JPS6143187A - Ｙｍ−０９７３０のジアステレオマ−ａの右旋性光学異性体の新規製法 - Google Patents
Ｙｍ−０９７３０のジアステレオマ−ａの右旋性光学異性体の新規製法Info
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(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
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Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、血管拡張剤として有用なＹＭ−０９７３０の
ジアステレオマーＡの右旋性光学異性体及びその薬理学
的に許容される酸付加塩の新規製法に関する。
ジアステレオマーＡの右旋性光学異性体及びその薬理学
的に許容される酸付加塩の新規製法に関する。
（発明の背景）
ＹＭ −０９７３０は、化学名を２，６−シメチルー４
−（ｍ−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−（ｌ−ベンジルピロリジ
ン−３−イル）エステル−５−メチルエステルと称せら
れ、つぎの化学構造式で示されるジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボン酸エステル誘導体である。
−（ｍ−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−（ｌ−ベンジルピロリジ
ン−３−イル）エステル−５−メチルエステルと称せら
れ、つぎの化学構造式で示されるジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボン酸エステル誘導体である。
ＹＭ −０９７３０は２本願の出願人会社の研究者等に
よって初めて合成された化合物で、血管拡張作用および
血圧降下作用を有し、その作用に持続性があることが報
告されている（特許第１１３７５０６号、特公昭５７−
３０１１１号公報）。
よって初めて合成された化合物で、血管拡張作用および
血圧降下作用を有し、その作用に持続性があることが報
告されている（特許第１１３７５０６号、特公昭５７−
３０１１１号公報）。
ＹＭ −０９７３０は、不斉炭素原子を２個有しており
、これらの不斉炭素原子にもとづく異性体が存在するこ
とが、立体化学的見地より推定されるが、前記特許公報
にはこれらに関し何も記載がなく、未確認である。
、これらの不斉炭素原子にもとづく異性体が存在するこ
とが、立体化学的見地より推定されるが、前記特許公報
にはこれらに関し何も記載がなく、未確認である。
本発明者らは、先ＫＹＭ−０９７３０のジアステレオマ
ーＡとジアステレオマーＢとを初めて分離し、異性体Ａ
が異性体Ｂおよび両翼性体の混合物に比べて格段にすぐ
れた特有の薬理効果を有していることをつきとめ特許出
願を行った（特願昭５９−７５９９８号）。
ーＡとジアステレオマーＢとを初めて分離し、異性体Ａ
が異性体Ｂおよび両翼性体の混合物に比べて格段にすぐ
れた特有の薬理効果を有していることをつきとめ特許出
願を行った（特願昭５９−７５９９８号）。
本発明者らはさらにｍ−ニトロペノズアルデヒドと１−
ベンジル−３−アセトアセトキシヒロリジンと３−アミ
ノクロトン酸メチルエステルとを反応させるなどの方法
により、得られるＹＭ−０９７３０を、シリカゲルな担
体とし、かつ酢酸エチル−酢酸を溶離液とするカラムク
ロマトグラフィーに付し、ジアステレオマーＡを分離し
７次いでＬ−（−）−１Ｊノゴ酸などを用いて光学分割
してジアステレオマーＡの右旋性光学異性体を製造しう
ろこと、及びこの異性体がその左旋性光学異性体及びそ
の両翼性体の混合物に比べて格段に優れた特有の薬理効
果を有することを見出して特許出願した（特願昭５９−
１１４０９８号）。
ベンジル−３−アセトアセトキシヒロリジンと３−アミ
ノクロトン酸メチルエステルとを反応させるなどの方法
により、得られるＹＭ−０９７３０を、シリカゲルな担
体とし、かつ酢酸エチル−酢酸を溶離液とするカラムク
ロマトグラフィーに付し、ジアステレオマーＡを分離し
７次いでＬ−（−）−１Ｊノゴ酸などを用いて光学分割
してジアステレオマーＡの右旋性光学異性体を製造しう
ろこと、及びこの異性体がその左旋性光学異性体及びそ
の両翼性体の混合物に比べて格段に優れた特有の薬理効
果を有することを見出して特許出願した（特願昭５９−
１１４０９８号）。
（解決するための手段）
今回、この新規かつ有用なＹＭ−０９７３０のジアステ
レオマーＡの右旋性光学異性体の製造法について研究し
た結果１式（Ｉ） （但し、波線の結合はα又はβ結合を、太矢印線の結合
はβ結合を意味する。以下同じ）で示されるピロリジン
環３位の結合が特定のβ結合であるＹＭ−０９７３０（
ジアステレオマーＡの右旋性光学異性体及びジアステレ
オマーＢの左旋性光学異性体の混合物）より、シリカゲ
ルを担体とし、かつ酢酸エチル−酢酸を溶離液とするカ
ラムクロマトグラフィーに付して分離するか、又はＬ−
（−）−１Ｊンゴ酸で処理することにより、目的とする
異性体の収率が高まることを見出し１本発明を完成した
。ここに、ジアステレオマーＡは高速液体クロマトグラ
フィー［カラム：クレオシル■５ ＣＡＢ ４．６ ｍ
ｍｌ Ｘ ３００ｍｍ、カラム温度：３０Ｃ，移動相：
０．０５モルリン酸２水素カリウム（ｐＨ３）−ア七ト
ニトリル（８０： ２０ ｖ／ｖ ） 、流速：毎分０
．９ ｍｌ 。
レオマーＡの右旋性光学異性体の製造法について研究し
た結果１式（Ｉ） （但し、波線の結合はα又はβ結合を、太矢印線の結合
はβ結合を意味する。以下同じ）で示されるピロリジン
環３位の結合が特定のβ結合であるＹＭ−０９７３０（
ジアステレオマーＡの右旋性光学異性体及びジアステレ
オマーＢの左旋性光学異性体の混合物）より、シリカゲ
ルを担体とし、かつ酢酸エチル−酢酸を溶離液とするカ
ラムクロマトグラフィーに付して分離するか、又はＬ−
（−）−１Ｊンゴ酸で処理することにより、目的とする
異性体の収率が高まることを見出し１本発明を完成した
。ここに、ジアステレオマーＡは高速液体クロマトグラ
フィー［カラム：クレオシル■５ ＣＡＢ ４．６ ｍ
ｍｌ Ｘ ３００ｍｍ、カラム温度：３０Ｃ，移動相：
０．０５モルリン酸２水素カリウム（ｐＨ３）−ア七ト
ニトリル（８０： ２０ ｖ／ｖ ） 、流速：毎分０
．９ ｍｌ 。
紫外線検出器（λ２５４ｎｍ）］において保持時間２８
分を示し、同保持時間２９分を示すジアステレオマーＢ
と明確に区別できる化合物である。
分を示し、同保持時間２９分を示すジアステレオマーＢ
と明確に区別できる化合物である。
したがって１本発明の目的化合物は、上記高速液体クロ
マトグラフィーにおける保持時間によって特定されるＹ
Ｍ−０９７３０のジアステレオマーＡの右旋性光学異性
体又はその薬理学的に許容される酸付加塩である。ここ
に薬理学的に許容される酸付加塩としては Ｌ −（−
）−リンゴ酸塩などの有機酸塩や塩酸塩などの鉱酸塩で
ある。
マトグラフィーにおける保持時間によって特定されるＹ
Ｍ−０９７３０のジアステレオマーＡの右旋性光学異性
体又はその薬理学的に許容される酸付加塩である。ここ
に薬理学的に許容される酸付加塩としては Ｌ −（−
）−リンゴ酸塩などの有機酸塩や塩酸塩などの鉱酸塩で
ある。
本願特定発明の原料化合物（Ｉ）は。
（１）弐（ＩＶ）
ＨＯ
で示されるｍ−ニトロベンズアルデヒドと１式で示され
る（ｓ）−（−）−３−アセトアセトキシ−１−ベンジ
ルピロリジンと２式（ＶＩ）ＮＨ。
る（ｓ）−（−）−３−アセトアセトキシ−１−ベンジ
ルピロリジンと２式（ＶＩ）ＮＨ。
で示される ３−アミノクロトン酸メチルエステルとを
反応させるか、若しくは Ｉｔ＞ ｍ−ニトロベンズアルデヒドｆｆＶ）ト、式（
■）ＣＨ３ＣＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ，（■） で示されるアセト酢酸メチルエステルと１式（至））で
示される（Ｓ） （）−３−（３−アミノクロトノイ
ルオキシ）−１−ベンジルピロリジンとを反応させるか
、又は ｆｒｒｒ＋予めｍ〜ニトロベンズアルデヒドａＶ）ト（
ｓ）−（−）−３−アセトアセトキシ−１−ベンジルピ
ロリジン（Ｖ）とを反応させて得られる式■で示される
（ｓ）＝（−）−１−ベンジル−３−１２−（１７１−
ニトロベンジリデン）アセトアセトキシ］ピロリジンと
、３−アミノクロトン酸メチルエステル（Ｖｌ）とを反
応させるが、又はＯψ予めｍ−ニトロベンジリデン）’
（ＩＶ） 、！−。
反応させるか、若しくは Ｉｔ＞ ｍ−ニトロベンズアルデヒドｆｆＶ）ト、式（
■）ＣＨ３ＣＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ，（■） で示されるアセト酢酸メチルエステルと１式（至））で
示される（Ｓ） （）−３−（３−アミノクロトノイ
ルオキシ）−１−ベンジルピロリジンとを反応させるか
、又は ｆｒｒｒ＋予めｍ〜ニトロベンズアルデヒドａＶ）ト（
ｓ）−（−）−３−アセトアセトキシ−１−ベンジルピ
ロリジン（Ｖ）とを反応させて得られる式■で示される
（ｓ）＝（−）−１−ベンジル−３−１２−（１７１−
ニトロベンジリデン）アセトアセトキシ］ピロリジンと
、３−アミノクロトン酸メチルエステル（Ｖｌ）とを反
応させるが、又はＯψ予めｍ−ニトロベンジリデン）’
（ＩＶ） 、！−。
アセト酢酸メチルエステル（■）とを反応させて得られ
る式（■） ＣＨ，Ｃ０ＣＣ００ＣＨ。
る式（■） ＣＨ，Ｃ０ＣＣ００ＣＨ。
で示される ２−（ｍ−二トロベンジリデン）アセト酢
酸メチルエステルと、 （Ｓ）−（−）−３−（３−
アミノクロトノイルオキシ）−１−ベンジルピロリジン
（■）とを反応させることＫよっても製造することがで
きる。
酸メチルエステルと、 （Ｓ）−（−）−３−（３−
アミノクロトノイルオキシ）−１−ベンジルピロリジン
（■）とを反応させることＫよっても製造することがで
きる。
これらの反応は、いずれも無溶媒でも進行するが、たと
えばアルコール類、ジオキサン、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド。
えばアルコール類、ジオキサン、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド。
アセトニトリル、水等の反応に関与しな（・溶媒中で行
うのが有利である。反応はそれぞれの反応成分をほぼ等
モル用いて、混合加熱することによって行われる。
うのが有利である。反応はそれぞれの反応成分をほぼ等
モル用いて、混合加熱することによって行われる。
なお、化合物（ＶＩ）又は化合物（■）は、予め化合物
（ＶＩＡ）又は（Ｖ）とベンゼン中酢酸アンモニウム、
酢酸を作用させ共沸脱水することによって得ることがで
きる。そして、得られた化合物（Ｖｌ）又は化合物（■
）は、一旦単離するか、あるいはせずして（１ン又はｏ
ｒ＞の反応に供する。
（ＶＩＡ）又は（Ｖ）とベンゼン中酢酸アンモニウム、
酢酸を作用させ共沸脱水することによって得ることがで
きる。そして、得られた化合物（Ｖｌ）又は化合物（■
）は、一旦単離するか、あるいはせずして（１ン又はｏ
ｒ＞の反応に供する。
また、 Ｇ１１ｌ及び０ψの前段の反応生成物である化
合物ＯＸ）及び（Ｘ）も、一旦単離するか、単離しない
で後段の反応に供することができる。
合物ＯＸ）及び（Ｘ）も、一旦単離するか、単離しない
で後段の反応に供することができる。
このようにして得られたＹＭ−０９７３０のジアステレ
オマーＡの右旋性光学異性体とジアステレオマーＢの左
旋性光学異性体の混合物はシリカゲルを担体とし、酢酸
エチル−酢酸を溶離液とするカラムクロマトグラフィー
に付し、 ＹＭ −０９７３０のジアステレオマーＡ
の右旋性光学異性体を分離するか、またはＬ−（−）−
リンゴ酸と反応させてジアステレオマーＡの右旋性光学
異性体及びジアステレオマーＢの左旋性光学異性体のＬ
−（−）−リンゴ酸塩とし、これを分別再結晶すること
ＫよりジアステレオマーＡの右旋性光学異性体のＬ−（
−）−リンゴ酸塩を得る。
オマーＡの右旋性光学異性体とジアステレオマーＢの左
旋性光学異性体の混合物はシリカゲルを担体とし、酢酸
エチル−酢酸を溶離液とするカラムクロマトグラフィー
に付し、 ＹＭ −０９７３０のジアステレオマーＡ
の右旋性光学異性体を分離するか、またはＬ−（−）−
リンゴ酸と反応させてジアステレオマーＡの右旋性光学
異性体及びジアステレオマーＢの左旋性光学異性体のＬ
−（−）−リンゴ酸塩とし、これを分別再結晶すること
ＫよりジアステレオマーＡの右旋性光学異性体のＬ−（
−）−リンゴ酸塩を得る。
カラムクロマトグラフィーによる分離では。
最初の溶出液よりジアステレオマーＡの右旋性光学異性
体、後の溶出液よりジアステレオマーＢの左旋性光学異
性体を取得することができる。
体、後の溶出液よりジアステレオマーＢの左旋性光学異
性体を取得することができる。
担体として使用されるシリカゲルとしてはカラムクロマ
トグラフィーに一般に使用されるものであれば特に制限
はない。溶離液である酢酸エチルと酢酸との混合比につ
いては特に制限はないが２通常酢酸エチルを主体とし、
これに少容量の酢酸を混合したものが好ましい。混合比
は概ね酢酸エチル３０〜５０ ｖ／ｖ Ｋ対し、酢酸１
〜１０ ｖ／ｖ程度が有利であり、酢酸の配合量が低下
すると目的化合物の溶出時間が長くなる。
トグラフィーに一般に使用されるものであれば特に制限
はない。溶離液である酢酸エチルと酢酸との混合比につ
いては特に制限はないが２通常酢酸エチルを主体とし、
これに少容量の酢酸を混合したものが好ましい。混合比
は概ね酢酸エチル３０〜５０ ｖ／ｖ Ｋ対し、酢酸１
〜１０ ｖ／ｖ程度が有利であり、酢酸の配合量が低下
すると目的化合物の溶出時間が長くなる。
溶出速度、処理温度は適宜の条件を採用しうる。
一方、Ｌ−（−）−１Ｊンゴ酸を用（・る方法は。
ＹＭ −０９７３０のジアステレオマーＡ、 ＢのＬ−
（−）−リンゴ酸塩が結晶性であり、かつ有機溶媒に対
する溶解度がジアステレオマーＡ、 Ｂ とで相違し
て℃・るので分別再結晶によりジアステレオマーＡの右
旋性光学異性体の分離にも利用できる。この分別再結晶
に使用できる溶媒としてはメタノール、エタノール、ア
セトン、アセトニトリルなどを挙げることができる。
（−）−リンゴ酸塩が結晶性であり、かつ有機溶媒に対
する溶解度がジアステレオマーＡ、 Ｂ とで相違し
て℃・るので分別再結晶によりジアステレオマーＡの右
旋性光学異性体の分離にも利用できる。この分別再結晶
に使用できる溶媒としてはメタノール、エタノール、ア
セトン、アセトニトリルなどを挙げることができる。
このようにして得られたジアステレオマーＡの右旋性光
学異性体のＬ−（−）−リンゴ酸塩はそのままでも医薬
として供しうるが、酢酸塩などはさらに必要により、塩
基で処理して遊離形とした後、適当な酸で処理して、好
適な他の塩に導くことができる。
学異性体のＬ−（−）−リンゴ酸塩はそのままでも医薬
として供しうるが、酢酸塩などはさらに必要により、塩
基で処理して遊離形とした後、適当な酸で処理して、好
適な他の塩に導くことができる。
なお分離されたジアステレオマーＢの左旋性光学異性体
を加水分解することにより（Ｓ＞−（−）−１−ヘンシ
／ｌ／ −３−ヒドロキシピロリシンヲ回収できるので
、これを化合物（Ｉ）製造のための原料として再利用で
きる。
を加水分解することにより（Ｓ＞−（−）−１−ヘンシ
／ｌ／ −３−ヒドロキシピロリシンヲ回収できるので
、これを化合物（Ｉ）製造のための原料として再利用で
きる。
（発明の効果）
本発明目的化合物のＹＭ −０９７３０のジアステレオ
マーＡの右旋性光学異性体及びその薬理学的に許容され
る酸付加塩は文献未記載の新規化合物であり、冠動脈内
直接投与による冠面流量増加率において、左旋性光学異
性体（を体）の約４０倍、各異性体の等景況合物（６１
体）の２．５倍の面積比を示し、また冠動脈への高い親
和性を有する（詳細な薬理実験については特願昭５９−
１１４０９８号参照）。
マーＡの右旋性光学異性体及びその薬理学的に許容され
る酸付加塩は文献未記載の新規化合物であり、冠動脈内
直接投与による冠面流量増加率において、左旋性光学異
性体（を体）の約４０倍、各異性体の等景況合物（６１
体）の２．５倍の面積比を示し、また冠動脈への高い親
和性を有する（詳細な薬理実験については特願昭５９−
１１４０９８号参照）。
本発明の製法によれば、この新規かつ有用なＹＭ−０９
７３０のジアステレオマーＡの右旋性光学異性体を２選
択的高収率に製造することができ、産業上の利用価値が
極めて大である。また。
７３０のジアステレオマーＡの右旋性光学異性体を２選
択的高収率に製造することができ、産業上の利用価値が
極めて大である。また。
特願昭５９−１１４０９８号の方法と同様、従来ジアス
テレオマーの分離に用いられることのなかったＬ −（
−）−リンゴ酸を適用して、ジアステレオマーＡの右旋
性光学異性体を一挙に分離できタコトはＬ−（−）−リ
ンゴ酸のジアステレオマー分離への応用の道を開いた点
で有用である。
テレオマーの分離に用いられることのなかったＬ −（
−）−リンゴ酸を適用して、ジアステレオマーＡの右旋
性光学異性体を一挙に分離できタコトはＬ−（−）−リ
ンゴ酸のジアステレオマー分離への応用の道を開いた点
で有用である。
（実施例）
以下に実施例を掲記し１本発明をさらに詳細に説明する
。なお１本発明の原料化合物であるに適用するに際し、
新規、有用な方法により製造できたので参考例に示す。
。なお１本発明の原料化合物であるに適用するに際し、
新規、有用な方法により製造できたので参考例に示す。
参考例１
（１） ｄｉ−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリ
ジン１７．７ｇとＤ−（−）−マンデル酸１５．２ｇを
アセトン６６ｍ乙に加熱溶解し４℃に一夜静置し析出す
る結晶８．５ ｇを２６ｍ１のアセトンから再結晶して
、（Ｓ）−（−）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロ
リジンのＩ）−（−）−マ／デル酸塩５．１ｇを得る。
ジン１７．７ｇとＤ−（−）−マンデル酸１５．２ｇを
アセトン６６ｍ乙に加熱溶解し４℃に一夜静置し析出す
る結晶８．５ ｇを２６ｍ１のアセトンから再結晶して
、（Ｓ）−（−）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロ
リジンのＩ）−（−）−マ／デル酸塩５．１ｇを得る。
比旋光度〔α〕翌＋４５．５°（Ｃ＝ １．メタノール
）。更に再結晶をくり返しても比旋光度に変化は無かっ
た。融点１０１〜１０２９Ｃ Ｎ−ＣＨ２−Ｐｈの核磁気共鳴スペクトルは４．０３
ｐｐｍ（１重線、２Ｈ）に観測され、 （Ｒ）−（−
）体の４．０１ ｐｐｒｎにおけるＡＢ型の４重線（Ｊ
＝ １２．５Ｈｚ ）は観測されなかった。
）。更に再結晶をくり返しても比旋光度に変化は無かっ
た。融点１０１〜１０２９Ｃ Ｎ−ＣＨ２−Ｐｈの核磁気共鳴スペクトルは４．０３
ｐｐｍ（１重線、２Ｈ）に観測され、 （Ｒ）−（−
）体の４．０１ ｐｐｒｎにおけるＡＢ型の４重線（Ｊ
＝ １２．５Ｈｚ ）は観測されなかった。
（２＋ （Ｓ）−（−）−１−ベンジル−３−ヒドロ
キシピロＩＪ シンのＤ−（−）−マンデルｅ 塩２２
ｇをクロロホルム５０ｍｔに溶解し、クロロホルム層
を無水炭酸す） ＩＪウム１４４ｇの水９０ｍ１の溶液
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、クロロホル
ムを留去した後減圧蒸留して ５−（−）−１−ベンジ
ル−３−ヒドロキシピロリジン１１．５ ｇを得る。沸
点１０９Ｃ／ ０．６５ ｍｍ Ｈｇ 、 ［α］ Ｄ
−３，７７°（Ｃ＝５． メタノール）。
キシピロＩＪ シンのＤ−（−）−マンデルｅ 塩２２
ｇをクロロホルム５０ｍｔに溶解し、クロロホルム層
を無水炭酸す） ＩＪウム１４４ｇの水９０ｍ１の溶液
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、クロロホル
ムを留去した後減圧蒸留して ５−（−）−１−ベンジ
ル−３−ヒドロキシピロリジン１１．５ ｇを得る。沸
点１０９Ｃ／ ０．６５ ｍｍ Ｈｇ 、 ［α］ Ｄ
−３，７７°（Ｃ＝５． メタノール）。
参考例２
（Ｓ） −（−）−リンゴ酸７５ｇとベンジルアミ７７
５ｍｔを１７０Ｃで３時間反応させて（Ｓ）＝（−）−
１−ベノジルリンゴ酸イミド〔融点９９〜１０１ ｔｌ
’、比旋光度〔α） ２０−５１．１゜（Ｃ＝１．メタ
ノール） ） ５２．７ｇを得る。無水テトラヒドロフ
ラン３４０ ｒｎｌにリチウムアルミニウムヒドリドｕ
ｇを懸濁し、このイミド２０．５ ｇの無水テトラヒド
ロフラン２００ｍ７の溶液を氷水冷却下に滴下する。３
時間加熱還流した後冷却し硫酸す） ｌ）ラム１０水和
物１００ｇを加え水冷下に一夜かきまぜる。不溶物を炉
去し、溶媒を減圧下に留去し、減圧蒸留して、沸点１０
９〜１１５°Ｇ１０．８ ｒｒｍＨｇ 、比旋光度〔α
席−３，０°の（Ｓ）−（−）−１−ベンジル−３−ヒ
ドロキシピロリジン１３．８ ｇを得る。ここに得た（
Ｓ）−（−）一体には３位の水素のシフト試薬［Ｅｕ
−ＴＦＭＣＱＩＩ） ］核磁気共鳴スペクトルから１０
％のＲ−（千）体が含まれていた。これを参考例１の如
くにＤ−（−）−マンデル酸塩とし、３倍容のエタノー
ル次℃・で６倍容のエタノール−トルエン（１：５）か
う再結晶して得たマンデル酸塩〔〔α席−４５，２°〕
を処理して、 （Ｓ）−（−）−１−ベンジル−３−ヒ
ドロキシピロリジン〔沸点１１５〜１２００ｃ／ １．
２〜１．５ ｍｍＨｇ、 （α：）％−３７７°（Ｃ＝
５． メタノール））８．６ｇを得る。
５ｍｔを１７０Ｃで３時間反応させて（Ｓ）＝（−）−
１−ベノジルリンゴ酸イミド〔融点９９〜１０１ ｔｌ
’、比旋光度〔α） ２０−５１．１゜（Ｃ＝１．メタ
ノール） ） ５２．７ｇを得る。無水テトラヒドロフ
ラン３４０ ｒｎｌにリチウムアルミニウムヒドリドｕ
ｇを懸濁し、このイミド２０．５ ｇの無水テトラヒド
ロフラン２００ｍ７の溶液を氷水冷却下に滴下する。３
時間加熱還流した後冷却し硫酸す） ｌ）ラム１０水和
物１００ｇを加え水冷下に一夜かきまぜる。不溶物を炉
去し、溶媒を減圧下に留去し、減圧蒸留して、沸点１０
９〜１１５°Ｇ１０．８ ｒｒｍＨｇ 、比旋光度〔α
席−３，０°の（Ｓ）−（−）−１−ベンジル−３−ヒ
ドロキシピロリジン１３．８ ｇを得る。ここに得た（
Ｓ）−（−）一体には３位の水素のシフト試薬［Ｅｕ
−ＴＦＭＣＱＩＩ） ］核磁気共鳴スペクトルから１０
％のＲ−（千）体が含まれていた。これを参考例１の如
くにＤ−（−）−マンデル酸塩とし、３倍容のエタノー
ル次℃・で６倍容のエタノール−トルエン（１：５）か
う再結晶して得たマンデル酸塩〔〔α席−４５，２°〕
を処理して、 （Ｓ）−（−）−１−ベンジル−３−ヒ
ドロキシピロリジン〔沸点１１５〜１２００ｃ／ １．
２〜１．５ ｍｍＨｇ、 （α：）％−３７７°（Ｃ＝
５． メタノール））８．６ｇを得る。
参考例３
９−ボラビシクロ［３，３，１）ノナン（０，５Ｍテト
ラヒドロフラン溶液） ５０ｍ１に窒素気流中２−（−
）−ピネン３．４ ｇを加え、６０’Ｃで５時間攪拌す
る。
ラヒドロフラン溶液） ５０ｍ１に窒素気流中２−（−
）−ピネン３．４ ｇを加え、６０’Ｃで５時間攪拌す
る。
室温に冷却し、■−ベンジルー３〜ピロリジノン１７５
ｇを加える。室温で４日攪拌した後、０℃でアセトアル
デヒド１．３ｍｌを加える。溶媒を減圧留去し、残渣に
エーテル２０ｍ１を加える。０℃に冷却し。
ｇを加える。室温で４日攪拌した後、０℃でアセトアル
デヒド１．３ｍｌを加える。溶媒を減圧留去し、残渣に
エーテル２０ｍ１を加える。０℃に冷却し。
２−アミンエタノール１．５ ｍｌを加え攪拌する。生
じた沈殿を炉去する。エーテル溶液をＩＮ−塩酸で抽出
し、塩酸層を炭酸ナトリウムでアルカリ性としジクロロ
メタンで抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾
燥、濃縮し、粗生成物１．１ｇを得る一０粗生成物を減
圧蒸留し精製物０．６ ｇを得た。沸点１０６°Ｃ１０
，９ｍｍＨｇ ０ ここに得た（Ｓ） −（−） −
１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンはシフト試薬
［Ｅｕ −ＴＦＭＣ（ｌｌｉ） ］を加えた３位の水素
の核磁気共鳴スペクトルから３０％ｅ、ｅ、であった。
じた沈殿を炉去する。エーテル溶液をＩＮ−塩酸で抽出
し、塩酸層を炭酸ナトリウムでアルカリ性としジクロロ
メタンで抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾
燥、濃縮し、粗生成物１．１ｇを得る一０粗生成物を減
圧蒸留し精製物０．６ ｇを得た。沸点１０６°Ｃ１０
，９ｍｍＨｇ ０ ここに得た（Ｓ） −（−） −
１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンはシフト試薬
［Ｅｕ −ＴＦＭＣ（ｌｌｉ） ］を加えた３位の水素
の核磁気共鳴スペクトルから３０％ｅ、ｅ、であった。
（以下余白）
実施例１
（ｓ）−（−）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリ
ジン１．７７ｇ （（α〕２０ニー３．７７°、Ｃ−士
、メタノール）とジケテン０．８４ ｇを７０〜８０Ｃ
で３時間反応させて得たｆｓ）−３−アセトアセトキシ
−１−ベンジルピロリジンとｍ−二トロベノズアルデヒ
ド１５１ｇおよび３−アミノクロトン酸メチルエステル
１，１５ｇをイソプロパツール５ ｍｌ中に溶解し８時
間加熱還流する。溶媒を減圧下に留去し得られた残留物
をクロロホルムに溶解し希塩酸、水、炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥
後溶媒を減圧下に留去して粗製のＹＭ−０９７３０のジ
アステレオマーＡ、Ｂ混合物をカラメル状に４．９１
ｇ得た。得られた粗製遊離塩基をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付しくカラム：ワコーゲルＣ−２００
，２０００ｇ、溶出液：酢酸エチル−酢酸−６： １
ｖ／ｖ ） 、 高速液体クロマトグラフィーで保持
時間２８分を示すＹＭ −０９７３０のジアステレオマ
ーＡの酢酸塩を油状に得た。
ジン１．７７ｇ （（α〕２０ニー３．７７°、Ｃ−士
、メタノール）とジケテン０．８４ ｇを７０〜８０Ｃ
で３時間反応させて得たｆｓ）−３−アセトアセトキシ
−１−ベンジルピロリジンとｍ−二トロベノズアルデヒ
ド１５１ｇおよび３−アミノクロトン酸メチルエステル
１，１５ｇをイソプロパツール５ ｍｌ中に溶解し８時
間加熱還流する。溶媒を減圧下に留去し得られた残留物
をクロロホルムに溶解し希塩酸、水、炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥
後溶媒を減圧下に留去して粗製のＹＭ−０９７３０のジ
アステレオマーＡ、Ｂ混合物をカラメル状に４．９１
ｇ得た。得られた粗製遊離塩基をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付しくカラム：ワコーゲルＣ−２００
，２０００ｇ、溶出液：酢酸エチル−酢酸−６： １
ｖ／ｖ ） 、 高速液体クロマトグラフィーで保持
時間２８分を示すＹＭ −０９７３０のジアステレオマ
ーＡの酢酸塩を油状に得た。
コレをクロロホルム中飽和炭酸ナトリウム次いで希塩酸
で処理してＹＭ−０９７３０のジアステレオマーＡの右
旋性光学異性体の塩酸塩１．６８ｇを得た。
で処理してＹＭ−０９７３０のジアステレオマーＡの右
旋性光学異性体の塩酸塩１．６８ｇを得た。
比旋光度〔α） 、 ＋ １１６．５°（Ｃ＝０．５．
メタノール）。
メタノール）。
実施例２
実施例１の如くにして得た粗製遊離塩基４．９ ｇをク
ロロホルム２５ｍＬに溶解し１０％塩酸１５ｍＺを加え
よく振りまぜた後有機層を分液し再び１０％塩酸１０ｍ
Ｚで同様に処理し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に溶媒を留去して得た残留物をアセトン１０ｍ１に溶
解し４℃に２日放置して、析出した結晶を戸数し塩酸塩
２７ｇを得た。左旋性ジアステレオマーＢを除くため、
これをクロロホルム中炭酸水素ナトリウムで処理し遊離
塩基とじ１５ｍ乙のエタノール中０６８ｇのＬ −（−
）−リンゴ酸を加え４℃に２日放置し析出した結晶を炉
取し、エタノールから再結晶して１．３３ ｇの高速液
体クロマトグラフィーで保持時間２８分を示すＹＭ−０
９７３０の右旋性光学異性体のＬ−（−）−！Ｊンゴ酸
塩を得た。比旋光度〔α〕智十８２．１°（Ｃ＝ ０．
５． メタノール）。
ロロホルム２５ｍＬに溶解し１０％塩酸１５ｍＺを加え
よく振りまぜた後有機層を分液し再び１０％塩酸１０ｍ
Ｚで同様に処理し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に溶媒を留去して得た残留物をアセトン１０ｍ１に溶
解し４℃に２日放置して、析出した結晶を戸数し塩酸塩
２７ｇを得た。左旋性ジアステレオマーＢを除くため、
これをクロロホルム中炭酸水素ナトリウムで処理し遊離
塩基とじ１５ｍ乙のエタノール中０６８ｇのＬ −（−
）−リンゴ酸を加え４℃に２日放置し析出した結晶を炉
取し、エタノールから再結晶して１．３３ ｇの高速液
体クロマトグラフィーで保持時間２８分を示すＹＭ−０
９７３０の右旋性光学異性体のＬ−（−）−！Ｊンゴ酸
塩を得た。比旋光度〔α〕智十８２．１°（Ｃ＝ ０．
５． メタノール）。
手続補正書（自発）
昭和５９年９り／ρ日
昭和５９年特許願第１６５７９３号
２発明の名称
ＹＭ−０９７３０のジアステレオマーＡの右旋性光学異
性体の新規製法 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住 所 東京都中央区日本橋本町２丁目５番地１名称
（６６７）山之内製薬株式会社 代表者 森岡茂夫 ４、代理人 住 所 東京都板橋区小豆沢１丁目１番８号山之内製
薬株式会社 特許部内 手続補正書（自発） １、事件の表示 昭和５９年特許願第１６５７９３号 ２発明の名称 ＹＭ−０９７３０のジアステレオマーＡの右旋性光学異
性体の新規製法 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住 所 東京都中央区日本橋本町２丁目５番地１名
称 （６６７）山之内製薬株式会社代表者
森 岡 茂 夫 ４、代 理 人 住 所 東京都板橋区小豆沢１丁目１番８号（全文
訂正） 明 細 書 ■９発明の名称 ＹＭ−０９７３０のジアステレオマーＡの右旋性光学異
性体の新規製法 ２、特許請求の範囲 （１）式 （但し、波線の結合は、α又はβ結合を、大矢印線の結
合はβ結合を意味する。） で示される２、６−シメチルー４（ｍ−＝）。
性体の新規製法 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住 所 東京都中央区日本橋本町２丁目５番地１名称
（６６７）山之内製薬株式会社 代表者 森岡茂夫 ４、代理人 住 所 東京都板橋区小豆沢１丁目１番８号山之内製
薬株式会社 特許部内 手続補正書（自発） １、事件の表示 昭和５９年特許願第１６５７９３号 ２発明の名称 ＹＭ−０９７３０のジアステレオマーＡの右旋性光学異
性体の新規製法 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住 所 東京都中央区日本橋本町２丁目５番地１名
称 （６６７）山之内製薬株式会社代表者
森 岡 茂 夫 ４、代 理 人 住 所 東京都板橋区小豆沢１丁目１番８号（全文
訂正） 明 細 書 ■９発明の名称 ＹＭ−０９７３０のジアステレオマーＡの右旋性光学異
性体の新規製法 ２、特許請求の範囲 （１）式 （但し、波線の結合は、α又はβ結合を、大矢印線の結
合はβ結合を意味する。） で示される２、６−シメチルー４（ｍ−＝）。
フェニル）−１，４−シヒドロヒリシンー３．５−ジカ
ルボンｌｔ−３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル
）エステル−５−メチルエステル（以下ＹＭ−０９７３
０という）のジアステレオマーＡの右旋性光学異性体と
ジアステレオマーＢの左旋性光学異性体との混合物を、
シリカゲルを担体とし、酢酸エチル−酢酸を溶離液とす
るカラムクロマトグラフィーに付し、ジアステレオマー
への右旋性光学異性体を分離するか、又はＬ−（＝）−
リンゴ酸を反応させてジアステレオマーＡの右旋性光学
異性体のＬ −（−）−１Ｊンゴ酸塩を析出させ、所望
により塩基で処理するか、又は薬理学的に許容される酸
で処理することを特徴とする塩酸塩の融点が２２３〜２
３０℃であるＹＭ−０９７３０のジアステレオマーＡの
右旋性光学異性体又はその薬理学的に許容される酸付加
塩の製法。
ルボンｌｔ−３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル
）エステル−５−メチルエステル（以下ＹＭ−０９７３
０という）のジアステレオマーＡの右旋性光学異性体と
ジアステレオマーＢの左旋性光学異性体との混合物を、
シリカゲルを担体とし、酢酸エチル−酢酸を溶離液とす
るカラムクロマトグラフィーに付し、ジアステレオマー
への右旋性光学異性体を分離するか、又はＬ−（＝）−
リンゴ酸を反応させてジアステレオマーＡの右旋性光学
異性体のＬ −（−）−１Ｊンゴ酸塩を析出させ、所望
により塩基で処理するか、又は薬理学的に許容される酸
で処理することを特徴とする塩酸塩の融点が２２３〜２
３０℃であるＹＭ−０９７３０のジアステレオマーＡの
右旋性光学異性体又はその薬理学的に許容される酸付加
塩の製法。
（２） （ｉ）式（ＩＶ）
で示されるｍ−ニトロベンズアルデヒドと、。
式（Ｖ）
（但し、大矢印線の結合はβ結合を意味する。
以下同じ）
で示される（ｓ） −３−アセトアセトキシ−１−ベン
ジルピロリジンと９式（ＶＩ） で示される３−アミノクロトン酸メチルエステルとを反
応させるが、若しくは （ｉｉ） ｍ−ニトロベンズアルデヒド（ＩＶ）と９
式（ｖＩＩ）ＣＨ３ＣＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ３（■） で示されるアセト酢酸メチルエステルと９式（■）で示
される（Ｓ）−３−（３−アミノクロトノイルオキシ）
−１−ベンジルピロリジンとを反応させるか、又は （ｉｉＤ 予めｍ−ニトロベンズアルデヒド（ＩＶ）
ト（Ｓ）−３−アセトアセトキシ−１−ベンジルピロ
リジン（Ｖ）とを反応させて得られる式 ａＸ）で示さ
れる（Ｓ）−１−ベンジル−３−［２−（ｍ−ニトロベ
ンジリデン）アセトアセトキシ］ピロリジンと、３−ア
ミノクロトン酸メチルエステル（Ｖｌ）とを反応させる
が、若しくは（ｔＶ） 予メｍ−二トロベンズアルデ
ヒト（■）ト。
ジルピロリジンと９式（ＶＩ） で示される３−アミノクロトン酸メチルエステルとを反
応させるが、若しくは （ｉｉ） ｍ−ニトロベンズアルデヒド（ＩＶ）と９
式（ｖＩＩ）ＣＨ３ＣＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ３（■） で示されるアセト酢酸メチルエステルと９式（■）で示
される（Ｓ）−３−（３−アミノクロトノイルオキシ）
−１−ベンジルピロリジンとを反応させるか、又は （ｉｉＤ 予めｍ−ニトロベンズアルデヒド（ＩＶ）
ト（Ｓ）−３−アセトアセトキシ−１−ベンジルピロ
リジン（Ｖ）とを反応させて得られる式 ａＸ）で示さ
れる（Ｓ）−１−ベンジル−３−［２−（ｍ−ニトロベ
ンジリデン）アセトアセトキシ］ピロリジンと、３−ア
ミノクロトン酸メチルエステル（Ｖｌ）とを反応させる
が、若しくは（ｔＶ） 予メｍ−二トロベンズアルデ
ヒト（■）ト。
アセト酢酸メチルエステル（■）とを反応させて得られ
る式（Ｘ） で示される２−（ｍ−ニトロベンジリデン）アセト酢酸
メチルエステルと、（Ｓｌ−３−（３−７ミノクロトノ
イルオキシ）−１−ペンジルビロリジン（■）とを反応
させる；ことにより２式（Ｉ）（但し、波線の結合はα
又はβ結合を意味する。） で示される２、６−シメチルー４−（ｍ−ニトロフェニ
ル）−１４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
−３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）エステル
−５−メチルエステル（以下ＹＭ−０９７３０という）
のジアステレオマーへの右旋性光学異性体上アステレオ
マーＢの左旋性光学異性体との混合物となし１次いでこ
の混合物を、シリカゲルな担体とし、酢酸エチル−酢酸
を溶離液とするカラムクロマトグラフィーに付し、ジア
ステレオマーＡの右旋性光学異性体を分離するか、又は
Ｉ、−（→−リンゴ酸を反応させてジアステレオマーへ
の右旋性光学異性体のＬ−（−１−１Ｊンゴ酸塩を析出
させ、所望により塩基で処理するか、又は薬理学的に許
容される酸で処理することを特徴とする塩酸塩の融レオ
マーＡの右旋性光学異性体又はその薬理学的に許容され
る酸付加塩の製法。
る式（Ｘ） で示される２−（ｍ−ニトロベンジリデン）アセト酢酸
メチルエステルと、（Ｓｌ−３−（３−７ミノクロトノ
イルオキシ）−１−ペンジルビロリジン（■）とを反応
させる；ことにより２式（Ｉ）（但し、波線の結合はα
又はβ結合を意味する。） で示される２、６−シメチルー４−（ｍ−ニトロフェニ
ル）−１４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
−３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）エステル
−５−メチルエステル（以下ＹＭ−０９７３０という）
のジアステレオマーへの右旋性光学異性体上アステレオ
マーＢの左旋性光学異性体との混合物となし１次いでこ
の混合物を、シリカゲルな担体とし、酢酸エチル−酢酸
を溶離液とするカラムクロマトグラフィーに付し、ジア
ステレオマーＡの右旋性光学異性体を分離するか、又は
Ｉ、−（→−リンゴ酸を反応させてジアステレオマーへ
の右旋性光学異性体のＬ−（−１−１Ｊンゴ酸塩を析出
させ、所望により塩基で処理するか、又は薬理学的に許
容される酸で処理することを特徴とする塩酸塩の融レオ
マーＡの右旋性光学異性体又はその薬理学的に許容され
る酸付加塩の製法。
３、発明の詳細な説明
（産業上の利用分野）
本発明は、血管拡張剤として有用なＹＭ−０９７３０の
ジアステレオマーへの右旋性光学異性体及びその薬理学
的に許容される酸付加塩の新規製法に関する。
ジアステレオマーへの右旋性光学異性体及びその薬理学
的に許容される酸付加塩の新規製法に関する。
（発明の背景）
ＹＭ−０９７３０は、化学名を２，６−シメチルー４−
（ｍ−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボ／酸−３−（１−ベンジルピロリジン
−３−イル）エステル−５−メチルエステルと称せられ
、つぎの化学構造式で示されるジヒドロビリジ７−３．
５−ジカルボン酸エステル誘導体である。
（ｍ−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボ／酸−３−（１−ベンジルピロリジン
−３−イル）エステル−５−メチルエステルと称せられ
、つぎの化学構造式で示されるジヒドロビリジ７−３．
５−ジカルボン酸エステル誘導体である。
ＹＭ−０９７３０は１本願の出願人会社の研究者等によ
って初めて合成された化合物で、血管拡張作用および血
圧降下作用を有し、その作用に持続性があることが報告
されている（特許第１１３７５０６号、特公昭５７−３
０１１１号公報）。
って初めて合成された化合物で、血管拡張作用および血
圧降下作用を有し、その作用に持続性があることが報告
されている（特許第１１３７５０６号、特公昭５７−３
０１１１号公報）。
ＹＭ−０９７３０は、不斉炭素原子を２個有しており、
これらの不斉炭素原子にもとづく異性体が存在すること
が、立体化学的見地より推定されるが、前記特許公報に
はこれらに関し何も記載がな（、未確認である。
これらの不斉炭素原子にもとづく異性体が存在すること
が、立体化学的見地より推定されるが、前記特許公報に
はこれらに関し何も記載がな（、未確認である。
本発明者らは、先にＹＭ−０９７３０のジアステレオマ
ーＡとジアステレオマーＢとを初めて分離し、ジアステ
レオマーＡがジアステレオマーＢおよび両ジアステレオ
マーの混合物に比べて格段にすぐれた特有の薬理効果を
有していることをつきとめ特許出願を行った（特願昭５
９−７５９９８号）。
ーＡとジアステレオマーＢとを初めて分離し、ジアステ
レオマーＡがジアステレオマーＢおよび両ジアステレオ
マーの混合物に比べて格段にすぐれた特有の薬理効果を
有していることをつきとめ特許出願を行った（特願昭５
９−７５９９８号）。
本発明者らはさらにｍ−ニトロベンズアルデヒドと１−
ベンジル−３−アセトアセトキシピロリジンと３−アミ
ノクロトン酸メチルエステルとを反応させるなどの方法
により、得られるＹＭ−０９７３０を、シリカゲルを担
体とし、かつ酢酸エチル−酢酸を溶離液とするカラムク
ロマトグラフィーに付し、ジアステレオマーＡを分離し
９次いでＬ−←）−リンゴ酸などを用い（光学分割して
塩酸塩の融点が２２３〜２３０°Ｃであるジアステレオ
マーへの右旋性光学異性体を製造゛シラろこと、及びこ
の異性体がその左旋性光学異性体及びその両異性体の混
合物に比べて格段に優れた特有の薬理効果を有すること
を見出して特許出願した（特願昭５９−１１４０９８号
）。
ベンジル−３−アセトアセトキシピロリジンと３−アミ
ノクロトン酸メチルエステルとを反応させるなどの方法
により、得られるＹＭ−０９７３０を、シリカゲルを担
体とし、かつ酢酸エチル−酢酸を溶離液とするカラムク
ロマトグラフィーに付し、ジアステレオマーＡを分離し
９次いでＬ−←）−リンゴ酸などを用い（光学分割して
塩酸塩の融点が２２３〜２３０°Ｃであるジアステレオ
マーへの右旋性光学異性体を製造゛シラろこと、及びこ
の異性体がその左旋性光学異性体及びその両異性体の混
合物に比べて格段に優れた特有の薬理効果を有すること
を見出して特許出願した（特願昭５９−１１４０９８号
）。
（解決するための手段）
今回、この新規かつ有用なＹＭ−０９７３０のジアステ
レオマーへの右旋性光学異性体の製造法について研究し
た結果１式（Ｉ） （但し、波線の結合はα又はβ結合を、太矢印線の結合
はβ結合を意味する。以下同じ）で示されるピロリジン
環３位の結合が特定のβ結合であるＹＭ−０９７３０（
ジアステレオマーＡの右旋性光学異性体及びジアステレ
オマーＢの左旋性光学異性体の混合物）より、シリカゲ
ルを担体とし、かつ酢酸エチル−酢酸を溶離液とするカ
ラムクロマトグラフィーに付して分離するか、又はＬ−
Ｈ−リンゴ酸で処理することにより、目的とする異性体
の収率が高まることを見出し９本発明を完成した。
レオマーへの右旋性光学異性体の製造法について研究し
た結果１式（Ｉ） （但し、波線の結合はα又はβ結合を、太矢印線の結合
はβ結合を意味する。以下同じ）で示されるピロリジン
環３位の結合が特定のβ結合であるＹＭ−０９７３０（
ジアステレオマーＡの右旋性光学異性体及びジアステレ
オマーＢの左旋性光学異性体の混合物）より、シリカゲ
ルを担体とし、かつ酢酸エチル−酢酸を溶離液とするカ
ラムクロマトグラフィーに付して分離するか、又はＬ−
Ｈ−リンゴ酸で処理することにより、目的とする異性体
の収率が高まることを見出し９本発明を完成した。
なお、ジアステレオマーＡ自体（ａｔ混合物）は、その
塩酸塩の融点（分解）が２００〜２０６℃を示し、同１
８０〜１８５℃を示すジアステレオマーＢ（ｄｌ混合物
）と区別される。
塩酸塩の融点（分解）が２００〜２０６℃を示し、同１
８０〜１８５℃を示すジアステレオマーＢ（ｄｌ混合物
）と区別される。
また、ジアステレオマーへの右旋性光学異性体は、前記
の如くその塩酸塩の融点が２２３〜２３０℃を示すもの
である。
の如くその塩酸塩の融点が２２３〜２３０℃を示すもの
である。
本発明は、該融点で特定されるＹＭ〜０９７３０のジア
ステレオマーへの右旋性光学異性体及びその薬理学的に
許容される酸付加塩の新規製法を提供するものである。
ステレオマーへの右旋性光学異性体及びその薬理学的に
許容される酸付加塩の新規製法を提供するものである。
ここに薬理学的に許容される酸付加塩としては Ｌ−（
−１−リンゴ酸塩などの有機酸塩や塩酸塩などの鉱酸塩
である。
−１−リンゴ酸塩などの有機酸塩や塩酸塩などの鉱酸塩
である。
本願特定発明の原料化合物（Ｉ）は。
（１）式（ＩＶ）
ＨＯ
で示されるｍ−ニトロベンズアルデヒドと１式で示され
る（Ｓ）−３−アセトアセトキシ−１−ベンジルピロリ
ジンと２式（Ｖｌ） で示される ３−アミノクロトン酸メチルエステルとを
反応させるか、若しくは （ｉｉ） ｍ−二トロベンズアルデヒド（ＩＶ）と２式
（■）ＣＨ３ＣＯＣＨ２Ｃ００ＣＨ３（■） で示されるアセト酢酸メチルエステルと２式（■）で示
される（Ｓ） −３−（３−アミノクロトノイルオキシ
）−１−ベンジルピロリジンとを反応させるか、又は （ｉｔｔｌ 予メｍ−ニトロベンズアルデヒド（ＩＶ）
と（Ｓ）−３−アセトアセトキシ−１−ベンジルピロリ
ジン（Ｖ）とを反応させて得られる式（ＩＸ）で示され
る（Ｓ）−１−ベンジル−３［２−（ｍ−ニトロベンジ
リデン）アセトアセトキシ］ピロリジンと、３−アミノ
クロトン酸メチルエステル（Ｖｌ）とを反応させるが、
若しくは６ψ予めｍ−ニトロベンズアルデヒド（ｒＶ）
と、アセト酢酸メチルエステル（■）とを反応させて得
られる式（Ｘ） で示される ２−（ｍ−ニトロベンジリデン）アセト酢
酸メチルエステルと、（Ｓ）−３−（３−７ミノクロト
ノイルオキシ）−１−ベンジルピロリジン（■）とを反
応させることによっても製造することかできる。
る（Ｓ）−３−アセトアセトキシ−１−ベンジルピロリ
ジンと２式（Ｖｌ） で示される ３−アミノクロトン酸メチルエステルとを
反応させるか、若しくは （ｉｉ） ｍ−二トロベンズアルデヒド（ＩＶ）と２式
（■）ＣＨ３ＣＯＣＨ２Ｃ００ＣＨ３（■） で示されるアセト酢酸メチルエステルと２式（■）で示
される（Ｓ） −３−（３−アミノクロトノイルオキシ
）−１−ベンジルピロリジンとを反応させるか、又は （ｉｔｔｌ 予メｍ−ニトロベンズアルデヒド（ＩＶ）
と（Ｓ）−３−アセトアセトキシ−１−ベンジルピロリ
ジン（Ｖ）とを反応させて得られる式（ＩＸ）で示され
る（Ｓ）−１−ベンジル−３［２−（ｍ−ニトロベンジ
リデン）アセトアセトキシ］ピロリジンと、３−アミノ
クロトン酸メチルエステル（Ｖｌ）とを反応させるが、
若しくは６ψ予めｍ−ニトロベンズアルデヒド（ｒＶ）
と、アセト酢酸メチルエステル（■）とを反応させて得
られる式（Ｘ） で示される ２−（ｍ−ニトロベンジリデン）アセト酢
酸メチルエステルと、（Ｓ）−３−（３−７ミノクロト
ノイルオキシ）−１−ベンジルピロリジン（■）とを反
応させることによっても製造することかできる。
これらの反応は、いずれも無溶媒でも進行するが、たと
えばアルコール類、ジオキサン、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド。
えばアルコール類、ジオキサン、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド。
アセトニ） ＩＪル、水等の反応に関与しない溶媒中で
行うのが有利である。反応はそれぞれの反応成分をほぼ
等モル用いて、混合加熱することによって行われる。
行うのが有利である。反応はそれぞれの反応成分をほぼ
等モル用いて、混合加熱することによって行われる。
なお、化合物（Ｖｌ）又は化合物（■）は、予め化合物
（■）又は（Ｖ）とベンゼン中酢酸アンモニウム、酢酸
を作用させ共沸脱水することによって得ることができる
。そして、得られた化合物（Ｖｌ）又は化合物（■）は
、一旦単離するか、あるいはせずして（１）又は（１１
）の反応に供する。
（■）又は（Ｖ）とベンゼン中酢酸アンモニウム、酢酸
を作用させ共沸脱水することによって得ることができる
。そして、得られた化合物（Ｖｌ）又は化合物（■）は
、一旦単離するか、あるいはせずして（１）又は（１１
）の反応に供する。
また、（曲及び０ψの前段の反応生成物である化合物（
ＩＸ）及び（Ｘ）も、一旦単離するが、単離しないで後
段の反応に供することができる。
ＩＸ）及び（Ｘ）も、一旦単離するが、単離しないで後
段の反応に供することができる。
このようにして得られたＹＭ−０９７３０のジアステレ
オマーＡの右旋性光学異性体とジアステレオマーＢの左
旋性光学異性体の混合物はシリカゲルを担体とし、酢酸
エチル−酢酸を溶離液とするカラムクロマトグラフィー
に付し、 ＹＭ−０９７３０のジアステレオマーＡの右
旋性光学異性体を分離するか、またはＬ −（−１−リ
ンゴ酸と反応させてジアステレオマーＡの右旋性光学異
性体及びジアステレオマーＢの左旋性光学異性体のＬ
−（−１−リンゴ酸塩とし、これを分別再結晶すること
によりジアステレオマーＡの右旋性光学異性体のＬ −
（−１〜リンゴ酸塩を得る。
オマーＡの右旋性光学異性体とジアステレオマーＢの左
旋性光学異性体の混合物はシリカゲルを担体とし、酢酸
エチル−酢酸を溶離液とするカラムクロマトグラフィー
に付し、 ＹＭ−０９７３０のジアステレオマーＡの右
旋性光学異性体を分離するか、またはＬ −（−１−リ
ンゴ酸と反応させてジアステレオマーＡの右旋性光学異
性体及びジアステレオマーＢの左旋性光学異性体のＬ
−（−１−リンゴ酸塩とし、これを分別再結晶すること
によりジアステレオマーＡの右旋性光学異性体のＬ −
（−１〜リンゴ酸塩を得る。
カラムクロマトグラフィーによる分離では。
最初の溶出液よりジアステレオマーＡの右旋性光学異性
体、後の溶出液よりジアステレオマーＢの左旋性光学異
性体を取得することができる。
体、後の溶出液よりジアステレオマーＢの左旋性光学異
性体を取得することができる。
担体として使用されるシリカゲルとしてはカラムクロマ
トグラフィーに一般に使用されるものであれば特に制限
はない。溶離液である酢酸エチルと酢酸との混合比につ
いては特に制限はないが２通常酢酸エチルを主体とし、
これに歩容量の酢酸を混合したものが好ましい。混合比
は概ね酢酸エチル３０〜５０ｖ／ｖに対し、酢酸ｌ〜１
０ｖ／ｖ程度が有利であり、酢酸の配合量が低下すると
目的化合物の溶出時間が長くなる。
トグラフィーに一般に使用されるものであれば特に制限
はない。溶離液である酢酸エチルと酢酸との混合比につ
いては特に制限はないが２通常酢酸エチルを主体とし、
これに歩容量の酢酸を混合したものが好ましい。混合比
は概ね酢酸エチル３０〜５０ｖ／ｖに対し、酢酸ｌ〜１
０ｖ／ｖ程度が有利であり、酢酸の配合量が低下すると
目的化合物の溶出時間が長くなる。
溶出速度、処理温度は適宜の条件を採用しうる。
一方、Ｌ−（−１−ＩＪンゴ酸を用いる方法は。
ＹＭ−０９７３０のジアステレオマーへの右旋性光学異
性体のＬ −Ｈ−ＩＪンゴ酸塩が結晶性であるので。
性体のＬ −Ｈ−ＩＪンゴ酸塩が結晶性であるので。
分別再結晶によるその光学異性体の分離にも利用できる
。この分別再結晶に使用できる溶媒としてはメタノール
、エタノール、アセトン、アセトニトリルなどを挙げる
ことができる。
。この分別再結晶に使用できる溶媒としてはメタノール
、エタノール、アセトン、アセトニトリルなどを挙げる
ことができる。
このようにして得られたジアステレオマーＡの右旋性光
学異性体のＬ−（−）−１Ｊンゴ酸塩はそのままでも医
薬として供しうるが、酢酸塩などはさらに必要により、
塩基で処理して遊離形とした後、適当な酸で処理して、
好適な他の塩に導くことができる。
学異性体のＬ−（−）−１Ｊンゴ酸塩はそのままでも医
薬として供しうるが、酢酸塩などはさらに必要により、
塩基で処理して遊離形とした後、適当な酸で処理して、
好適な他の塩に導くことができる。
なお分離されたジアステレオマーＢ ノ左旋性光学異性
体は加水分解することにより（Ｓ）−（→−１−ベンジ
ルー３−ヒドロキシピロリジンな回収できるので、これ
を化合物（Ｉ）製造のための原料として再利用できる。
体は加水分解することにより（Ｓ）−（→−１−ベンジ
ルー３−ヒドロキシピロリジンな回収できるので、これ
を化合物（Ｉ）製造のための原料として再利用できる。
（発明の効果）
本発明目的化合物のＹＭ−０９７３０のジアステレオマ
ーへの右旋性光学異性体及びその薬理学的に許容される
酸付加塩は文献未記載の新規化合物であり、冠動脈内直
接投与による冠面流量増加率において、左旋性光学異性
体（を体）の約４０倍、各異性体の等景況合物（ａ１体
）の２．５倍の面積比を示し、また冠動脈への高い親和
性を有する（詳細な薬理実験については特願昭５９−１
１４０９８号参照）。
ーへの右旋性光学異性体及びその薬理学的に許容される
酸付加塩は文献未記載の新規化合物であり、冠動脈内直
接投与による冠面流量増加率において、左旋性光学異性
体（を体）の約４０倍、各異性体の等景況合物（ａ１体
）の２．５倍の面積比を示し、また冠動脈への高い親和
性を有する（詳細な薬理実験については特願昭５９−１
１４０９８号参照）。
本発明の製法によれば、この新規かつ有用なＹＭ−０９
７３０のジアステレオマーＡの右旋性光学異性体を９選
択的高収率に製造することができ。
７３０のジアステレオマーＡの右旋性光学異性体を９選
択的高収率に製造することができ。
産業上の利用価値が極めて大である。また、特願昭５９
−１１４０９８号の方法と同様、従来ジアステレオマー
の分離に用いられることのなかったＩ、−（−）−リン
ゴ酸を適用して、ジアステレオマーＡの右旋性光学異性
体を一挙に分離できたことはＬ −（−１−リンゴ酸の
ジアステレオマー分離への応用の道を開いた点で有用で
ある。
−１１４０９８号の方法と同様、従来ジアステレオマー
の分離に用いられることのなかったＩ、−（−）−リン
ゴ酸を適用して、ジアステレオマーＡの右旋性光学異性
体を一挙に分離できたことはＬ −（−１−リンゴ酸の
ジアステレオマー分離への応用の道を開いた点で有用で
ある。
（実施例）
以下に実施例を掲記し２本発明をさらに詳細に説明する
。なお９本発明の原料化合物である（Ｓｌ −（−）
−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンは実験事実
上新規なものと認められ２本発明に適用するに際し、新
規、有用な方法により製造できたので参考例に示す。
。なお９本発明の原料化合物である（Ｓｌ −（−）
−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンは実験事実
上新規なものと認められ２本発明に適用するに際し、新
規、有用な方法により製造できたので参考例に示す。
参考例 １
（１）ｄｔ−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン
１７７ｇとＤ −（−）−マンデル酸１５．２ｇをアセ
トン６６ｍ１に加熱溶解し４℃に一夜静置し析出する結
晶８５ｇを２６ｍ１のアセトンから再結晶して、（Ｓ）
−（−）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンの
Ｄ−（−）−マンデル酸塩５．１ｇを得る。比旋光度〔
α）ｔｏ−４５，５°（Ｃ＝ １ 、メタノール）。更
に再結晶をくり返しても比旋光度に変化は無かった。融
点１０１〜１０２℃。
１７７ｇとＤ −（−）−マンデル酸１５．２ｇをアセ
トン６６ｍ１に加熱溶解し４℃に一夜静置し析出する結
晶８５ｇを２６ｍ１のアセトンから再結晶して、（Ｓ）
−（−）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンの
Ｄ−（−）−マンデル酸塩５．１ｇを得る。比旋光度〔
α）ｔｏ−４５，５°（Ｃ＝ １ 、メタノール）。更
に再結晶をくり返しても比旋光度に変化は無かった。融
点１０１〜１０２℃。
ここに得た（Ｓ） −（−）体のＮ−ＣＨ２−Ｐｈの核
磁気共鳴スペクトルは４．０３ ｐｐｍ （１重線、２
Ｈ）に観測されＩＲ）−（→体の４．０１ｐｐｍにおけ
るＡＢ型の４重線（Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ）は観測さ
れなかった。
磁気共鳴スペクトルは４．０３ ｐｐｍ （１重線、２
Ｈ）に観測されＩＲ）−（→体の４．０１ｐｐｍにおけ
るＡＢ型の４重線（Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ）は観測さ
れなかった。
（２） （Ｓ）−（−）−１−ベンジル−３−ヒドロ
キシピロリジンのＤ−（−）−マンデル酸塩２２ｇをク
ロロホルム５０ｍｔに溶解し、 クロロホルム層を無水
炭酸ナトリウム１４．４ ｇの水９０ｍ１の溶液で洗浄
し。
キシピロリジンのＤ−（−）−マンデル酸塩２２ｇをク
ロロホルム５０ｍｔに溶解し、 クロロホルム層を無水
炭酸ナトリウム１４．４ ｇの水９０ｍ１の溶液で洗浄
し。
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、クロロホルムを留去し
た後減圧蒸留して（Ｓ） −（−） −１−ベンジル−
３−ヒドロキシピロリジン１１．５ｇを得る。
た後減圧蒸留して（Ｓ） −（−） −１−ベンジル−
３−ヒドロキシピロリジン１１．５ｇを得る。
沸点１０９℃／ ０．６５ ｍｍＨｇ 、 ［α３２；
−３，７７°（Ｃ＝５゜メタノール）。
−３，７７°（Ｃ＝５゜メタノール）。
参考例 ２
（Ｓ） −（→−リンゴ酸７５ｇとベンジルアミン７５
ｍ１’を１７０℃で３時間反応させて（ｓ） −（−）
−１−ベンジル−３−ヒドロキシコノ・り酸イミド〔
融点９９〜１０１°Ｃ１比旋光度〔α）％０−５１．１
°（Ｃ＝ １．メタノール） ） ５２．７ｇを得る。
ｍ１’を１７０℃で３時間反応させて（ｓ） −（−）
−１−ベンジル−３−ヒドロキシコノ・り酸イミド〔
融点９９〜１０１°Ｃ１比旋光度〔α）％０−５１．１
°（Ｃ＝ １．メタノール） ） ５２．７ｇを得る。
無水テトラヒドロフラン３４０ｍ１にリチウムアルミニ
ウムヒドリド９．７３ ｇを懸濁し、このイミド２０５
ｇの無水テトラヒドロフラン２００ｍ７の溶液を氷水冷
却下に滴下する。３時間加熱還流した後冷却し硫酸ナト
リウム１０水和物１００ｇを加え水冷下に一夜かきまぜ
る。不溶物をＦ去し、溶媒を減圧下に留去し、減圧蒸留
して、沸点１０９〜１１５℃／ ０．８ ｍｍＨｇ ｒ
比旋光度〔α］ ２： ａ、ｏｏの（Ｓ）−（−）−
１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン１３８ｇを得
る。ここに得た（Ｓ） −Ｈ一体には３位の水素のシフ
ト試薬［Ｅｕ−ＴＦＭＣ（ＩＩＩ） ）核磁気共鳴スペ
クトルから１０％のＲ−（＋）体が含まれていた。これ
を参考例１の如くにＤ −Ｈ−マンデル酸塩とし。
ウムヒドリド９．７３ ｇを懸濁し、このイミド２０５
ｇの無水テトラヒドロフラン２００ｍ７の溶液を氷水冷
却下に滴下する。３時間加熱還流した後冷却し硫酸ナト
リウム１０水和物１００ｇを加え水冷下に一夜かきまぜ
る。不溶物をＦ去し、溶媒を減圧下に留去し、減圧蒸留
して、沸点１０９〜１１５℃／ ０．８ ｍｍＨｇ ｒ
比旋光度〔α］ ２： ａ、ｏｏの（Ｓ）−（−）−
１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン１３８ｇを得
る。ここに得た（Ｓ） −Ｈ一体には３位の水素のシフ
ト試薬［Ｅｕ−ＴＦＭＣ（ＩＩＩ） ）核磁気共鳴スペ
クトルから１０％のＲ−（＋）体が含まれていた。これ
を参考例１の如くにＤ −Ｈ−マンデル酸塩とし。
３倍容のエタノール次いで６倍容のエタノール−トルエ
ン（１：５）から再結晶して得たマンデル酸塩〔〔α〕
＾−４５２°〕を処理して、 （ｓ）−（−）−１−ベ
ンジル−３−ヒドロキシピロリジン［沸点１１５〜１２
０℃／ １．２〜１．５ ｍｍＨｇ 、 （α）”ｏ
３．７７°（Ｃ＝５．メタノール） ） ８．６ｇを
得る。
ン（１：５）から再結晶して得たマンデル酸塩〔〔α〕
＾−４５２°〕を処理して、 （ｓ）−（−）−１−ベ
ンジル−３−ヒドロキシピロリジン［沸点１１５〜１２
０℃／ １．２〜１．５ ｍｍＨｇ 、 （α）”ｏ
３．７７°（Ｃ＝５．メタノール） ） ８．６ｇを
得る。
参考例 ３
９−ボラビシクロ（３，３，１Ｅノナン（０，５Ｍテト
ラヒドロフラン溶液）５０ｍｔに窒素気流中２− ｆ＋
） −ピネン３．４ｇを加え、６０℃で５時間撹拌する
。
ラヒドロフラン溶液）５０ｍｔに窒素気流中２− ｆ＋
） −ピネン３．４ｇを加え、６０℃で５時間撹拌する
。
室温に冷却し、１−ベンジル−３−ピロリジノン１．７
５ ｇを加える。室温で４日撹拌した後、０℃でアセト
アルデヒド１．３ ｒｎｌを加える。溶媒を減圧留去し
、残渣にエーテル２０ｎ＋Ｚを加える。０℃に冷却し、
２−アミノエタノール１．５ ｍｌを加え撹拌する。
５ ｇを加える。室温で４日撹拌した後、０℃でアセト
アルデヒド１．３ ｒｎｌを加える。溶媒を減圧留去し
、残渣にエーテル２０ｎ＋Ｚを加える。０℃に冷却し、
２−アミノエタノール１．５ ｍｌを加え撹拌する。
生じた沈殿を沢去する。エーテル溶液をＩＮ−塩酸で抽
出し、塩酸層を炭酸ナトリウムでアルカリ性としジクロ
ロメタンで抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥、濃縮し、粗生成物１．１ｇを得る。粗生成物を減
圧蒸留し精製物０．６ｇを得た。沸点１０６℃／ ０．
９ ｍｍＨｇ ０ここに得た（Ｓ） −（−１−１＝ベ
ンジル−３−ヒドロキシピロリジンはシフト試薬［Ｅｕ
−ＴＦＭＣ（■）］を加えた３位の水素の核磁気共鳴ス
ペクトルから３０％０％エナンチオエフセス、ｅ、）で
あった。
出し、塩酸層を炭酸ナトリウムでアルカリ性としジクロ
ロメタンで抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥、濃縮し、粗生成物１．１ｇを得る。粗生成物を減
圧蒸留し精製物０．６ｇを得た。沸点１０６℃／ ０．
９ ｍｍＨｇ ０ここに得た（Ｓ） −（−１−１＝ベ
ンジル−３−ヒドロキシピロリジンはシフト試薬［Ｅｕ
−ＴＦＭＣ（■）］を加えた３位の水素の核磁気共鳴ス
ペクトルから３０％０％エナンチオエフセス、ｅ、）で
あった。
実施例 １
（Ｓ） −（−） −１−ベンジル−３−ヒドロキシピ
ロリジン１７７ｇ（〔α〕習＝−３．７７°、Ｃ＝５．
メタノール）とジケテン０．８４ ｇを７０〜８０℃で
３時間反応させて得た（Ｓ）−３−アセトアセトキシ−
１−ベンジルピロリジンとｍ−ニトロベンズアルデヒド
１．５１ ｇおよび３−アミノクロトン酸メチルエステ
ル１１５ｇをインプロパツール５ｍＺ中に溶解し８時間
加熱還流する。溶媒を減圧下に留去し得られた残留物を
クロロホルムに溶解し希塩酸、水、炭酸水素す） ＩＪ
ウム飽和水溶液で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾
燥後溶媒を減圧下に留去して粗製のＹＭ−０９７３０の
ジアステレオマーＡ、Ｂ混合物をカラメル状に４９１ｇ
得た。得られた粗製遊離塩基をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付しくカラム：ワコーゲルＣ−２００，
２０００ｇ、溶出液：酢酸エチル−酢酸＝６：１ｖ／ｖ
）＋高速液体クロマトグラフィー［カラム：ヌクレオシ
ル＠５Ｃ，８４，６ｍｍ ９６ Ｘ ３００ ｍｍｒカ
ラム温度＝３０°Ｃ２移動相：テ）シーｎ−ペンチルア
ンモニウムブロマイド（３ｍＭ）含有０．０５モルリン
酸二水素カリウム（ｐＨ３）−アセトニトリル（３０：
２０ ｖ／ｖ）、 流速：毎分０．９ｍ１ｒ紫外線検
出器（λ２５４ｎｍ ） ］で保持時間２８分を示すＹ
Ｍ−０９７３０のジアステレオマーＡの酢酸で希塩酸で
処理してＹＭ−０９７３０のジアステレオマーへの右旋
性光学異性体の塩酸塩１．６８ ｇを得た。
ロリジン１７７ｇ（〔α〕習＝−３．７７°、Ｃ＝５．
メタノール）とジケテン０．８４ ｇを７０〜８０℃で
３時間反応させて得た（Ｓ）−３−アセトアセトキシ−
１−ベンジルピロリジンとｍ−ニトロベンズアルデヒド
１．５１ ｇおよび３−アミノクロトン酸メチルエステ
ル１１５ｇをインプロパツール５ｍＺ中に溶解し８時間
加熱還流する。溶媒を減圧下に留去し得られた残留物を
クロロホルムに溶解し希塩酸、水、炭酸水素す） ＩＪ
ウム飽和水溶液で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾
燥後溶媒を減圧下に留去して粗製のＹＭ−０９７３０の
ジアステレオマーＡ、Ｂ混合物をカラメル状に４９１ｇ
得た。得られた粗製遊離塩基をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付しくカラム：ワコーゲルＣ−２００，
２０００ｇ、溶出液：酢酸エチル−酢酸＝６：１ｖ／ｖ
）＋高速液体クロマトグラフィー［カラム：ヌクレオシ
ル＠５Ｃ，８４，６ｍｍ ９６ Ｘ ３００ ｍｍｒカ
ラム温度＝３０°Ｃ２移動相：テ）シーｎ−ペンチルア
ンモニウムブロマイド（３ｍＭ）含有０．０５モルリン
酸二水素カリウム（ｐＨ３）−アセトニトリル（３０：
２０ ｖ／ｖ）、 流速：毎分０．９ｍ１ｒ紫外線検
出器（λ２５４ｎｍ ） ］で保持時間２８分を示すＹ
Ｍ−０９７３０のジアステレオマーＡの酢酸で希塩酸で
処理してＹＭ−０９７３０のジアステレオマーへの右旋
性光学異性体の塩酸塩１．６８ ｇを得た。
比旋光度〔α）； ＋１１６．５°（Ｃ＝ ０．５．メ
タノール）。
タノール）。
実施例 ２
実施例１の如くにして得た粗製遊離塩基４．９ｇをクロ
ロホルム２５ｍＺに溶解し１０％塩酸１５＋ｎＺを加え
よく振りまぜた後有機層を分液し再び１０％塩酸１０ｍ
１で同様に処理し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に溶媒を留去して得た残留物をアセトン１０ｍ１に溶
解し４℃に２日放置して、析出した結晶を沢取し塩酸塩
２．７ｇを得た。左旋性ジアステレオマーＢを除くため
、これをクロロホルム中炭酸水素ナトリウムで処理し遊
離塩基として１５ｍＺのエタノール中０．６８ ｇのＬ
−（−１−リンゴ酸を加え４℃に２日放置し析出した
結晶をｒ取し、エタノールから再結晶して１３３ｇの高
速液体クロマトグラフィーで保持時間２８分を示すＹＭ
−０９７３０の右旋性光学異性体のＬ−（−１−１Ｊン
ゴ酸塩を得た。比旋光度〔α〕２ざ＋８２，１°（Ｃ＝
０．５．メタノール）。
ロホルム２５ｍＺに溶解し１０％塩酸１５＋ｎＺを加え
よく振りまぜた後有機層を分液し再び１０％塩酸１０ｍ
１で同様に処理し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に溶媒を留去して得た残留物をアセトン１０ｍ１に溶
解し４℃に２日放置して、析出した結晶を沢取し塩酸塩
２．７ｇを得た。左旋性ジアステレオマーＢを除くため
、これをクロロホルム中炭酸水素ナトリウムで処理し遊
離塩基として１５ｍＺのエタノール中０．６８ ｇのＬ
−（−１−リンゴ酸を加え４℃に２日放置し析出した
結晶をｒ取し、エタノールから再結晶して１３３ｇの高
速液体クロマトグラフィーで保持時間２８分を示すＹＭ
−０９７３０の右旋性光学異性体のＬ−（−１−１Ｊン
ゴ酸塩を得た。比旋光度〔α〕２ざ＋８２，１°（Ｃ＝
０．５．メタノール）。
特許出願人 山之内製薬株式会社
代理人 弁理士 藤 野 清 也
〃 弁理士長井省三
Claims (2)
- （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、波線の結合は、α又はβ結合を、太矢印線の結
合はβ結合を意味する。） で示され、かつ高速液体クロマトグラフィー［カラム：
ヌクレオシル＾（＾Ｒ＾）５Ｃ＿１＿８４．６ｍｍφ×
３００ｍｍ、カラム温度：３０℃、移動相：０．０５モ
ルリン酸２水素カリウム（ｐＨ３）−アセトニトリル（
８０：２０ｖ／ｖ）、流速：毎分０．９ｍｌ、紫外線検
出（λ２５４ｎｍ）］において保持時間２８分を示す２
，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−（１
−ベンジルピロリジン−３−イル）エステル−５−メチ
ルエステル（以下ＹＭ−０９７３０という）のジアステ
レオマーＡの右旋性光学異性体と同上保持時間２９分を
示すＹＭ−０９７３０のジアステレオマーＢの左旋性光
学異性体との混合物を、シリカゲルを担体とし、酢酸エ
チル−酢酸を溶離液とするカラムクロマトグラフィーに
付し、ジアステレオマーＡの右旋性光学異性体を分離す
るか、又はＬ−（−）−リンゴ酸を反応させてジアステ
レオマーＡの右旋性光学異性体のＬ−（−）−リンゴ酸
塩を析出させ、所望により塩基で処理するか、又は薬理
学的に許容される酸で処理することを特徴とするＹＭ−
０９７３０のジアステレオマーＡの右旋性光学異性体又
はその薬理学的に許容される酸付加塩の製法。 - （２）（ｉ）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で示されるｍ−ニトロベンズアルデヒドと、式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （但し、太矢印線の結合はβ結合を意味する。 以下同じ） で示される（ｓ）−（−）−３−アセトアセトキシ−１
−ベンジルピロリジンと、式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） で示される３−アミノクロトン酸メチルエステルとを反
応させるか、若しくは （ｉｉ）ｍ−ニトロベンズアルデヒド（IV）と、式（V
II）ＣＨ＿３ＣＯＣＨ＿２ＣＯＯＣＨ＿３ （VII）で
示されるアセト酢酸メチルエステルと、式（VIII）▲数
式、化学式、表等があります▼（VIII） で示される（ｓ）−（−）−３−（３−アミノクロトノ
イルオキシ）−１−ベンジルピロリジンとを反応させる
か、又は （ｉｉｉ）予めｍ−ニトロベンズアルデヒド（IV）と（
ｓ）−（−）−３−アセトアセトキシ−１−ベンジルピ
ロリジン（Ｖ）とを反応させて得られる式（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） で示される（Ｓ）−（−）−１−ベンジル−３−［２−
（ｍ−ニトロベンジリデン）アセトアセトキシ］ピロリ
ジンと、３−アミノクロトン酸メチルエステル（VI）と
を反応させるか、若しくは（ｉｖ）予めｍ−ニトロベン
ズアルデヒド（IV）と、アセト酢酸メチルエステル（V
II）とを反応させて得られる式（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） で示される２−（ｍ−ニトロベンジリデン）アセト酢酸
メチルエステルと、（Ｓ）−（−）−３−（３−アミノ
クロトノイルオキシ）−１−ベンジルピロリジン（VII
I）とを反応させる；ことにより、式（ I ）▲数式、化
学式、表等があります▼（ I ） （但し、波線の結合はα又はβ結合を意味する。） で示され、かつ高速液体クロマトグラフィー［カラム：
ヌクレオシル＾（＾Ｒ＾）５Ｃ＿１＿８４．６ｍｍφ×
３００ｍｍ、カラム温度：３０℃、移動相：０．０５モ
ルリン酸２水素カリウム（ｐＨ３）−アセトニトリル（
８０：２０ｖ／ｖ）、流速：毎分０．９ｍｌ、紫外線検
出器（λ２５４ｎｍ）］において保持時間２８分を示す
２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−（
１−ベンジルピロリジン−３−イル）エステル−５−メ
チルエステル（以下ＹＭ−０９７３０という）のジアス
テレオマーＡの右旋性光学異性体と同上保持時間２９分
を示すＹＭ−０９７３０のジアステレオマーＢの左旋性
光学異性体との混合物となし、次いでこの混合物を、シ
リカゲルを担体とし、酢酸エチル−酢酸を溶離液とする
カラムクロマトグラフィーに付し、ジアステレオマーＡ
の右旋性光学異性体を分離するか、又はＬ−（−）−リ
ンゴ酸を反応させてジアステレオマーＡの右旋性光学異
性体のＬ−（−）−リンゴ酸塩を析出させ、所望により
塩基で処理するか、又は薬理学的に許容される酸で処理
することを特徴とするＹＭ−０９７３０のジアステレオ
マーＡの右旋性光学異性体又はその薬理学的に許容され
る酸付加塩の製法。
Priority Applications (21)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59165793A JPS6143187A (ja) | 1984-08-07 | 1984-08-07 | Ｙｍ−０９７３０のジアステレオマ−ａの右旋性光学異性体の新規製法 |
| GR850872A GR850872B (ja) | 1984-04-16 | 1985-04-08 | |
| KR1019850002490A KR920003626B1 (ko) | 1984-04-16 | 1985-04-13 | 디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 에스테르 유도체의 제조방법 |
| DK169185A DK166386C (da) | 1984-04-16 | 1985-04-15 | Diastereoisomer a af 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-(1-benzylpyrrolidin-3-yl)ester-5-methylester, den hoejredrejende optiske isomer heraf, fremgangsmaader til fremstilling af forbindelserne og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
| ES542253A ES8608512A1 (es) | 1984-04-16 | 1985-04-15 | Un procedimiento para la preparacion del diastereoisomero de 2,dimetil-4-(m-nitrofenil) 1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilamato de 3-(1-bencilpirrolidin-3-iio) y 5 metilo |
| NO851494A NO159594C (no) | 1984-04-16 | 1985-04-15 | Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreester-derivater. |
| EP85302666A EP0160451B1 (en) | 1984-04-16 | 1985-04-16 | Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivative isomers, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
| AT85302666T ATE66677T1 (de) | 1984-04-16 | 1985-04-16 | Isomere von derivaten der dihydropyridin-3,5dicarboxyls|ureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
| IE985/85A IE57811B1 (en) | 1984-04-16 | 1985-04-16 | Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivative isomers,their preparation,and pharmaceutical composition containing them |
| DE85302666T DE3583882D1 (ja) | 1984-04-16 | 1985-04-16 | |
| CA000479294A CA1273930A (en) | 1984-04-16 | 1985-04-16 | Diastereoisomer a of 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) ester 5-methyl ester and dextrorotatory isomer thereof |
| AU41318/85A AU569618B2 (en) | 1984-04-16 | 1985-04-16 | Dihydropyridine -3,5 -dicarboxylic acid ester derivatives |
| MX8511525U MX7363E (es) | 1984-04-16 | 1985-04-16 | Procedimiento para preparar el diastereoisomero a del ester-3-(1-bencilpirrolidin-3-1l) 5-metil ester del acido 2-dimetil-4-(3-nitrofenil) -1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilico |
| ES551769A ES8704866A1 (es) | 1984-04-16 | 1986-02-07 | Un procedimiento para la preparacion del diastereomero a de 2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(1-bencilpirrolidin-3-ilo) y 5-metilo |
| ES551767A ES8704937A1 (es) | 1984-04-16 | 1986-02-07 | Un procedimiento para la preparacion del isomero optico dextrogiro del diastereomero a del 2,6-dimetil-4(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-ciarboxilato de 3-(1-bencilpirrolidin-3-ilo) y 5-metilo |
| ES551768A ES8707522A1 (es) | 1984-04-16 | 1986-02-07 | Un procedimiento para la preparacion del isomero optico dextrogiro del diastereomero a del 2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(1-bencilpirrolidin-3-ilo) y 5-metilo |
| CA000615749A CA1289565C (en) | 1984-04-16 | 1990-05-25 | Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives |
| US07/826,232 US5364872A (en) | 1984-04-16 | 1992-01-23 | Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives |
| US08/238,537 US5463064A (en) | 1984-04-15 | 1994-05-05 | Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives |
| US08/491,793 US5616715A (en) | 1984-04-06 | 1995-06-19 | Dihydropyridine-3, 5-dicarboxylic acid ester derivatives |
| NL990023C NL990023I2 (nl) | 1984-04-16 | 1999-07-30 | Isomeren van esterderivaat van dihydropyridine-3,5-dicarbonzuur, de bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die deze isomeren bevatten. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59165793A JPS6143187A (ja) | 1984-08-07 | 1984-08-07 | Ｙｍ−０９７３０のジアステレオマ−ａの右旋性光学異性体の新規製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6143187A true JPS6143187A (ja) | 1986-03-01 |
| JPH0374665B2 JPH0374665B2 (ja) | 1991-11-27 |
Family
ID=15819097
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59165793A Granted JPS6143187A (ja) | 1984-04-06 | 1984-08-07 | Ｙｍ−０９７３０のジアステレオマ−ａの右旋性光学異性体の新規製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6143187A (ja) |
-
1984
- 1984-08-07 JP JP59165793A patent/JPS6143187A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0374665B2 (ja) | 1991-11-27 |
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