JPS6143189A - 薬用化合物およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規の薬用化合物およびそれらを製造するこ
とができる新規製造法に関する。

文献にも；レールボリン核 ををする多くの化合物が記載されておりかつこの型の化
合物は、驚くべき多種の薬理活性を有することが見いだ
されている。天然に存在するかかるエルゴリンの１種は
アグロクラビンであり、この化合物は、７位および９位
にメチル置換基を有しかつ９．１０位にエチレン系不飽
和を有する。

本発明は、アグロクラビンおよび関連エルゴリン化合物
から誘導される新規インドロインドール構造を提供する
。

本発明の化合物は、式（１） 〔上記式（Ｉ）中、Ｒ１は脂肪族または芳香族官能基で
あり、Ｒ２およびＲ３は、おのおのが水素またはＣ１−
４アルキルまたは保護基である〕の化合物およびその塩
である。最適な生物活性を有する化合物は、未保護化合
物すなわちＲ２およびＲ３が水素またはＣｌ−４アルキ
ル基である化合物である。

本発明の化合物は、アグロクラビンのような化合物の６
員り環が５員環で置き換えられた新規の型の構造を示す
。本発明の化合物は、ラットに於りるプロラクチン量に
影舌を与え、かくして中枢神経系障害の治療に於ける使
用のために適応している。

−に記式中、Ｒ１は脂肪族または芳香族官能基であるこ
とができ、かかる基は広い範囲から選ぶことができ、そ
の例は下記の通りである。

（ｉ）式Ｒ’Ｃ０−（ここでＲ′はＣＩ−ａアルキルで
ある）の置換基、特にＣ１）３ＣＯ−１■ （１））式Ｒ’ＣＨ−（ここでＲ′は水素またはＣ１−
４アルキルであり、Ｘは−ＯＨまたは−Ｎ＋１２である
）の基、 ＩＩ （ｉｉｉ）式Ｒ’Ｃ−（ここでＲ′は水素またはＣ３−
。

アルキルであり、Ｘは−ＮＯＨまたは一５ＣＨ２ＣＩＩ
□Ｓ−または−ＮＮ１）．または−ＮＮＩＩＲ“（ここ
でＲ”はＣ１−４アルキルまたは随意に置換されたフェ
ニルである）である〕の基、 （ｉｖ）Ｃｌ−ｓアルキル基、 （ｖ）式−ＣＯＺ　　（ここでＺは水素、−ＯＨ、ハロ
ゲン特に塩素、　０Ｃｒ−ａアルキル、　ＯＣ＋−ｓア
ルキルフェニル、−Ｎ、　、−ＮＨ，、−ＮＨＲ’、−
ＮＲ；　　　（ここでおのおののＲ′基はＣ１−４アル
キルである）であることができる〕の置換基、（ｖｉ）
−ＮＨＫまたは−ＮＩＩＲ’　　または−ＮＲ１基また
は式−ＮＩＣＯＲ’　（ここでＲ′はＣ３−、アルキル
である）の基、 （ｖｉ）ニトリル（−ＣＮ）基、 （ｖｉｉ）弐−Ｃ（ＯＨ）　（ＣＨ３）Ｒ’　（ここで
Ｒ′は随意に置換されたフェニルである）の基。Ｒ１は
好ましくは脂肪族基であり、特に上記（ｉ）、（ｉｖ）
、（ｖ）から選ばれる脂肪族基である。

Ｃｌ−４アルキルのような基とは、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ルのような直鎖基および分枝鎖基の両方を含むものとす
る。

随意に置換されたフェニル基は、フェニルあるいは１個
以上の、好ましくは１〜３個の、例えばＣＩ−４アルキ
ル、特にメチル、Ｃ１−４アルコキシ、特にメトキシお
よびエトキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、ア
ミノが選ばれる置換基で置換されたフェニルである。

ト述のように、Ｒ２およびＲ３は、おのおのが水素また
はＣ１−、アルキルまたは保護基である。

保Ｂｔ１４５は、インドール核上の窒素を保護するため
に通常用いられる任意の基であることができる。

かかる基は公知でありかつ例えばＲ，Ｊ、サンドバーブ
とＩＩ　、　Ｆ　、　ラッセル（Ｒ，Ｊ、　Ｓｕｎｄｂ
ｅｒｇ　ａｎｄ　１）．Ｆ。

Ｒｕ５ｓｅ１）　）　、ジャーナル・オブ・オルガニッ
ク・ゲミストリー＜、Ｊ、Ｏ，Ｃ，）↓工、３８２４（
１９７３）によって議論されている。かかる基には、式
Ｒ’ＣＯ（上記式中、Ｒ′はＣ１，，４アルキルまたは
随意に置換されたフェニルまたは随意に置換されたフェ
ニルＣ１−、アルキルである）の基（特に好ましい例は
アセチル、ヘンヅイルである）および特にヘンゼンスル
ボニルまたはトルエンスルホニルが含まれる。

本発明の化合物の塩には、無毒性無機酸、例えば塩酸、
硝酸、燐酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜燐酸
から誘導される塩、ならびに無毒性有機酸、例えば脂肪
族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、
ヒドロキシアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、芳香族
酸、脂肪族および芳香族スルホン酸から誘導される塩の
ような製剤上受容できる酸付加塩が含まれる。製剤上受
容できる塩と同様に、例えばピクリン酸またはシュウ酸
との塩のような他の塩も酸付加塩の範囲内に含まれ、こ
れらの塩は、本発明の化合物の精製に於て、あるいは他
の例えば製剤上受容できる酸付加塩の製造に於て中間体
として働くことができ、あるいは本発明の塩基の同定ま
たは特性表示または精製ために有用である。本発明の化
合物が酸基を含む場合、例えばＲ１が−ＣＯＯＨである
場合には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、特に
ナトリウム、カリウムによって生成される無機塩、ある
いはアンモニウムまたはテトラメチルアンモニウムのよ
うな有機塩基塩のような陽イオン塩を製造することがで
きる。さらに、アミノ官能基とカルボキシル基とで生成
されるツビッタ−イオン形化合物も“塩”という用語中
に含まれる。

式（１）の好ましい化合物は、Ｒ１が脂肪族または芳香
族官能基であり、Ｒ２が水素またはＣ８〜、アルキルま
たは保護基であり、Ｒ３が０１−４アルキルである化合
物およびその酸付加塩である。これらの化合物の中で、
下記の３群が特に好ましい。

（ａｌ　　Ｒ’がＣＨ３ＣＯ−であり、Ｒ２が水素また
は保護基であり、Ｒ３が０１−４アルキル、特にメチル
である化合物。かかる化合物は式（１）の他の化合物の
製造に於ける中間体である。

（ｂ）　　Ｒ’が−ＣＯＯＣ＋　−ａアルキルである化
合物、特にＲ１が−ＣＯＯＣＩＩ　３であり、Ｒ２が水
素または保護基であり、Ｒ″が０１−４アルキル、特に
メチルである化合物。かかる化合物は特別な実際の使用
に役立つ。

ｔｃ＋　　Ｒ’がエチルでり、Ｒ２が水素または保護基
であり、Ｒ３が０１−４アルキル、特にメチルである化
合物。

式（１）の化合物は、最初に置換基Ｒ１がＣｌｌ３ＧＯ
−である化合物を製造し、次にこのＲ１基を他の脂肪族
または芳香族官能基へ転化することができる新規製造法
で製造される。かくして、本発明は、式〔上記式（ＩＩ
）中、Ｒ２は上で定義した通りであり、Ｒ３はＣ１−４
アルキルまたは保護基であり、−ＯＸは脱離基である〕 の化合物の転位によってＲ１が−ＣＯＣＨ，である式（
１）の化合物を与え、かつ随意にこのＲ１基を別の脂肪
族または芳香族官能基へ転化するか、あるいはＲ２また
はＲ３が保護基である場合には該保護基を除去すること
からなる上記式（１）の化合物の製造法を含む。

式（ＩＩ）の化合物は、コンプレヘンシブ・オーガニッ
ク・ケミストリー（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒ
ｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）　（有機化合物の合成
と反応（ＴｈｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　Ｒｅａｃ
ｔｉｏｎｓ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄ
ｓ））パーガモンプレス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓ
ｓ）、１９７９、Ｖｏｌ、　１　、　ｐ、　６８８に記
載されているようなピナコールビナコロン転位を行う。

１０−ヒドロキシ置換基上に脱離ｇｘを有する式（Ｉ［
）の化合物は、好ましくはピリジンのような塩基で処理
されるとき、式（１）の化合物を与える。適当なＸ基に
は、例えば式Ｒ’ＳＯ□　（上記式中、Ｒ１はＣｌ−４
アルキルまたは随意に置換されたフェニルである）の基
、例えばメタンスルホナートが含まれる。

本発明の方法は、好ましくは０８〜１００℃、例えばｌ
Ｏ°〜６０℃の温度に於て、不活性有機溶媒中で行われ
る。反応のための溶媒であるピリジンのような塩基を用
いる場合には、過剰の塩基を用いることができる。

Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が例えばエ
チルのような適当な値をとる化合物の脱アルキルによっ
て製造することもできる。

式（ＩＩ）の化合物とその遊離１０−ヒドロキシル化合
物（Ｘは水素である）とは新規化合物であり、本発明の
部分として含まれる。前者は、遊離１０−ヒドロキシル
化合物を単に適当な反応剤、例えばＲ’５Ｏ２Ｃ，Ａと
反応させることによって製造される。また、式（ＩＩ）
　　（Ｘが水素である）の化合物は、式（１） の化合物を酸化することによって製造される。この酸化
工程は、好ましくは例えばジエチルエーテルのような適
当な不活性有機溶媒中で、０°〜４０℃の温度に於て行
われる。適当な酸化剤には、窒素のような不活性雲間中
に於ける化学量論量の、あるいは例えばコンプレヘンシ
ブオーガニックケミストリー（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉ
ｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）〔有機化
合物の合成と反応（Ｔｈｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎ
ｄＲｅａｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｏｍ
ｐｏｕｎｄｓ）　）　、パーガモンプレス（Ｐｃｒｇａ
ｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ）、１９７９、ν０１．１、ｒ＋、
　１６４中に記載されているような弗酸化剤、例えばＮ
−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドの存在下に於ける触
媒量の四酸化オスミウムが含まれる。

Ｒ２が水素である式（ＩＩＩ）の化合物が公知のクラビ
ンアルカロイド、アグロクラビンであることはわかるで
あろう。Ｒ２および（または）Ｒ３がＣ１−４アルキル
または保護Ｗである他の出発物質は、標準方法によるア
グロクラビンまたはノルアルボフラピンと適当なハロゲ
ン化Ｃ＋−ａアルギルまたは適当な保護基供与性化合物
との反応によって製造することができる。

同様に、Ｒ２が水素である式（＋＞の化合物は、例えば
水酸化カリウムとエタノールとの使用による窒素原子か
らの保護基の除去によって製造されることがわかるであ
ろうつＲ１基は、例えば以下の実施例中に示すように、
技術上公知の通常の方法によって、Ｒ１が−ＣＯＣＩＩ
、ｌである化合物から誘導することができる。

上述したように、本発明の化合物は有用な中枢神経系活
性と低毒性とを有する。この活性は、クレメンスＪ、Ａ
、とスマルスティソグＥ、Ｂ、とソウヤーＢ、Ｄ、（Ｃ
１ｅｌＩｌｅｎｓ　Ｊ、Ａ、　、　Ｓｍａｌｓｔｉｇ　
Ｅ、Ｂ、　ａｎｄ　ＳａｗｙｅｒＢ、Ｄ、）　　（１９
７４）サイコファーマコロジア（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｉａ）Ｖｏｌ、　　４０　、ｐ、　１２
３によって記載された試験によるラットに於ける血清プ
ロラクチン量を変化させる能力によって確認された。

下記の化合物は、ｉｏｏμｇ／ｋｇ　ｉ、ｐ、の投与量
で、レセルピン鎮静化ラットに於けるプロラクチン量を
２０％以上も有意に（ｐ＜０．０５）減少させた。

上記試験の陽性結果は、本発明の化合物が、例えばパー
キンソン症候群およびハイパープロラクチネミア（ｈｙ
ｐｅｒｐｒｏｌａｃｔｉｎｅｍｉａ）症状の治療に於け
る適応性であるドーパミンアゴニスト（ｄｏｐａｍｉｎ
ｅａｇｏｎｉｓＬ）活性を有することを示している。

本発明の化合物は広い投与量範囲にわたって有効であり
、実際の投与Ｗは、用いられる特別な化合物、治療され
る症状、被治療哺乳動物の種類および大きさのような因
子に依存している。しかし、所要段４ｍは、通常、０．
０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内に入り、例えば、ヒ
ト成人の治療では０．２〜５ｍｇ／ｋｇの投与量が用い
られる。

本発明の化合物および製剤上受容できる塩は、通常、経
口投与または注射によって投与されるが、この目的のた
め、該化合物および塩は、通常、製剤組成物の形で用い
られる。かかるｉＪｔ成物は、製剤技術上公知の方法で
製造され、通常、本発明の少なくとも１種の活性化合物
またはその製剤上受容できる塩とそれに付随するそのた
めの製剤上受容できる担体とからなる。本発明の製剤組
成物の製造に於ては、通常、活性成分を、担体と混合す
るか、あるいは担体で希釈するか、あるいはカプセルま
たはサツシェまたは祇または他の容器の形であることが
できる担体内に封入することができる。担体が希釈剤と
して働く場合には、担体は、活性成分のためのビヒクル
または賦形剤または媒質として作用する固体または半固
体または液体物質であることができる。適当な担体の幾
つかの例“　は、乳糖、デキストロース、蔗糖、ソルビ
ット、マンニット、スターゲソシュ（ｓ　ｔａｒｇｅｓ
ｈ）　、アラビアゴム、燐酸カルシウム、アルギン酸塩
、トラガント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース
、オキシ安息香酸メチル、オキシ安息香酸プロピル、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウムまたは鉱油である。技
術上公知であるように、本発明の組成物は、患者への投
与後、活性成分の迅速放出または持続的放出または遅延
放出を与えるように調合することができる。

投与経路によって、上記組成物は、経口投与用には錠剤
またはカプセルまたは懸濁液として、非経口投与用には
注射液として調合することができる。好ましくは、本発
明の組成物は、おのおのが１〜２００ｍｇ、もっと通常
には５〜１００■の活性成分を含む単位剤形で調合され
る。

以下、本発明を実施例で説明する。

実施開ｔ アグロクラビン（９，０ｇ）をジクロロメタン（１５０
ｃＩＩＩ）中に溶解した溶液に、０℃、窒素下に於て、
攪拌しながら、水酸化ナトリウム水溶液（４５ｃｎｌ、
５０％ｗ　／　ｗ　）とテトラ−Ｎ−ブチ７Ｌ／アンモ
ニウム硫酸水素塩（１，４６２ｇ）をジクロロメタン（
５０ｃｆｆｌ）中に溶解した溶液とを添加した。０．５
時間後、塩化ヘンゼンスルホニル（６，２ｃ＋ｄ）をジ
クロロメタン（２５ｃｄ）中に溶解した溶液を１５分間
にわたって、温度を０℃に保ちながら添加した。この混
合物を室温まで暖め、１６時間攪拌した。

この反応混合物へ水（５００ｃ＋ａ）とジクロロメタン
（５００ｃｄ＞とを添加し、相分離させ、水層をジクロ
ロメタン（２Ｘ１２５ｃＪ）で再抽出した。

抽出液を合わせ、水酸化ナトリウム水溶液（２×５００
ｃＪ、　Ｍ）　、水（２Ｘ２５０ｃＪ）で洗浄し、乾燥
後、真空下に蒸発させた。得られた褐色油をジエチルエ
ーテルと共につき砕き、表題化合物を融点８０〜８１℃
（分解）の帯灰白色泡状物として得た。

実施例２ アグロクラビン（０，９０ｇ）を乾燥エタノール−ピリ
ジン（２０ｄ、１：３）中に溶解し、攪拌しつつあるこ
の溶液に、窒素下で、四酸化オスミウム（１，ＯＯｇ）
を乾燥ジエチルエーテル（５０ｄ）に溶解した溶液を添
加した。溶液は、直ちに暗褐色となり、５時間後、反応
が完了したことが示された。この溶液を攪拌しながら、
溶液中に硫化水素をバブリングさせ、４時間で、黒色固
体（オスミウム■塩）を完全に沈殿させた。この沈殿を
キーゼルグール床濾過器で除去し、エタノール（２×２
０ｃＩａ）で洗浄し、濾液を合わせて真空下に蒸発させ
て暗赤色固体を得た。

シリカゲル６０上でクロロホルム−メタノール（４：１
）で溶出して精製することにより、表題の化合物を融点
１４８〜１５２℃（分解）の帯灰白色固体として得た。

失権１− Ｎ−ヘンゼンスルホニルアグロクラビン（１，４８ｇ）
を、窒素下で、乾燥、脱気ピリジン（１０ｃ４）中に溶
解した。攪拌しながらジエチルエーテル（７５ｃｉ）を
添加した後、四塩化オスミウム（１，０ｇ）をジエチル
エーテル（２０ｃＪ１）に溶解した溶液を添加した。多
量の褐色沈殿が生じ、この混合物を１６時間攪拌し続け
た。水酸化ナトリウム（１，６２８ｇ）をエタノール−
水（４０−１）：ｌ）中に溶解した溶液を添加して、酸
化オスミウム＜ｒｖ＞の重い褐色沈殿を含む透明な橙色
溶液を得た。５時間後、溶液を濾過し、真空下に溶媒を
蒸発させ、橙色残留物をクロロホルム（１５０ｃＪ）と
水（１５０ＣＩＩ＋）との間に分配した。分離した水層
をクロロホルム（４Ｘ４０ｃＩＡ）で再抽出し、抽出液
を合わせて、水（５０ｃｍ）で洗浄し、乾燥し、真空下
に蒸発させて橙色ガムを得た。これをジエチルエーテル
と共につき砕いて、不純な生成物を暗黄色泡状物として
得た。

シリカゲル６０上で、クロロボルム−メタノール（１２
：　１）で溶出することによって精製して、表題化合物
を融点１２０〜１２２℃の淡クリーム色泡状物として得
た。

ヒドロ−４Ｈ−インドロ〔６，５，４−ｃｄ）イ７　）
＝ニル 実施例３のジオール（１，ＯＯｇ）を乾燥ピリジン（４
ｃｆｆｌ）に溶解し、４Ａモレキユラシーブの過剰（０
，５ｇ）を添加し、溶液を攪拌しながら、０℃に冷却し
た。１０分後、塩化メタンスルボニル（０，０９７ｃ＋
Ｊ）を添加し、１６時間攪拌を続行した。

クロト１ホルム（１００ｃＪ）と水（２００ｃ＋４）と
を添加し、混合物を分配した。水層を分離し、クロロボ
ルム（３Ｘ５０ｃＪ）で再抽出し、抽出液を合わせて、
水酸化ナトリウム水溶液（２Ｘ５０ｃＪ、Ｍ）、水（Ｉ
ＱＯｃ♂）で洗浄した後、乾燥した。

真空下に濾液を蒸発させて、黄褐色泡状物を得た。

シリカゲル６０上でクロロボＪレムーメタノール（２０
：１）で溶出することによる精製によって、表題化合物
を融点７６〜７９℃の白色泡状物として得た。

丈」Ｕ津ｉ ドロー４Ｈ−インドロ（６，５，４−ｃｄ）イン実施例
４の９−アセチル化合物（０，２１）ｇ）をエタンジチ
オール（０，２５ｃｌＩＩ）中に攪拌しながら溶解し、
三弗化硼素ジエチルエーテル錯化合物（０，２５ｃＪ）
を添加してガスを発生させる。１２時間攪拌後、反応が
完了したことが示され、真空下に全溶媒を除去した。メ
タノールとの高真空つき砕きを反復して、不純な生成物
（０，４１５ｇ）を粘着性の白色固体として得た。

シリカゲル６０上でクロロホルム−メタノール（５：　
１）で溶出することによる精製によって、ジエチルエー
テルと共につき砕いた後、表題化合物を融点８９〜９１
℃（分解）の白色固体として得た。

二上 実施例５のジチオケクール（０，２５９ｇ）およびラニ
ーニッケル触媒（５０ミクロン等級、３．５ｇ）に、エ
タノール（２０ｃＪ）を添加し、得られた懸濁液を攪拌
しながら、加熱、還流させた。５時間後、全出発物質が
消費されたことが示された。

この反応混合物を冷却し、これに、クロロホルム（２０
ｃ＋ｄ）を添加し、混合物を激しく振盪し、濾過しノ、
：。残留９勿を、クロロホルム−メタノール（２Ｘ２０
ｃ％．５：Ｉ）でさらに抽出し、抽出液を合わせて真空
下に蒸発させて暗緑色固体を得た。

シリカゲル６０上でクロロボルム−メタノール（５１）
で溶出して精製するごとによって、表題化合物を結晶化
させることができない黄白色塗抹として得た。

実施例７ 実施例６の化合物（０．０９−６５ｇ）をエタノール（
３ｃｎ＋）に溶解した溶液を攪拌しながら、これに水酸
化カリウム（０．０３６ｇ）を添加し、この反応混合物
を加熱、還流させた。３時間後、反応が完了したことが
示され、生成物を実施例６記載のようにして単離した。

１ クロロホルム−メタノール るシリカゲル６０上での精製によって、ジクロロメタン
と共に、つき砕いた後、表題化合物を融点１３７〜１３
９℃（分解ンの白色固体として得た。

実施例８ 実施例４の９−アセチル化合物（０．２５ｇ）をメタノ
ールＨ２ｄｌ）に溶解した溶液を攪拌しながら、これに
、無水酢酸ナトリウム（０．０７８ｇ）とヒドロキシル
アミン塩酸塩（０．０　６　１　５　ｇ）とを添加し、
得られた橙色溶液を加熱、還流させた。

５時間後、反応が完了したことが示され、全溶媒を真空
下で除去した。クロロホルム（４０ＣＩ＋りと水（４０
ｃ＋ｄ）とを添加し、残留物を分配させた。

有機層を水（２５Ｃ艷）で再洗浄し１、乾燥し、真空下
に蒸発させて黄白色固体を得た。

クロロホルム−メタノール ル６０上での精製によって、号１ツノ止り一ン涛（ｓｙ
ｎ　ｋｅｔｏｘｉｍｅ）を融点１６０〜１６２℃（分解
）の帯灰白色泡状物として、かつ４匹１ケートオキシム
（ａｎｔｉ　ｋｅｔｏｘｉｍｅ）を融点１２９　〜１３
２℃（分解）のクリーム色固体として得た。

去旅廻度 上 実施例４の９−アセチル化合物（０．１５ｇ）を、既に
説明した方法によって実施例８の不純なケトオキシムへ
転化させた。

このケトキシム（０．１８１ｇ）をクロロホルム（５ｃ
＋４）に溶解した溶液を激しく攪拌しながら、これに、
３．７５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．３０５ｄ）を
添加した。５分後、徐々に透明になりつつある溶液に、
塩化ｐ−）ルエンスルホニル（０．１２７ｇ）を添加し
、反応混合物を攪拌し続げた。２日後、反応が完了した
ことが示された。水（２０ｃＪ）とクロロホルム（３０
ｃＪ）とを添加し、混合物を分配し、水層をクロロホル
ム（２０ｃｄ）で再抽出し、抽出液を合わせ、炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液（２ｘ２５ｃ＋ａ）および水（２
５ｃｉ）で洗浄し、乾燥した。得られた黄色濾液を真空
下に蒸発させて、ジエチルエーテルと共につき砕いた後
、表題化合物を融点９５〜９９℃（分解）の帯灰白色泡
状物として得た。

実施例８のｓｙｎケトオキシム（０．１４１ｇ）を乾燥
ピリジン（３ｄ）に溶解した溶液を攪拌しながら、これ
に、０°Ｃに於て、オキシ塩化！　（０．３２ｃＪ）を
添加した。この反応混合物を、０℃に於て１時間、室温
に於て１６時間攪拌した後、濃塩酸でｐｌｌｌの酸性に
した。水（５０ｃｄ）を添加し、溶液をクロロボルム（
３Ｘ３０ｃＪ）で抽出し、抽出液を合わせて、炭酸水素
飽和水溶液（２Ｘ２５ｃｄ）水（２Ｘ２５ｃＩＡ）で洗
浄し、乾燥した。水性洗液を炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液で中和し、前のように処理しかつさらに抽出した。

濾液を合わせ′Ｃ真窄丁に蒸発させ、ジエチルエーテル
と共につき砕いた後、表題化合物を融点１６５〜１６７
℃（分解）の白色固体として得た。

天遊ｉ（；ｉｌ　３　、　１一 実施例１　０ＯＮ−ベンゼンスルボニル−９−アセトア
ミド（０．１３１ｇ）を、実施例７の方法によって還流
エタノール中で水酸化カリウムにより脱ベンゼンスルボ
ニルを行った。

クロロホルム−メタノール（５：ｌ）で溶出するシリカ
ゲル６０上での精製によって、表題化合物を融点１７４
〜１７８℃（分解）の帯灰白色固体として得た。

囮 次亜塩素酸ナトリウム水溶液は、反応に用いる前に検定
した。

９−アセチル化合物（０．９１９ｇ）をメタノール（２
５ｃ＋ｄ）に溶解した溶液にｏ′ｃに於て、３Ｍ水酸化
ナトリウム水溶液（０．７８ｃＪ）と２．　２　３　Ｍ
次亜塩素酸ナトリウム水溶液（２．０８９ｄ？）とを滴
加して、反応溶液の色を淡色化させた。反応混合物を徐
々に室温へ暖まらせ、２．５時間後、さらに２．２３Ｍ
次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１．５５４）を添加した
。２０時間後、反応は完了したことが示された。

真空下に全溶媒を除去して黄橙色固体を得、この固体へ
水（２０ｃｊ）を添加した後、混合物を激しく攪拌した
。１０分後、得られた橙色スラリーを０℃に冷却し、濃
塩酸を滴加してｐＨ１の酸性にした。この酸性混合物を
真空下に蒸発させて橙色ガ１）を得、これをア七［・ン
と共につき砕いて、無機物質で汚染された粗製酸を橙褐
色泡状物として得た。

クロロボルム−メタノール（１：ｌ）、次いでメタノー
ルで溶出するシリカゲル６０上での精製によって、真空
下での蒸発後、シリカゲルで汚染された生成物を得た。

クロロボルム−メタノール（ｌ　ＯｃＪ、　ｌ　：　］
）中に溶解し、濾過し、真空下に蒸発させることによっ
て、ツビッタ−イオン形の４−ヘンゼンスルホニル−７
−メチル−６゜６ａ、？、８，９．９ａ−へキサヒトＬ
ｌ　−４Ｈ−インドロ（６，５，４−ｃｄ）インドール
−９＝カルボン酸を融点１８８〜１９１℃の淡黄褐色固
体として、かつツビッタ−イオン形の４−ヘンゼンスル
ホニル−７−メチル−６，５ａ、７，８゜−テトラ１ニ
ドロー４　Ｈ−インドロ（６，５，４−ｃｄ）インドー
ル−９−カルホン酸を融点１９５〜１９９℃（分解）の
黄色固体として得た。

実施例４の９−アセチル化合物（−１，００ｇ）をメタ
ノール（３０ｃｆｆｌ）中に溶解した溶液を攪拌し、こ
れに、０℃に於て、３Ｍ水酸化す１−リウム水溶液（０
，０８５ｃｆｌｌ）および２．２Ｍ次亜塩素酸ナトリウ
ム水溶液（２，３０ｃｄ）を添加して反応混合物の色を
明らかに淡色化した。この反応混合物を徐々に室温へ暖
まらせ、２時間後、さらに２．２Ｍ次亜塩素酸ナトリウ
ム水溶液（２，３０ｃｆｆｌ）を添加した。

２０時間後、反応は完了したことが示され、高真空下に
全溶媒を除去して黄橙色残留物を得た。

攪拌しながらエタノール（２０ｃＪ）を添加し、得られ
たスラリー中へ水酸化カリウム（０，２８４ｇ）を導入
し、混合物を加熱、還流させた。５時間後、反応は完了
したことが示され、真空下に全溶媒を除去して橙色残留
物を得た。攪拌しながら水（３０ｃ＋ｄ）添加し、橙色
溶液を０℃に冷却し、濃塩酸を慎重Ｇこ滴加Ｌ７てｐｌ
＋を１にした。高真空下に全溶媒を除去して、アセトン
と共につき砕いた後、暗黄色固体を得た。

メタノールで？岩田するシリカゲル６０上での精製によ
って、ツヒソターイオン形の表題の化合物を融点１６０
へ１６２℃（分解）の黄褐色固体として得た。

大絡鼓Ｊ−（ キサヒ［町二木旦ニーイーイーｕ’、！：ｉ−（、、ｅ
−＋−！’　、−，４ターｃｄ）」！ンドーノと 実施例１２の生成物のナトリウム塩（０，２０３ｇ）を
メタノール（５ｃＪ）に溶解した溶液を攪拌しながら、
これに、１皿硫酸（０，１ｃｍ）を添加し、溶液を加熱
、ｉｔ流させた。２時間後、さらに濃硫酸（０，３５ｃ
＋ｄ）を添加し、得られた反応混合物を２０時間還流さ
せた。反応混合物を真空下に蒸発させて橙色残留物を得
た。クロロホルム（４０ｃ＋ｊ）と水（４０ｃｄ）とを
添加し、残留物の分配を行った。分離した水層をクロロ
ホルム（，２０ｃ＋ｄ）で再抽出し、通常の方法で処理
し、ジエチルエーテルと共につき砕いた後、表題化合物
を融点６３〜６６℃（分解）の淡橙白色泡秋物として得
た。

同様に、実施例１２の生成物の酸触媒によるエステル化
によって、４−ベンゼンスルホニル−９−カルボベンゾ
イルオキシ−７−メチＪレ−６＋６ａ＋７、８，９．９
ａ　−へキサヒドロ−４Ｈ−インドロ（６，５．４−ｃ
ｄ）インドールを黄色ガムとして製造した。

ａ離インドール−９−カルボン酸（実施例１３）（０，
２０３ｇ）をメタノール（５−）に熔解した溶液に、攪
拌しながら濃硫酸（０，１５ｃ＋ｄ）を添加し、反応混
合物を加熱、還流させた。２時間後、さらに濃硫［３９
（０，ｌｃ＋ｄ）を添加し、１５時間に反応は完了した
ごとが示された。得られた溶液を室温に冷却させて、真
空下に蒸発させかつクロロホルムと共につき砕いた後、
暗橙色固体（０，３２９ｇ）を得た。

クロロボルム−メタノール（１：　１）で溶出するシリ
カゲル６０上での精製によって、表題の化合物を融点１
８１〜１８３℃の帯灰白色固体として得た。

実施例１７ 遊離インドール−９−カルボン酸（実施例１３）（０，
１２ｇ）をエタノール（６ｃｄ）中に溶解した溶液へ、
攪拌しながら、溶融したｐ−）ルエンスルホン酸（０，
０８１ｇ）を添加し、反応混合物を５０℃に加熱した。

１５時間後、さらに溶融ｐ−トルエンスルホン酸（０，
０８１ｇ）を添加し、温度を６０℃に上げた。３時間後
、反応は完了したことが示された。真空下に全溶媒を除
去した。

ジクロロメタン−メタノール（２５ｄ、５：１）および
水（２５ｃｄ）を添加し、残留物を分配させた。分離し
た水層を常法で処理して、表題化合物を暗黄色塗沫とし
て得た。

このものの試料をシリカゲル６０上でクロロホルム−メ
タノール（１０：　１）で溶出することによってさらに
精製して融点１００〜１０４℃（分解）の黄褐色固体を
得た。

ｌ敢ヱｌ上 ｔａ＋宏抜人−ｏ、　８８０アンモニア溶液による方法
９−カルボン酸（０，１４２ｇ）を塩化チオニル（０，
３ｃ／）に熔解し、０℃に於て１５分間攪拌した。過剰
の塩化チオニルを真空下に除去（〈３０℃）し、残留物
を乾燥ヘンゼン（２ｄ）と共につき砕いて、９−カルボ
ン酸塩化物を橙色固体として得た。

ン農アンモニア？容ン夜（Ｑ、５ｃＪ）を、０℃に於て
、攪拌しながら添加し、１５分後、ジクロロメタン（０
，５ｃＪ）を添加し、残留固体を溶解した。

２時間攪拌後、真空下に溶媒を除去した。得られた橙色
残留物をクロロボルム−メタノール（３Ｘ２０ｃｄ、５
：１）で抽出して黄色固体をｊｌＪだ。りｒＪ　ｆ：Ｉ
ボルム−メタノ−Ｊしで溶出するシリカゲル６０−トで
の精製によって、表題化合物を黄白色固体として得た。

ｆｂｌ友火旦−振水１！モニアによる方法９−カルボン
酸（０，５０ｇ）を塩化チオニル（１，２４５ｃ＋ｄ）
に溶解し、０℃に於て、２０分間攪拌した。真空下に過
剰の塩化チオニルを除去（〈３０℃）して、乾燥ヘンゼ
ン（５ｄ）と共につき砕いた後、９−酸塩化物を橙色固
体として得た。

この酸塩化物を乾燥ジクロロメタンＣＭ）に溶解した溶
液を、０℃に於て、無水条件下で攪拌しながら、この溶
液中へ無水アンモニアをバブリングさせ、直ちに固体沈
殿を生しさせた。

３０分後１、アンモニア流を停止し、混合物を蒸発乾固
させた。ジクロロメタン−メタノール（１００ｃＪ、１
：１）に溶解し、濾過し、真空下に蒸発させて、無機塩
で汚染された生成物を橙色固体として得た。

クロロホルム−メタノール（１：　１）で溶出するシリ
カゲル６０上での精製によって、表題化合物を淡褐色固
体として得た。

実施例１９ 実施例１８の製造で記載した方法Ａを用いて、４−ベン
ゼンスルホニル−７−メチル−６，５ａ。

７．８．９．９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−インド１：’
　（ｆｉ、　　５．　４　　ｃｄ）インドール−９−Ｎ
、Ｎ−ジエチルカルボン酸アミドを融点８７〜９０℃の
橙白色泡秋物として製造した。

夫施進１） Ｎ−ベンゼンスルボニル−９−カルボン酸アミド（実施
例１８）（０，３０ｇ）を、−４５℃に於て、攪拌しな
がら無水アンモニアへ添加した。新たに切ったナトリウ
ムを、青色が持続するまで、少量ずつ添加した。１５分
後、アンモニアを蒸発させて橙色残留物を得た。エタノ
ール（１０ｃｎｌ）を添加して残留するナトリウムを分
解し、溶液を蒸発乾固さセた。残留物をクロロホルム−
メタノール（２Ｘ２０Ｃれ２：１）で抽出し、濾過し、
蒸発させて、無機塩で汚染された生成物を橙色固体とし
て得た。

クロロポル１）−メタノール（１：１．）で溶出するシ
リカゲル６０上での精製によって、表題化合物を融点１
６３〜１６６℃（分解）の淡黄褐色固体として得た。

害施炭（↓ アミド ４−ヘンゼンスルホニルー９−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミド
（実施例１９）（０，２７ｇ）を、無水アンモニアへ、
−４５℃に於て攪拌しながら添加した。完全な溶解は得
られなかった。新たに切ったナトリウムを、青色が持続
するまで少量ずつ添加した。２０分後、アンモニアを蒸
発させて、橙色残留物を得、これを前述のように処理し
て橙色塗抹を得た。

クロロホルム−メタノール（３：１）で溶出するシリカ
ゲル６０上での精製によって、淡黄褐色固体としての表
題化合物と７−メチル−４゜６．６ａ、７．８．９ａ−
へキサヒドロ−インドロ（６，５，４−ｃｄ）インドー
ル−９−カルボン酸アミドとを得た。

４−ベンゼンスルホニル−９−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミン
（０，１）５ｇ）を、無水ジエチルアミド（３ｃｎｔ　
）へ、室温に於て、攪拌しながら添加した。新たに切っ
たナトリうｌ、（０，０５９ｇ）を添加して、色変化が
起ごらないようにした。

６０時間後、Ｔ　Ｌ　Ｃは反応組成がそれ以上変化しな
いことを示し、真空下に全溶媒を除去した。

残留物をクロロホルム（２５ｃ艷）と水（２５ｃｄ）の
間で分配させ、前と同様に処理して、高真空下に蒸発さ
ゼた後、暗黄色塗沫を得た。

クロロホルム−メタノール（１０：　１）で溶出するシ
リカゲル６０上での精製によって、淡橙色固体としての
僅かに不純な化合物と出発物質とを得た。

ｃ）　１広見−１ｄｉエタノール　に於けるラニーニラ
エタノール（５ｃｄ）中に溶解した４−ベンゼンスルホ
ニル−９−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミド（０，０７２’ｇ）
を、ラニーニッケル合金（０，７５ｇ、５０ｇ等級）の
スラリーへ攪拌しながら添加した。この橙色懸濁液を、
４時間、加熱還流させ、さらに合金（０，３７ｇ）を添
加した。

２４時間後、混合物を冷却させた後、ジクロロメタン−
メタノール（５０ａｋ、　１　：　１）で希釈し、キー
ゼルグール濾過床を通して圧力下に濾過した。残留物を
、メタノール（２Ｘ２０ｃＪ）でさらに洗浄し、濾液を
合わせて、真空下に蒸発させて暗橙色塗沫を得た。

クロロホルム−メタノール（３：　１）で溶出するシリ
カゲル６０上での精製によって、出発物質と融点１４２
〜１４４℃（分解）の黄白色固体としての表題化合物と
を得た。

ルー７−メチル　６．６ａ、７，８．９．９ａ−−一一
てソー１−上県二−４−ｊ（二子−Ｚ土とＪ−リエ良ユ
　４−ｃｄ）インドール ９−メチルエステル（実施例１４）（０，３６５ｇ）を
乾燥メタノール（４ＣＩｌ＋）中に熔解した溶液を無水
条件下で攪拌しながら、これに、硼水素化ナトリウム（
０，２５２ｇ）を添加して、激しく発泡させた。２時間
後、さらに硼水素化す１リウム（０，０６７ｇ）を添加
した。初期の発泡が沈静した後、反応混合物を６０゛Ｃ
に加熱した。反応が完了したごとが示されかつ４時間後
、水（４ＣＪ）を注意して添加し、濁った混合物を室温
へ冷却させた。水溶液からクロロホルムで生成物を抽出
し、抽出液を合わ−Ｖて水（５Ｍ）で洗浄し、乾燥し、
真空下に蒸発させて、表題化合物を融点１２４〜１２７
℃の黄白色泡状物として得た。

Ｌ　Ａ　Ｈ、’　−およヒ脱ヘンゼンスルホニル９−メ
チルエステル（実施例１４）（０，２５ｇ）を乾燥ジエ
チルエーテル（１０ｃＪ）中に熔解した溶液を無水条件
下で攪拌しながら、これに、水素化アルミニウムリチウ
ム（ＬＡＨ）　　（０，０４６ｇ）を添加した。２時間
後、さらにＬＡＨ（０，０４６ｇ）を添加し、反応混合
物を加熱、還流させた。

反応は、５時間後に完了したことが示された。水（１０
ｃ１）１）を注意して添加して、直ちに紫状固体の沈澱
を起こさせ、混合物を真空下に蒸発させて黄白色残留物
を得た。

残留物をエタノール（５ｃ＋＋＋）中に困難ではあるが
溶解させ、攪拌しながら水酸化カリウム（０，１７１ｇ
）を添加した。１５時間還流後、全溶媒を真空下に除去
して橙白色固体を得た。

クロロホルム−メタノール（１：　１）で溶出するシリ
カゲル６０上での精製によって、表題化合物を融点１２
１〜１２５℃（分解）の黄褐色固体として得た。

実施例２４ ９−ヒドロキシメチル−７−メチル−６，５ａ。

さきに記載した脱ベンゼンスルホニル法（実施例２２）
（０，２３８ｇ＞を用い、還流エタノール中で水酸化カ
リウムと反応させ、反応物をクロロホルム−メタノール
（３：１）で溶出するシリカゲル６０上での精製によっ
て、表題化合物を融点１２１〜１２５℃（分解）の黄褐
色固体として得た。

天妻ｌ引Ｌ】 酉 Ｎ−ベンゼンスルボニル−９−カルボン酸アミド（実施
例１８）（０，０６７ｇ）をピリジン（２ｃＪ）に溶解
した溶液を攪拌しながら、これに、塩化ｐ−トルエンス
ルホニル（０，１６１ｇ）を添加し、反応混合物を９０
〜１００℃に加熱した。４時間後、反応は完了したこと
が示され、全溶媒を真空下に除去して褐色塗抹を得た。

クロロホルム（２５ｃＪ）および水（２５ｃ＋ｄ）を添
加し、残留物を分配させ、抽出液から不純な生成物を暗
黄色固体として得た。

クロロホルム−メタノール（１０：　１）で溶出するシ
リカゲル６０上での精製によって、ジエチルエーテルと
共につき砕いた後、表題化合物を融点１３６〜１３９℃
（分解）の淡黄色固体として得た。

遊離インドール−９−カルボン酸アミド（実施例２０）
　　（０，０３１ｇ’）を乾燥ジメチルボルムアミド（
ｌｃｆｌｌ）に溶解した溶液を０℃に於て無水条件下で
攪拌しながら、これに、塩化チオニル（０，０２ａ（）
を添加して目に見える反応を起こさせた。反応は２０分
後に完了したことが示された。

水（５ｄ）を添加し、高真空下に全溶媒を除去（〈３０
℃）して橙色塗抹を得た。

クロロホルム−メタノール（５：１）で溶出するシリカ
ゲル６０−ヒでの精製によって、４０〜６０℃石油エー
テルと共につき砕いた後、表題化合物を融点７７〜８０
℃（分解）の黄褐色固体として得た。

実施例２７ Ｎ−ベンゼンスルホニル−９−アセトアミド（実施例１
０）（０，１５ｇ）を攪拌しながら、これにヒドラジン
水化物（４ｅＪ）を添加し、混合物を無水条件下で加熱
、還流させた。２４時間後、全固体は溶解して橙色透明
溶液となった。高真空下に全溶媒を除去（〈３０℃）し
て、水（ＩＯＣＪ）およびアセトン（２Ｘ１０ｃ＋ａ）
と共につき砕いた後、橙色固体を得た。

クロロホルム−メタノール−濃アンモニア（２０：２：
１）で溶出するシリカゲルＧＦ２５４分取プレート上で
の精製によって、表題化合物を融点９５〜９７℃（分解
）の黄橙色固体として得た。

９−アセチル化合物（実施例４）をエタノール（２ｃｄ
）に溶解した溶液を攪拌しながら、これに硼水素化ナト
リウム（０，００７５ｇ）を添加し、目に見える反応を
起こさせた。２時間後、反応が完了したことが示された
。水（２０ｃＪ）およびジクロロメタン（２０ｄｌ）を
添加し、混合物を分配させ、分離した水層をジクロロメ
タン（２０ｃ＋Ｊ）で再抽出し、真空下に蒸発させた後
、黄白色固体を得た。

クロロホルム−メタノール（４：１）で溶出するシリカ
ゲル６０上での精製によって、表題化合物を融点９０〜
９２℃の白色固体（０，０９０ｇ）として得た。

９−アセチル化合物（０，０５１ｇ）をエタノール（ｌ
ｃＪ）に溶解した溶液を攪拌しながら、これに２．４−
ジニトロフェニルヒドラジン（０，０３７５ｇ）をエタ
ノール（４Ｃｆｆｌ）に熔解した溶液および９８％硫酸
（０，１５ｃｆｆｌ）を添加した。後者は固体の沈殿を
生じさゼた。反応混合物を６０℃に加熱し、１　時間ｔ
＆　、さらに２．４−ジニトロフェニルヒドラジン（０
，０３’１ｇ）を添加した。この生成物をクロロボルム
（２０ｃ＋＋ｌ）で抽出することによって、暗黄橙色固
体として単離した。

クロロボルム−メタノール（２０１）で溶出するシリカ
ゲル６０上での精製によって、表題化合物を融点１３５
〜１３７℃（分Ｍ）の鮮黄色固体として得た。

エタン−１，２−ジオール（０，０７ｃＪ）と乾燥ベン
ゼン（２ｄ）とをディーンアンドスターク（Ｄｅａｎ’
　ａｎｄ　５ｔａｒｋ　）共沸蒸留装置中で加熱して水
を完全に除去した。この無水の溶液を冷却し、これに９
−アセチル化合物（実施例４）（０，０５ｇ）と溶融ｐ
−トルエンスルホン酸（０，００２５ｇ）とを添加し、
混合物を４時間加熱、還流させた。

ジクロロメタン（２０ａＪ）と水（２０ａ１））とを添
加し、生成物を黄白色塗法として単離した。

９−アセチル化合物（実施例４）（０，２０ｇ）の脱ヘ
ンゼンスルポニルを、既述の方法により、還流エタノー
ル中で水酸化力リウＪ−ニよって行った。

クロｌ：）　；４ｚルム−メタノール（２１）で溶出す
るシリカゲル６０上での精製によって、表題化合物を融
点１９５〜１９８℃（分解）の白色固体として得た。

本発明の化合物は、典型的な調合物の製造に用いること
ができ、例えば下記のものが代表的調合物であり、活性
成分は本発明の薬理学的に活性な化合物の１つである。

実施例３２ 活性成分　　　　　　　　　１００■ 乾燥殿粉　　　　　　　　　４００■ ポリビニルピロリドン　　　　５０■ ステアリン酸　　　　　　　　　２０■活性成分と殿粉
とを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンのアルコール
溶液で塊状にした。この塊状物を篩を通して押出し、乾
燥し、分粒し、ナトリウムカルボキシメチル殿粉および
ステアリン酸と混合した後、錠剤機で圧縮する。６２０
■の重量の錠剤が得られる。

実施例３３ カプセル 活性成分　　　　　　　　　　５０■ 流動性殴粉　　　　　　　　３００■ シリコ一ン流体　　　　　　　　５ｒＩｇ殿粉の一部を
シリコーン流体と混合し、この粉末に、活性成分と殿粉
の残りとを添加する。この混合物を硬質ゼラチンカプセ
ル中に充填する。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式（ I ）中、Ｒ＾１は脂肪族または芳香族官能
   基であり、Ｒ＾２およびＲ＾３は、おのおのが水素また
   はＣ＿１＿−＿４アルキルまたは保護基である〕の化合
   物およびその塩。
2. （２）Ｒ＾１が脂肪族または芳香族官能基であり、Ｒ＾
   ２が水素またはＣ＿１＿−＿４アルキルまたは保護基で
   あり、Ｒ＾３がＣ＿１＿−＿４アルキルである特許請求
   の範囲第（１）項記載の式（ I ）の化合物。
3. （３）Ｒ＾２が水素またはＣ＿１＿−＿４アルキルであ
   る特許請求の範囲第（２）項記載の化合物。
4. （４）Ｒ＾１がＣＨ＿３ＣＯ−であり、Ｒ＾２が水素ま
   たは保護基であり、Ｒ＾３がＣ＿１＿−＿４アルキルで
   ある特許請求の範囲第（２）項記載の化合物。
5. （５）Ｒ＾１が−ＣＯＯＣ＿１＿−＿４アルキルであり
   、Ｒ＾２が水素または保護基であり、Ｒ＾３がＣ＿１＿
   −＿４アルキルである特許請求の範囲第（２）項記載の
   化合物。
6. （６）製剤として使用するための特許請求の範囲第（１
   ）項記載の式（ I ）の化合物。
7. （７）特許請求の範囲第（１）項〜第（５）項のいずれ
   かに記載の化合物をそのための製剤上受容できる担体と
   混合して含む製剤調合物。
8. （８）特許請求の範囲第（１）項〜第（５）項のいずれ
   かに記載の化合物をそのための製剤上受容できる担体と
   混合して含む製剤調合物。
9. （９）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔上記式（II）中、Ｒ＾２は水素またはＣ＿１＿−＿４
   アルキルまたは保護基であり、Ｒ＾３はＣ＿１＿−＿４
   アルキルまたは保護基であり、−ＯＸは脱離基である〕 の化合物の転位によってＲ＾１が−ＣＯＣＨ＿３である
   式（ I ）の化合物を得ることおよび随意にＲ＾１基を
   別の脂肪族または芳香族官能基へ転化させるかあるいは
   Ｒ＾２またはＲ＾３が保護基であるときにはそのＲ＾２
   またはＲ＾３を除去することからなる特許請求の範囲第
   （１）項記載の式（ I ）の化合物の製造法。
10. （１０）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、Ｒ＾２は水素またはＣ＿１＿−＿４アルキ
    ルまたは保護基であり、Ｒ＾３はＣ＿１＿−＿４アルキ
    ルまたは保護基であり、かつＸは水素であるかあるいは
    −ＯＸは脱離基である） の化合物。