JPS6144852A - ｔｅｒｔ−ブチルγ−ジメチルアミノβ−ヒドロキシブチレ−トおよびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （ＣＨ３）２Ｎ（：）１２　”Ｃ）ｌ（Ｌ　（００（（
ＣＨｉ）ｉ　　　　　（　Ｖ　）であられされる新規な
／ルカルニチンｔｅｒｔープチルエステルおよびその製
法に関する。

式（Ｖ）であられされるノルカルニチンｔｅｒｔーブチ
ルエステル（ｔｅｒｔ−プチルγージメチルアミノβー
ヒドロキシプチレート）は、カルニチン、およびたとえ
ばカルニチンジクロライドのアセチルカルニチントのよ
うなカルニチン誘導体の製造のために有用な中間体であ
る．カルニチンジクロライドの７セチルカルニテートは
、カルニチンの新規な誘導体であり、その物理化学的性
質およびその製法は、［アセチルカルニチンのエステル
、その製法およびそれを含有する医薬組成物」の発明の
名称のもとに本出願人によって１９８４年７月４日に出
ＩＩＩされたイタリア特許出願第４８５０３＾／８４号
明細書に開示されている。

ノルカルニチンｊｅｒｔーブチルエステルは、っぎのよ
うな反応式にしたがって製造される。

ＣＨ３−ＣＩＩ＝Ｃｌｌ−ＣＯＯＮ　　＋ＳＯＣ１２→
ＣＨ３ＣＨーＣＨーＣＯＣＩ（１）　　　　　　　　　
（ＩＩ） （Ｉ［Ｉ）　　　　　　　　　（ＩＶ）？■・ （Ｖ） しかしながら、（１）→（Ｉｔ）の工程、（Ｉｆ）→（
Ｉｌｌ）の工程および（１）→（ｆＶ）の工程はすでに
公知であり文献に記載されているので、本発明は（Ｗ）
→（Ｖ）の工程のみによって特徴づけられる。

事実、式（Ｉｆ）であられされる中間体は［ジャーナル
　オプ　ザ　アメリカン　予ミカル　ソサイエティ（Ｊ
．＾，Ｃ，Ｓ，）、５８巻、２４５０頁、１９３６年」
に記載されているようにして合成することができ、また
式（Ｉｌｌ）であられされる中間体および式（Ｉｔ’）
であられされる中間体は［ジャーナル　オブ　７Ｔ−マ
シェーティカル　サイエンス（Ｊ。

Ｐｂａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅ）、６４巻、１２６２頁、
１９７５年」に記載されているようにして合成すること
ができる。

さらに詳しくは、叙上の反応式による式（Ｖ）であられ
されるルノカルニチンｔｅｒｔープチルエステルの製法
は、 ＜８）式（Ｉ）であられされるクロトン酸を塩化チオニ
ルと縮合し、式（ｎ）であられされるクロトン酸クロラ
イドをうる工程、 ■酸受容体の存在下において式（Ｕ）であられされるク
ロトン酸クロライドをｔｅｒｔ−ブタノールと反応させ
て式（１）であられされるｔｅｒｔ−ブチルビニルアセ
テートをうる工程、 （Ｃ）式（ＩＩＩ）であられされるｔｅ”ｒｔ−ブチル
ビニルアセテートを肩−クロル遇安息香酸でエポキシ化
し、対応する式（ＩＶ）であられされるエポキシ化合物
をうる工程、 （以上の工程（、）、工程（ｂ）および工程（ｅ）は公
知の方法によって行なわれ、本発明は以下の工程（ｄ）
および工程（ｅ）によって特徴づけられる。）（ψ低級
アルキルアルコールに式（Ｗ）であられされるエポキシ
化合物を溶解させた溶液を、低級アルキルアルコールに
ジメチルアミンを溶解させた溶液と１　：０．９〜１　
：１．５のモル比（式（Ｗ）であられされるエポキシ化
合物二ツメチルアミン）で反応させ、反応混合物を不活
性ガス雰囲気下で約５〜３０℃において約３〜８時間た
もち、式（Ｖ）であられされる化合物をうる工程、およ
び （ｅ）工程（ｄ）でえられた反応混合物を真空下で濃縮
することによって該反応混合物から式（Ｖ）であられさ
れる化合物を分離し、残渣を水と混和しない溶媒で処理
し、希釈酸溶液で抽出し、つぎに約１２のｐＨ＊でアル
カリ性にし、有機溶媒で再抽出し、えちれた有機層を脱
水し、減圧下において蒸留によって有機溶媒を除去する
工程 からなる。

工程（ｄ）における低級フルキルアルコールはメタノー
ルが好ましく、工程（ｅ）における水と混和しない有ｅ
ｌ！１溶媒はエチルエーテルまたは酢酸エチルが好まし
い。

上述したように、本発明による式（Ｖ）であられされる
化合物は、たとえばカルニチンの製造に有用であるや一
見したところ、カルニチンの製造のために式（Ｖ）であ
られされる化合物から出発する必要はな（、式（１％’
）であられされるエポキシ化合物に直接トリメチルアミ
ンを反応させれば充分であるように思われる。しかし、
明白に思われることと対照的に、反応は所望の方向には
進まない〈ジャーナル　オプ　オーガニック　ケミスト
リー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、）、１９８０年、４
５巻、２７６３〜２７６６頁劃１゜それゆえ、側（Ｖ）
であられされる化合物をヨウ化メチルと反応させ、エス
テルを加水分解する必要がある。

つぎに本発明を実施例を用いてさらに詳しく説明するが
、本発明はもとよりこれらに限られるものでない。

実施例１ （ａ）クロトン酸クロライドの製造（［ジャーナルオブ
　ザ　アメリカン　ケミカル　ソサイエティ、５８巻、
２４５０頁、１９３６年１参照）ＣＨｓ−ＣＩ−ＣＩ−
ＣＯＯＨ＋　　５ＯＣｆｂ→ＣＩ１．Ｃｌｌ−Ｃｌ−Ｃ
０Ｃ＆クロトン酸１００ｇ（１，１６３モル）と５ＯＣ
ｔ＊　３５０ｉ＋１との混合物を、１１容の３つ目丸底
フラスコ中で機械的に攪拌しながら塩酸の生成が終わる
まで約６時間還流した。ビグロー（ｖｉｇｒｅｕｘ）カ
ラム（＋＋＝３０ｃｍ）中で蒸留を行ない、まず過剰の
塩化チオニル（ｂｐニア５〜８０℃）を除去した。えら
れた蒸留物を１１８〜１２０℃（ポットの温度は１２４
℃）にたもち、クロトン酸クロライド８０ｇをえた。収
率は６５．８％であった。

φ）ｔｅｒｔ−ブチルビニルアセテートの製造（［ジャ
ーナル　オプ　７フーマシユーテイカル　ソサイエティ
、６４巻、１２８２頁、１９７５年」参照）Ｈ３ 蒸留ｔｅｒｔ−ブタノール１０７ｚ１（１，１５モル）
とＮａ上で蒸留したエチルエーテル２７０ｗ１中のＮａ
上で蒸留したトリエチルアミン１０６ｍｆｆ１（０，７
６５モル）との溶液に、新たに蒸留し４０ｍ１のエーテ
ルに溶解したクロトン酸クロライド８０ｇ（０，７２７
モル）を添加した。添加は滴下して行なって約１時間持
続し、温度は水浴を用いて２５〜３０℃にだもった。添
加終了後、混合物を２５℃において１時間攪拌しつづけ
た６濾過を行ない、沈澱物をエチルエーテル５０ｚ１で
２回洗浄し純。濾液を５％の冷炭酸水素ナトリウム１０
０＊ｌ、水１００ｉ１．５％の冷塩酸１００Ｒ１、水１
００１．５％の冷炭酸水素ナトリウム１００＊１’およ
び水１００ｚｌで洗浄した。有機層をＮａｚＳＯ＜で乾
燥した。

１゜ えられたオレンジ色に着色した溶液からエーテルを留去
し、残渣を減圧下（１８ａｕ＋Ｈｇ）で蒸留し、純粋な
エーテル６２１Ｆを純粋な無色液体としてえた。沸点は
３９〜４０℃（１８１胃Ｈｇ）で、収率は６０％であっ
た。

（ｃ）　ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチルビニルアセテートのエ
ポキシ化氷冷し機械的に攪拌しながらＣＨＣｌｚ　２９
０ｍ１中にｔｅｒｔ−ブチルビニルアセテートａｈ（０
，４３６モル）を溶かした溶液に、前もってＣＢＣｌ、
　１．８ｆ中のｐｌ＋７のバッファーで洗浄した胃−り
ａル過安息香酸１１２，３ｇ（０，６５５モル）を除々
に添加した。添加は３時間つづけ、その際温度は０〜４
℃にたもった。えちれた溶液を４℃において４日間なも
った。つぎに沈澱物を濾過し、ＣＩ（Ｊ＊で充分洗浄し
た。ガスクロマトグラフィー（２，５％５Ｅ３０カラム
、Ｎ２圧：１気圧、インジェクタ一温度：２２０℃、カ
ラム温度ニア０℃で７分間、ついで１分間に１０℃ずつ
１００℃まで昇温し、１００℃で５分間）を用いて分析
したところ、原材料は約２０％の出発物質を含んでいた
。ヨウ素デンプン反応で負になるまで（約３０分間）、
濾液を１０％Ｎａ２ＳＯｓ水溶ｎ２１とともに攪拌しつ
づけた。つぎに、有機層を２５０＊１の５％Ｎ’１ｉＨ
ＣＯａおよび２５０ｚ１の水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させた。　ＣＨＣｌ５をビグローカラム（ｈ＝３０
ｃｉ）で留去し、つぎに残渣を留去した。生成物５１．
１ｇをえた。収率は７４％であった。

エポキシ化合物は、シリカゲル薄層クロマトグラフィー
（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８：２）で０．５
６のＲｆ値を示しヨウ素で展開した。

（ｄ）ノルカルニチンｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
ＣＩ（ｆｆ ＣＩ＋２−ＣＩ−ＣＨ２−ＣＯＯ−Ｃ−Ｃ１，＋　　（
ＣＨ，）２ＮＨＱ　　　　　ＣＨ。

、無水メタノール３１１中に溶解した工程（ｃ）でえら
れたエポキシ化合物１　ｇ（６，３ミリモル）をチッ素
雰囲気下に置き、５〜１０℃に冷却した。

つぎにメタノール５．９ミリモルに溶かしたジメチルア
ミン６８０Ｂを加え、３時間攪拌しつづけながら温度を
２５℃に上昇させた。溶媒を減圧下に蒸発させ、えちれ
た油状物をエチルエーテル６＊ｌに溶解し、つぎに５％
の冷塩酸２ｗｌで３回抽出した。抽出物をＮａＯＨでｐ
ｉを１２にし、該塩基性溶液を酢酸エチル３ｗｌで３回
抽出し、つぎに水２ｚ１で洗浄した。有機層をＮａ２Ｓ
Ｏ４で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ノルカルニ
チンｔｅｒｔ−プチルエステルフＯＯｚｇがえられた（
収率：５５％）。

生成物はシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＣＩｌＣ
４３：ＭｅＯＩＩ：ＮＨ，＝　８０：２０：　２　）で
０．７のＲｆ値を示し、ヨウ素で展開した。　０．５ｍ
１１１ｇで１００℃において蒸留して無色の液体をえ、
これは室温ですばやく黄変した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） であらわされるノルカルニチンｔｅｒｔ−ブチルエステ
   ル。 ２　以下の反応式： ＣＨ＿３−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ＋ＳＯＣｌ＿２（ I
   ）→ＣＨ＿３ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＣｌ（II）→▲数式、化
   学式、表等があります▼（III）→▲数式、化学式、表
   等があります▼（IV） →▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） にもとづき、 （ａ）式（ I ）であらわされるクロトン酸を塩化チオ
   ニルと縮合させ式（II）であらわされるクロトン酸クロ
   ライドをうる工程、 （ｂ）式（II）であらわされるクロトン酸クロライドを
   酸受容体の存在下においてｔｅｒｔ−ブタノールと反応
   させ、式（III）であらわされるｔｅｒｔ−ブチルビニ
   ルアセテートをうる工程、 （ｃ）式（III）であらわされるｔｅｒｔ−ブチルビニ
   ルアセテートをｍ−クロル過安息香酸でエポキシ化し対
   応する式（IV）であらわされるエポキシ化合物をうる工
   程、 （ｄ）低級アルキルアルコール中に溶解した式（IV）で
   あらわされるエポキシ化合物の溶液を低級アルキルアル
   コール中に溶解したジ メチルアミンの溶液と、式（IV）であらわされる化合物
   とジメチルアミンのモル比が １：０．９〜１：１．５において反応させ、反応混合物
   を不活性ガス雰囲気下で５〜３０℃において３〜８時間
   たもち、式（Ｖ）であらわされる化合物をうる工程、お
   よび （ｅ）工程（ｄ）でえられた反応混合物を真空下で濃縮
   することによって式（Ｖ）であらわされる化合物を単離
   し、えられた残渣を水と混 和しない溶媒で処理し、つぎに希釈酸溶液 で抽出し、ｐＨを約１２のアルカリ性にし、有機溶媒で
   再抽出し、えられた有機層を脱水 し、減圧下で蒸留によって有機溶媒を除去 する工程、 からなる式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） であらわされるノルカルニチンｔｅｒｔ−ブチルエステ
   ルの製法。 ３　工程（ｄ）において低級アルキルアルコールがメタ
   ノールである特許請求の範囲第２項記載の製法。 ４　工程（ｅ）において水と混和しない有機溶媒が、エ
   チルエーテルおよび酢酸エチルからえらばれたものであ
   る特許請求の範囲第２項または第３項記載の製法。