JPS6141896B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗炎症性医薬品組成物およびそれらの
製造方法に関する。 クリニ．フアーマコロ．セラ．（Clin.
Pharmacol.Ther.）６，25（1965）においてカツ
ツ（Katz）等、ユーロープ．ジエー．オブ フ
アーマコロ．アンド セラ．（Europ.J.of
Pharmacol.and Ther.）14（１），62―66
（1973）においてバーガバ（Bhargava）等、クリ
ニ．フアーマコロ．アンド セラ．（Clin.
Pharmacol.and Ther.）14（１），62―66
（1973）においてレオナード（Leonard）等、ア
ーキ．インタ．フアーマコダイ．（Arch.Int.
Pharmacodyn.）19，370―377（1971）において
リー（Lee）等、ジエー．フアーマ．フアーマコ
ロ．（J.Pharma.Pharmacol.）21，122（1969）に
おいてソモギー（Somogyi）等および二三の他の
著者らが非ステロイド性抗炎症剤の望ましくない
副作用の事実、すなわちこれらが胃腸出血を引起
し、種々の階段の潰瘍へ導くことを立証してい
る。これらの副作用により非常にしばしば必要な
治療を停止しなければならない。 驚くべきことには、５，11―ジヒドロ―11
〔（４―メチル―１―ピペラジニル）アセチル〕
6H―ピリド〔２，３―ｂ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン―６―オン又はその無機もしくは有機酸と
の塩、特に二塩酸塩（ピレンゼピン―二塩酸塩）
と抗炎症剤との同時投与により、抗炎症剤の抗炎
症有効性はすべて残存するが胃腸に対する副作用
がかなり軽減することが認められた。 所望の抗炎症性作用から非ステロイド性抗炎症
剤の潰瘍形成性副作用を分離すること（グツドマ
ン（Goodman）およびギルマン（Gilman），ザ
フアーマコロジカル ベイシス オブ セラピユ
ーテイクス（The Pharmacological Basis of
Therapentics），第５版，ニユーヨーク1975，
P.325―358，参照）が今日までなされ得ないとい
う事実から、両方の作用は共通の機構によつて結
ばれているに違いないと思われる。さらに驚くべ
きことには、抗炎症化合物およびピレンゼピン
（Pirenzepin）（＝５，11―ジヒドロ―11〔（４―
メチル―１―ピペラジニル）アセチル〕―6H―
ピリド〔２，３―ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン―６―オン）又はその無機もしくは有機酸との
塩を同時投与すると、抗炎症性成分の抗炎症有効
性を弱めたり又は拮抗作用を呈したりせずに、胃
腸に対する副作用が大部分もしくは完全に消失す
ることである。さらにこれらの抗炎症剤は、他の
方法ではその他の成分の協同作用無しには耐容し
得ないほどの非常に大量が投与され得る。 臨床上は非ステロイド性抗炎症剤としての次の
医薬品が症候的抗炎症療法に非常に度々用いられ
ている：インドメタシン、フエニルブタゾンおよ
びアザプロパゾン。リウマチ症学者は症候的抗炎
症剤の胃腸上の禁忌についての問題を認めてお
り、そしてこれは非常にしばしば投薬療法の停止
又は交替へ通じる。経験、患者集団およびある物
質の併用により、禁忌はこれら症例の25―37％に
記述された。 代替となるべき方法がないのでこれらの副作用
を避けるため又は克服するために、なおも今日制
酸剤、甘汁草―組成物又はカルベノキソロン
（Carbenoxolone）が投与される。 わずかに制酸剤および甘汁草―製剤によつて軽
減が得られうるが、長期間には（二，三週間後に
はすでに）確かな膜保護作用は失われてしまう。 述べられた訴えはカルベノキソロンによつて影
響されうる。しかしながら安全な結果は長期間試
験においてのみ認められ得、そこでは症例の20％
に他の種類の副作用が次の如く見られる（43％浮
腫、36％低カリウム血症、６％低血圧症。60才以
上の患者ではこれらの副作用は全処置例の75％に
さえ達する）。 非ステロイド性抗炎症剤の投与後に起こる胃腸
に対する副作用をうまく予防する重要性は、特に
次のような症例〔ベクテレフ病（Morbus
Bechterew）、原発性慢性多発動脈炎＝p.c.p）に
認められ、そこでは終生療法が避けられ得ない。 この疑問に対する目的試験はドイツ連邦共和国
の最大リウマチセンターのひとつで行われ、ベク
テレフ病および原発性慢性多発動脈炎の患者各々
100人において１年以内におよそ450回の投与製剤
の交替が必要であつた。 インドメタシン投与例に例えばピレンゼピン二
塩酸塩を使用すると、37％のいわゆる潰瘍率がほ
ぼ０％にまで減少し、そこでは観察期間は２年間
であり、見守つた症例は数百例に達する。 10ないし30mgの毎日の投与量は、すべての治療
上用いられる非ステロイド性抗炎症剤の胃腸に対
する副作用を抹殺する臨床試用に十分であること
が証明された。ピレンゼピン又はその二塩酸塩の
好ましい薬動力学により、12時間以内に与えられ
たこの独特なる治療上の投薬は、膜の保護を24時
間維持するに十分である。ピレンゼピンにより抗
炎症製剤の投薬量を、副作用による禁忌を引起こ
さずに増加させることが出来る。 ピレンゼピンおよび非ステロイド性抗炎症剤間
には何らの禁忌も認められない。 さらに、ラツトの胃腸管において非ステロイド
性抗炎症剤たとえば インドメタシン＝１―（４―クロル―ベンゾイ
ル）―５―メトキシ―２―メチル―1H―インド
ール―３―酢酸＝Ｂ、 ４―〔４―（2′―フルオルビフエニリル）〕―
４―ヒドロキシ―クロトン酸―モルホリン塩＝
Ｃ、 ４―（４―ビフエニリル）―ブタノール＝Ｄ、 ジクロフエナク＝〔ｏ―（２，６―ジクロル―
アニリノ）―フエニル〕―酢酸―ナトリウム塩＝
Ｅ、 ナプロキセン＝ｄ―２―（６―メトキシ―２―
ナフチル）―プロピオン酸＝Ｆ、 フエニルブタゾン＝４―ブチル―１，２―ジフ
エニル―３，５―ピラゾリジンジオン＝Ｇ、 およびイブプロフエン＝２―（４―イソブチル
フエニル）―プロピオン酸＝Ｈ の潰瘍形成性に対して保護効力を呈する物質 ピレンゼピン―二塩酸塩＝Ａ について薬理学的に試験した。 さらにピレンゼピン―二塩酸塩の同時投与が、
上記非ステロイド性抗炎症剤の急性抗炎症有効性
を弱めるか否かについても試験した。 １ ラツトの胃腸管における潰瘍形成性作用試験
本試験は研究開始時に130ないし150ｇ体重の雌
および雄（１：１）のChbb：THOM―ラツト
において行われる。被検物質（非ステロイド性
抗炎症剤又は抗炎症剤とピレンゼピン―二塩酸
塩との混合物）を、エソフアジアル
（oesophageal）管により１日１回、連続３日
間、１％チロシスの粉末調剤（１ml／100ｇ動
物）として投与する。最終投与（すなわち第３
日目）から４時間後に動物をエーテル大量投与
によつて殺す。胃を解剖し、大彎曲に沿つて切
り、そして次の肉眼判定のために流水にて洗浄
する。 種々の投与量後に少くとも潰瘍又は出血性び
らんを呈した動物の百分率から、リツチフイー
ルド（LITCHFIELD）およびウイルコキソン
（WILCOXON）の方法（J.Pharmacol.exp.
Ther.9699（1949））によつてピレンゼピン―
二塩酸塩と一緒の、又は単独での種々の非ステ
ロイド性抗炎症剤のED₅₀は、動物の50％に潰
瘍が認められる投与量として計算される。 ２ ラツト後足のカオリン浮腫に対する作用試験 （被検物質：Ａ，Ｂ，ＣおよびＤ） 本試験は体重125および150ｇ間の雄Chbb：
THMO―ラツトにて行われる。ハイルブレヒ
ト（HILLEBRECHT）（Arzneimittel―For―
shc.４，607（1954））の相当する説に従い、
0.85％塩化ナトリウム中の10％カリオン懸濁液
の0.05mlを後足の足底下へ注射するとカオリン
浮腫の誘発を引起こす。他方の後足へは同量の
0.85％塩酸溶液を足底下へ注射する。 足の厚みの計測はドプフナー
（DOEPFNER）およびサーレツチ
（CERLETTI）の方法（Int.Arch.Allergy
appl.Immunol.1289（1958））を用い、浮腫誘
発前およびその５時間後に一定圧力の測定装置
を用いて最大縦直径を測定することにより行わ
れる。 被検物質（非ステロイド性抗炎症剤又はピレ
ンゼピン―二塩酸塩と非ステロイド性抗炎症剤
の混合物）は、浮腫を生じさせる30分前にエソ
フアジアル管により１％チロシスの粉末調剤
（１ml／100ｇ動物）として投与される。実験開
始前に計測した足の直径および注射によつて引
起された一方の足の直径における増加をカリオ
ン処置した足の直径から引くと得られるこの差
が、さらに計算に用いられる真の腫脹値であ
る。 ３ ラツト後足のカラゲニン浮腫に対する作用試
験（被検物質：Ａ，Ｅ，Ｆ，ＧおよびＨ） 本実験は上記カオリン浮腫の実験と同様に行
われる。また、浮腫はウインター
（WINTER）等の方法（J.Pharmacol.141，369
頁（1963））により、0.85％塩酸溶液中の0.05
mlの１％―カレゲニン溶液を足底へ注射するこ
とによつて引き起こされる。被検物質（非ステ
ロイド性抗炎症剤又は物質Ａとそれらの混合
物）を、エソフアジアル管により、１％メチル
セルロース（１ml／100ｇ動物）の粉末調剤と
して浮腫を生じさせる60分前に投与する。浮腫
誘発３時間後に、抗浸出作用の評価値を与える
測定を行う。 リンドナー（LINDNER）による線形回帰分
析（Statistische Methoden，4.AufI.pp.148―
162，Birkhauser，Basel（1964））により、ピ
レンゼピン塩酸塩と一緒の、又はそれを添加さ
れてない種々の投与量の非ステロイド性抗炎症
剤を投与することによつて得られる腫腸値を用
いて、抗炎症剤のED₃₅値をフイーラー
（FIELLER）による信頼限界（Quart.J.
Pharm.Pharmacol.17，117（1944））内にて計
算する。なおED₃₅は対照動物に関して足の腫
腸を35％減じる投与量を指す。 次表は得られた値を示す：

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 結果： ピレンゼピン―二塩酸塩（物質Ａ）を付加投与
すると、被検抗炎症剤の潰瘍形成性に対する
ED₅₀は、投与量依存法におきラツトの胃腸管に
て増加する（第１表参照）。一方ピレンゼピン―
二塩酸塩を同時投与しても、ラツトのカオリン浮
腫における非ステロイド性抗炎症剤の急性抗浸出
作用には何らの制限も及ぼさない（第２表参
照）。 物質Ａにより、ラツトの胃腸管における非ステ
ロイド性抗炎症剤の潰瘍形成性作用は、投与量に
より弱められ得る。これら非ステロイド性抗炎症
剤の急性抗浸出作用は、物質Ａの同時投与によつ
ても制限されない為、Ａの抗―潰瘍形成性作用は
被検非ステロイド性抗炎症剤との直接的相互作用
により、又はそれらの吸収制限によつても擬似さ
れ得ない。 この結果は、これら抗炎症剤の抗炎症有効性は
全体的に保持されているが、５，11―ジヒドロ―
11―〔（４―メチル―１―ピペラジニル）―アセ
チル〕―6H―ピリド〔２，３―ｂ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン―６―オン又はその無機もしくは
有機酸との生理学上相容れる酸付加塩は、非ステ
ロイド性抗炎症剤の胃腸に対する副作用（病変の
形成、出血および潰瘍形成）を排除し得ることを
立証している。 本発明による医薬品混合物は、それらが有効化
合物として５，11―ジヒドロ―11〔（４―メチル
―１―ピペラジニル）アセチル〕―6H―ピリド
〔２，３―ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン―６―
オン又はその無機もしくは有機酸との生理学上相
容れる塩と一緒に、適宜な非ステロイド性抗炎症
的有効性を有する物質又はその生理学上適当な塩
を、ピリド―ベンゾジアゼピノン対抗炎症剤を抗
炎症剤の有効力によつて１対500ないし１対２の
範囲内にある投薬比率にて包含することを特徴と
する。 一般に５，11―ジヒドロ―11〔（４―メチル―
１―ピペラジニル）―アセチル〕―6H―ピリド
〔２，３―ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン―６―
オン又はその酸付加塩の毎日の投与量は、10ない
し50mg間にわたる。この新医薬混合物はさらに、
他の薬理学上有効な化合物および（又は）通常製
剤に用いられる担体ならびに（又は）アジユバン
トを包含し得る。 次の周知物質は抗炎症的に有効な化合物として
考えられ得る。 Γ―アセチル―サリチル酸、 フルフエニサール＝２―（アセチルオキシ）―
５―（４―フルオル―フエニル）―安息香酸、 ジフルニサール＝２―（ヒドロキシ）―５―
（２，４―ジフルオル―フエニル）―安息香酸、 イブプロフエン＝２―（４―イソブチル―フエ
ニル）―プロピオン酸、 インドメタシン＝１―（４―クロル―ベンゾイ
ル）―５―メトキシ―２―メチル―1H―インド
ール―３―酢酸、 ケトプロフエン＝２―（３―ベンゾイル―フエ
ニル）―プロピオン酸、 スプロフエン＝α―メチル―４―〔（２―チエ
ニル）カルボニル〕―ベンゼン―酢酸、 トルメチン＝１―メチル―５―（ｐ―トルオイ
ル）―ピロール―２―酢酸およびその塩、主に１
―メチル―５―（ｐ―トルオイル）―２―酢酸―
カリウム塩二水和物、 サリンダク＝ｚ―５―フルオル―２―メチル―
１―（４―メチルスルフイニル―ベンジリデン）
―インデン―３―酢酸、 フルビプロフエン＝２―（２―フルオル―４―
ビフエニリル）―プロピオン酸、 ナプロキセン＝（＋）―６―メトキシ―α―メ
チル―２―ナフタリン―酢酸、 フエノプロフエン＝２―（３―フエノキシ―フ
エニル）―プロピオン酸およびその塩、主に２―
（３―フエノキシ―フエニル）―プロピオン酸―
カルシウム塩―二水和物、 ６―クロル―α―メチル―カルバゾール―２―
酢酸、 フエンブフエン＝４―（４―ビフエニリル）―
４―オキソ―酪酸、 ブクロキシン酸＝４―（３―クロル―４―シク
ロヘキシル―フエニル）―４―オキソ―酪酸、 ６，11―ジヒドロ―11―オキソ―ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン―２―酢酸、 ｄ―２―（６，11―ジヒドロ―11―オキソ―ジ
ベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン―３―イル）―プロピ
オン酸およびその無機ならびに有機酸との生理学
上相容れる塩、 ｄ―２―（６，11―ジヒドロ―11―オキソ―ジ
ベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン―３―イル）―プロ
ピオン酸およびその無機ならびに有機酸との生理
学上相容れる塩、 ｄ―α―メチル―５―オキソ―5H―ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプタン―２―酢酸およびその
無機ならびに有機酸との生理学上相容れる塩、 エトドリツク酸＝１，８―ジエチル―１，３，
４，９―テトラヒドロ―ピラノ〔３，４―ｂ〕イ
ンドール―２―酢酸、 Ｅ―４―（２―フルオル―４―ビフエニリル）
―４―ヒドロキシ―２―ブテン酸、 ４―（４―ビフエニリル）―１―ブタノール、 ジクロフエナツク＝ｏ―〔（２，６―ジクロル
―フエニル）アミノ〕―フエニル―酢酸およびそ
の無機ならびに有機酸との生理学上相容れる塩、
主にナトリウム―〔ｏ―〔（２，６―ジクロル―
フエニル）アミノ〕―フエニル〕アセテート、 フルフエナミン酸＝２，〔〔３―（トリフルオル
メチル）フエニル〕アミノ〕―安息香酸、 メクロフエナミン酸＝２―〔（２，６―ジクロ
ル―３―メチル―フエニル）―アミノ〕―安息香
酸およびその無機ならびに有機酸との生理学上相
容れる塩、主にナトリウム塩、 メフエナミン酸＝２―〔（２，３―ジメチル―
フエニル）アミノ〕安息香酸、 ニフラミン酸＝２―｛〔３―（トリフルオルメ
チル）フエニル〕アミノ｝―３―ピリジン―カル
ボン酸、 フエニルブタゾン＝４―（１―ブチル）―１，
２―ジフエニル―３，５―ジオキソーピラゾリジ
ンおよびその無機ならびに有機酸との生理学上相
容れる塩、主にナトリウム塩、 ピラジノブタゾン＝フエニルブタゾンおよびピ
ペラジンからの等モル塩、 オキシフエンブタゾン＝４―（１―ブチル）―
１―（４―ヒドロキシ―フエニル）―２―フエニ
ル―３，５―ジオキソ―ピラゾリジン、 １，４―ジフエニル―３，５―ジオキソ―ピラ
ゾリジンおよびその無機ならびに有機塩基との生
理学上相容れる塩、 フエプラゾン＝４―（３―メチル―２―ブテン
―１―イル）―１，２―ジフエニル―３，５―ピ
ラゾリジンジオン、 アザプロパゾン＝５―ジメチルアミノ―９―メ
チル―２―プロピル―1H―ピラゾロ―〔１，２
―ａ〕〔１，２，４〕ベンゾトリアジン―１，３
（2H）―ジオン、 ブマジゾン―カルシウム―半水和物＝ブチルマ
ロン酸モノ―（１，２―ジフエニル）―ヒドラジ
ン―カルシウム塩―半水和物、 サドキシカム＝４―ヒドロキシ―２―メチル―
Ｎ―（２―チアゾリル）―2H―１，２―ベンゾ
チアジン―３―カルボキシアミド―１，１―ジオ
キシド、 ピロキシカム＝４―ヒドロキシ―２―メチル―
Ｎ―（２―ピリジル）―2H―１，２―ベンゾチ
アジン―３―カルボキシアミド―１，１―ジオキ
シド、 イソキシカム＝４―ヒドロキシ―２―メチル―
Ｎ―（５―メチル―３―イソキサゾリル）―2H
―１，２―ベンゾチアジン―３―カルボキシアミ
ド―１，１―ジオキシド、 ４―ヒドロキシ―２―メチル―Ｎ―（２―チア
ゾリル）―2H―ナフト―〔２，１―ｅ〕―１，
２―チアジン―３―カルボキシアミド―１，１―
ジオキシド、 プロキアゾン＝７―メチル―４―フエニル―１
―（２―プロピル）―２（1H）―キナゾリノ
ン、 フルミゾール＝４，５―ビス―（４―メトキシ
―フエニル）―２―（トリ―フルオルメチル）―
イミダゾール、および Ｅ―｛〔ｐ―クロル―α―メチル―ベンジリデ
ン）アミノ〕オキシ｝―酢酸―２―（ジメチルア
ミノ）エチルエステル―塩酸塩。 さらに本発明の目的はこの発明による医薬品混
合物の製造方法であり、それはいずれかの非ステ
ロイド性抗炎症物質又はその生理学上相容れるそ
の塩を、５―11―ジヒドロ―11〔（４―メチル―
１―ピペラジニル）アセチル〕―6H―ピリド
〔２，３―ｂ〕〔１，４〕―ベンゾジアゼピン―６
―オン又はその無機もしくは有機酸との生理学上
相容れる塩と、ピリドベンゾジアゼピン対抗炎症
剤を１対500ないし１対２の割合で合併し、そし
て適宜に他の既知有効化合物と、習慣的な担体お
よび（又は）アジユバンドと一緒に製剤化して錠
剤、被覆錠剤、粉末剤、シロツプ剤、カプセル
剤、起泡錠剤、坐剤等をつくることからなる。 本発明の医薬品混合物は経口的に、直腸的に、
および（又は）非経口的に毎日、一回又は少量づ
つ数回投与される。錠剤、被覆錠剤、坐剤、粉末
混合物およびシロツプ剤の製剤は既知方法にて製
造される。例えば錠剤は活性成分およびアジユバ
ントを直接圧縮することによつて製造され、錠剤
は適宜に胃および胃腸で溶ける皮膜で被覆され
る。カプセル剤の製造では活性成分およびアジユ
バントの混合物を、たとえば硬ゼラチンからなる
カプセルに充填する。坐剤中の担体物質は植物脂
肪たとえば硬化植物油又は12ないし18個の炭素原
子を有する脂肪酸のトリグリセリドであり、有効
化合物をそこに均等に分散させる。 次の例は本発明を例証するものであるがこれに
よつて本発明を限定するものではない。 これらの例中５，11―ジヒドロ―11〔（４―メ
チル―１―ピペラジニル）―アセチル〕―6H―
ピリド〔２，３―ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン―６―オン―二塩酸塩を成分Ａとして命名す
る。 例 １ 10mgのピレンゼピン―二塩酸塩および200mgの
アスコルビン酸の起泡錠剤 ピレンゼピン―二塩酸塩 10.0mg アスコルビン酸 200.0mg 無水クエン酸 1060.0mg 炭酸水素ナトリウム 1670.0mg 安息香酸ナトリウム 40.0mg ポリビニルピロリドン 20.0mg 3000.0mg 製 造： ピレンゼピン―二塩酸塩、アスコルビン酸、ク
エン酸および炭酸水素ナトリウムを一緒に混合
し、エタノール中の10％ポリビニルピロリドン溶
液で湿潤させる。次に湿潤塊を顆粒状にし、45℃
の温度にて乾燥させる。次にこの乾燥顆粒を安息
香酸ナトリウムと混合し、錠剤に圧縮する。製造
にはクリマタイズド（climatised）室が避けられ
ず、そこでは相対湿度が30％以下に保持されねば
ならない。 打出機の直径 20mm 錠剤の重量 3000mg 例 ２ 500mgのミクロカプセルのアセチルサリチル酸
および10mgのピレンゼピン―二塩酸塩の錠剤 組 成： ミクロカプセルのアセチルサリチル酸 500.0mg ピレンゼピン―二塩酸塩 10.0mg 乳糖 50.0mg コーンスターチ 48.0mg ステアリン酸 4.0mg ポリビニルピロリドン 8.0mg 620.0mg 製 造： アセチルサリチル酸、ピレンゼピン―二塩酸塩
乳糖およびコーンスターチを一緒に混合し、加熱
下にステアリン酸を溶解させたポリビニルピロリ
ドンの10％溶液で湿潤させる。次に湿潤塊を顆粒
状にし、45℃の温度にて乾燥させる。次に乾燥顆
粒を錠剤に圧縮する。 打出機の直径 13mm 錠剤の重量 620mg 例 ３ 75mgのｏ―〔（２，６―ジクロル―フエニル）
アミノ〕―フエニル酢酸のナトリウム塩および
５mgのピレンゼピン―二塩酸塩の胃液耐性被覆
錠剤 組 成： ナトリウム―ｏ―〔（２，６―ジクロル―フエニ
ル）アミノ〕―フエニル―アセテート 75.0mg ピレンゼピン―二塩酸塩 5.0mg リン酸カルシウム 120.0mg コーンスターチ 50.0mg 可溶性デンプン 8.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg 260.0mg 製 造： ナトリウム―ｏ―〔（２，６―ジクロル―フエ
ニル）アミノ〕―フエニル―アセテートおよびピ
レンゼピン―二塩酸塩を、リン酸カルシウムおよ
びコーンスターチと一緒に混合し、かつ20％のデ
ンプン溶液で湿潤させる。次にこの湿潤混合物を
顆粒状とし、45℃の温度にて乾燥させる。次いで
乾燥顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合し、
糖衣丸コアに圧縮する。続いてこの糖衣丸コアに
アセトン―イソプロパノール―混合物に溶解させ
たメタクリル酸およびメタクリル酸塩の陰イオン
ポリメリゼイト（polymerisate）からなる被覆物
をつける。さらに既知方法にて糖およびタルクか
らなる外皮で被覆する。出来上つた被覆錠剤をミ
ツロウにて磨く。 打出機の直径 ９mm、 コアの重量 260mg、 被覆錠剤の重量 350mg。 例 ４ 200mgのブタゾリジンおよび10mgのピレンゼピ
ン―二塩酸塩からなる被覆錠剤 組 成： ピレンゼピン―二塩酸塩 10.0mg ブタゾリジン 200.0mg 乳糖 93.5mg コーンスターチ 50.0mg 微晶質セルロール 40.0mg ポリビニルピロリドン 5.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 400.0mg 製 造： 活性成分を乳糖、コーンスターチおよびセルロ
ースと混合し、かつ水中のポリビニルピロリドン
の10％溶液にて湿潤させる。次にこの塊を顆粒状
とし、45℃の温度にて乾燥させ、続いてこの顆粒
をステアリン酸マグネシウムと混合する。次いで
出来上つた混合物をコアに圧縮し、続いて本質的
には糖およびタルクからなる外皮にて被覆する。
目的糖衣丸をミツロウにて磨く。 打出機の直径 11mm、 コアの重量 400mg、 被覆錠剤の重量 500mg。 例 ５ 50mgの１―（４―クロル―ベンゾイル）―５―
メトキシ―２―メチル―1H―インドール―３
―酢酸および５mgのピレンゼピン―二塩酸塩か
らなる被覆錠剤 組 成： ピレンゼピン―二塩酸塩 5.0mg １―（４―クロル―ベンゾイル）―５―メトキシ
―２―メチル―1H―インドール―３―酢酸
50.0mg 乳糖 75.0mg コーンスターチ 34.0mg ゼラチン 10.0mg カルボキシメチルセルロース 5.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 180.0mg 製 造： 活性混合物とコーンスターチおよび乳糖との激
しく混合した混合物を、ゼラチンの75％溶液中に
て湿潤させ、1.5mmメツシユ大のフルイによつて
顆粒状とし、かつ45℃の温度にて乾燥させる。次
に乾燥顆粒をカルボキシメチルセルロースおよび
ステアリン酸マグネシウムと混合し、かつコアに
圧縮する。 次いで本法により製造されたコアを既知方法に
より本質的には糖およびタルクからなる外皮にて
被覆する。目的被覆錠剤をミツロウにて磨く。 打出機の直径 ８mm コアの重量 180mg 被覆錠剤の重量 240mg 例 ６ １―（４―クロル―ベンゾイル）―５―メトキ
シ―２―メチル―1H―インドール―３―酢酸
およびピレンゼピン―二塩酸塩の坐剤 組 成： １―（４―クロル―ベンゾイル）―５―メトキシ
―２―メチル―1H―インドール―３―酢酸 100mg ピレンゼピン―二塩酸塩 25mg 固体脂（たとえばウインテプソールW45） 1575mg 1700mg 製 造： 坐剤塊を融解後、一定に撹拌しながら40℃にて
そこへ成分を均一に懸濁させる。この融解塊をわ
ずかに前もつて冷却しておいた坐剤型に注ぐ。 例 ７ ４―（１―ブチル）―１，２―ジフエニル―
３，５―ジオキソ―ピラゾリジンおよびピレン
ゼピン―二塩酸塩からなる坐剤 組 成： ４―（１―ブチル）―１，２―ジフエニル―３，
５―ジオキソピラゾリジン 250mg ピレンゼピン―二塩酸塩 25mg 固体脂（たとえばウインテプソールW45） 1425mg 1700mg 製 剤： 坐剤塊を融解後、一定に撹拌しながら40℃にて
そこへ成分を均一に懸濁させる。この融解塊をわ
ずかに予冷却しておいた坐剤型に注ぐ。 例 ８ アンプル剤 組 成： 第１のアンプルは乾燥物質 ピレンゼピン―二塩酸塩 10mg マンニツト 50mg を含有する。 第２のアンプルは溶液 ４―（１―ブチル）―１，２―ジフエニル―３，
５―ジオキソ―ピラゾリジン 450mg ピラミドン 450mg リドカイン 30mg 水酸化ナトリウム 55mg 蒸留水 全量 3.0ml 製 造： ピレンゼピン―二塩酸塩をアンプル―水に溶解
させた担体と一緒にする。１mlの溶液を５mlの注
射用ビンに充填し、既知方法によつて凍結乾燥さ
せる。投与時には乾燥物質を有するアンプルと、
抗炎症剤および局所麻酔剤とを包含する上記溶液
のアンプルとを再合併させ、その後すぐに投与す
る。 例 ９ 可溶性顆粒剤 投与量：ピレンゼピン―二塩酸塩 10mg／10ml アセチルサリチル酸 500mg／10ml 顆粒剤の組成： 重量部（ｇ） アセチルサリチル酸 5.0 ピレンゼピン―二塩酸塩 0.1 安息香酸ナトリウム 0.2 クエン酸 0.1 黄―橙 11963 0.006 糖 19.094 インスタントカリオン 15.0 サテイアガム 0.25 バナナ 54330 0.2 キヤラメル 52929 0.05 40.000ｇ 物質をよく粉磨し、混合し、そして適当なビン
に充填する。40ｇの可溶性顆粒に水を添加して使
用前に100ml容量にする。 例 10 コアを包含するゼラチンプラグ―カプセル剤 組 成： カプセル成分： mg／カプセル 結晶アセチルサソチル酸 330.0 ピレンゼピン―二塩酸塩 10.0 乾燥コーンスターチ 78.0 微粉乳糖 10.0 ステアリン酸アルミニウム 2.0 430.0 コアの成分： ２，６―ビス（ジエタノールアミノ）―４，８―
ジペリジノ― ピリミド〔５，４―ｄ〕ピリミジン 75.0mg ポリビニルピロリドンK30 2.5mg ホルムアルデヒドゼラチン 6.5mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 被覆物： タルク およそ 13.4mg 糖 およそ 4.2mg アラビアゴム およそ 2.4mg コア＋被覆物 105.0mg カプセル剤の成分をすりつぶし、混合し、かつ
ゼラチン―カプセルに充填する。続いて適当な機
械によつて、上記成分からなるコアをカプセル内
に入れ、かつカプセルを密閉する。コアを圧縮し
常法にて被覆物にて被覆する。１つのカプセル剤
は75mgの２，６―ビス（ジエタノールアミノ）―
４，８―ジピペリジノ―ピリミド〔５，４―ｄ）
ピリミジン、330mgのアセチルサリチル酸および
10mgのピレンゼピン―二塩酸塩を包含する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ いずれかの非ステロイド性抗炎症性物質、又
   はその生理学上相容れる塩および５，11―ジヒド
   ロ―11―〔（４―メチル―１―ピペラジニル）ア
   セチル〕―6H―ピリド〔２，３―ｂ〕〔１，４〕
   ―ベンゾジアゼピン―６―オン又はその無機もし
   くは有機酸との生理学上相容れる塩および適宜に
   他の既知の薬理学上有効な化合物および（また
   は）通常の担体および（または）アジユバントか
   らなる抗炎症医薬品配合物。 ２ ５，11―ジヒドロ―11―〔（４―メチル―１
   ―ピペラジニル）アセチル〕―6H―ピリド
   〔２，３―ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン―６―
   オン又はその酸付加塩対抗炎症性物質の重量比
   が、１対500〜１対２の範囲内にある特許請求の
   範囲第１項の抗炎症医薬品配合物。 ３ 抗炎症性成分として１―（４―クロル―ベン
   ゾイル）―５―メトキシ―２―メチル―1H―イ
   ンドール―３―酢酸を含有する特許請求の範囲第
   １項または第２項のいずれか一つに記載の抗炎症
   医薬品配合物。 ４ 抗炎症性成分として４―（１―ブチル）―
   １，２―ジフエニル―３，５―ジオキソピラゾリ
   ジン又はその無機もしくは有機酸との生理学上相
   容れる塩を含有する特許請求の範囲第１項または
   第２項のいずれか一つに記載の抗炎症医薬品配合
   物。 ５ 抗炎症性成分として２―（４―イソブチルフ
   エニル）―プロピオン酸又はその無機もしくは有
   機塩基との生理学上相容れる塩を含有する特許請
   求の範囲第１項または第２項のいずれか一つに記
   載の抗炎症医薬品配合物。 ６ 抗炎症性成分として４―〔４―（2′―フルオ
   ル―ビフエニリル）〕―４―ヒドロキシ―クロト
   ン酸又はその無機もしくは有機塩基との生理学上
   相容れる塩を含有する特許請求の範囲第１項また
   は第２項のいずれか一つに記載の抗炎症医薬品配
   合物。 ７ 抗炎症性成分として４―（４―ビフエニリ
   ル）―ブタノールを含有する特許請求の範囲第１
   項または第２項のいずれか一つに記載の抗炎症医
   薬品配合物。 ８ 抗炎症性成分としてｄ―２―（６―メトキシ
   ―２―ナフチル）―プロピオン酸又はその塩を含
   有する特許請求の範囲第１項または第２項のいず
   れか一つに記載の抗炎症医薬品配合物。 ９ 抗炎症性成分としてｏ―〔（２，６―ジクロ
   ル―フエニル）アミノ〕―フエニル―酢酸又はそ
   の無機もしくは有機塩基との生理学上相容れる塩
   を含有する特許請求の範囲第１項または第２項の
   いずれか一つに記載の抗炎症医薬品配合物。