JPS6144844B2 - - Google Patents
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- JPS6144844B2 JPS6144844B2 JP55189437A JP18943780A JPS6144844B2 JP S6144844 B2 JPS6144844 B2 JP S6144844B2 JP 55189437 A JP55189437 A JP 55189437A JP 18943780 A JP18943780 A JP 18943780A JP S6144844 B2 JPS6144844 B2 JP S6144844B2
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- Japan
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- arginine
- ester
- animals
- glucocorticosteroid
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- General Health & Medical Sciences (AREA)
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- Medicinal Chemistry (AREA)
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- General Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
本発明は糖質副腎皮質ステロイドとＬ−アルギ
ニンの脂肪族一価アルコールエステルとを有効成
分として含有するシヨツクの治療に有用な薬剤に
関する。 天然の副賢皮質ホルモンおよびそれらの合成誘
導体は非常に高い治療活性を示すが、これら化合
物の生物学的活性は残念ながら特異性を欠き、お
そらくコーチゾンおよびコーチゾン型化合物によ
る治療中にみられる数種の副作用はそのためであ
ることがすでに知られている。明らかに、コーチ
ゾン、コーチゾン型化合物またはコーチゾン型化
合物の誘導体を含有し、かつ特異的な治療活性を
有する薬剤を見出すことが望まれており、これに
よりさらに低い投与量で治療が可能となる。コー
チゾンおよびコーチゾン型化合物の特異性を改善
する目的が達成されれば、副作用を減じることお
よび低い投与量での効果的治療が達成できるであ
ろうことが明白である。 本発明においては、糖質副腎皮質ステロイド、
とくにその典型的なものと考えられる６−α−メ
チル−プレドニゾロン−21−ヘミサクシニツクア
シツドの塩の治療活性が、これをＬ−アルギニン
の脂肪族一価アルコールエステルと併用するとき
は実質的に増加することが見出された。この相乗
効果を生じさせるに必要なＬ−アルギニンエステ
ルの量は広範囲に亘つて変えうるが、通常これら
２つの物質は約１：１のモル比で使用される。 本出願人は別途昭和55年12月26日付で提出した
特許出願〔イタリア国特許出願第28416A／79号
（1979年12月28日出願）に基づく優先権主張出
願〕においてＬ−アルギニンの脂肪族アルコール
エステル類の治療活性を明らかにしたが、このＬ
−アルギニンのエステル類は一般式： （式中、X-は有機または無機の医薬上許容されう
るアニオンであり、Ｒはアルキル基である）で表
わされたものである。 前記特許出願においては、シヨツクなどの治療
に有用な薬剤が前記Ｌ−アルギニンの脂肪族一価
アルコールエテチルを好ましくは5.5〜8.5のPH値
において水に溶解するか、もしくは有機または無
機酸から形成した対応する塩を用いることにより
えられることが記載されている。 本発明によれば、前記Ｌ−アルギニンの脂肪族
一価アルコールエステル、たとえばメチルエステ
ルまたはその酸付加塩、たとえば塩酸塩を糖質副
腎皮質ステロイド、たとえば６−α−メチル−プ
レドニゾロン−21−ヘミサクシニツクアシツドの
塩、たとえばナトリウム塩またはそれと同等な塩
と共に含有する薬剤が各種シヨツク、とくに菌体
内毒素（エンドトキシン）により惹起されるシヨ
ツクおよびアナフイラキーシヨツクの保護に実質
的に高い活性を示し、この活性は個々の成分を
別々に使用したばあいにえられる活性よりも実質
的に高いことが見出された。さらに詳細に述べれ
ば、等価な投与量（同一レベルの有効投与量）に
ついて、本発明により達成される保護効果は別々
に使用された化合物の活性に基づいて予測されう
る効果より実質的に高い。したがつて、この副腎
皮質ステロイドとＬ−アルギニンのエステルとの
組合わせは治療効果の相乗作用を生じることが明
らかである。 本発明の薬剤の使用形態、投与方法などはとく
に制限されないが、たとえば溶液（たとえば生理
食塩水などの水溶液）の形態で非経口的投与法で
投与される。 つぎに試験例をあげて本発明の薬剤の治療活性
を説明する。 試験例 １ 〔エンドトキシンにより惹起されるシヨツクに
おける６−α−メチル−ブレドニゾロン−21−
ヘミサクシニツクアシツド・ナトリウム塩の保
護効果の増加〕 エンドトキシンによるシヨツクをエイ・バーテ
リ（A.Bertelli）とエル・ゾナチ（L.Donati）の
“ジ・インフルエンス・オブ・サム・エンザイム
ズ・アンド・エンザイムズ・インヒビターズ・イ
ン・シヨツク（The Influence of Some
Enzymes and Enzymes Inhibitors in Shock）
“ 、”シヨツク・バイオケミカル・フアマシユー
チカル・アンド・クリニカル・アスペクツ
（Shock Biochemical、Pharmaceutical and
Clinical Aspects）”、エイ・バーテリとエヌ・バ
ツク（N.Back）編”アドバンシーズ・イン・イ
クスペリメンタル・メデイスン・アンド・バイオ
ロジイ（Advances in Experimental Medicine
and Biology）”第９巻（プレナム・プレス、ニユ
ーヨーク−ロンドン、1970）、215頁に報告されて
いる方法にしたがつて惹起した。 この試験には、制限した食餌と水の自由摂取の
条件下で21±１℃の温度であらかじめ10日間安定
化した体重120±10ｇのウイスター系雄性ラツト
を用いた。試験の24時間前に無作為化の目的で各
10匹の群に分けた。各投与量につき６動物群で試
験した。 エス・エンテリチジス（S.Enteritidis）〔ジフ
コ・ラボラトリーズ（Difco Labs.）〕から入手し
たリポポリサツカライドＢをエンドトキシンとし
て使用し、動物に10mg/Kgの用量で腹腔内投与し
た。この投与は、供試物質の非経口投与後１時間
目、あるいは対照群においては動物の体重のキロ
グラムあたり同容量の生理食塩水の投与後１時間
目に行なつた。供試物質は生理食塩水溶液とし、
それを0.12ml／ラツトの割合で投与した。 死亡率を対照群の動物との比較において24時間
後に実験群の動物について求めた。結果を第１表
に示す。
ニンの脂肪族一価アルコールエステルとを有効成
分として含有するシヨツクの治療に有用な薬剤に
関する。 天然の副賢皮質ホルモンおよびそれらの合成誘
導体は非常に高い治療活性を示すが、これら化合
物の生物学的活性は残念ながら特異性を欠き、お
そらくコーチゾンおよびコーチゾン型化合物によ
る治療中にみられる数種の副作用はそのためであ
ることがすでに知られている。明らかに、コーチ
ゾン、コーチゾン型化合物またはコーチゾン型化
合物の誘導体を含有し、かつ特異的な治療活性を
有する薬剤を見出すことが望まれており、これに
よりさらに低い投与量で治療が可能となる。コー
チゾンおよびコーチゾン型化合物の特異性を改善
する目的が達成されれば、副作用を減じることお
よび低い投与量での効果的治療が達成できるであ
ろうことが明白である。 本発明においては、糖質副腎皮質ステロイド、
とくにその典型的なものと考えられる６−α−メ
チル−プレドニゾロン−21−ヘミサクシニツクア
シツドの塩の治療活性が、これをＬ−アルギニン
の脂肪族一価アルコールエステルと併用するとき
は実質的に増加することが見出された。この相乗
効果を生じさせるに必要なＬ−アルギニンエステ
ルの量は広範囲に亘つて変えうるが、通常これら
２つの物質は約１：１のモル比で使用される。 本出願人は別途昭和55年12月26日付で提出した
特許出願〔イタリア国特許出願第28416A／79号
（1979年12月28日出願）に基づく優先権主張出
願〕においてＬ−アルギニンの脂肪族アルコール
エステル類の治療活性を明らかにしたが、このＬ
−アルギニンのエステル類は一般式： （式中、X-は有機または無機の医薬上許容されう
るアニオンであり、Ｒはアルキル基である）で表
わされたものである。 前記特許出願においては、シヨツクなどの治療
に有用な薬剤が前記Ｌ−アルギニンの脂肪族一価
アルコールエテチルを好ましくは5.5〜8.5のPH値
において水に溶解するか、もしくは有機または無
機酸から形成した対応する塩を用いることにより
えられることが記載されている。 本発明によれば、前記Ｌ−アルギニンの脂肪族
一価アルコールエステル、たとえばメチルエステ
ルまたはその酸付加塩、たとえば塩酸塩を糖質副
腎皮質ステロイド、たとえば６−α−メチル−プ
レドニゾロン−21−ヘミサクシニツクアシツドの
塩、たとえばナトリウム塩またはそれと同等な塩
と共に含有する薬剤が各種シヨツク、とくに菌体
内毒素（エンドトキシン）により惹起されるシヨ
ツクおよびアナフイラキーシヨツクの保護に実質
的に高い活性を示し、この活性は個々の成分を
別々に使用したばあいにえられる活性よりも実質
的に高いことが見出された。さらに詳細に述べれ
ば、等価な投与量（同一レベルの有効投与量）に
ついて、本発明により達成される保護効果は別々
に使用された化合物の活性に基づいて予測されう
る効果より実質的に高い。したがつて、この副腎
皮質ステロイドとＬ−アルギニンのエステルとの
組合わせは治療効果の相乗作用を生じることが明
らかである。 本発明の薬剤の使用形態、投与方法などはとく
に制限されないが、たとえば溶液（たとえば生理
食塩水などの水溶液）の形態で非経口的投与法で
投与される。 つぎに試験例をあげて本発明の薬剤の治療活性
を説明する。 試験例 １ 〔エンドトキシンにより惹起されるシヨツクに
おける６−α−メチル−ブレドニゾロン−21−
ヘミサクシニツクアシツド・ナトリウム塩の保
護効果の増加〕 エンドトキシンによるシヨツクをエイ・バーテ
リ（A.Bertelli）とエル・ゾナチ（L.Donati）の
“ジ・インフルエンス・オブ・サム・エンザイム
ズ・アンド・エンザイムズ・インヒビターズ・イ
ン・シヨツク（The Influence of Some
Enzymes and Enzymes Inhibitors in Shock）
“ 、”シヨツク・バイオケミカル・フアマシユー
チカル・アンド・クリニカル・アスペクツ
（Shock Biochemical、Pharmaceutical and
Clinical Aspects）”、エイ・バーテリとエヌ・バ
ツク（N.Back）編”アドバンシーズ・イン・イ
クスペリメンタル・メデイスン・アンド・バイオ
ロジイ（Advances in Experimental Medicine
and Biology）”第９巻（プレナム・プレス、ニユ
ーヨーク−ロンドン、1970）、215頁に報告されて
いる方法にしたがつて惹起した。 この試験には、制限した食餌と水の自由摂取の
条件下で21±１℃の温度であらかじめ10日間安定
化した体重120±10ｇのウイスター系雄性ラツト
を用いた。試験の24時間前に無作為化の目的で各
10匹の群に分けた。各投与量につき６動物群で試
験した。 エス・エンテリチジス（S.Enteritidis）〔ジフ
コ・ラボラトリーズ（Difco Labs.）〕から入手し
たリポポリサツカライドＢをエンドトキシンとし
て使用し、動物に10mg/Kgの用量で腹腔内投与し
た。この投与は、供試物質の非経口投与後１時間
目、あるいは対照群においては動物の体重のキロ
グラムあたり同容量の生理食塩水の投与後１時間
目に行なつた。供試物質は生理食塩水溶液とし、
それを0.12ml／ラツトの割合で投与した。 死亡率を対照群の動物との比較において24時間
後に実験群の動物について求めた。結果を第１表
に示す。
【表】
アナフイラキシーシヨツクをエス・エム・フア
イムベルク（S.M.Feimberg）のJ.Pharmacol.
Exp.Therap.、99、195（1950）の方法で惹起し
た。この試験には、制限した食餌と水の自由摂取
の条件下で21±１℃の温度で10日間あらかじめ安
定化した平均体重350±20ｇの雄性白色モルモツ
トを使用した。試験開始の３日前に無作為化の目
的で動物を各10匹の群に分けた。各々の投与量に
ついて３動物群で試験した。 感作はウマの全血清、すなわち保存剤で処理さ
れていないウマ血清を生理食塩水で１：10の比で
希釈し、１ml／モルモツトの投与レベルで静脈内
投与して行なつた。14日後供試物質の溶液を非経
口投与し、また対照群の動物に生理食塩水を非経
口投与した。同時に、アナフイラキシーを促進さ
せる物質として非希釈のウマ血清を１ml／モルモ
ツトの割合で静脈内投与した。死亡率は12時間後
に決定した。結果を第２表に示す。第２表中、用
いた記号および略称は第１表におけると同じであ
る。
イムベルク（S.M.Feimberg）のJ.Pharmacol.
Exp.Therap.、99、195（1950）の方法で惹起し
た。この試験には、制限した食餌と水の自由摂取
の条件下で21±１℃の温度で10日間あらかじめ安
定化した平均体重350±20ｇの雄性白色モルモツ
トを使用した。試験開始の３日前に無作為化の目
的で動物を各10匹の群に分けた。各々の投与量に
ついて３動物群で試験した。 感作はウマの全血清、すなわち保存剤で処理さ
れていないウマ血清を生理食塩水で１：10の比で
希釈し、１ml／モルモツトの投与レベルで静脈内
投与して行なつた。14日後供試物質の溶液を非経
口投与し、また対照群の動物に生理食塩水を非経
口投与した。同時に、アナフイラキシーを促進さ
せる物質として非希釈のウマ血清を１ml／モルモ
ツトの割合で静脈内投与した。死亡率は12時間後
に決定した。結果を第２表に示す。第２表中、用
いた記号および略称は第１表におけると同じであ
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 糖質副腎皮質ステロイドとＬ−アルギニンの
脂肪族一価アルコールエステルとを有効成分とし
て含有するシヨツク治療用薬剤。 ２ 糖質副腎皮質ステロイドが６−α−メチルプ
レドニゾロン−21−ヘミサクシニツクアシツドの
塩であり、Ｌ−アルギニンのエステルがメチルエ
ステルである特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ３ 糖質副腎皮質ステロイドとＬ−アルギニンの
エステルが約１：１のモル比である特許請求の範
囲第１項または第２項記載の薬剤。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT28417/79A IT1127322B (it) | 1979-12-28 | 1979-12-28 | Composizioni farmaceutiche con esaltazione dell'attivita' terapeutica di cortisonici |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56103113A JPS56103113A (en) | 1981-08-18 |
| JPS6144844B2 true JPS6144844B2 (ja) | 1986-10-04 |
Family
ID=11223560
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18943780A Granted JPS56103113A (en) | 1979-12-28 | 1980-12-26 | Drug for shock treatment |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4282217A (ja) |
| JP (1) | JPS56103113A (ja) |
| AR (1) | AR224288A1 (ja) |
| AU (1) | AU524820B2 (ja) |
| BE (1) | BE886758A (ja) |
| BR (1) | BR8008493A (ja) |
| CA (1) | CA1161362A (ja) |
| DE (1) | DE3027039C2 (ja) |
| DK (1) | DK524080A (ja) |
| ES (1) | ES8205417A1 (ja) |
| FI (1) | FI803767L (ja) |
| FR (1) | FR2472388A1 (ja) |
| GB (1) | GB2066072B (ja) |
| GR (1) | GR72504B (ja) |
| IE (1) | IE50549B1 (ja) |
| IN (1) | IN152354B (ja) |
| IT (1) | IT1127322B (ja) |
| LU (1) | LU83029A1 (ja) |
| NL (1) | NL182775C (ja) |
| NO (1) | NO803916L (ja) |
| PH (1) | PH17384A (ja) |
| PT (1) | PT72274B (ja) |
| SE (1) | SE8009103L (ja) |
| ZA (1) | ZA807516B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6310084U (ja) * | 1986-07-07 | 1988-01-22 |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1201511B (it) * | 1985-12-23 | 1989-02-02 | Italfarmaco Spa | Derivati citoprotettivi in patologie a base ischemica,loro preparazione e composizioni che li cntengono |
| US5216025A (en) * | 1989-09-13 | 1993-06-01 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Nitric oxide synthesis inhibitors for potentiating the action of pressor agents in certain hypotensive patients |
| US5059712A (en) * | 1989-09-13 | 1991-10-22 | Cornell Research Foundation, Inc. | Isolating aminoarginine and use to block nitric oxide formation in body |
| US5028627A (en) * | 1989-09-13 | 1991-07-02 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method of using arginine derivatives to inhibit systemic hypotension associated with nitric oxide production or endothelial derived relaxing factor |
| US5158883A (en) * | 1989-09-13 | 1992-10-27 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method of using aminoarginine to block nitric oxide formation in vitro |
| US5312835A (en) * | 1989-09-13 | 1994-05-17 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Use of cardiotonic drugs and inhibitors of nitric oxide synthesis to alleviate pathologic hypotension |
| US5770623A (en) * | 1989-09-13 | 1998-06-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Argine antagonists for inhibition of systemic hypotension associated with nitric oxide production or endothelial derived relaxing factor |
| GB8929076D0 (en) * | 1989-12-22 | 1990-02-28 | Scras | Treatment of shock by blocking agents of edrf effect or formation |
| US5395612A (en) * | 1990-03-27 | 1995-03-07 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method for treating systemic hypotension caused by sepsis or cytokine using arginase in combination with an α1 adrenergic agonist |
| US5196195A (en) * | 1990-03-27 | 1993-03-23 | Cornell Research Foundation, Inc. | Use of arginase to control nitric oxide formation |
| SE468881B (sv) * | 1991-01-09 | 1993-04-05 | Kabi Pharmacia Ab | Anvaendning av vissa foereningar foer framstaellning av laekemedel foer behandling av endotoxininducerade effekter samt saett att avlaegsna endotoxiner ur diverse loesningar |
| US5132453A (en) * | 1991-03-22 | 1992-07-21 | Cornell Research Foundation, Inc. | N6 -(hydrazinoiminomethyl)lysine and method of inhibiting nitric oxide formation in body |
| US5273875A (en) * | 1991-03-22 | 1993-12-28 | Cornell Research Foundation, Inc. | N6 -(hydrazinoiminomethyl)lysine and method of inhibiting nitric oxide formation in body |
| US5374651A (en) * | 1991-09-27 | 1994-12-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for the treatment of hypotension with arginine free essential and essential amino acids and arginine derivatives |
| JP2534423B2 (ja) | 1991-12-26 | 1996-09-18 | コーネル・リサーチ・ファンデーション・インコーポレイテッド | 酸化窒素の過剰生産から生じる血管失調を阻止する阻害剤 |
| US5877176A (en) * | 1991-12-26 | 1999-03-02 | Cornell Research Foundation, Inc. | Blocking induction of tetrahydrobiopterin to block induction of nitric oxide synthesis |
| US5281627A (en) * | 1992-05-28 | 1994-01-25 | Cornell Research Foundation, Inc. | Substituted arginines and substituted homoarginines and use thereof |
| US5585402A (en) * | 1992-12-23 | 1996-12-17 | Glaxo Wellcome Inc. | Nitric oxide synthase inhibitors |
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| KR100472303B1 (ko) * | 2002-05-21 | 2005-03-08 | 김영미 | 결장표적성 프로드럭으로서의 코티코스테로이드21-설페이트 소듐 유도체 |
| US8439922B1 (en) | 2008-02-06 | 2013-05-14 | NiVasive, Inc. | Systems and methods for holding and implanting bone anchors |
| US9198698B1 (en) | 2011-02-10 | 2015-12-01 | Nuvasive, Inc. | Minimally invasive spinal fixation system and related methods |
| US9486256B1 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-08 | Nuvasive, Inc. | Rod reduction assemblies and related methods |
| US9974577B1 (en) | 2015-05-21 | 2018-05-22 | Nuvasive, Inc. | Methods and instruments for performing leveraged reduction during single position spine surgery |
| US10398481B2 (en) | 2016-10-03 | 2019-09-03 | Nuvasive, Inc. | Spinal fixation system |
| US11051861B2 (en) | 2018-06-13 | 2021-07-06 | Nuvasive, Inc. | Rod reduction assemblies and related methods |
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|---|---|---|---|---|
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| CA939265A (en) * | 1967-11-18 | 1974-01-01 | Yoshitaka Ikezuki | Injectable compositions for alleviating the pain incurred from administrations of injections |
| US3639585A (en) * | 1968-03-29 | 1972-02-01 | Res Inst Medicine Chem | Method of preventing corticosteroid-induced adverse effects on bon and compositions useful in said method |
| JPS5035061A (ja) * | 1973-07-28 | 1975-04-03 |
-
1979
- 1979-12-28 IT IT28417/79A patent/IT1127322B/it active
-
1980
- 1980-06-25 US US06/162,686 patent/US4282217A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-17 DE DE3027039A patent/DE3027039C2/de not_active Expired
- 1980-12-02 GR GR63528A patent/GR72504B/el unknown
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