菌作用（微生物類の免疫性細胞への受は入れおよ
びその後の破壊）がタフトシンにより活発化される。こ
れにより感染因子破壊の二つの本質的な段階が促進され
る。

マウスをプソイドモナス　アエルギノーザ（ｐｓｅｕｄ
ｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）で感染させた（
１０７／動物腹腔内に）。その後、０．５ｍｇのＩＧＡ
Ｍ溶液内に溶解した０、５ｍｇのタフトシンを含む水溶
液を静脈内に投与した。体重１ｋｇ当り２！Ｍ！の水溶
液を与えた。

２４時間後、未処置対照グループの動物はすべて死亡し
、タフトシンのみを受けた動物もすべて同様であった。

４４％の動物は免疫グロブリン投与により防御され、免
疫グロブリンとタフトシンとの配合剤を投与した６７％
の動物は防御された。

本発明によれば、合成により調製されたオリゴペプチド
類は、列記の免疫グロブリン剤と一緒に、特に、感染症
および真菌症の治療にも使用され得る。

セフ７マンドール（Ｃｅｆａｍａｎｄｏｌｅ　）セファ
マンドールは、セファロスポリン（ｃｅｐｈａｌＯ３ｐ
Ｏｒｉｎ　）抗生物質群の代表として選ばれた。

タフトシンで行なったと同様の実施例において、マウス
（グループ当り２１の動物）をサルモネラチフイムリウ
ム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ＞
（ｉ、ｐ、　）で感染し、その後、セファマンドール、
ＩＧＡＭあるいはＩＧＡＭおよびセファマント・−ル混
合物（動物当り５ｍｇの免疫グロブリンと０゜８ｍｇの
セファマンドール）を静脈に投与した。動物の生存を１
７日間観察した。

■ 未処置対照グループにおいては動物の２３％が生存し、
セファマンドールのみの処置では３２％の動物が防御さ
れ、ＩＧＡＭのみの処置では５０％であった。ＩＧＡＭ
／セフ７マンドール結合により７８％の動物が防御され
た。

モキサラクタム（ＨＯＸａｌａＣｔａｍ他の抗生物質、
モキサラクタムをＩＧＡＭと結合してテストした。５０
０μｑのモキサラクタムを１ｄのＩＧＡＭ溶液に溶解し
、注射可能な溶液を調製した。セフ７マンドール（Ｃｅ
ｆａｍａｎｄｏｌｅ　）で行なったと同様の実施例にお
いて、同数のマウスをエシェリキア−１す（Ｅｓｃｈｅ
ｒｉｃｈｉａ　Ｃｏ１１）（ｉ、ｐ、）で感染し、その
後ＩＧＡＭにモキサラクタムを加えた注射可能な溶液（
−回の量として体重１ｋｇ当り２０ＩＩＪｆ！の溶液）
を静脈に投与した。その結果はセファマンドール（Ｃｅ
ｆａｍａｎｄ０１８　）で記載したものと同一であった
。

２ヱ１旦ネタチ之フィブロネクチン（ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ　）は生物
体内で自然に生ずる物質である。フイブネクチンにより
細菌は一緒にクランプされ、それによって免疫グロブリ
ン関連凝集反応は保油され、一方では、免疫グロブリン
の早期消費が妨げられる。

タフトシンでの試験と同様の実施例において、プソイド
モナス　アエルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅ
ｒｕｇ　１ｎｏｓａ　）で感染した動物を、フィブロネ
クチン（２５０ユニツト／動物）と２５ｍａのＩＧＡＭ
の混合物で処置した。この配合剤の防御作用は、免疫グ
ロブリン単独の場合よりも非常に好ましい。

フィブロネクチン単独では防御作用を示さない。

他の実施例においで、同数のマウスをブドウ球菌（Ｓｔ
ａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　Ａｕｒｅｕｓ　）で感染し
、最初に５００ユニツトフイブロネクチン／ｒＩｄｌ溶
液を含む水溶液で処置した。処置量は体重１ｋｇ当り１
０゜０００ユニツトのフィブロネクチンであった。

その後、ＩＱＡＭの５重量％溶液を注射した６その量は
体重１ｋＤ当り１０−であった。その防御作用はプソイ
ドモナス　アエルギノーザ（ＰＳｅＵｄＯｍｏｎａｓ　
ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の場合よりもｍれていた。

α１−アンチトリプシン（α１−ＡＴ＞α＋　　−ＡＴ
は、タンパク質分解活性阻止因子である。このタンパク
質分解活性は、細菌活性に関し、とりわけ細菌感染個所
における炎症を引き起こす。

該α１−アンチトリプシンは炎症防止効果を有する。ざ
らに、治療作用に関する相乗効果は細菌の結合（凝集）
、免疫グロブリンおよびα１−ＡＴの炎症防止作用によ
り達成される。　　　゛アンチトリンビンＩＩＩ　Ａｎ
ｔｉｔｈｒｏｍｂｉｎ　ＩＩＩ）　　（ＡＴＩＩＩ＞Ａ
　Ｔ　ＩＩＩは、一方では、血管の遮断により感染症防
止防御タンパク質（免疫グロブリン）の分配を妨げ、他
方では、侵入した微生物の固定を促進する血液クロット
（血栓症）の形成を妨げる。

タフトシンおよびセファマンドールで行なったと同様の
試験において、ＩＧＡＭとアンチトロンビンＩＩＩの配
合使用で相乗効果が観察された。

不ス二番スエ旦之皇インターフェロン類は、ウィルスが侵入した細胞の隣り
の細胞に情報を伝達するメツセンジャー物質である。侵
入したウィルスの増殖を妨げるために、ある代謝経路を
変更することによって、悪性細胞がこれらのメツセンジ
ャー物質と反応する。

該インターフェロン類はウィルスの拡散および攻撃から
組織を防御する。

一方では、ウィルスを免疫グロブリン類により結合し、
補体の助けにより不活性化することができる。他方では
、隣りの細胞の防御機構はインターフェロンにより活性
化される。すなわち、攻撃するのに好適な細胞を探索す
るウィルスは免疫グロブリン類により中和され、さらに
、細胞はインターフェロンによりウィルスとの戦いを活
発化することができる。インターフェロンと免疫グロブ
リン類との相乗効果が確立された。

牙父±二ムリゾチーム（Ｉ　ｙｓｏｚｙｍｅ　）はとりわけ唾液お
よび鶏卵の中に生ずる。リゾチーム酵素は細菌中のＮ−
アセチルムラミン酸とＮ−アセチルグルコサミン間の細
胞壁を破壊する。このように、細胞壁構造は破壊される
（細胞溶解）。このように溶解された細菌の７ラグメン
トは免疫グロブリン類により捕獲され、免疫細胞の排除
段階に供給することができる。

タフトシンおよびセファマンドールで行なったと同様の
実施例において、ＩＧＡＭとリゾチームを一緒に使用す
る場合に相乗効果が生ずることが観察された。

特許出願人　　ビオテスト、ファルマ、ゲゼルシャフト
、ミツト、ベシュレンクテル、ハフランク

Claims

【特許請求の範囲】

（１）（ａ）治療有効量の抗菌剤、抗ウィルス剤、抗真
菌剤、アンチトリプシン、アンチトロンビン、インター
フェロンおよびリゾチームより成る群から選ばれた少な
くとも１種の治療剤および（ｂ）免疫増強量のＩｇＧ、ＩｇＭおよびＩｇＡの免疫
グロブリン類混合物から成ることを特徴とする医薬組成物。
（２）治療剤が抗菌剤、抗ウィルス剤あるいは抗真菌剤
である特許請求の範囲第１項に記載の組成物。
（３）治療剤がタフトシンである特許請求の範囲第１項
に記載の組成物。
（４）治療剤がフィブロネクチンである特許請求の範囲
第１項に記載の組成物。
（５）治療剤がα，βあるいはγ−インターフェロンで
ある特許請求の範囲第１項に記載の組成物。
（６）治療剤がα＿１−アンチトリプシンである特許請
求の範囲第１項に記載の組成物。
（７）治療剤がアンチトロンビンIIIである特許請求の
範囲第１項に記載の組成物。
（８）治療剤がリゾチームである特許請求の範囲第１項
に記載の組成物。
（９）（ａ）治療に有効な凝集反応量のＩｇＧ、ＩｇＭ
およびＩｇＡの免疫グロブリン類および（ｂ）抗菌剤、
抗ウィルス剤、抗真菌剤、アンチトリプシン、アンチト
ロンビン、フィブロネクチン、インターフェロンおよび
リゾチームより成る群から選ばれた少なくとも１種の治
療に有効な量の第２治療剤を投与することから成ることを特徴とする哺乳動物の治
療に必要な相乗方法。
（１０）免疫グロブリン混合物および第２治療剤を混合
して投与する特許請求の範囲第９項に記載の方法。
（１１）免疫グロブリン混合物および第２治療剤を分離
投薬ユニットとして投与する特許請求の範囲第９項に記
載の方法。
（１２）第２治療剤がタフトシンである特許請求の範囲
第９項に記載の方法。
（１３）第２治療剤がフィブロネクチンである特許請求
の範囲第９項に記載の方法。
（１４）第２治療剤がα，βあるいはγ−インターフェ
ロンである特許請求の範囲第９項に記載の方法。
（１５）第２治療剤がα＿１−アンチトリプシンである
特許請求の範囲第９項に記載の方法。
（１６）第２治療剤がアンチトロンビンIIIである特許
請求の範囲第９項に記載の方法。
（１７）第２治療剤がリゾチームである特許請求の範囲
第９項に記載の方法。