JPS6139320B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 本発明はコバルト―Ｒ―コリノイド〔Ｒはβ―
位にあり且つＣ_1-5アルキル、ヒドロキシアルキ
ル、カルボキシアルキル、アルアルキル、アシル
もしくは炭素原子を介してコリノイド核のコバル
ト原子に結合したカルボアルコキシ基を表わし、
またはＲはヌクレオシド残基もしくは糖アルコー
ル残基であり、またはＲは水酸化物アニオンもし
くは重亜硫酸アニオンのような無機アニオンを表
わすことができる〕の改良された製造方法に関す
る。

「ヌクレオシド」なる用語は、天然ヌクレオシ
ド（たとえば、アデノシン、シチジン、イノシ
ン、グアノシンもしくはウリジン及びそれらのデ
オキシ誘導体）を含む、複素環式塩基のＮ―グリ
コシドもしくはデオキシグリコシド、天然もしく
は合成の糖から形成された合成グリコシド（たと
えば、ヘキソース、ペントースもしくはそれらの
デオキシ誘導体）ならびに天然もしくは合成の複
素環式塩基を示す。「ヌクレオシド残基」なる用
語は、炭素―コバルト結合によつてコバルト原子
に結合したヌクレオシド基を指す。複素環式塩基
は天然のものでも合成のものでもよく、たとえ
ば、ピリジン、キノリン、イソキノリン、ベンズ
イミダゾール、アザプリン、アザピリミジン等で
あることができる。

ヌクレオシドの反応性基は、コバミド分子のコ
バルト原子に結合すべき炭素原子に結合した１つ
の基を除き、反応の間じゆう保護しなければなら
ない。このためには、常用の保護基を用いること
ができ、これらは反応後にそれ自体公知の方法に
従つて除去する。

糖アルコール残基は、たとえば、マンニトール
誘導体の残基、たとえば、１，６―ビス〔（２―
クロロエチル）―アミノ〕―１，６―ジデオキシ
―Ｄ―マンニトール〔デクラノール
（Degranol）〕もしくは１，６―ジブロモ―１，
６―ジデオキシ―Ｄ―マンニトール〔マイロブロ
モール（Myelobromol）〕の残基であることがで
きる。

一般式（）の化合物のほとんどは公知であ
り、有用な薬理学的性質、たとえば、ビタミン
B₁₂作用及び修正されたビタミンB₁₂作用を有す
る。これらはまた顕著な酵素活性を有する。

コバルト―Ｒ―コリノイドの製造のために多く
の方法が知られている。

英国特許第963373号明細書及びドイツ国特許第
1213842号明細書中に記載されている方法によれ
ば、未置換のもしくは置換された脂肪族ヒドロカ
ルビル基、アシル基またはアルキル、アルアルキ
ルもしくはアリールスルホニル基を含むコバルト
―Ｒ―コバミドが、アニオン、特にシアン化物ア
ニオンを有するコバミドまたはコバルト原子に結
合した水分子を還元し、そして最初は三価のコバ
ルト原子が一価まで還元された得られた誘導体を
適当なアルキル化剤、アシル化剤もしくはスルホ
ニル化剤と縮合させることによつて製造される。
出発物質としてヒドロオキソコバラミンを用いる
場合には、この化合物は最初にイオン交換カラム
を通すことによつて精製する。未変換のヒドロオ
キソコバラミンが生成物中に不純物として現われ
る。出発物質としてシアノコバラミンを用いる場
合には、還元工程において脱離するシアナイド基
の一部が系から離れ、他方、その別の一部は還元
剤として用いられる亜鉛に結合する。わずかに酸
性の媒体中では、シアン化物が徐徐に遊離する傾
向があり、生成物の一部はシアノコバラミンに再
変換する。従つて、粗生成物はシアノコバラミン
及びヒドロオキソコバラミンを不純物として含
む。これらの不純物は、生成物と同様な条件下で
結晶するので、除去するのが困難である。また、
シアノコバラミンは最終生成物とほぼ一緒にカラ
ムを通過するため、カラムクロマトグラフイーで
除去するのが困難である。この反応において、コ
バミドの他の分離生成物もまた中間体として形成
され、これらも除去しなければならない。

ベルギー国特許第759614号明細書には、シアノ
コバルミンの還元時に得られるCo¹⁺―コバミド
の溶液からシアン化物イオンを除去する方法が記
載されている。この明細書によれば、このために
種々の金属塩が用いられる。これらは、還元剤と
して硼水素化ナトリウムを用いる結果強アルカリ
性である反応混合物からは金属水酸化物の形態で
分離しそして錯体中の遊離したシアン化物イオン
を結合する。この方法は、反応の進行がおそいた
めにヒドロオキソコバラミン不純物の量が増加す
るという点で不利である。この反応のもう一つの
生成物であるフエロシアン化物は、ヒドロキソコ
バラミンと共に安定な沈澱物を形成するため、収
率減少の原因となる。さらに、アルカリ性溶液を
酸性化するとシアン化物が遊離する可能性がある
ので、粗生成物はクロマトグラフイーによつて精
製しなければならない。

また、非常に多くの特許明細書が、医薬として
有用な物質であるメチルコバラミンの製造を扱つ
ている。

ベルギー国特許第773144号明細書に記載された
方法によれば、強い光照射の下で窒素雰囲気下、
ヒドロオキソコバラミンを塩化第一錫で還元し、
次いで、還元されたコバミドを暗所においてアル
キル化する。しかしながら、コリン骨格のその他
のメチル基は、強い光が作用するとラジカルメカ
ニズムによつて脱離し、この副反応生成物が最終
生成物を汚染することが知られている。

特公昭45―36911によれば、ヒドロオキソコバ
ラミンを半カルバジド塩酸塩で還元し、そして得
られた生成物を、種々の性質を有する一連のイオ
ン交換カラムでクロマトグラフ処理する。

ドイツ国特許第2255203号明細書及びベルギー
国特許第817937号明細書に記載された方法によれ
ば、金属塩及び修酸モノメチルを用いることによ
つてヒドロオキソコバラミンもしくはシアノコバ
ラミンを同時に還元及びメチル化し、次いで、得
られた粗生成物をクロマトグラフイーによつて精
製する。この方法は大きいイオン交換カラムを必
要とし、純粋な生成物が収率65％で得られる。

特公昭47―34720に記載されているように、エ
ーテル媒体中、還元されたヒドロオキソコバラミ
ンにグリニヤール試薬を加えそして得られた生成
物をカラムクロマトグラフイーによつて精製する
ことによつて、アルキルコバラミンがはるかに良
好な収率で得られる。

ハンガリー国特許第163770号明細書中に開示さ
れた方法によれば、ヨードコバラミン、ヒドロオ
キソコバラミンまたはB₁₂補酵素をハロゲン化メ
チル水銀またはアンモニウム―メチル―ヘキサフ
ルオロシリケートと反応させる。しかしながら、
単一工程で実施されるこの選択的メチル化の生成
物はいくつかの分解生成物も含む。これらは混合
物を大量のヨウ素の存在下において65℃で６時間
加温する時にまたは混合物を蒸発乾燥する時に形
成するものである。この方法において適用される
試薬の性質が、得られる誘導体の数を制限する。
さらに、試薬の製造に困難が伴うため、大規模生
産はむずかしい。

本発明の目的は、大規模な条件下においても実
施し易い、コバルト―Ｒ―コリノイドの新規製造
方法を提供することにある。

本発明は、出発コバルト―Ｘ―コリノイド（Ｘ
はコバルト原子に結合したアニオンであつてアル
デヒド又はケトンに結合することができるものを
表わす）のアニオンＸを還元工程においてアルデ
ヒド又はケトンに結合させると、アニオンの副作
用が排除でき且つコバルト原子のβ―置換、すな
わち、炭素―コバルト結合の形成を容易に進行さ
せることができるという知見に基づく。

本発明によれば、一般式（）： 〔式中、Ｒはβ―位にあり且つＣ_1-5アルキ
ル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、
アルアルキル、アシルもしくは炭素原子を介して
コリノイド核のコバルト原子に結合したカルボア
ルコキシ基を表わし、またはＲはヌクレオシド残
基もしくは糖アルコール残基であり、またはＲは
水酸化物アニオンもしくは重亜硫酸アニオンのよ
うな無機アニオンを表わすことができる〕 のコバルト―Ｒ―コリノイドの製造方法であつ
て、置換基Ｒの代わりにＸ基を有する以外は一般
式（）に対応するコバルト―Ｘ―コリノイド
〔式中、Ｘはコバルト原子に結合したアニオンで
あつてＲとは異なり、アルデヒド又はケトンと結
合することができるものであり、たとえば、シア
ン化物イオン、シアン酸イオン、ハロゲン化物イ
オン、水酸化物イオン、重亜硫酸イオン、ローダ
ン化物イオン、亜硝酸イオンもしくはアンモニウ
ムイオンを表わす〕を酸素及び光の遮断下、アル
デヒド又はケトンの存在下において還元し、そし
て得られた、還元されたコリノイドをアルキル化
剤、ヒドロキシアルキル化剤、カルボキシアルキ
ル化剤、アルアルキル化剤、アシル化剤もしくは
カルボアルコキシル化剤と、ヌクレオシドの反応
性誘導体と、糖アルコール誘導体とまたは無機塩
と反応せしめることを含んでなるコバルト―Ｒ―
コリノイドの改良された製造方法を提供すること
にある。この方法は、アルデヒド又はケトンの存
在下においてコバルト―Ｘ―コリノイドの還元を
実施することを特徴とする。このアルデヒド又は
ケトンは、反応の間に遊離する基Ｘ及び場合によ
つては存在する第一アミン不純物に、付加によつ
て結合し、それにより、これらを反応混合物から
除去する。その結果、未反応のまたは再変換され
た出発物質が最終生成物中に不純物として現われ
ることがなく、また、代謝抵抗物質が形成される
可能性もない。

たとえば、基Ｘがシアン化物アニオンまたはシ
アナイド様挙動を示すアニオン、たとえば、シア
ン化物イオン、又はローダン化物イオンである場
合には、これは脂肪族もしくは芳香族ケトンまた
はアルドースもしくはケトースに結合できる。こ
れらの化合物は前に列挙した基Ｘと共に付加化合
物を形成する。

脂肪族アルデヒドとしては、たとえば、ホルム
アルデヒドもしくはアセトンアルデヒドを、芳香
族アルデヒドとしては、たとえば、ベンズアルデ
ヒドもしくはｐ―ジメチルアミノベンズアルデヒ
ドを用いることができる。

本方法に適用できる物質として挙げることがで
きるのは、芳香族ケトンとしては、たとえば、フ
エニルエチルケトン、脂肪族ケトンとしては、た
とえば、アセトンもしくはメチルエチルケトンで
ある。

アルドースとしては、たとえば、Ｄ―リボー
ス、アラビノース、グルコース、マンノース、ガ
ラクトース等を、ケトースとしては、たとえば、
フルコースもしくはソルボースを用いることがで
きる。

Ｘが重亜硫酸アニオンを表わす場合には、これ
はまたアルデヒド重亜硫酸塩の形でアルデヒドに
結合することもできる。

前にすでに述べたように、本発明に係る方法の
主な利点は、比較的純粋な最終生成物が得られる
ことにある。また、不純物は少量しか形成され
ず、また、形成された不純物も、クロマトグラフ
イー工程またはイオン交換カラムまたはあらかじ
め不活性化したジエチルアミノエチル―もしくは
カルボキシメチルセルロースカラムを用いること
なしに除去できる。

本発明を以下の実施例について詳細に説明する
が、これらは本発明を限定するものではない。

実施例 １ 結晶シアノコバラミン5.0ｇを、頚がすり合わ
せになつている500ml四頚丸底フラスコ中に装入
し、次いでこれに蒸留水100ml及び40％ホルムア
ルデヒド水溶液２mlを加える。前記フラスコのす
り合わせになつている頚各々に適下漏斗、小さい
ゴム気球、ならびにコツク付きの短かいジヨイン
ト及びコツク付きの長いジヨイントを装着する。

この混合物を電磁撹拌し、系を吸引によつてガ
ス抜きし、次いでこの系に長いジヨイントからア
ルゴンを充填する。この操作をさらに２回繰り返
し、次いで短かいジヨイントを、蒸留水を充填し
た気体洗浄機に連結する。

然る後に、この混合物に滴下漏斗から硼水素化
ナトリウム（２ｇ）の蒸留水（1.0ml）中溶液を
加えると、急速な発泡及び沸騰が始まり、次い
で、赤色の結晶混合物は最初は茶色に、次に緑色
を帯びた青色にかわる。この時点から、操作は全
て弱い散乱光中で実施する。

１時間撹拌した後、さらに0.5ｇの硼水素化ナ
トリウムを、蒸留水５ml中に溶解して、結晶を含
まない混合物に加える。この添加の間は、系に空
気が入らないように注意しなければならない。混
合物をさらに15分間撹拌し、次いでヨウ化メチル
１mlを含むメタノール10mlを装入する。試薬を装
入すると、緑色を帯びた青色の溶液は突然赤色に
かわる。20分間撹拌した後に、混合物にヨウ化メ
チル0.5mlを含むさらに３mlのメタノールを加え
て反応を完了させる。

混合物を20分間撹拌し、次いで10％塩酸水溶液
に1.2〜15mlを混合物を徐々に滴下してPHを６に
調整する。水素が発生しなくなつた時に、混合物
のPHを検査し、そしてフラスコの内容物を分離漏
斗に充填する。フラスコを蒸留水で洗浄し、そし
て洗液もまた混合物に加える。

結晶フエノール10ｇを得られた溶液約200ml中
に溶解せしめ、次いで混合物をフエノールとクロ
ロホルムとの１：1v／ｖ混合物の75，50及び25
mlと共に振盪する。有機相を合し、等容量の蒸留
水で洗浄し、そして相を互いに分離する。

有機相にアセトン150ml、蒸留水60ml及びクロ
ロホルム500mlを加え、有機相を再び分離し、次
いで蒸留水25mlで洗浄する。

水相を合し、水相１部に対してアセトン10部を
混合し、そして混合物を一夜室温に放置して結晶
化せしめる。

析出した針状結晶をガラス過器で取し、水
分量が10％になるまで60℃において乾燥する。得
れた粗メチルコバラミン4.92ｇを次のようにして
再結晶する： エタノール20容量％を含む温（40〜45℃）蒸留
水500ml中に粗メチルコバラミン20.0ｇを溶解せ
しめる。中性になるまで洗浄した、新たに活性化
したジエチルアミノエチルセルロースをこの溶液
に加え、そして混合物を15〜20分間撹拌する。ま
だ暖かい混合物（約45℃）を、ジエツトポンプ真
空下、磁器フイルターで過する。フイルター上
に残つたセルロースを、20容量％のエタノールを
含む温（約45℃）蒸留水で、無色の洗液が得られ
るまで洗浄する。中性になるまで洗浄した、新た
に活性化したカルボキシメチルセルロースを液
に加え、混合物を前述と同様に処理し、そして得
られた透明な液を回転式エバポレーター中で40
℃以下の温度において約300mlの最終容量まで濃
縮する。濃縮物を一夜17〜22℃に放置して結晶化
する。析出した結晶をガラス過器を用いて取
し、アセトンで洗浄し、次いで空気中で乾燥し、
然る後に水分量が10％となるまで乾燥器中で60℃
において乾燥する。こうして、結晶メチルコバラ
ミン15.2ｇを得る。

母液を蒸発させることにより、結晶の最終生成
物がさらに4.12ｇ分離される。最終生成物中の活
性薬剤量は99.4％（吸光度の測定に基づく）であ
る。英国薬局法に従つて測定した不純物の量は次
の通りである：シアノコバラミン０％、酸性不純
物0.3％、遊離ヒドロオキソコバラミン0.6％。

最終生成物は収率98.6％で得られる。

実施例 ２ 頚がすり合わせになつている500ml四頚丸底フ
ラスコ中に結晶シアノコバラミン50ｇを装入し、
次いでメタノールと蒸留水との１：1v／ｖ混合
物100ml及び40％ホルムアルデヒド水溶液２mlを
加える。実施例１と同様にして、最初に硼水素化
ナトリウム２ｇの蒸留水10ml中溶液を、次に硼水
素化ナトリウムさらに0.5ｇの蒸留水５ml中溶液
を装入することによつて、還元を実施する。

硼水素化ナトリウムの２回目の装入後、混合物
を15分間撹拌し、次いで、下記のようにして調製
した試薬をこれに加える。

水分量0.1％未満のアデノシン2.5ｇから新たに
調製した5′―Ｏ―メシル―2′，3′―イソプロピリ
デン―アデノシンを、樹脂状物質が得られるまで
丸底フラスコ中で蒸発せしめる。この樹脂状物質
に、メタノールと0.3N塩酸溶液との１：1v／ｖ
混合物65mlを加え、そして反応混合物を30分間還
流する。混合物を急速に室温まで冷却し、2N水
酸化ナトリウム水溶液を用いてPH7.2乃至8.2まで
中和し、そして得られた混合物を、前述のように
して調製したヒドリドコバラミンを含む、緑色を
帯びた青色の混合物に徐々に滴下する。試薬を装
入すると反応混合物は急に赤色にかわる。さらに
45分間、混合物を撹拌し、次いで10％塩酸水溶液
でPH6.0まで酸性化し、そしてメタノールを40℃
以下の温度で減圧蒸発せしめる。残留物をフエノ
ールとクロロホルムとの１：1v／ｖ混合物で抽
出する。有機相を水洗し、次いで、塩を除去し、
然る後に生成物を再び水相に移す。この混合物に
アセトンを連続して加えて結晶化し、そして混合
物を一夜０〜５℃に放置する。こうして、粗ビタ
ミンB₁₂補酵素5.4ｇを得る。実施例１と同様にし
て生成物を再結晶して、活性薬剤含量96.1％の結
晶ビタミンB₁₂補酵素5.10ｇを得る。収率は87.5
％である。英国薬局法に従つて測定した不純物の
量は次の通りである：シアノコバラミン０％、酸
性不純物0.3％、遊離ヒドロオキソコバラミン0.5
％。

実施例 ３ 結晶Coα―〔α―（５―ヒドロキシ―ベンズ
イミダゾリル）〕―Coβ―シアノコバミド（ビタ
ミンB₁₂因子）5.0ｇを、実施例１と同様にし
て、メタノールと蒸留水との１：1v／ｖ混合物
100ml中でヒドリドコバラミンに還元する。

然る後に、この混合物にシアン化物結合物質と
してアセトアルデヒド１ml及びグルコース0.5ｇ
を加え、そして5′―Ｏ―トシル―アデノシン2.5
ｇを含む溶液をヌクレオシド試薬として装入す
る。試薬溶液は、5′―Ｏ―トシル―2′，3′―イソ
プロピリデン―アデノシン2.8ｇ及びエタノール
と0.3N塩酸水溶液との１：1v／ｖ混合物65mlを
80℃で30分間還流し、次いで2N水酸化ナトリウ
ム水溶液でアルコール溶液のPHを8.0に調整す
る。

塩の除去、濃縮及び再結晶をした後に、ビタミ
ンB₁₂因子補酵素5.06ｇ（86.8％）を得る。

実施例 ４ 実施例１と同様にしてシアノコバラミン5.0ｇ
をヒドリドコバラミンに還元する。然る後に、実
施例１と同様な手法を実施する。ただし、シアン
化物結合剤としてベンズアルデヒド１mlを用い、
アルキル化剤としては臭化エチル1.5mlを用い、
臭化エチルは２回に分けて装入する。その結果、
エチルコバラミン4.46ｇ（88.9％）を得る。

実施例 ５ 実施例１と同様にしてシアノコバラミン5.0ｇ
をヒドリドコバラミンに還元する。然る後に実施
例１と同様な手法を実施する。ただし、シアン化
物結合剤としてメチル―エチル―ケトン１ml及び
フルクトース0.5ｇを用い、試薬としてピロ亜硫
酸ナトリウム1.5ｇの蒸留水10ml中溶液を用い
る。その結果、結晶スルフイトコバラミン5.12ｇ
（98.4％）を得る。

実施例 ６ シアノコバラミン5.0ｇを実施例１と同様にし
てホルムアルデヒドの存在下においてヒドリドコ
バラミンに還元する。亜硝酸ナトリウム1.5ｇの
蒸留水１ml中溶液を試薬として用いたCo―β―
置換を行なう。10分間撹拌した後に、20％酢酸水
溶液で溶液のPHを5.5〜6.0に調整し、そしてヒド
ロキシアミン塩酸塩4.5ｇ及び塩化アンモニウム
3.0ｇの蒸留水30ml中溶液を加える。反応混合物
は時々撹拌する。約２時間後に、混合物をフエノ
ールとクロロホルムとの混合物で抽出して塩を除
去し、そして生成物を公知の方法に従つてヒドロ
オキソコバラミン塩基に、次いで、ヒドロオキソ
コバラミン蟻酸塩に変換する。こうして、シアノ
コバラミン及びニトリトコバラミン不純物を含ま
ない結晶ヒドロオキソコバラミン蟻酸塩4.8ｇ
（94.0％）を得る。

実施例 ７ 蒸留水100ml及び液状フエノール６mlを結晶ニ
トロコバラミン5.0ｇに加える。然る後に、実施
例１と同様な手法を行ない、結晶メチルコバラミ
ン4.7ｇを得る。収率は96.1％である。

実施例 ８ 実施例１と同様な手法を行なう。ただし、出発
物質として結晶ローダナトコバラミン2.0ｇを用
いる。その結果、メチルコバラミン1.86ｇ（95.8
％）を得る。

実施例 ９ 実施例２と同様な手法を行なう。ただし、出発
物質として結晶Coα―〔α―（アデン―９―イ
ル）〕けCoβ―シアノコバラミド（シユード―ビ
タミンB₁₂）を用いる。その結果、結晶Coα―
〔α―（アデン―９―イル）〕―Coβ―アデノシ
ル―コバミド（シユード―ビタミンB₁₂補酵素）
0.86ｇを得る。

実施例 10 結晶ビタミンB₁₂―モノカルボン酸（「ｅ」位を
有する物質）1.0ｇを蒸留水20ml及び40％ホルム
アルデヒド水溶液0.4mlの存在下において硼水素
化ナトリウムでヒドリドコバラミンに還元する。
反応は実施例１と同様にして実施する。

然る後に、エタノール（10ml）中の１，６―ビ
ス〔（２―クロロエチル）―アミノ〕―１，６―
ジデオキシ―Ｄ―マンニトール（0.5ｇ）溶液を
反応混合物に加える。混合物を45分間撹拌し、次
いで10％塩酸水溶液で混合物のPHを5.5〜6.0に調
整する。混合物を短時間、減圧蒸留し、次いで塩
を除去し、そしてフエノールとクロロホルムとの
混合物を用いて濃縮する。微量の有機溶剤を水溶
液から除去し、そして活性化ジメチルアミノエチ
ルセルロースを充填したカラムに活性薬剤を結合
せしめる。蒸留水を用いて形成した２％塩化ナト
リウム溶液で生成物を溶離し、そして2N水酸化
ナトリウム水溶液で溶離剤のPHを8.0に調整す
る。流出液を10％塩酸水溶液でPH5.5まで酸性化
し、然る後に溶液から塩を除去し、そしてカルボ
キシメチルセルロースを充填したカラムに通す。
無色の洗液が得られるまで、カラムを0.05モル酢
酸溶液で洗浄し、次いで生成物を0.8モル酢酸水
溶液で溶離する。容量約200mlの得られた溶液中
に結晶フエノール10ｇを溶解せしめ、次いで混合
物をフエノールとクロロホルムとの１：1v／ｖ
混合物75，50及び25mlと共に振盪する。有機相を
合し、等容量の蒸留水で洗浄しそして相を互いに
分離する。

有機相にアセトン150ml、蒸留水60ml及びクロ
ロホルム500mlを加え、有機相を再び分離し、次
いで蒸留水25mlで洗浄する。

水相を合し、そして40℃を越えない温度で容量
約25に濃縮する。この濃縮物にアセトン９〜10容
量部を加え、そして得られた混合物を５℃以下の
温度に６〜８日間保持する。その結果、結晶生成
物0.76ｇを得る。生成物はビタミンB₁₂モノカル
ボン酸の１，６―ビス〔（２―クロロエチル）―
アミノ〕―１，６―ジデオキシ―Ｄ―マンニトー
ル誘導体である。

実施例 11 実施例10と同様な手法を行なう。ただし、１，
６―ビス〔（２―クロロエチル）―アミノ〕―
１，６―ジデオキシ―Ｄ―マンニトールの代わり
に１，６―ジブロモ―１，６―ジデオキシ―Ｄ―
マンニトールを試薬として用いる。その結果、生
成物、ビタミンB₂モノカルボン酸の１，６―ジ
ブロモ―１，６―ジデオキシ―Ｄ―マンニトール
誘導体0.70ｇを得る。

実施例 12 実施例10と同様な手法を行なう。ただし、１，
６―ビス〔（２―クロロエチル）―アミノ〕―
１，６―ジデオキシ―Ｄ―マンニトールの代わり
にｐ―クロロメチル―ベンズアルデヒド0.5ｇを
試薬として用いる。その結果、生成物、ビタミン
B₁₂モノカルボン酸のｐ―メチレン―ベンズアル
デヒド誘導体0.55ｇを得る。

実施例 13 実施例１と同様な手法を行なう。ただし、NH₃
―コバミド（コバリクロム）1.0ｇを含むPH9.1の
アンモニア溶液50mlを出発物質として用いる。そ
の結果、結晶メチルコバラミン0.94ｇを得る。

実施例 14 実施例１と同様な手法を行なう。ただし、ジシ
アノコビナミド2.1ｇを含む溶液50mlを出発物質
として用い、グルコース0.5ｇ、アセトン１ml及
びソルボース0.1ｇを、シアン化物を結合するた
めの薬剤として用いる。その結果、アコ（メチ
ル）―コビナミド1.77ｇを得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： 〔式中、Ｒはβ―位にあり且つＣ_1-5アルキ
   ル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、
   アルアルキル、アシルもしくは炭素原子を介して
   コリノイド核のコバルト原子に結合したカルボア
   ルコキシ基を表わし、またはＲはヌクレオシド残
   基もしくは糖アルコール残基であり、またはＲは
   無機アニオンを表わすことができる〕 のコバルト―Ｒ―コリノイドの製造方法であつ
   て、置換基Ｒの代わりにＸ基を有する以外は一般
   式（）に対応するコバルト―Ｘ―コリノイド
   〔式中、Ｘはコバルト原子に結合したアニオンで
   あつてＲとは異なり、アルデヒド又はケトンと結
   合することができるものである〕を酸素及び光の
   遮断下、アルデヒド又はケトンの存在下において
   還元し、そして得られた、還元されたコリノイド
   をアルキル化剤、ヒドロキシアルキル化剤、カル
   ボキシアルキル化剤、アルアルキル化剤、アシル
   化剤もしくはカルボアルコキシル化剤と、ヌクレ
   オシドの反応性誘導体と、糖アルコール誘導体と
   または無機塩と反応せしめることを特徴とする製
   造方法。 ２ コバルト―Ｘ―コリノイド〔Ｘはシアノ基、
   またはシアナイド様挙動を示す基である〕の変換
   のために、基Ｘを結合する薬剤として脂肪族もし
   くは芳香族アルデヒド、脂肪族もしくは芳香族ケ
   トン、アルドースまたはケトースを適用する特許
   請求の範囲第１項記載の製造方法。 ３ 前記脂肪族アルデヒドとしてホルムアルデヒ
   ド又はアセトアルデヒドを、そして前記芳香族ア
   ルデヒドとしてベンズアルデヒド又はｐ―ジメチ
   ルアミノ―ベンズアルデヒドを用いる特許請求の
   範囲第２項記載の製造方法。 ４ 前記脂肪族ケトンとしてアセトン又はメチル
   ―エチル―ケトンを、そして前記芳香族ケトンと
   してフエニル―エチル―ケトンをいる特許請求の
   範囲第２項記載の製造方法。 ５ 前記アルドースとしてＤ―リボース、アラビ
   ノース、グルコース、マンノース又はガラクトー
   スを、そして前記ケトースとしてフルクトース又
   はソルボースを用いる特許請求の範囲第２項記載
   の製造方法。 ６ コバルト―Ｘ―コリノイド〔Ｘは重亜硫酸で
   ある〕の変換のために、基Ｘを結合する薬剤とし
   て脂肪族もしくは芳香族アルデヒドを用いる特許
   請求の範囲第１項記載の製造方法。 ７ コバルト―Ｘ―コリノイドとして、完全シア
   ノコバラミンであるビタミンB₁₂、ビタミンB₁₂フ
   アクター、ビタミンB₁₂ψ又はビタミンB₁₂フア
   クターＡを使用し、あるいは不完全コビンアミド
   であるシアノ（アクオ）―もしくはジシアノコビ
   ンアミド又はコリノイドのモノ―、ジ―もしくは
   トリカルボキシ誘導体を使用する特許請求の範囲
   第１項〜第６項のいずれか１項に記載の方法。