JPS6140300A - １−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）プロリルアミノ酸類 - Google Patents
１−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）プロリルアミノ酸類Info
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- JPS6140300A JPS6140300A JP14721685A JP14721685A JPS6140300A JP S6140300 A JPS6140300 A JP S6140300A JP 14721685 A JP14721685 A JP 14721685A JP 14721685 A JP14721685 A JP 14721685A JP S6140300 A JPS6140300 A JP S6140300A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、抗高血圧作用を佇する新規でイｆ用１：＋：
Ｉ−（３−メルカプト−２−メチルプロパメイル）プロ
リルアミノ酸類に関する。
Ｉ−（３−メルカプト−２−メチルプロパメイル）プロ
リルアミノ酸類に関する。
近年、Ｃｕ５ｈ！ｊａｎらは、種々のメルカプトアルカ
ノイルアミノ酸類を合成し、そのｉｎ ｖｔｔｒｏにｈ
合けるアノジ詞テンシン変換酵素阻害作用を検討した結
果、１−（Ｄ−３−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル基−Ｌ−プロリン（５Ｑ−１４２２５＞の作用か特に
優れていると報告している［ ｌＨｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
Ｌ胆、 ５４８４ （１９７７）］ 。更に、ＳＱ＋４
２２５が＋ｎ ＶｒＶＯに於いて６佼れｆ、、 ７７
シ詞ブンンノ変換酵素阻害作用を示し、かつ実験高血圧
動物に於いてこの阻害作用に基づく抗請１１＋１汀（’
＋川を示すことを報告している［ ５ｃｉｅｎｃｅ。
ノイルアミノ酸類を合成し、そのｉｎ ｖｔｔｒｏにｈ
合けるアノジ詞テンシン変換酵素阻害作用を検討した結
果、１−（Ｄ−３−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル基−Ｌ−プロリン（５Ｑ−１４２２５＞の作用か特に
優れていると報告している［ ｌＨｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
Ｌ胆、 ５４８４ （１９７７）］ 。更に、ＳＱ＋４
２２５が＋ｎ ＶｒＶＯに於いて６佼れｆ、、 ７７
シ詞ブンンノ変換酵素阻害作用を示し、かつ実験高血圧
動物に於いてこの阻害作用に基づく抗請１１＋１汀（’
＋川を示すことを報告している［ ５ｃｉｅｎｃｅ。
１９［ｉ、 ４４１（１９７７）］ 。＊ タ特開昭５
２−１ ＋［１４５７ｚ；公報には、ＳＱ−１４２２５
及び関連化合物が開小されている。
２−１ ＋［１４５７ｚ；公報には、ＳＱ−１４２２５
及び関連化合物が開小されている。
本発明名らは、より（ｅれた葉理′王的ｔ１１グ１１を
自するＳＱ−＋４２２５閃連化合物を見いたすべく鋭意
研究の結果、 ５Ｑ−１４２２５及びその誘導体のプロ
リン部分のカルボキシル基をアミノ酸とのアミド結合に
変換させることにより、その抗高血圧作用がより緩和で
、かつ持続時間の長いものになることを見いだし、本発
明を完成した。
自するＳＱ−＋４２２５閃連化合物を見いたすべく鋭意
研究の結果、 ５Ｑ−１４２２５及びその誘導体のプロ
リン部分のカルボキシル基をアミノ酸とのアミド結合に
変換させることにより、その抗高血圧作用がより緩和で
、かつ持続時間の長いものになることを見いだし、本発
明を完成した。
本発明は、一般式（Ｉ）
ｈ２＾。
［式中、Ｒは水素原子２低級アルキル琶又はフェニル（
低級）アルキル基を意味し、Ｒ＋は水素原子、Ｒ４Ｃ〇
−又はＲ５５−を意味し、Ｒ２は水ＺミＲ＋７子を意味
し％Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、フェニル（低１
）アルコキシ（低級）アルキル基。
低級）アルキル基を意味し、Ｒ＋は水素原子、Ｒ４Ｃ〇
−又はＲ５５−を意味し、Ｒ２は水ＺミＲ＋７子を意味
し％Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、フェニル（低１
）アルコキシ（低級）アルキル基。
Ｎ−二トログアニジノ（低級）アル４−ル基、フェニル
（低級）アルコキンカルボニル（低級）アルキル基又は
イノドリル（低級）アルトル基を意味するか、あるいは
Ｒ２，Ｉｈは隣接する窒素原子及び炭素原子とともにピ
［１リジン環を形成してもよい。但し、Ｒ４は低級アル
寺・ル基を意味を意味する。コ で表される１−（３−メルカプト−２−メチルプロパメ
イル）プロリルアミノ酸類及びその塩類並びにその製造
方法を提供するものである。
（低級）アルコキンカルボニル（低級）アルキル基又は
イノドリル（低級）アルトル基を意味するか、あるいは
Ｒ２，Ｉｈは隣接する窒素原子及び炭素原子とともにピ
［１リジン環を形成してもよい。但し、Ｒ４は低級アル
寺・ル基を意味を意味する。コ で表される１−（３−メルカプト−２−メチルプロパメ
イル）プロリルアミノ酸類及びその塩類並びにその製造
方法を提供するものである。
式（１）の化合物は２個以上の不斉炭素原子を「する。
即ち、３−メルカプト−２−メチルプロパノイル基に於
ける２位の炭素原子、プロリンの２位の炭素原子及びＲ
３が水素原子以外の基であるとき、これが結合している
炭素原子は不芥である。
ける２位の炭素原子、プロリンの２位の炭素原子及びＲ
３が水素原子以外の基であるとき、これが結合している
炭素原子は不芥である。
従って、本発明の化合物は立体異性体又はそれらの混合
物として存在する。これらはいずれも本発明に包含され
る。
物として存在する。これらはいずれも本発明に包含され
る。
不発１ｊｌｌの化合物（１）及びそのル類は、主として
アンシオテノンン変換酵素阻害イ′１川にノ、ξづく、
俊れた抗高血圧作用をイ１し、抗高げ１１圧剤として作
用である。その緩和で、持続時間の１、い抗、ｔ：、血
圧作用から安定した血圧降下が期待でき、臨床適応」二
、非常に有用であると考えられる。即ち、急激な血圧下
降による臨床上の不都合さの解ｌｒ１及び服用回数の減
少が期待される。
アンシオテノンン変換酵素阻害イ′１川にノ、ξづく、
俊れた抗高血圧作用をイ１し、抗高げ１１圧剤として作
用である。その緩和で、持続時間の１、い抗、ｔ：、血
圧作用から安定した血圧降下が期待でき、臨床適応」二
、非常に有用であると考えられる。即ち、急激な血圧下
降による臨床上の不都合さの解ｌｒ１及び服用回数の減
少が期待される。
本発明化合物のうちで好適なものは、式（１）に於いて
、Ｒ２が水素原子で、Ｒ３が炭素原子数１〜４の低級ア
ルキル基又は３−インドリルメヂル基である化合物であ
る。
、Ｒ２が水素原子で、Ｒ３が炭素原子数１〜４の低級ア
ルキル基又は３−インドリルメヂル基である化合物であ
る。
更に好適なものは、式（Ｉ）に於いて、Ｒ２及びＲ３が
上記のものであり、Ｒが水素原子又は低級アルキル基（
特にメヂルパ、エチル基）である化合物である。
上記のものであり、Ｒが水素原子又は低級アルキル基（
特にメヂルパ、エチル基）である化合物である。
前述したように、式（ｒ）の化合物は、２個以上の不斉
炭素原子ををする。これら不斉炭素原子に於ける立体配
置としてはＤ型、Ｌ型及びＤ １．型のいずれであると
きもできるが、３−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル基に於ける２位の炭素原子の立体配置はＤ型が、また
プロリンの２位の炭素原子及びＲ３が結合している炭素
原子の立体配置はＬ １ｆｇ、が好ましい。
炭素原子ををする。これら不斉炭素原子に於ける立体配
置としてはＤ型、Ｌ型及びＤ １．型のいずれであると
きもできるが、３−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル基に於ける２位の炭素原子の立体配置はＤ型が、また
プロリンの２位の炭素原子及びＲ３が結合している炭素
原子の立体配置はＬ １ｆｇ、が好ましい。
本発明の化合物のうち特に好適なものとして、例えば次
のものが挙げられる。
のものが挙げられる。
１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メヂルプロバ／イル
）−Ｌ−プロリル−Ｌ−）リブトフ７ノ・エチルエステ
ル（実施例１２の化合物）本発明の化合物（Ｉ）は、式
（ＩＩ） （式中、１１８才前掲に同じものを意味する。）で表さ
れる化合物又はそのカルボキシル基に於ける反応性話４
体と、式（ＩＩＩ） ＨＮ−ＣＩ−１ｃｏＯＲ（ＩＩＩ ） ■？２Ｒ３ （式中、Ｒ，Ｒ２及びＲ３は前掲に同じらのを意味する
。） で表される化合物とを反応させることにより得られる。
）−Ｌ−プロリル−Ｌ−）リブトフ７ノ・エチルエステ
ル（実施例１２の化合物）本発明の化合物（Ｉ）は、式
（ＩＩ） （式中、１１８才前掲に同じものを意味する。）で表さ
れる化合物又はそのカルボキシル基に於ける反応性話４
体と、式（ＩＩＩ） ＨＮ−ＣＩ−１ｃｏＯＲ（ＩＩＩ ） ■？２Ｒ３ （式中、Ｒ，Ｒ２及びＲ３は前掲に同じらのを意味する
。） で表される化合物とを反応させることにより得られる。
本反応は、ペプチドの分野に於ける公知の方法に従って
行うことができる。例えば、化合物（ＩＩ ）を用いる
場合には、ジシクロへキシルカルボシイ１ミドのような
縮合剤の存在下に仔利に行われる。
行うことができる。例えば、化合物（ＩＩ ）を用いる
場合には、ジシクロへキシルカルボシイ１ミドのような
縮合剤の存在下に仔利に行われる。
また、化合物（ＩＴ）のカルボキシル基に於ける反応性
誘導体としては、酸ハライド、酸アチド、混合酸無水物
、活性エステル、活性アミド等が好適に用いられる。本
反応は通常、溶媒中、−４０°〜４０℃で行われる。使
用する溶媒は原料化合物の種類等に従って産室選択され
るべきであるが、例えば、テラヒドロフラン、ジオキサ
ン、クロロホルム。
誘導体としては、酸ハライド、酸アチド、混合酸無水物
、活性エステル、活性アミド等が好適に用いられる。本
反応は通常、溶媒中、−４０°〜４０℃で行われる。使
用する溶媒は原料化合物の種類等に従って産室選択され
るべきであるが、例えば、テラヒドロフラン、ジオキサ
ン、クロロホルム。
ジクロルメタン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミ
ド、水が挙げられる。これらの溶媒は、それぞれ単独で
、又は２種以上混合して使用できる。また、反応副生物
として酸が生じる場合には、酸受容体としての塩基の存
在ドに行うのが好ましい。塩基としては、例えば重炭酸
９″トリウム、重炭酸カリウム等のｍ炭酸アルカリ、炭
酸リトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリあるいは
トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ。
ル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミ
ド、水が挙げられる。これらの溶媒は、それぞれ単独で
、又は２種以上混合して使用できる。また、反応副生物
として酸が生じる場合には、酸受容体としての塩基の存
在ドに行うのが好ましい。塩基としては、例えば重炭酸
９″トリウム、重炭酸カリウム等のｍ炭酸アルカリ、炭
酸リトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリあるいは
トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ。
Ｎ−ジメチルアニリ７等の有機塩Ｊ＾が挙げられる。
化合物（ｍ）は酸イ」加塩の形で使用することもできる
。
。
式（１）に於いてＲＩが水素原子である本発明の化合物
は、例えば、上記方法に従って製造されるＲ１かアセチ
ル基である化合物を水酸化アルカリで処理することによ
り好適に得られる。またＲが水Ｊ：原子である本発明の
化合物は、例えば、−１−配力法に従って製造されるＲ
がｔｅｒｔ−ブチル基である化合物をトリフルオロ酢酸
で処理することによっても得られる。
は、例えば、上記方法に従って製造されるＲ１かアセチ
ル基である化合物を水酸化アルカリで処理することによ
り好適に得られる。またＲが水Ｊ：原子である本発明の
化合物は、例えば、−１−配力法に従って製造されるＲ
がｔｅｒｔ−ブチル基である化合物をトリフルオロ酢酸
で処理することによっても得られる。
ＲＩが水素原子である化合物（りは、以下の方法により
各種の誘４体に変換することかできる。
各種の誘４体に変換することかできる。
即ち、Ｒ４Ｃ００ＩＴ ［式中、Ｒ４は前掲に同じもの
を意味する。コて表される化合物又はその反応性誘導体
と）ｔ′γノξに従って反応させることにより、ＲＩが
Ｒ４Ｃ０−（式中、Ｒ４は前掲に同じものを意味する。
を意味する。コて表される化合物又はその反応性誘導体
と）ｔ′γノξに従って反応させることにより、ＲＩが
Ｒ４Ｃ０−（式中、Ｒ４は前掲に同じものを意味する。
）である化合物（１）に導くことができる。また、ＲＩ
か水素原子である化合物（Ｉ）を常法に従って酸化する
ことによりジスルフィド体（ｒ ）に導くことができる
。
か水素原子である化合物（Ｉ）を常法に従って酸化する
ことによりジスルフィド体（ｒ ）に導くことができる
。
本発明の化合物（Ｉ）はまた、式（■）（式中、Ｒ，Ｒ
２及びＲ３は前掲に同じものを意味する。） で表される化合物と式（Ｖ） ＲＩ−３−ＣＨ２−ＣＨＣＯＯＨ（ｖ）Ｃ式中ｔＲ＋は
前掲に同じものを意味する。、）で表される化合物又は
その反応性誘導体上をｊＨｊ法に従って反応させること
によっても得られる。
２及びＲ３は前掲に同じものを意味する。） で表される化合物と式（Ｖ） ＲＩ−３−ＣＨ２−ＣＨＣＯＯＨ（ｖ）Ｃ式中ｔＲ＋は
前掲に同じものを意味する。、）で表される化合物又は
その反応性誘導体上をｊＨｊ法に従って反応させること
によっても得られる。
上記各反応により生成する本発明の化合物（１）は、抽
出、クロマトグラフィー、再結晶等の常法により単離、
積装することかてきる。
出、クロマトグラフィー、再結晶等の常法により単離、
積装することかてきる。
」１記製造方法に於けるＩｉ；ｉ １１化合物、即ち式
（ＩＩ）。
（ＩＩ）。
（ＩＩＩ） 、（ＴＶ） 又は（Ｖ）の化合物は、シセ
ニ体であっても立体巽性体であってもよい。しかし、所
望の立体異性体を得るためには、Ｉｒｆ ｆ：Ｉ化合物
（１１’）。
ニ体であっても立体巽性体であってもよい。しかし、所
望の立体異性体を得るためには、Ｉｒｆ ｆ：Ｉ化合物
（１１’）。
（ｆｉｒ）及び（ＩＶ）に於Ｌｊるプ１コ９７部分及び
Ｒ３が結合している炭素原子の立体配置は、１−１的物
のそれに一致させておくことが望ましい。
Ｒ３が結合している炭素原子の立体配置は、１−１的物
のそれに一致させておくことが望ましい。
式（１）に於いてＲが水素原子である化合物は、種々の
無機塩基又はを機塩基と塩を形成する。これらの生理的
に許容される塩類も本発明に包含される。
無機塩基又はを機塩基と塩を形成する。これらの生理的
に許容される塩類も本発明に包含される。
本発明の化合物（Ｉ）及びその塩類は、５Ｑ−１／１２
２５又はその誘４体に比べて、より緩和で、かつ持続時
間の長い抗高血圧作用を有する。
２５又はその誘４体に比べて、より緩和で、かつ持続時
間の長い抗高血圧作用を有する。
このように、本発明の化合物（Ｉ）及びその塩類は、優
れた抗高血圧作用を示すので、抗高血圧剤として高血圧
症の治療に用いることができる。
れた抗高血圧作用を示すので、抗高血圧剤として高血圧
症の治療に用いることができる。
特に、レニ／・アンジオテンシン系の亢進にノλづく高
血圧症の治療に任用である。その投′Ｊ形傳としては、
経口投与、非経口投与、ｉｔ’Ｊ腸内投′ｊのいずれで
もよいが、経口投）が好ましい。本発明の化合物又はそ
の１−類の投！〕量は、化合物の種類１段！ｊ方ｔｊ：
、Ｗ杖１年令等により異なるか、通常０．２〜２００ｍ
ｇ／ ｋｇ ／日、好ましくは１〜５０＋＋ｇ ／ ｋ
ｇ／ Ｌｌである。
血圧症の治療に任用である。その投′Ｊ形傳としては、
経口投与、非経口投与、ｉｔ’Ｊ腸内投′ｊのいずれで
もよいが、経口投）が好ましい。本発明の化合物又はそ
の１−類の投！〕量は、化合物の種類１段！ｊ方ｔｊ：
、Ｗ杖１年令等により異なるか、通常０．２〜２００ｍ
ｇ／ ｋｇ ／日、好ましくは１〜５０＋＋ｇ ／ ｋ
ｇ／ Ｌｌである。
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが
、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。な
お、融点の後のカッコ内の溶媒は再結晶溶媒を表す。
、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。な
お、融点の後のカッコ内の溶媒は再結晶溶媒を表す。
実施例１
ｉ（Ｄ−３−アセヂルヂオー２−メチルブ【Ｉバノイル
）−Ｌ−プロリルグリシン・エチルエステル： １−１）−３−アセヂルヂオー２−メヂルプ「ｔパノイ
ル）−Ｌ−プロリン１．０ ｇを無水テトラヒドロフラ
ン２０１に溶解させ、次いてＮ−メヂルモルホリ：１０
．３９ｇを加える。この溶液を撹拌しながら一２０＠〜
−１５℃でクロル炭酸フ、ニル０．Ｇ１１ｒを加え、５
分後にグリシン・エチルエステル塩酸塩０．５４ｇとＮ
−メチルモルポリン０．３９ｇを含む無水テトラヒドロ
フラン２０１の混合溶液を加える。これを−２０°〜−
１５℃に保ちながら１時間撹拌後、更に室温で一夜撹拌
する。
）−Ｌ−プロリルグリシン・エチルエステル： １−１）−３−アセヂルヂオー２−メヂルプ「ｔパノイ
ル）−Ｌ−プロリン１．０ ｇを無水テトラヒドロフラ
ン２０１に溶解させ、次いてＮ−メヂルモルホリ：１０
．３９ｇを加える。この溶液を撹拌しながら一２０＠〜
−１５℃でクロル炭酸フ、ニル０．Ｇ１１ｒを加え、５
分後にグリシン・エチルエステル塩酸塩０．５４ｇとＮ
−メチルモルポリン０．３９ｇを含む無水テトラヒドロ
フラン２０１の混合溶液を加える。これを−２０°〜−
１５℃に保ちながら１時間撹拌後、更に室温で一夜撹拌
する。
不溶物を濾別し、濾液を減圧でｂ＝縮した後、残渣をジ
クロルメタ／に溶解さＶる。このＨ７＋ｋをＩＮＮ水酸
ラリトリウム、水、ＩＮ塩酸Ｌｅｔひ水で順次洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。ジク（Ｊルメタ／
を減圧で留去し、残渣をンリカゲルカシ１１クロマトグ
ラノイーに付し、クロｒｒ ＋ｌ；ルムて然出して目的
化合物０．８ｇを得る。
クロルメタ／に溶解さＶる。このＨ７＋ｋをＩＮＮ水酸
ラリトリウム、水、ＩＮ塩酸Ｌｅｔひ水で順次洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。ジク（Ｊルメタ／
を減圧で留去し、残渣をンリカゲルカシ１１クロマトグ
ラノイーに付し、クロｒｒ ＋ｌ；ルムて然出して目的
化合物０．８ｇを得る。
＋Ｉぐシーａ、ｔ：ｔ＋−’：３２７０，１７４０．１
０８０．＋０３０．＋０２０゜実施例２ ｌ−（３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−
Ｌ−プロリルグリシン・エチルエステル：実施例１に於
ける１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノ
イル）−Ｌ−プロリンの代わりに１−（３−アセチルチ
オ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンを用い、
実施例１と同様に反応・処理して目的化合物を得る。
０８０．＋０３０．＋０２０゜実施例２ ｌ−（３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−
Ｌ−プロリルグリシン・エチルエステル：実施例１に於
ける１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノ
イル）−Ｌ−プロリンの代わりに１−（３−アセチルチ
オ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンを用い、
実施例１と同様に反応・処理して目的化合物を得る。
実施例３
１（１）−３−アセデルチオ−２−メチルプロパノイル
）−Ｌ−プロリル−Ｌ−アラニン壷エチルＸステル： 実施例１に於けるグリシン・エチルエステル塩酸塩の代
わりにＬ−アラニン・エチルエステル塩酸塩を用い、実
施例１と同様に反応・処理して目的化合物を得る。
）−Ｌ−プロリル−Ｌ−アラニン壷エチルＸステル： 実施例１に於けるグリシン・エチルエステル塩酸塩の代
わりにＬ−アラニン・エチルエステル塩酸塩を用い、実
施例１と同様に反応・処理して目的化合物を得る。
ＩＲｖＩｌｌＩＬｘ Ｃｍ−’： ３２５０．１７２５
． １６７５． ｌ０ＩＯ。
． １６７５． ｌ０ＩＯ。
実施例４
１−’（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メヂルプロバフイ
ル）−Ｌ−プロリル−し−プロリ／・べ／ジルエステル
： 実施例１に於けるグリシン・エチルエステル塩酸塩の代
わりにＬ−プロリン・べ／ジルエステル塩酸塩を用い、
実施例１と同様に反応・処理して目的化合物を得る。
ル）−Ｌ−プロリル−し−プロリ／・べ／ジルエステル
： 実施例１に於けるグリシン・エチルエステル塩酸塩の代
わりにＬ−プロリン・べ／ジルエステル塩酸塩を用い、
実施例１と同様に反応・処理して目的化合物を得る。
ＩＲシーｖｃｓ−’： １７３０．１６８０．１６５０
（ｓｈ）、 ＋６３０゜実施例５ ｌ−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル
）−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギン酸−α、β−ジベ
ンジルエステル： 実施例１に於けるグリシ／・エチルエステル塩酸塩の代
わりにＬ−アスパラギン酸・α、β−ジベンジフリステ
ルーｐ−）ルエノスルＪン酸塩を用い、実施例１と同様
に反応・処理して目的化合物を得る。 ＩＲＩ／ｍａｙ
ｒ：ｓ−’： ３２５０．１７２５．１６８５． Ｉ
ｌ’ｉ３０゜実施例６ ｌ−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル
）−Ｌ−プロリル−Ｌ’−ｒｉイシン１ｔＣｒｔ−ブチ
ルエステル； １−’（Ｄ−３−アセデルチオ−２−メチルプロパ／イ
ル）−■、−プロリン２．０５ｆｆを無水テトラヒト１
フラノ５０１に溶解させ、次いでＮ−メチルモル；１、
リン１．０３ｇを加える。この溶液を撹拌しなから一２
０°〜−１５℃でクロル炭酸フ、ニル１．（ｉｆ ｇを
加える。５分後、Ｌ−ロイシン・ｔｅｒｔ−ブチルニス
モル塩酸ル２゜２８ｇ、！：Ｎ−メチルモル、１す７１
．０３１−との無水デトラヒドｒ１７ラン＜３０ｍ１）
混合溶液を振イ）、）シながら加え、−２０°〜−１５
℃で１時間、史に゛イｊ ’ＩＩＡで一夜撹拌する。
（ｓｈ）、 ＋６３０゜実施例５ ｌ−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル
）−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギン酸−α、β−ジベ
ンジルエステル： 実施例１に於けるグリシ／・エチルエステル塩酸塩の代
わりにＬ−アスパラギン酸・α、β−ジベンジフリステ
ルーｐ−）ルエノスルＪン酸塩を用い、実施例１と同様
に反応・処理して目的化合物を得る。 ＩＲＩ／ｍａｙ
ｒ：ｓ−’： ３２５０．１７２５．１６８５． Ｉ
ｌ’ｉ３０゜実施例６ ｌ−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル
）−Ｌ−プロリル−Ｌ’−ｒｉイシン１ｔＣｒｔ−ブチ
ルエステル； １−’（Ｄ−３−アセデルチオ−２−メチルプロパ／イ
ル）−■、−プロリン２．０５ｆｆを無水テトラヒト１
フラノ５０１に溶解させ、次いでＮ−メチルモル；１、
リン１．０３ｇを加える。この溶液を撹拌しなから一２
０°〜−１５℃でクロル炭酸フ、ニル１．（ｉｆ ｇを
加える。５分後、Ｌ−ロイシン・ｔｅｒｔ−ブチルニス
モル塩酸ル２゜２８ｇ、！：Ｎ−メチルモル、１す７１
．０３１−との無水デトラヒドｒ１７ラン＜３０ｍ１）
混合溶液を振イ）、）シながら加え、−２０°〜−１５
℃で１時間、史に゛イｊ ’ＩＩＡで一夜撹拌する。
不溶物をσζ別し、ｄ・２液を減圧で濃縮した後、残ｒ
ｆｒをりＩＩ ＩＴ ｉｌルムに一溶解させる。この溶
液をＩＮ水酸化−）トリクｈ 、水、１０％クエ／酸及
び水て順次洗浄し、１１！ｒ水硫酩り′トリウムで乾燥
後、溶媒を減圧で留去する。残渣を７リカゲルカラムク
「１マドグラソイ−にイ・ｊし、クロロホルム−メタノ
ール（９９°１）で溶出して目的化合物２．７ｇを得る
。
ｆｒをりＩＩ ＩＴ ｉｌルムに一溶解させる。この溶
液をＩＮ水酸化−）トリクｈ 、水、１０％クエ／酸及
び水て順次洗浄し、１１！ｒ水硫酩り′トリウムで乾燥
後、溶媒を減圧で留去する。残渣を７リカゲルカラムク
「１マドグラソイ−にイ・ｊし、クロロホルム−メタノ
ール（９９°１）で溶出して目的化合物２．７ｇを得る
。
融点１１３〜１１５℃（ジエチルニーデル−〇−へキー
Ｉｌ／）ＩＲＬ’五ａｍ−’： ３２３０．１７２５．
１８８５． Ｉｃｅｏ、 １６１０゜実施例７ ｌ−（Ｄ−３−アセヂルヂオー２−メヂルプ１」パノイ
ル）−Ｌ−ブ１リルーＬ−１１イン７：１−（Ｄ−３−
アセデルチオ−２−メチルプロパ／イル）−Ｌ−プロリ
ル−し−ロイシン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．０ｇ
をア二ンール１８１とトリフルＡｒ＋酢酸３７１との混
合溶液に溶解させ、室温で１時間放置した後、減圧で濃
縮乾固する。
Ｉｌ／）ＩＲＬ’五ａｍ−’： ３２３０．１７２５．
１８８５． Ｉｃｅｏ、 １６１０゜実施例７ ｌ−（Ｄ−３−アセヂルヂオー２−メヂルプ１」パノイ
ル）−Ｌ−ブ１リルーＬ−１１イン７：１−（Ｄ−３−
アセデルチオ−２−メチルプロパ／イル）−Ｌ−プロリ
ル−し−ロイシン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．０ｇ
をア二ンール１８１とトリフルＡｒ＋酢酸３７１との混
合溶液に溶解させ、室温で１時間放置した後、減圧で濃
縮乾固する。
残渣をシリカゲルカシムク１マドグラフイーに１寸し、
クロロホルム−メタ／−ル（９５：５）で溶出する。溶
出液を減圧で濃縮し、残渣をジエチルニーデルー〇−へ
キづ／で結晶化させ、目的化合物１．１ｇを得る。融点
５９〜６２°Ｃ ＩＲ’ｍ−’Ｖ ｒ１１’°ｌ０ＲＯ，Ｉ（ｆ４０．
１０１０（ｓｈ）。
クロロホルム−メタ／−ル（９５：５）で溶出する。溶
出液を減圧で濃縮し、残渣をジエチルニーデルー〇−へ
キづ／で結晶化させ、目的化合物１．１ｇを得る。融点
５９〜６２°Ｃ ＩＲ’ｍ−’Ｖ ｒ１１’°ｌ０ＲＯ，Ｉ（ｆ４０．
１０１０（ｓｈ）。
実施例８
ｌ−（Ｄ−３−アセヂルヂ」−２−メチルプロパ／イル
）−■、−ゾロリルグリン／・ｔａｒ ｔ−ブチルエス
テル： 実施例６に於けるＬ−ロイン／・ｔａｒｔ−ブチルエス
テル塩酸塩の代わりにグリシン・ｔａｒｔ−／チルエス
テル塩酸塩を用い、実施例６と同様に反応・ ・処理し
て目的化合物を得る。融点口９〜＋２０．５°Ｃ（ジエ
チルニーデル−〇−へ牛サン） ＩＲＩ／五ｃｍ−’： ３２３０． １７＋５． １０
７５． １６２０゜実施例９ ｌ−（ｒ）−３−アセヂルヂオー２−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリルグリシ／゛ １−（Ｄ−３−アセデルチオ−２−メチルプロパノイル
）−Ｌ−プロリルグリシン・ｔｅｒ ｔ−ブチルニスデ
ル３．５ｇを用い、実施例７の第１バシグラ７と同様に
反応・処理する。残渣をンリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにイＪし、り１１ｒＩ＋Ｉルムーメタノール（９
８：２）で溶（ＪＸする。溶出ｌＩｋを減圧てζ相１し
、残渣をシフ１ルメタノーンコーチルＪ−プルー〇−ヘ
キ→Ｊ゛ンの混合溶媒から再結晶して目的化合物２．１
５ｇを得る。融点１３２〜＋ １１ ’ＣＩＲｖ五ｃｌ
ｌ−’： ３２４０． １７１０． １６８０． Ｉ
ｆ１７０（ｓｈ）、 ＋５９０゜実施例１０ １−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプ［１バノイ
ル）−Ｌ−ゾロリルーＯ−ベンジル−Ｌ −トレオニ／
ψベンジルエステル： 実施例１に於けるグリシン・エチルエステル塩酸塩の代
わりにＯ−ベンジル−１，−トレオニン・ベンジルエス
テル・シュウ酸地を用い、実施例１と同様に反応・処理
して目的化合物を得る。
）−■、−ゾロリルグリン／・ｔａｒ ｔ−ブチルエス
テル： 実施例６に於けるＬ−ロイン／・ｔａｒｔ−ブチルエス
テル塩酸塩の代わりにグリシン・ｔａｒｔ−／チルエス
テル塩酸塩を用い、実施例６と同様に反応・ ・処理し
て目的化合物を得る。融点口９〜＋２０．５°Ｃ（ジエ
チルニーデル−〇−へ牛サン） ＩＲＩ／五ｃｍ−’： ３２３０． １７＋５． １０
７５． １６２０゜実施例９ ｌ−（ｒ）−３−アセヂルヂオー２−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリルグリシ／゛ １−（Ｄ−３−アセデルチオ−２−メチルプロパノイル
）−Ｌ−プロリルグリシン・ｔｅｒ ｔ−ブチルニスデ
ル３．５ｇを用い、実施例７の第１バシグラ７と同様に
反応・処理する。残渣をンリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにイＪし、り１１ｒＩ＋Ｉルムーメタノール（９
８：２）で溶（ＪＸする。溶出ｌＩｋを減圧てζ相１し
、残渣をシフ１ルメタノーンコーチルＪ−プルー〇−ヘ
キ→Ｊ゛ンの混合溶媒から再結晶して目的化合物２．１
５ｇを得る。融点１３２〜＋ １１ ’ＣＩＲｖ五ｃｌ
ｌ−’： ３２４０． １７１０． １６８０． Ｉ
ｆ１７０（ｓｈ）、 ＋５９０゜実施例１０ １−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプ［１バノイ
ル）−Ｌ−ゾロリルーＯ−ベンジル−Ｌ −トレオニ／
ψベンジルエステル： 実施例１に於けるグリシン・エチルエステル塩酸塩の代
わりにＯ−ベンジル−１，−トレオニン・ベンジルエス
テル・シュウ酸地を用い、実施例１と同様に反応・処理
して目的化合物を得る。
ＩＲν□。ｃａ−’： ３２７０． ＋７３５．１０８
０．１０２０゜実施例１１ １−（Ｄ−３−アセヂルヂＡ−２−メチルプｒ１バノイ
ル）−Ｌ−プ「１リルーＮＧ−二） ｌ＋−１−、−ア
ルギニン・ベンジルエステル。
０．１０２０゜実施例１１ １−（Ｄ−３−アセヂルヂＡ−２−メチルプｒ１バノイ
ル）−Ｌ−プ「１リルーＮＧ−二） ｌ＋−１−、−ア
ルギニン・ベンジルエステル。
１−（Ｄ−３−アセヂルヂオー２−メチルブｌ’１バノ
イル）−１、−プロリン１．０ｇを無水ブトラヒトロフ
ラン２０１に溶解させ、次いてＮ−メチルモル：Ｉ、リ
ン０．３９Ｊ７を加える。この溶ｌしを撹ｔＴ ｔ、な
から−２０″〜−１５℃でクロル炭酸フ、ニル０．旧１
ｊを加え、５分後にＮＧ−二トロー１２−アルギニン・
ベンジルエステル・ジｐ−）ルエ／スルホ／酸塩２．５
４ ｇとＮ−メチルモルホリン０．７８ ｇとの無水テ
トラヒドロフラン（２０ｍｌ）混合溶液を加え、−２０
°〜−１５℃で１時間、更に室温で一夜撹拌する。不溶
物を濾別し、濾液を減圧でＣ縮した後、残ｔｈをクロロ
ホルムに溶解させ、ＩＮ水酸化ナトリウ！１、次いで水
で洗浄する。クロ１！ホルト溶液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧で留去し、残ンｈをシリカゲルプ
コラムクロマトグシフィーにイ・１ず。クロロホルム−
メタノール１１８：２）で溶出して［１的化合物１．２
ｇを得る。
イル）−１、−プロリン１．０ｇを無水ブトラヒトロフ
ラン２０１に溶解させ、次いてＮ−メチルモル：Ｉ、リ
ン０．３９Ｊ７を加える。この溶ｌしを撹ｔＴ ｔ、な
から−２０″〜−１５℃でクロル炭酸フ、ニル０．旧１
ｊを加え、５分後にＮＧ−二トロー１２−アルギニン・
ベンジルエステル・ジｐ−）ルエ／スルホ／酸塩２．５
４ ｇとＮ−メチルモルホリン０．７８ ｇとの無水テ
トラヒドロフラン（２０ｍｌ）混合溶液を加え、−２０
°〜−１５℃で１時間、更に室温で一夜撹拌する。不溶
物を濾別し、濾液を減圧でＣ縮した後、残ｔｈをクロロ
ホルムに溶解させ、ＩＮ水酸化ナトリウ！１、次いで水
で洗浄する。クロ１！ホルト溶液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧で留去し、残ンｈをシリカゲルプ
コラムクロマトグシフィーにイ・１ず。クロロホルム−
メタノール１１８：２）で溶出して［１的化合物１．２
ｇを得る。
ＩＲｖｍａｖ ｃ＋＋−Ｉ：３２５０．１？２５，１０
７５．Ｉｌ’ｉ０５゜実施例１２ １−（１）−３−アセチルチＡ−２−メヂルブ口バノイ
ル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−）リブトフ７／嘲エチルエス
デル： １−（Ｄ−３−アセデルチオ−２−メチルプロパノイル
）−Ｌ−プロリン１．０ｇ及び夏、−トリプトファン・
エチルエステル塩酸塩１．０：Ｉｇを用い、実施例１の
第１バラグラフと同様に反応させる。
７５．Ｉｌ’ｉ０５゜実施例１２ １−（１）−３−アセチルチＡ−２−メヂルブ口バノイ
ル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−）リブトフ７／嘲エチルエス
デル： １−（Ｄ−３−アセデルチオ−２−メチルプロパノイル
）−Ｌ−プロリン１．０ｇ及び夏、−トリプトファン・
エチルエステル塩酸塩１．０：Ｉｇを用い、実施例１の
第１バラグラフと同様に反応させる。
不溶物を濾別し、残液を減圧で濃縮した後、残渣をクロ
ロホルムに溶解させる。この溶液をＩＮ水酸化づトリウ
ム、次いで水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶媒廣減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにイ、１し、クロｎホルムで溶出して
目的化合物１．３２１■を得る。ＩＲν□。ｃｘ＋−’
： ３２００． ＋７３０． １０７５． １６１５
゜実施例１３ １−（Ｄ−３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）
−Ｌ−プロリルグリシン： １−（Ｄ−３−アセヂルヂオー２−メグールブロパノイ
ル）−Ｌ−プロリルグリシン１．０ｇを窒ｌ気流中、水
２０１に溶解させ、５Ｎ水酸化ナトリウムを用いて、こ
の溶液のｐＨを１３に１．５時間保つ。
ロホルムに溶解させる。この溶液をＩＮ水酸化づトリウ
ム、次いで水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶媒廣減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにイ、１し、クロｎホルムで溶出して
目的化合物１．３２１■を得る。ＩＲν□。ｃｘ＋−’
： ３２００． ＋７３０． １０７５． １６１５
゜実施例１３ １−（Ｄ−３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）
−Ｌ−プロリルグリシン： １−（Ｄ−３−アセヂルヂオー２−メグールブロパノイ
ル）−Ｌ−プロリルグリシン１．０ｇを窒ｌ気流中、水
２０１に溶解させ、５Ｎ水酸化ナトリウムを用いて、こ
の溶液のｐＨを１３に１．５時間保つ。
濃硫酸で溶液のｐＨを２に調整し、食塩を飽和後、酢酸
エチルで抽出する。４１機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧で留去して目的化合物０．７５ ｇを
得る。
エチルで抽出する。４１機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧で留去して目的化合物０．７５ ｇを
得る。
ここに得られた化合物０．５０ｇを水５０１に溶解させ
、水酸化カルシウムｆ１８．を加え、この溶液を凍結乾
燥して目的化合物のカルシウム塩を得る。
、水酸化カルシウムｆ１８．を加え、この溶液を凍結乾
燥して目的化合物のカルシウム塩を得る。
ｌＲｖ忠ｃｍ−’： ３３７０． １６００． １４３
０゜実施例１４ １．１’−［３，３’−ジヂオビス（Ｄ−２−メチルブ
【：Ｉバノイル）］−ビス（Ｌ−プロリルグリシン）：
１−（Ｄ−３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）
−■、−プロリルグリシ１０．ｌ５ｉＨを水２０−１に
溶解させ、ｌＮ７ｋｉ！ＩｌＩ化ナトリウムでｐＨＧ、
５に調略する。この溶液のＩ）Ｈを６．５に調整しなが
ら、永続性黄色を〒するまで、ヨウ素のエタノール溶液
を滴下する。次いでチオ硫酸ナトリウムの小片を加えて
色をｉｒｆ失させる。
０゜実施例１４ １．１’−［３，３’−ジヂオビス（Ｄ−２−メチルブ
【：Ｉバノイル）］−ビス（Ｌ−プロリルグリシン）：
１−（Ｄ−３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）
−■、−プロリルグリシ１０．ｌ５ｉＨを水２０−１に
溶解させ、ｌＮ７ｋｉ！ＩｌＩ化ナトリウムでｐＨＧ、
５に調略する。この溶液のＩ）Ｈを６．５に調整しなが
ら、永続性黄色を〒するまで、ヨウ素のエタノール溶液
を滴下する。次いでチオ硫酸ナトリウムの小片を加えて
色をｉｒｆ失させる。
反応液を濃塩酸で酸性にし、食地を飽和させて吊°酸エ
チルで抽出する。を機層を飽和食塩水で洗浄１７、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で′ｔ５縮乾固して１］
的化合物を得る。
チルで抽出する。を機層を飽和食塩水で洗浄１７、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で′ｔ５縮乾固して１］
的化合物を得る。
ＩＲシ１ＩａＶｃ１１−’ ： ３２５０．１７２０．
Ｉ［ｉｏｏ。
Ｉ［ｉｏｏ。
特許出願人 大日本製桑株式、会社
代 埋入 坪井有四部
Claims (5)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基又はフェニル（
低級）アルキル基を意味し、Ｒ＿１は水素原子、Ｒ＿４
ＣＯ−又はＲ＿５Ｓ−を意味し、Ｒ＿２は水素原子を意
味し、Ｒ＿３は水素原子、低級アルキル基、フェニル（
低級）アルコキシ（低級）アルキル基、Ｎ−ニトログア
ニジノ（低級）アルキル基、フェニル（低級）アルコキ
シカルボニル（低級）アルキル基又はイノドリル（低級
）アルキル基を意味するか、あるいはＲ＿２、Ｒ＿３は
隣接する窒素原子及び炭素原子とともにピロリジン環を
形成してもよい。 但し、Ｒ＿４は低級アルキル基を意味し、Ｒ＿５は▲数
式、化学式、表等があります▼を意味する。］ で表される化合物及びその塩類。 - （２）Ｒ＿２が水素原子であり、Ｒ＿３が炭素原子数１
〜４の低級アルキル基である特許請求の範囲第１項記載
の化合物及びその塩類。 - （３）Ｒ＿２が水素原子であり、Ｒ＿３が３−インドリ
ルメチル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物及
びその塩類。 - （４）Ｒが水素原子、メチル基又はエチル基である特許
請求の範囲第２項又は第３項記載の化合物及びその塩類
。 - （５）３−メルカプト−２−メチルプロパノイル基に於
ける２位の炭素原子の立体配置がＤ型で、プロリンの２
位の炭素原子及びＲ＿３が結合している炭素原子の立体
配置がＬ型である、特許請求の範囲第１項〜第４項のい
ずれかに記載の化合物及びその塩類。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14721685A JPS6140300A (ja) | 1985-07-04 | 1985-07-04 | １−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）プロリルアミノ酸類 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14721685A JPS6140300A (ja) | 1985-07-04 | 1985-07-04 | １−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）プロリルアミノ酸類 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8280978A Division JPS559058A (en) | 1978-07-06 | 1978-07-06 | 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)prolyl amino acid derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6140300A true JPS6140300A (ja) | 1986-02-26 |
| JPS6131119B2 JPS6131119B2 (ja) | 1986-07-17 |
Family
ID=15425194
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14721685A Granted JPS6140300A (ja) | 1985-07-04 | 1985-07-04 | １−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）プロリルアミノ酸類 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6140300A (ja) |
-
1985
- 1985-07-04 JP JP14721685A patent/JPS6140300A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6131119B2 (ja) | 1986-07-17 |
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