JPS6143355B2 - - Google Patents

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JPS6143355B2
JPS6143355B2 JP58136917A JP13691783A JPS6143355B2 JP S6143355 B2 JPS6143355 B2 JP S6143355B2 JP 58136917 A JP58136917 A JP 58136917A JP 13691783 A JP13691783 A JP 13691783A JP S6143355 B2 JPS6143355 B2 JP S6143355B2
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JP
Japan
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ticlopidine
platelet aggregation
hcl
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JP58136917A
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JPS5942388A (ja
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Tomaso Teshitore Pietoro
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
この発明は５―（ｏ―クロロベンジル）―４，
５，６，７―テトラヒドロチエノ〔３，２―ｃ〕
ピリジンの新規なヒドロキシベンゼンスルホン酸
塩および該ヒドロキシベンゼンスルホン酸塩を活
性成分とする血小板凝集抑制剤に関する。 この発明の新規な化合物は血小板凝集抑制活
性、血管保護活性および血液脂質平衡の標準化活
性を有する。 この発明の化合物は次の一般式（） （式中のＲはＨ、OH又はSO3H、R1はＨ又は
OHを示すがＲ＝OHの場合はR1は必ずＨであ
り、ｎは１又は２を示す） で表わすことができる。 ５―（ｏ―クロロベンジル）―４，５，６，７
―テトラヒドロチエノ〔３，２―ｃ〕ピリジン
（以下チクロピジンという）が血小板凝集抑制薬
であることは知られている。その作用機序は血小
板層におけるサイクリツクAMP、抗血栓症プロ
スタグランジン（PGE1およびPGE2）並びにプロ
スタシクリン（PGI2）の過剰生成に存する。さら
にチクロピジンはフイブロネクチン
（fibronectine）を抑制してこれに伴つて血小板の
凝集と付着性の拮抗作用を招来する。この他のチ
クロピジンの特性は赤血球に作用して赤色細胞の
粘性減少を起こすことである。 若干のヒドロキシベンゼンスルホン酸類の血管
保護活性は周知である。これらの酸は選択的に動
静脈の毛細血管に作用して抵抗性と透過性を標準
化する。さらにこれらは抗出血および抗滲出活性
を有する。これらの薬剤に対して特発的ジスリピ
デミア（dislipidaemia）における標準化活性が
証明された。 発明者はチクロピジンを若干のヒドロキシベン
ゼンスルホン酸の塩とすることによつて出発化合
物より一層完全な治療活性、一層低い毒性および
一層低い副作用を示す化合物が得られることを確
かめた。さらに、投与後単一成分を徐々に放出す
るので治療活性が一層長く持続する。 著しい血小板凝集抑制を招来することができる
この薬剤の量は、ラツトによる予備試験の示す如
く、同様に強い降下を示すのに必要なチクロピジ
ン量より少ない。この事は望まない降下を著しく
減少することになり、特に出血時間を減少するこ
とになる。 この発明の化合物について薬理学的見地より特
性を明らかにするために試験を行つた。 とくに、一例として、チクロピジンを２，５―
ジヒドロキシベンゼンスルホン酸の塩とすること
によつて得られた塩を用いた場合の結果について
示す（前記塩を以下Ｃ―１という）。 ADPの招来する血小板凝集に対する効果薬剤の
単独投与 ADPの招来する血小板凝集に対する、この発
明の化合物Ｃ―１または対照化合物チクロピジン
―HClの単独投与による効果を表１にまとめて示
す。試験方法は、以下に示すような、ウイスター
ラツトを試験動物とする試験管的方法である。 試験動物： 体重約240ｇの35匹の雄のウイスターラツト。
ラツトは、マクロロンケージ（Macrolon cage）
中、温度22±２℃で自然光下、湿度65％でモリニ
社（Morini Co.）のペレツト状食物と水任意量
を与える。 薬剤：Ｃ―１又はチクロピジン―HCl 薬剤投与経路：食道カテーテルによる経口投与。 薬剤ビヒクル：0.5％メトセル（ダウ・ケミカル
社製メチルセルロース）水溶液 方法： 動物を無作為に６群に分け、各群５匹ずつとし
た。対照群も５匹の動物で構成した。 各群の投与薬剤及び薬量は、次の通りであつ
た。 群１＝対照―ビヒクルのみ 群２＝Ｃ―１ 25mg／Kg（16.7mg／Kgチクロピジ
ン―HCl） 群３＝Ｃ―１ 50mg／Kg（33.3mg／Kgチクロピジ
ン―HCl） 群４＝Ｃ―１ 100mg／Kg（66.7mg／Kgチクロピ
ジン―HCl） 群５＝チクロピジン―HCl 25mg／Kg 群６＝チクロピジン―HCl 50mg／Kg 群７＝チクロピジン―HCl 100mg／Kg 試験薬剤は、ラツトを１夜絶食させた後、午前
9.00時頃に１回の単独薬量でラツトに投与され
た。 この処置から２時間後、動物を犠牲にし、血液
を3.13％クエン酸塩溶液を入れた試験管に集め
た。クエン酸塩加血液を230ｇで７分間遠心分離
して血小板に富む血漿（PRP）を得た。 PRPの0.5mlにトリス塩緩衝剤中のADP（凝集
剤）（10μＭ）0.1mlを加え、次いで全体を急速に
混合した。 血小板凝集は、ブリストンアグレゴメーター
（Brystonaggregometer）により30℃で1000r.p.m
でのかきまぜ下光学計測法的に測定された。 曲線のピークは、ADP添加後のPRPの最大透
過度に一致する。（BormG.V.R）、Nature4832、
６月９日、927ページ（1962年）；MustardJ.F.
et al：J.Lab.Clin.Med.第64巻、548ページ（1961
年）。 この曲線のピーク値が小さい程血小板の凝集が
起こりにくいこと、すなわちピーク値が小さい程
試験に用いた薬剤の凝集抑制効果が大きいことを
示す。試験結果を表１に示す。
【表】
【表】 表１の結果から、両薬剤の対照と比較した血小
板凝集抑制効果が用いた全薬量にわたつて顕著で
あることは、明らかである：統計的計算方法であ
るダンネツト試験（Dunnets test）は常に有意で
ある。 Ｃ―１の血小板凝集抑制活性をチクロピジン―
HClのそれと同一ベースで比較（Ｃ―１のチクロ
ピジン―HCl換算量で比較）すると、この単独投
与の場合には両者の間に本質的な差は認められな
い。しかし、後に述べるようにＣ―１の毒性は、
（同一ベースで比較しても）チクロピジン―HCl
よりはるかに小さいので、Ｃ―１の方が明らかに
有利である。 薬剤の連続投与 ADPの招来する血小板凝集（10μｍ）に対す
る両薬剤の連続投与の効果を示す。 試験方法は、試験動動に表２に示す両薬剤の薬
量（日用量）を引き続いて４日間投与した点を除
いて前記単独投与の場合の試験方法と同じであ
る。 結果を表２に、また表２のデータの解析を行つ
た方法：「生物薬量の平行線評価方法」による解
析結果をまとめて表２―Ａに示す。
【表】
【表】 平 均 統計 平 均 統計
値 偏差 値 偏差

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中のＲはＨ、OH又はSO3H、R1はＨ又は
    OHを示すがＲ＝OHの場合はR1は必ずＨであ
    り、ｎは１又は２を示す）で表され、血小板凝集
    抑制活性、血管保護活性および血液脂質平衡の標
    準化活性を有する５―（ｏ―クロロベンジル）―
    ４，５，６，７―テトラヒドロチエノ〔３，２―
    ｃ〕ピリジンのヒドロキシベンゼンスルホン酸
    塩。 ２ ヒドロキシベンゼンスルホン酸が２，５―ジ
    ヒドロキシベンゼンスルホン酸である特許請求の
    範囲第１項記載の塩。 ３ ヒドロキシベンゼンスルホン酸が２，５―ジ
    ヒドロキシベンゼン―１，４―ジスルホン酸であ
    る特許請求の範囲第１項記載の塩。 ４ 一般式（） （式中のＲはＨ、OH又はSO3H、R1はＨ又は
    OHを示すがＲ＝OHの場合はR1は必ずＨであ
    り、ｎは１又は２を示す）で表される一つの化合
    物を活性成分とし、これとともに製薬上許容し得
    る担体、賦形剤または担体および賦形剤の一つ又
    は二つ以上を含む血小板凝集抑制剤。
JP58136917A 1982-07-28 1983-07-28 ５−（０−クロロベンジル）−４，５，６，７−ラトラヒドロチエ）（３，２−ｃ）ピリジンのヒドロキシベンゼンスルホン酸塩および該ヒドロキシベンゼンスルホン酸塩を有効成分とする血 Granted JPS5942388A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT22600-A/82 1982-07-28
IT8222600A IT8222600A0 (it) 1982-07-28 1982-07-28 Nuovi idrossibenzensolfonati della 5-(o-clorobenzil)-4,5,6,7-tetraidro tieno parentesi quadra aperta 3,2-c parentesi quadra chiusa piridina.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5942388A JPS5942388A (ja) 1984-03-08
JPS6143355B2 true JPS6143355B2 (ja) 1986-09-26

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ID=11198302

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP58136917A Granted JPS5942388A (ja) 1982-07-28 1983-07-28 ５−（０−クロロベンジル）−４，５，６，７−ラトラヒドロチエ）（３，２−ｃ）ピリジンのヒドロキシベンゼンスルホン酸塩および該ヒドロキシベンゼンスルホン酸塩を有効成分とする血

Country Status (6)

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US (1) US4554278A (ja)
EP (1) EP0099988B1 (ja)
JP (1) JPS5942388A (ja)
AT (1) ATE20067T1 (ja)
DE (1) DE3363731D1 (ja)
IT (1) IT8222600A0 (ja)

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DE3363731D1 (de) 1986-07-03
EP0099988A1 (en) 1984-02-08
EP0099988B1 (en) 1986-05-28
IT8222600A0 (it) 1982-07-28
US4554278A (en) 1985-11-19
JPS5942388A (ja) 1984-03-08
ATE20067T1 (de) 1986-06-15

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