JPS61501774A - 短時間作用性β−アドレナリン作用遮断剤の安定な医薬組成物 - Google Patents

短時間作用性β−アドレナリン作用遮断剤の安定な医薬組成物

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JPS61501774A JP60501517A JP50151785A JPS61501774A JP S61501774 A JPS61501774 A JP S61501774A JP 60501517 A JP60501517 A JP 60501517A JP 50151785 A JP50151785 A JP 50151785A JP S61501774 A JPS61501774 A JP S61501774A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 短時間作用性β−アドレナリン 作用遮断剤の安定な医薬組成物 発明の背景 β−アドレナリン作用体レセプター遮断剤は重要な一群の認知されている治療剤 を含んでいる。これらはレセプター部位について作用体と競合するβ−アドレナ リン作用体レセプター部位における作用体の作用を遮断する共通の薬理学的性質 を有する。包含される組織の特徴である各種の生理学的応答がレセプター部位の 遮断の結果として生じる。通常、これらの遮断剤は心臓により行なわれる動きす なわち心拍数および収縮力を減じる目的で虚血性心臓病または心筋梗塞を患らっ ている患者に投与される。心臓の動きが減じられると、酸素要求量が減じられ、 実際上では酸素供給量を増加させることができる。これにより、心臓に要求され る動きの減少を最低にでき、あるいは続く組織損傷を防止でき、および狭心症の 痛みを軽減できる。
しかしながら、急性心筋梗塞後の心筋酸素要求量を減じ、リズム不整を調節する ためにβ−アドレナリン作用体レセプター遮断剤を使用すると、長時間持続する 心臓機能低下を生じさせる効力の観点から幾分制限される。従って、極めて短い 作用持続時間を有するβ−アドレナリン作用遮断剤がこの制限を最低にするかあ るいは排除することができることが示唆された〔エルハルト（ｍｒｈａｒｄｔ　 ）他、ジエイ　メト　ケミ（５Ｍ８ａ　Ｃｈｅｍ　）、１９８２．２５巻１４０ ２〜１４０７頁〕。このような作用剤は静脈内注入により投与でき、所望のレベ ルのβ−アドレナリン作用遮断効果を迅速に得ることができる；要求されるよう に遮断を迅速に調整できる；およびこの遮断剤の作用は注入処置すると、急速に 消失するので、生じる長時間持続する心臓機能低下の危険を減じることができる 。
エルハルト他の前記引用文献並びにプロスリンスキイ（Ｚａｒｏｒｌｉｎｓｋｉ 　）他のライフ　サイｘ　７　ス（ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ　）　、３１巻、 ８９９〜９０７頁、１９８２年およびエルハルト他のジエイ　メト　ケミ（ＪＭ ｅｃＬＣｈｅｍ　）、２５巻、１９８２年、１４０８〜１４１２頁に記載されて いるように、エステル官能基な有する成る種の化合物はインビボで比較的短い作 用持続性のβ−アドレナリン作用遮断作用を有することが見い出されている。従 って、これらの化合物は従来のβ−遮断剤の欠点を最低にする。しかしながら、 これらの化合物中のエステル官能基は静脈内投与に用いられるような水性溶液中 で幾分不安定である。従って、このような溶液は比較的短い貯蔵寿命を有する。
溶液中で安定であり、従って比較的長い貯蔵寿命を有する短時間作用性β−遮断 剤の医薬組成物が、これらが貯蔵および商業的流布を容易にすることから望まれ ている。
発明の要旨 本発明は高血圧、狭心症等のような心臓症状を有する患者の処置におよび不整脈 および心筋梗塞の処置に有用な組成物の非経腸投与用の安定な医薬組成物に関す る。本発明の組成物はエステルを含有する（アＩＪ　−ルカルボニルオキシ）プ ロパツールアミンのような短時間作用性β−アドレナリン作用体レセプター遮断 剤の投与に特に適している。
さらに特に、本発明は生理学的に許容されうる緩衝剤約０．０５〜約２−ｆニル 濃度；エタノール約５〜約５０容量％；生理学的に許容されうる液体ポリヒドロ キシ化合物（ここでこのポリヒドロキシ化合物はプロぎレンゲリコール、約２０ ０〜約６００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールまたはグリセロ ールである）約５〜約５０容量％を含むヒドロアルコール性または水性溶液中に 、式 （式中Ａｒは置換または非置換の芳香族またはへテロ環式基を表わし；Ｗは１〜 約１０個の炭素原子のアルキレンを表わし；そしてＢは−ＮＲ２ＣＯＲ１、−Ｎ Ｒ２５ｏＮＲＩＲ３、−ＮＲ２Ｓｏ２Ｒ，、ＮＲ２５ｏ２ＮＲ，Ｒ３、ま几は− ＮＲ２Ｃ’○○Ｒ，を表わし、ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なる ことができ、そしてＢが−ＮＲ２５Ｏ□Ｒ１または−ＮＲ２Ｃ○ＱＲ，である場 合にＲ１は水素でないことを除いて、水素、アルキル、アルコキシアルキル、シ クロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ま九はア ラルキルであることができ、あるいはＲ１およびＲ３はＮと一緒になって５〜７ 員のへテロ環式基を形成できる）のβ−アドレナリン作用体レセプター遮断剤ま たはその医薬的に許容されうる塩約０，０１〜約６０重量％を含み；このヒドロ アルコール性または水性溶液が約２．０〜約４．０のＰＨを有する非経腸投与用 医薬組成物に関する。
本発明を特に下記の化合物 丁なわちＮ−（ｉ、１−ジメチル−２−ウレイドエチル）−２−ヒドロキシ−３ −（０−フルオルベンツイルオキシ）ｆロピルアミンを引用して説明する。
ここで使用されている「低級アルキル」および「低級アルコキシ」なる用語はこ れらに限定されないがメチル、エチル、ｎ−ｆロビル、イソーゾロｔル、ｎ−ブ チル、第２ブチル、２−メチルヘキシル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２ ，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ− ヘキシル等を含む１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基 な表わす。
ここで使用されている「ハロ」なる用語はクロル、ブロモ、フルオルおよびヨー ドを表わす。
「医薬的に許容されうる塩」なる用語は一般に遊離塩基を適当な有機または無機 酸と反応させることにより生成される本発明の化合物の非毒性酸付加塩を包含す る。代表的塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩 、バレリアン酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル 酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マ レイン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩等の塩を包含する。また、酸 のナトリウムまたはカリウム塩のような金属塩も包含される。
本組成物は温血動物に非経腸的に投与できる。これらは一般に、製薬用担体とと もに投与できる。本発明の目的に対して「製薬用担体」なる用・語は非経口投与 形の製造に適するいづれかの媒質をさすものであり、従って静脈内ま九は筋肉内 用溶液の製造に慣用されるような医薬的に許容されうるベヒクルを包含する。
前記化合物を含有する医薬組成物は温血動物に特定の病気状態に対して効果的な β−阻害活性を達成させる所望の濃度水準で非経腸投与形で投与できる。一般的 有効投与量水準および投与速度は１〜５００μｇ／ＩＣ９本発明をよりよく理解 するために、添付図面を参考にできる。ここで： 第１図は式■の化合物についての７５℃における疑似第一次分解速度（ｐｓｅｕ ａｏ　ｆｉｒｓｔ　ｏｒｄｅｒ　ａｅｇｒａｄａｔｉｏｎｒａｔｅ　）対−を示 すグラフである。
第２図は式■の化合物についての７５℃における疑似第１次分解速度対総アルコ ール混合物を示すグラフである。
第６図はプロピレングリコール１５％およびアルコール１５％を含有する式■の 化合物の緩衝溶液についての７５℃における効力対経過時間な示すグラフである ：および 第４図は第６図について記載されているとおりの非緩衝溶液についての効力対経 過時間な示すグラフである。
第５図は水性溶液中および本発明の医薬組成物中の式■の化合物の分解を比較し て示すグラフである。
発明の詳細な説明 本発明により、比較的長い貯蔵寿命を有する安定な医薬組成物が（了り−ルカル ボニルオキシ）プロパツールアミン化合物のような短時間作用性エステル含有β −アドレナリン作用体レセプター遮断剤を使用して製造できることが見い出され た。
さらに特に、本発明は式 （式中Ａｒは単環状、多環状およびヘテロ環状環系な含む置換または非置換の芳 香族基を嵌わし；Ｗは１〜約１０個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状アルキレ ンを表わし；そしてＢは−ＮＲ２ＣＯＲ１，−ＮＲ２ＣＯＮＲＩＲ３、−Ｎ”２ Ｓ０２”１、−ＮＲ２”０２ＮＲＩＲ３、または−ＮＲ２ＣＯＯＲを表わし、こ こでＲ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なるこトカテき、ソｔ、　”ＣＢ　＃ ｆ−ＮＲ２Ｓｏ２Ｒ１−ｊ　タは−ＮＲ２Ｃ００Ｒ１である場合にＲ１は水素で ないことを除いて、水素、１〜約１０個の炭素原子の、アルキル、アルキル基が 同一または異なることができそして１〜約１０個の炭素原子な有するアルコキシ アルキル、６〜約８個の炭素原子のシクロアルキル、３〜約１０個の炭素原子の アルケニル、６〜約１０個の炭素原子のアルキニル、フェニル、チオフェニル、 イミダゾール、オキサゾール、インドール等のような２〜約１０個の炭素原子の 単環状ま九は多環状芳香族あるいはへテロ環状環系を包含するアリール、アルキ ル基が１〜約６個の炭素原子を含有し、およびアリール基がベンジル、フェネチ ル、３．４−ジントキシフエネチル、１．１−ジメチル−２−（６−インドリル ）エチル等のような２〜約１０個の炭素原子の単環状または多環状芳香族あるい はへテロ環状環系な表わ丁アラルキルを表わすことができ、あるいはＲ１および Ｒ３はＮと一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンま たはチオモルホリンのような５〜７員のへテロ環式基を形成でき、またはＷおよ びＢは一緒になって２を表わし、２は低級アルキルまたはアラルキルを表わｊ） のβ−アドレナリン作用体レセプター遮断剤約０．０１〜約６０重量％を含有す る非経腸投与用の医薬組成物に関する。
芳香族（Ａｒ）置換基は１〜約１０個の炭素原子の低級アルキル、２〜約１０個 の炭素原子のアルケニル、２〜約１０個の炭素原子のアルキニル、アルキル基が １〜約１０個の炭素原子を有するアルコキシ、ハロゲン、アセトアミド、アミン 、ニトロ、１〜約１０個の炭素原子のアルキルアミノ、ヒドロキシ、１〜約１０ 個の炭素原子のヒドロキシアルキル、シアン、アルキル基が１〜約６個の炭素原 子を有しおよびアリール基が置換または非置換のフェニルを表わ丁アリールアル コキシおよび式 ％式％ （式中Ｒ１は低級アルキル、アリールまたはアラルキルでありそしてＡは直接結 合、１〜約１０個の炭素原子のアルキレンまたは２〜約１０個の炭素原子のアル ケニレンである）の基を表わ丁）またはその医薬的に許容されうる塩を包含でき る。
このβ−遮断剤は生理学的に許容されうる緩衝剤約０．０５〜約２モル濃度；エ タノール約５〜約５０％（容量による）；生理学的に許容されうる液体、＋？　 リヒドロキシ化合物（ここでこの多価化合物はプロピレングリコール、約２００ 〜約６００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールまたはグリセロー ルである）を含有するヒドロアルコール性または水性溶液中に含有させる；この ヒドロアルコール性または水性溶液が約２．０〜約４．０の−を有する。
本発明には式 〔式中Ａｒは非置換のまたは１〜約６個の炭素原子のアルキル、２〜約６個の炭 素原子のアルケニル、２〜約１０個の炭素原子のアルキニル、アルキル基が１〜 約６個の炭素原子な有するアルコキシ０、ハロゲン、アセトアミド、アミノ、ニ トロ、１〜約６個の炭素原子のアルキルアミノ、ヒドロキシ、１〜約６個の炭素 原子のヒドロキシアルキル、シアンまたはアルキル基が１〜約６個の炭素原子を 有しおよびアリール基が置換！、７ｔは非置換のフェニルであるアリールアルコ キシにより置換されていてもよい芳香族基を表わし；Ｗは１〜約１０個の炭素原 子のアルキレンを表わし；およびＢは−ＮＲ２ＣＯＲ１、−ＮＲ２ＣＯＮＲＩＲ ３、−ＮＲ２Ｓｏ２Ｒ，、−ＮＲ２Ｓｏ２ＮＲＩＲ３または−ＮＲ２Ｃ○ＯＲ１ を表わし、ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なることができ、そして Ｂが−ＮＲ２５ｏ□Ｒ１または−ＮＲ２ＣＯＯＲ１である場合にＲ工は水素でな いことを除いて水素、１〜約６個の炭素原子のアルキル、アルキル基が同一また は異なることができ、そして１〜約６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル 、６〜約８個の炭素原子のシクロアルキル、２〜約６個の炭素原子のアルケニル 、２〜約６個の炭素原子のアルキニル、アルキル基が１〜約６個の炭素原子を有 し、およびアリール基が２〜約１０個の炭素原子の置換または非置換の単環状ま たは多環状芳香族あるいはへテロ環状環系な表わ丁アラルキル、あるいは２〜約 １０個の炭素原子の置換または非置換の芳香族あるいはへテロ環状基（ここで置 換基は１〜約６個の炭素原子のアルキルであることができる）を表わすか、ある いはＲ１およびＲ３はＮと一緒になって５〜７員のへテロ環状基を形成できる〕 の化合物およびその医薬的に許容されうる塩を含む医薬組成物が包含される。
本発明はまた、式 （式中Ａｒは非置換のまたは１〜約６個の炭素原子のアルキル、アルキル基が１ 〜約４個の炭素原子を有丁７；）　７　／ｌ／　コキシ、ハロゲン、ヒドロキシ 、ニトロ、アミノ、フェノキシ、またはベンジルオキシにより置換されているフ ェニルを表わし；Ｗは１〜約６個の炭素原子のアルキレンを表わし；そしてＢは −ＮＲ２ＣＯＲ工、−ＮＲ２ＣＯＮＲＩＲ３、−ＮＲ２Ｓ０２Ｒ１、−ＮＲ２Ｓ ｏ２ＮＲＩＲ３、ま几は−ＮＲ２ＣＯＯＲ’ｌを表わし、ここでＲユ、Ｒ２およ びＲ３は同一ま九は異なることができ、そしてＢが−ＮＲ２Ｓｏ２Ｒ４または− ＮＲ２ＣＯＯＲ１である場合にＲ１が水素でないことを除いて、水素、１〜約６ 個の炭素原子のアルキル、アルキル基が同一または異なることができ、そして１ 〜約６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、６〜約８個の炭素原子のシク ロアルキル、５〜約６個の炭素原子の置換または非置換アリール基あるいは５〜 ７員のへテロ環状基を表わし、あるいはＲ１およびＲ３はＮと一緒になって５〜 ７員のへテロ環状基を形成できる）の化合物およびその医薬的に許容されうる塩 を含む医薬組成物を包含する。
さらに、本発明は式 （式中ｘ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なることができ、そして水素、ハロ ケゞン、ヒドロキシ、１〜約６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ニトロ、ア ミン、１〜約６個の炭素原子のアルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、または アルキル基が１〜約４個の炭素原子を含有するアルコキシを表わし；Ｗは１〜約 ６個の炭素原子のアルキレンを表わし；そしてＢは−ＮＲ２ＣＯＲ工、−ＮＲ２ ＣＯＮＲＩＲ３、−ＮＲ２ＳＱ２Ｒユ、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲＩＲ３、または−Ｎ Ｒ２ＣＯＯＲ，ヲ’ｔｉｅわシ、ココテＲ工、Ｒ２オヨヒＲ３ハ同一または異な ることができ、そしてＢが−ＮＲ２５０２Ｒ１または−ＮＲ２ＣＯＯＲ１である 場合にＲ１は水素ではないことを除いて、水素、１〜約６個の炭素原子のアルキ ル、アルキル基が同一または異なることができ、そして１〜約６個の炭素原子を 有するアルコキシアルキル、６〜約８個の炭素原子のシクロアルキル、フェニル 、ベンジルまたは５〜７員のへテロ環状基な表わすか、あるいはＲ１およびＲ３ はＮと一緒になって５〜７員のへテロ環状基を形成できる）の化合物およびその 医薬的に許容され５る塩を含む医薬組成物を包含する。
好ましい組成物は式 （式中Ｘ工、ｘ２およびｘ３は同一または異なることができ、そして水素、ハロ ゲン、ヒドロキシ、１〜約６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ニトロ、アミ ン、ベンジルオキシ、フェノキシ、１〜約６個の炭素原子を有するアルキル、ま たはアルキル基が１〜約６個の炭素原子を有するアルコキシを表わし；Ｗはエチ レン、１−メチルエチレンまたは１，１−ジメチルエチレンを表わし；そしてＹ は−ＣＯＲユ、−ＣＯＮＲｌＲ，、−８ｏ□Ｒよ、−８０２ＮＲＩＲ３または− ＣＯＯＲ１であり、ここでＲ１およびＲ３は同一または異なることができ、セし てＹが−８０２”１またはＣ０ＯＲよである場合にＲ１は水素でないことを除い て水素−１１〜約６個の炭素原子を有するアルキル、アルキル基が同一または異 なることができそして１〜約６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、置換 または非置換のフェニル、２〜約１０個の炭素原子の置換または非置換のへテロ 環式基、アルキル基が１〜約６個の炭素原子を有しおよびアリール基が置換また は非置換のフェニルを表わ丁アラルキル、あるいは２〜約１０個の炭素原子のへ テロ環式基であることができ、あるいはＲ１およびＲ３はＮと一緒になって５〜 ７員のへテロ環式基を形成できる）の本発明の化合物およびその医薬的に許容さ れうる塩を含む組成物である。
特に好ましい組成物は次式 ンジルオキシを表わし；Ｗは１〜約６個の炭素原子のアルキレフ’を表わし；そ してＲ１およびＲ３は同一または異なることができ、そして水素、１〜約６個の 炭素原子のアルキル、アルキル基が同一または異なることができ、そして１〜約 ４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、３〜約８個の炭素原子のシクロア ルキル、フェニル、またはベンジルを表わすか、あるいはＲ１およびＲ３はＮと 一緒になって５〜７員のへテロ環式基を形成できる）の化合物およびその医薬的 に許容されうる塩。
（式中ｘ１、Ｘ２およびｘ３は同一または異なることができ、そして水素、ハロ ゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミン、１〜約４個の炭素原子のアルキル、または ベンジルオキシを表わし；Ｗは１〜約６個の炭素原子のアルキレンを表わし；そ してＲ１は１〜約６個の炭素原子のアルキル、アルキル基が同一ま友は異なるこ とができ、そして１〜ＦＪ４個の炭素原子ン有するアルコキシアルキル、３〜約 ８個の炭素原子のシクロアルキル、フェニル、ベンジル、するいは５〜７員のへ テロ環式基′？：表わｊ）の化合物およびその医薬的に許容されうる塩。
（式中Ｘよ、ｘ２およびｘ３は同一または異なることができ、そして水素、ハロ ゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミン、１〜約４個の炭素原子のアルキル、または ベンジルオキシを表わし；Ｗは１〜約６個の炭素原子のアルキレンを表わし；そ してＲ１およびＲ３は同一または異なることができ、そして水素、１〜約６個の 炭素原子のアルキル、アルキル基が同一または異なることができ、そして１〜約 ４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、３〜約８個の炭素原子のシクロア ルキル、フェニル、ベンジルを表わすか、ま九はＲよおよびＲ３はＮと一緒にな って５〜７員のへテロ環式基な形成できる）の化合物およびその医薬的に許容さ れ５る塩。
（式中ｘ１％ｘ２およびｘ３は同一または異なることがでキ、そして水素、ハロ ゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミン、１〜約４個の炭素原子のアルキル、または ベンジルオキシを表わし；Ｗは１〜約６個の炭素原子のアルキレンを表わし；そ してＲ１は１〜約６個の炭素原子のアルキル、アルキル基が同一または異なるこ とができそして１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシアルキルを表わ丁）の 化合物およびその医薬的に許容されうる塩。
を含む組成物である。
本発明の化合物は不斉炭素原子の存在により２種の立体異性体として存在する。
本発明はどちらかの立体異性体形体並びにラセミ体混合物を包含する。Ｒ１、Ｒ ２またはＲ３がアルケニルを表わす化合物では、乙ゑおよびトランス異性体の両 方が本発明の範囲内にある。
Ａｒが置換されている芳香族環である化合物では、置換基はプロポキシカルボニ ル側鎖に対してオルト、ＬＬまたは土位置に存在できる。
ここに記載されている化合物はいづれか利用できる方法により製造できる。酸付 加塩として生成された化合物は炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムのような 適当な塩基との反応により遊離塩基に変換できる。
本発明の医薬組成物に用いられる特定の化合物の製造は１９８１年１１月１２日 付で出願された；審査中の米国出願セリア＃　（５ｅｒｉａｌ　）　４５２０， ７７５　Ｋ記載されている。
ここに記載されている化合物はいづれか特別の立体異性体配置に制限されない。
このような化合物はそれらの医薬的に許容されうる酸付加塩として、たとえば塩 酸塩、硫酸塩、リン酸塩、グルコン醒塩、酒石酸塩他として投与できる。
本発明による化合物は不斉炭素原子の存在の故に２種の立体異性体として存在す る。本発明はどちらかの立体異性体形体並びにラセミ体混合物を包含する。カイ ラル化合物は米国特許第４，０７６，９３９号に記載されている方法に従い伝統 的な分割により製造できる。
別法として、カイラル化合物は不斉合成法により製造できる。
好ましい組成物において、医薬組成物に配合されるβ−遮断剤は次の化合物の１ 種から選ばれる。
式■の化合物： 化合物　ｘｌ　”２”３　ｗ　Ｒｌ Ｉ　ＨＨＰ−Ｃ！１１２ＣＥ２−ＣＨ（ＣＨ３）２３　ＨＨＦ　−ＣＨ（ＣＨ３ ）ＣＨ２−−ＣＨ３４ＨＨＦ　−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−−ＣＨ３５ＨＨＦ　− Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−−ＣＨ（ＣＨ３）２・（ＨＯＯＣ）　’Ｈ２Ｏ ９ＨＨＦ　−（ＣＨ２）２ＣＥ２−　−０（ＣＨ２）２０ＣＨ３゜（ＨＯＯＣ） ２ 式■の化合物−（続き） １２５−ＯＨ４−ＯＨＨ−（ＣＨ３）２ＣＥＩ２−　−Ｎ、Ｏｏ（ＨＯＯＣ）” ２１５４−ＯＨＦｌＨ−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−−Ｎ、、Ｏ”（ＨＯＯＣ）２１ ４２−ＣＨ３４−ＯＨＨ−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−−ＮｒＸ′Ｏ”（ＨＯＯＣ） ２℃ノ １／２　”２０ １７　ＨＨＦ　−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ１ｌ１２−　Ｈ■１８　日　ＨＦ　−Ｃ（Ｃ Ｈ３）２０旦ｚ−Ｈ−ＣＨ３式■の化合物： ２０　ＨＨＦ　−ｃ（ｃＨ３）２ｃＨ２−−ＣＥ（３−ｃＨ３これらの化合物は 下記の持続性および効力のデータにより例示されるように活性なβ−遮断剤であ る。
β−遮断作用の持続時間は位相的動脈血圧信号により電気的に触発されるペック マン（Ｂｅｃ’ｋｍａｎ　）心拍タコメーターを使用して心拍数を測定するため の装置を付ケタ、ベンドパルビタール麻酔したイヌを用いてインビボで測定した 。両方の迷走神経を脳領域で切断し、動ｖｌＪを機械的に呼吸させ友。使用した 実験計画では被験化合物の６時間注入を用い几。β−遮断作用の程度を評価し、 および注入測定後のβ−遮断からの回復のために、イソプロテレノール（［］、 ５ｒｎ９／Ｊｃｇ）の−回投与を用いた。薬物投与は１０分間の間隔で、被験化 合物注入の前、注入中および注入後に与えた。注入速度は６時間の注入時間の終 了時に、イソプロテレノールの抑止度が平均して対照の約５０％であるように調 節し友。遮断剤注入の停止後に、β−遮断からの回復％をコンぎニーターで測定 し、８０％回復に要する時間を評価し友。結果は表１に含まれている。
表　１ イン　ビボ　β−遮断活性 化合物　効　力　回　復　時　間　（分）５　０．６　６２±　５　１０土２　 ２２±６６６　１．４　６１　８±５１２±６５ ７　１．８　６８　８　１９　１ ８　１０．３／２１．９　４３１５５　５，４　６１５６　２２１　６．５±１ ．８　４９±４３±１８±６３１７　０．７　４９　２１　２ １２　０．０８　９５　＞６０　＞６０　１ａ　イソゾロテレノールに対する心 拍応答の抑止％ｂ　実験数 Ｃ２／６の実験では６０分以内に８０％まで回復しなかった 本発明の組成物は前記β−遮断性化合物（またはその医薬的に許容されうる塩） を約１０１〜約３０重量％の濃度で含有する水性アルコール性溶液よりなる。
溶液中のβ−遮断性化合物の濃度が約０．０１％（重量）より少ないと、効果的 なβ−遮断活性が実用的注入速度で得られず、他方溶液中のβ−遮断剤の濃度が 約３０％（重量）より大きくても、追加の利益は一般的に得られない。特に好ま しい組成物における溶液中のβ−遮断性化合物の濃度は約０．０１〜約１０重量 ％である。
このヒドロアルコール性溶液は好ましくはエタノール約５〜約５０容量チ含有す る。エタノールは本発明によるβ−遮断性化合物の安定化に重要であることが見 い出された。
このヒドロアルコール性溶液はまた好ましくは、生理学的に許容されうる液体ポ リヒドロキシ化合物約５〜約５０容量チを含有する。生理学的に許容されうる液 体ポリヒドロキシ化合物は、これらに限定されないカ、エチレングリコール、フ ロビレ／グリコール、クリセロール等のような２個または３個以上の隣接するヒ ドロキシル基を有する１〜約１０個の炭素原子のアルキル；約２００〜約６００ ／ルトンの分子量を有するポリエチレングリコール；およびグリセリンを包含す る。好適な液体ポリヒドロキシ化合物は２個または３個以上の隣接するヒドロキ シル基を有する１〜約１０個の炭素原子のアルキル、および約２００〜約６００ ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールを包含する。グリセリンはこ れを含有する溶液が５５℃で貯蔵すると脱色することが観察されていることから 、あまり好ましくない。特に好適な液体ポリヒドロキシ化合物はゾロピレングリ コールである。液体ポリヒドロキシ化合物はエタノールと共同して、本発明によ るヒドロアルコール性溶液中のβ−遮断性化合物の有用な安定化成分である。特 に好ましい組成物において、エタノール対液体ポリヒドロキシ化合物の容量比は 約１：１である。
溶液中のβ−遮断性化合物の安定度は溶液の−により影響を受ける。好ましい組 成物では、このヒドロアルコール性溶液の−は約２．０〜約４．０の範囲である 。
溶液の−が約２．０より小さいか、または約４．０より大きい場合には、β−遮 断性化合物の分解が見られる。
特に好ましい組成物におけるーは約２．８〜約３．２の範囲にあり、最も好まし い組成物におけるーは約２．８〜約３゜０の範囲にある。−は約０．０５〜約２ モルの濃度の生理学的に許容されうる緩衝剤により維持すると好ましい。好適な 緩衝剤は酒石酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、トリスヒドロキシメチルアミノメタン 等；およびグリシ／およびシスチン等のよ５な両性化合物を包含する。酒石酸塩 緩衝剤が特に好適である。β−遮断性化合物対緩衝剤のモル比は約１：１〜約３ ：１であると有利である。
本発明の医薬組成物に使用されるβ−遮断性化合物は本発明のヒドロアルコール 性溶液により全く安定化される。代表的組成物は慣用の水性製剤中の同一化合物 が約１週間であるのに比較して１２ケ月〜２４ケ月の貯蔵寿命を示す。従って、 これらの組成物は前記短時間作用性のエステル含有β−遮断剤の商業的分配およ び貯蔵を容易にする。
本発明の医薬組成物は好ましくは、患者の状態および要求による予想必要量に応 じてβ−遮断性化合物の最終濃度にまで生理学的に許容されうる注入媒質に加え 、かくして患者に非経腸投与する。
これらの組成物の投与量および投与速度は一般に患者の要求および使用する特定 のβ−遮断性化合物により変わる。これらの投与量および投与速度は１９８６年 ６月７日付で発行された米国特許第４．３８７，１０３号に記載されている。
前記組成物が製造できる方法および組成物の性質を説明するために、次側を引用 するが、これらの例は本発明の範囲をいかなる点においても限定または制限する ことを意味するものではない。
簡便のために、本発明を式■の化合物の硫酸塩について例示する。
安定度を示す高圧液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）分析は式「の化合物およびそ の分解生成物（１種または多種）を被験組成物の早期相（ｅａｒｌｙ　ｐｈａｓ ｅ　）期間中、追跡するのに適した式■の化合物について展開させた。
このＨＰＬＣ分析方法は後記する。
組成物スクリーニングは受容されうる製品にとって必須のパラメーターを測定す るために行なった。これらのデータにもとづき、活性成分および不活性成分の両 方を含有する組成物の組成を確かめた。代表的組成物をアンプルに詰め、加促し た温度および室温安定度試験に付した。種々の時間間隔で、安定状態からの試料 を取り出し、化合物の効力について評価した。この安定度データにもとづき、所 定の組成物は安定である。
始めに、化合物の安定度を種々のベヒクル中で測定した。溶解させた量はＨＰＬ Ｃにより測定した（表２）。
ｐＫａは８．１７であり、およびこの水性溶液は酸性である（１％は約Ｐ［（１ である）。この酸性の性質にもとづき、酒石酸緩衝剤を選択した。生成物を安定 化するために、活性β−遮断剤対緩衝剤のモル比は１：１〜３：１が限界であっ た。
組成物が最高安定度を示す−を測定するために、速度論（ｋｉｎｅｔｉｃ日）的 分解試験を使用した。式■の化合物および酒石酸緩衝剤各０．１Ｍを含有する、 ２〜４の範囲の−の溶液を７５°Ｃで貯蔵する。種々の時間間隔で試料を採取し 、化合物について分析した。
得られた速度論的データを薬品濃度の、対数対経過時間としてグラフに描いた。
見掛は上の第１次速度定数（ａｐｐａｒｅｎｔ　ｆｉｒｓｔ−ｏｒｄｅｒ　ｒａ ｔｅ　ｃｏｎｓｔａｎｔ　）はｌｏｇ（Ｃ）＝　ｌｏｇ（Ｃｏ）　−２，ｒ　０ ３　ｋｔ　（式中Ｃは経過時間ｔにおける薬品濃度であり、ＣＯは初期薬品濃度 であり、モしてｋは見掛は上の第１次速度定数である）に合せた直線状回帰線の 傾斜から計算した。
７５℃および各種−値における薬品の分解の速度は異なる安定時間における薬品 の効力を追跡することにより追試した。効力の対数対経過時間は全ての場合に直 線状のグラフを生じた。見掛は上の第１次速度定数は直線状回帰線の傾斜（図示 されていない）から計算し、第１図に示されている。
これらの結果は疑似第１次分解速度パターンを示した。安定域の−を測定し、生 理学的−を考慮して、２．８〜３．４の一範囲が組成物の目的に対して選択され た。
ベヒクル中の式■の化合物の溶液を作り、７５℃における安定度を試験すること により２種の有機ベヒクル、すなわちゾロピレングリコールおよびアルコールの 比率を測定した。特定の経過時間後に、試料を採取し、効力について測定した。
種々の比率のゾロビレ／グリコールおよびアルコールにおける分解速度を測定し 、第２図に示されているようにグラフに描き入れた。
これらの結果は２種の物質の１：１の比率が分解を最少にするが、同時に、それ らのどちらかの濃度が高すぎることは禁止されないことを示している。
第３図は酒石酸す）　ＩＪウムによりｐＨ３に緩衝されているヒドロアルコール 溶液中の式■の化合物の安定度を示している。緩衝剤を使用しない溶液で同一の 安定度試験を行なった（第４図）。速度パター　ンは疑似第１次に従うから、貯 蔵に際しての７５℃における効力はグラフに描き入れる前に自然対数に変えられ た。これらの結果は緩衝されている組成物は緩衝されていない組成物よりも約２ 倍安定であることを示している。
傾斜により測定された分解速度は３．８７　Ｘ　１０−２日数−ｋ（緩衝されて いる場合）に対して７．０９　Ｘ　１０−２日数−１（緩衝されていない場合） である。
水性溶液中の弐Ｈの化合物の硫酸塩は７５℃で貯蔵した場合に、−週間で約７０ 多分解した。これに対して、医薬組成物を指定されたとおりに調合し、同一貯蔵 条件下においた場合には、約２５チだけが分解した。
このよウテ、生成物の調合に適当な組成物を使用すると、安定度が有意に３倍増 加する結果が得られた。
この比較の結果を第５図に示す。試験用の試料は次のとおりにして作り、試験し た： 已、１５０℃で熱性−メタノール中に２００μ、９／ゴを含む硫酸塩の溶液を製 造した。溶液１ゴを蒸発させ、塩の残留物（２μＩを１０５℃にセットしたオー プンに入れた。同一の方法で数個のバイアルを作り、種々の経過時間で試験のた めに取り出した。各場合に、移動相４　ｍｌを後続のＨＰＬＣ評価のために加え た（最終濃度５０μ９　／ｍｌ　）。結果を第５図に曲線Ａとしてグラフに描き 入れる。
ｂ、７５℃で水性一式■の硫酸塩１０ｒｎ９を脱イオン化水１００ｍ１に溶解し た。この溶液２ゴ部をバイアルに移し、７５℃のオープンに入れた。一連のバイ アルを調製し、各種時間間隔で評価した。各回毎に、後続のＨＰＬＣ評価のため に移動相２ゴをバイアルに加えた（最終濃度５０ｊ４／ｄ）。結果を第５図に曲 線Ｂとしてグラフに描き入れる。
Ｃ０組成物の強制分解は式■の硫酸塩、１０　ＣＪす／ｍ１ｔ−ｐＨ３，１７を 有し、プロピレングリコール：エタノール（５０：５０）２０％を含有する酢酸 塩緩衝液（０，３５Ｍ　）中に含む溶液を用いて行なった。
この組成物溶液を２つＺＣ分け、５５℃および７５℃のオープンに入れ、定期的 に試験した。組成物を評価するために、溶液１ゴを移動相１００ゴに、後続のＨ ＰＬＣ分析のために次いで５ｄを移動相中１００ゴに稀釈した（最終濃度−５０ μｇ／ｍＡｔ　）分解速度はＨＰＬＣにより追跡し、２２０ゴｍで各初期濃度に 対して比較した。ぎ−クが硫酸塩のものであって、不純物、賦形剤または分解生 成物のものでないことを確実にするために、ピークを可変性波長検知器（２００ 〜３２０　ｎｍ　）を用いて走査した。下記のパーキン−エルマー　ＬＣ７５デ テクター　ストップ□　フロー　システム（Ｐｅｒｋｉｎ−１１ｎｅｒ　ＬＣ− ７５Ｄｅｔｅｃｔｏｒ　５ｔｏｐ　Ｆ’ｌｏｗＳｙｓｔｅｍ　）を使用する： 硫酸塩分解試料７０　ｔｔ１部を、２００〜３２０ｎｍの波長の走査に設定され ている可変性波長検知器を備えたＨＰＩＪＣＬ−７５に手で注入した。硫酸塩が 検知器セルに達した時点で、移動相流を止め、２００　ｎｍから３２０　ｕｍ　 ′！！で走査を開始した。コの方法で、硫酸塩に相当するピークだけが測定され た。
これらの結果にもとづいて、組成物の好適組成が例１に示されているとおりに選 択された。この組成物は充填され、長期間安定に置かれた。試験結果は例２に示 されている。上昇温度では幾分かの効力の損失があったが、室温、高強度の照光 または冷蔵下のいづれでも有意の損失はなかった。
通常、本発明の組成物の場合に、４０℃で３チ月間、または室温で１２〜２４チ 月間で効力の損失は１０％より少ないことが好ましい。約４０℃における速度パ ターンにもとづき、３チ月間における１０チの効力の損失は室温において２４チ 月での１０チの効力の損失に外挿する。ここに記載されているように安定化され ていないと、式■の化合物は室温で貯蔵した場合に、−週間以内で１０％効力を 失なう。
分析方法 試料を移動相、メタノール−ｐＨ３，４１Ｊン酸塩緩衝溶液に溶解するか、また は稀釈した。生成する溶液を安息香酸内部標準溶液で稀釈し、オクタデシルシラ ンカラムで２２９　ａｍで検出してクロマトグラフィ処理した。完全化合物につ いてのクロマトグラフィ系の選択性は合成中間体からの親の薬品、潜在的不純物 および加促された分解条件から生じる反応生成物を分析することにより証明され た。この方法は直線状、定量的、厳格であって、２μｇ／―の感度で再現性であ る。ピーク高さまたはピーク域比率のどちらかが定量に使用できる。
表　２ 式■の化合物の硫酸塩の溶解様相 注射用水σ５Ｐ（ＷＦ工）　５０．７０プロピレングリコールＵｆ３Ｐ（ＰＧ） 　３．４７７　ル：ｒ　−／ｌ／　Ｕｓｐ（ｇｔｏａ）　２．２４ポリエチレン グリコール２００　ａｓｐ（ｐｘｅ）　２．６４ＷＦ工（５チ）、　ＰＥ１Ｇ（ ９５チ）　３．８３ＷＦ工（５チ）、　Ｅｔｏａ（９５チ）　７．５０ＷＦ工（ ５チ）、　ＰＧ（９５チ）　５．６０ＷＦ工（５チ）、　ＥｔＯＨ（４５チ）、 　ＰＧｃ５０％）　７．２０ＷＶ工（５チ）、　Ｐ２ｔｏＨ（４５チ）Ｊ　ＰＥ Ｇ（５０チ）　５．２１ＥｔＯＴ（（３５％）ｌ　ＰＧ（３５チ）ｌ　ＰＫＧ（ ３０チ）　４．３７ＥＦＩ（５％）ＩＰＧ（３０％）、　ｐＥＧ（３０％）、　 ＥｔｏＨ（２＋５％）　６．０４例　１ 式■の化合物の塩　０．２５Ｊ９ アルコール　０．７５− プロピレングリコール　０．７５ゴ 注射用水　全量を５Ｍにする適量 酒石酸７５ｍ９でｐＨ２，８〜３．０に緩衝する、−の調整に必要な場合に水酸 化す）　ＩＪウム、ＮＩＦを加えた。
５Ｍ清明ガラス（タイプ１）アンプルに詰める。
この組成物はプロピレングリコール、アルコール、ｔｒｓｐおよび注射用水（１ ５：１５ニア０）中の活性β−遮断剤５０Ｉｖ／Ｉｄ濃度の清明で無色の無菌の 発熱性物質を含有しない溶液である。
方法 アンプルおよび配合、濾過および充填用ガラス用具を洗浄し、発熱性物質を除去 した。濾過用器具、充填管用具およびその他の部品および備品は殺菌した。
１ＯＮＮａｏＨ溶液を製造した。式■の化合物の硫酸塩および酒石酸の重量をは かり、ガラス容器に入れた。
注射用水（ｗＦｇを加えて材料を溶解した。−を水性溶液中でｉ　Ｑ　Ｎ　Ｎａ ＯＨで２．９に調整し、ゾロピレングリコールを加えた。エタノールを次いで加 え、混合物を攪拌して固体材料を溶解した。注射用水を最終容積まで加え、溶液 を０．２μｍ膜に通して濾過した。溶液を次いでアンプルに入れ、密封し、漏れ 試験し、次いで検査した。
例　２ 例１の方法により製造されたアンプルを選択し、安定度試験に付した。各安定経 過時間毎に、各溶液のアンプル一本を取り出した。溶液の…、効力および物理的 外観を測定した。薬品の濃度は高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）法により 測定した。結果を５Ｍおよび１０−アンプルについて表６および４にまとめて示 す。
これらの表に使用されている略語の解説は次のとおりである： ＴＺ−初期ゼロ時間 ＲＴ−室温、１５〜３０°Ｇ ｚｈ４０−　４０°Ｃ Ｋｌ、５５−　５５℃ ＲＩＩｌ！Ｆ−冷蔵 ＮＩ、−天然光 工り一　高強度光、約１２００フイート、キャンドルＷ−通数 Ｍ−月数 表　６ 容器寸法二５ＭＬ 全部 Ｔｚ′ＩＧ］、９　０．０　３．５４　０．Ｃ［Ｉｌ　清明で無色の溶液Ｔ ４Ｗ　１００．３　−０．６　３．４２　−０．１２　清明で無色の溶液３Ｍ　 １０１．７　０．８　３．５０　−０．０４　清明′Ｃｂ嚇く黄色を冑するＬ４ Ｑ ４Ｗ　９５．７　−５．２　３．４０　−０．１４　清明で無色の溶液３Ｍ　８ ３．３　−１２．６　３．５０　−０．０４　清明−ｒｊ：Ｊづ功く黄色ヲ背す るＬ５５ ２Ｗ　９５．２　−５．７　３．５２　−０．０２　清明で無色の溶液４Ｗ　８ ５．５　−１５．６　３．４３　−０．１１　清明で無色の溶液２Ｍ　７６．１ 　−２４．８　３．４３　−０．１１　清明で無色の溶液３Ｍ　６５．７　−５ ．２　３．５０　−０．０４　清明てやづ急く黄色を有するＫＦ ３Ｍ　１０１．０　０．１　３．５３　−ＯＪＭ　清明てかづ力く黄色を有する Ｌ ３Ｍ　１［Ｉ２．４　１．５　３．５１　−０．０！ｌ　清明でかづ力く黄色を 有する工Ｌ ２Ｗ　１０１．１　０．２　５．５２　−０．０２　清明で無色の溶液表　４ 容器寸法：　ｉ　ＱＭＬ 全部 ＴＺ　１０４．５　０．０　３．５７　０．Ｃ［ｌ　清明で無色の溶液４Ｗ　１ ０１．７　−２．３　３．４４　−０．１３　清明で無色の溶液３Ｍ　１０１． ３　−３．２　３．４８　４工ｙ　清明ズ力てｉＩＣ黄色を有するＩＣｘ、４０ 、ｆｆ　？；’、２　−５．３　３．４１　−０．１６　清明で無色の溶液３Ｍ 　９３．９−１０．６３．４８　−０．０９　清明でガづ功く黄色を有するＬ５ ５ ２Ｗ　９５．７　−８．８　３．５６　−０．０１　清明で無色の溶液４Ｗ　８ ６．３　−１８．２　３．４２　−０．１５　清明で無色の溶液２Ｍ　７７．３ 　−２７．２　３．４５　−０．１２３Ｍ　ｇ２．６　−４１．９　３．４９　 −０．０８　清明−ＣＩＪ利ｉバで黄色を有するＲ］ｎＦ ３Ｍ　１０４．７　０．２　３．４７　−０．１０　清明でかすかに黄色を有す るＬ ３Ｍ　１α５．２　−１．３　３．４７　−０．１０　清明′ｃ７！ｌ嚇り黄色 を有スル工Ｌ ２ｔＦ　１０３．１　−１．４−　３−５３　−０．ＣＩ２　清明テ無色の溶液 購し欠ｆｊＭｕｃｉ１糀、フル）ルｊ！、６１１１１ＰＧ／ＥＴＯＨＩニア５’ ＣτｆＩ［の（イｌりｏ、＋ｕ経過８ｇ間（日り 第４図 范５図 経過術間１枚） 国際調査報告

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．生理学的に許容されうるポリヒドロキシ化合物の容量による約５％〜約５０ ％エタノール；生理学的に許容されうる緩衝剤約０．０５〜約２モルを含有する ヒドロアルコール性溶液中に式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （式中Ａｒは置換または非置換の芳香族基またはヘテロ環状基を表わし；Ｗは１ 〜約１０個の炭素原子のアルキレンを表わし；そしてＢは−ＮＲ２ＣＯＲ１、− ＮＲ２ＣＯＮＲ１Ｒ３、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ１Ｒ３、また は−ＮＲ２ＣＯＯＲ１を表わし、ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異な ることができ、そしてＢが−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１または−ＮＲ２ＣＯＯＲ１である 場合にＲ１は水素ではないことを除いて、水素、アルキル、アルコキシアルキル 、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、また はアラルキルであることができ、あるいはＲ１およびＲ３はＮと一緒になつて５ 〜７員のヘテロ環式基を形成でき、またはＷおよびＢは一緒になつてＺを表わし 、Ｚは低級アルキルまたはアラルキルを表わす）のβ−アドレナリン作用遮断性 化合物またはその医薬的に許容されうる塩約０．０１％〜約３０％を含み、およ びこのヒドロアルコール性溶液が約２．０〜約４．０のｐＨを有する非経腸投与 用の医薬組成物。 ２．生理学的に許容されうるポリヒドロキシ化合物の容量による約５％〜約５０ ％エタノール；生理学的に許容されうる緩衝剤約０．０５〜約２モルを含有する ヒドロアルコール性溶液中に式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （式中Ａｒは非置換であるかまたは１〜約６個の炭素原子のアルキル、２〜約６ 個の炭素原子のアルケニル、２〜約１０個の炭素原子のアルキニル、アルキル基 が１〜約６個の炭素原子を含有するアルコキシ、ハロゲン、アセトアミド、アミ ノ、ニトロ、１〜約６個の炭素原子のアルキルアミノ、ヒドロキシ、１〜約６個 の炭素原子のヒドロキシアルキル、シアノまたはアルキル基が１〜約６個の炭素 原子を有しおよびアリール基が置換または非置換のフエニルであるアリールアル コキシで置換されていてもよい芳香族基を表わし；Ｗは１〜約１０個の炭素原子 のアルキレンを表わし；そしてＢは−ＮＲ２ＣＯＲ１、−ＮＲ２ＣＯＮＲ１Ｒ３ 、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ１Ｒ３または−ＮＲ２ＣＯＯＲ１を 表わし、ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なることができ、そしてＢ が−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１または−ＮＲ２ＣＯＯＲ１である場合にＲ１は水素ではな いことを除いて、水素、１〜約６個の炭素原子のアルキル、アルキル基が同一ま たは異なることができそして１〜約６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル 、３〜約８個の炭素原子のシクロアルキル、２〜約６個の炭素原子のアルケニル 、２〜約６個の炭素原子のアルキニル、アルキル基が１〜約６個の炭素原子を有 し、およびアリール基が２〜約１０個の炭素原子の置換または非置換の単環状あ るいは多環状芳香族またはヘテロ環状環系を表わすアラルキル、あるいは置換基 が１〜約６個の炭素原子のアルキルであることができる置換または非置換の２〜 約１０個の炭素原子の芳香族またはヘテロ環状基を表わすか、あるいはＲ１およ びＲ３はＮと一緒になつて５〜７員のヘテロ環式基を形成できる）のβ−アドレ ナリン作用遮断性化合物またはその医薬的に許容されうる塩約０．０１％〜約３ ０％含有し、このヒドロアルコール性溶液が約２．０〜約４．０のｐＨを有する 非経腸投与用の医薬組成物。 ３．生理学的に許容されうるポリヒドロキシ化合物の容量により約５％〜約５０ ％エタノール；生理学的に許容されうる緩衝剤約０．０５〜約２モルを含むヒド ロアルコール性溶液中に式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （式中Ａｒは１〜約６個の炭素原子のアルキル、アルキル基が１〜約４個の炭素 原子を有するアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、フエノキシ またはベンジルオキシで置換されているかまたは非置換のフエニルを表わし；Ｗ は１〜約６個の炭素原子のアルキレンを表わし；およびＢは−ＮＲ２ＣＯＲ１、 −ＮＲ２ＣＯＮＲ１Ｒ３、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲｌＲ３また は−ＮＲ２ＣＯＯＲ１を表わし、ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異な ることができ、そしてＢが−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１または−ＮＲ２ＣＯＯＲ１である 場合にＲ１が水素でないことを除いて、水素、１〜約６個の炭素原子のアルキル 、アルキル基が同一または異なることができ、そして１〜約６個の炭素原子を有 するアルコキシアルキル、３〜約８個の炭原子のシクロアルキル、５〜約６個の 炭素原子の置換または非置換のアリール基、または５〜７員のヘテロ環式基を表 わすか、あるいはＲ１およびＲ３はＮと一緒になつて５〜７員のヘテロ環式基を 形成できる）のβ−アドレナリン作用遮断性化合物またはその生理学的に許容さ れうる塩約０．０１％〜約３０％を含み、このヒドロアルコール性溶液が約２． ０〜約４．０のｐＨを有する非経腸投与用の医薬組成物。 ４．生理学的に許容されうるポリヒドロキシ化合物の容量による約５％〜約５０ ％エタノール；生理学的に許容されうる緩衝剤約０．０５〜約２モルを含有する ヒドロアルコール性溶液中に式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ（式中Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は同一また は異なることができ、そして水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜約６個の炭素原 子のヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、１〜約６個の炭素原子のアルキル、 フエノキシ、べンジルオキシ、またはアルキル基が１〜約４個の炭素原子を有す るアルコキシを表わし；Ｗは１〜約６個の炭素原子のアルキレンを表わし；そし てＢは−ＮＲ２ＣＯＲ１、−ＮＲ２ＣＯＮＲ１Ｒ３、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１、−Ｎ Ｒ２ＳＯ２ＮＢ１Ｒ３、または−ＮＲ２ＣＯＯＲ１を表わし、ここでＲ１、Ｒ２ およびＲ３は同一または異なることができ、そしてＢが−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１また は−ＮＲ２ＣＯＯＲ１である場合にＲ１は水素でないことを除いて１〜約６個の 炭素原子のアルキル、アルキル基が同一または異なることができ、および１〜約 ６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、３〜約８個の炭素原子のシクロア ルキル、フエニル、べンジルまたは５〜７員のヘテロ環式基を表わすか、あるい はＲ１およびＲ３はＮと一緒になつて５〜７員のヘテロ環式基を形成できる）の 請求の範囲１に記載のβ−アドレナリン作用遮断性化合物またはその医薬的に許 容されうる塩約０．０１％〜約３０％を含み、このヒドロアルコール性溶液が約 ２．０〜約４．０のｐＨを有する非経腸投与用の医薬組成物。 ５．生理学的に許容されうるポリヒドロキシ化合物の容量による約５％〜約５０ ％エタノール；生理学的に許容されうる緩衝剤約０．０５〜約２モルを含有する ヒドロアルコール性溶液中に式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は同一または異なることができ、そして水素、ハロ ゲン、ヒドロキシ、１〜約６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ニトロ、アミ ノ、べンジルオキシ、フエノキシ、１〜約６個の炭素原子のアルキル、またはア ルキル基が１〜約６個の炭素原子を有するアルコキシを表わし；Ｗはエチレン、 １−メチルエチレンまたは１，１−ジメチルエチレンを表わし；そしてＹは−Ｃ ＯＲ１、−ＣＯＮＲｌＲ３、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ３または−ＣＯＯ Ｒ１を表わし、ここでＲ１およびＲ３は同一または異なることができ、そしてＢ が−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１または−ＮＲ２ＣＯＯＲ１である場合にＲ１は水素でない ことを除いて、水素、１〜約６個の炭素原子を有するアルキル、アルキル基が同 一または異なることができ、そして１〜約６個の炭素原子を有するアルコキシア ルキル、置換または非置換のフエニル、２〜約１０個の炭素原子の置換または非 置換のヘテロ環式基、アルキル基が１〜約６個の炭素原子を有しおよびアリール 基が２〜約１０個の炭素原子の置換または非置換のフエニルを表わすアラルキル 、または２〜約１０個の炭素原子のヘテロ環式基を表わすか、あるいはＲ１およ びＲ３はＮと一緒になつて５〜７員のヘテロ環式基を形成できる）の請求の範囲 １に記載のβ−アドレナリン作用遮断性化合物またはその医薬的に許容されうる 塩約０．０１％〜約３０％を含み、このヒドロアルコール性溶液が約２．０〜約 ４．０のｐＨを有する非経腸投与用の医薬組成物。 ６．生理学的に許容されうるポリヒドロキシ化合物の容量による約５％〜約５０ ％エタノール；生理学的に許容されうる緩衝剤約０．０５〜約２モルを含有する ヒドロアルコール性溶液中に式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ（式中Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は同一また は異なることができ、そして水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、１ 〜約４個の炭素原子のアルキル、またはベンジルオキシを表わし；Ｗは１〜約６ 個の炭素原子のアルキレンを表わし；そしてＲ１は１〜約６個の炭素原子のアル キル、アルキル基が同一または異なることができ、そして１〜約４個の炭素原子 を有するアルコキシアルキル、３〜約８個の炭素原子のシクロアルキル、フェニ ル、ベンジルまたは５〜７員のヘテロ環式基を表わす）の請求の範囲１に記載の β−アドレナリン作用遮断性化合物またはその医薬的に許容されうる塩約０．０ １％〜約３０％を含み、このヒドロアルコール性溶液が約２．０〜約４．０のｐ Ｈを有する非経腸投与用の医薬組成物。 ７．生理学的に許容されうるポリヒドロキシ化合物の容量による約５％〜約５０ ％エタノール；生理学的に許容されうる緩衝剤約０．０５〜約２モルを含有する ヒドロアルコール性溶液中に式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩ（式中Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は同一ま たは異なることができ、そして水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、 １〜約４個の炭素原子のアルキル、またはべンジルオキシを表わし；Ａは１〜約 ６個の炭素原子のアルキレンを表わし；そしてＲ１およびＲ３は同一または異な ることができ、そして水素、１〜約６個の炭素原子のアルキル、アルキル基が同 一または異なることができ、そして１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシア ルキル、３〜約８個の炭素原子を有するシクロアルキル、フエニル、またはべン ジルを表わすか、あるいはＲ１およびＲ３はＮと一緒になつて５〜７員のヘテロ 環式基を形成できる）の請求の範囲１に記載のβ−アドレナリン作用遮断性化合 物またはその医薬的に許容されうる塩約０．０１％〜約３０％を含み、このヒド ロアルコール性溶液が約２．０〜約４．０のｐＨを有する非経腸投与用の医薬組 成物。 ８．生理学的に許容されうるポリヒドロキシ化合物の容量による約５％〜約５０ ％エタノール；生理学的に許容されうる緩衝剤約０．０５〜約２モルを含有する ヒドロアルコール性溶液中に式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩＩ（式中Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は同一 または異なることができ、そして水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ 、１〜約４個の炭素原子のアルキル、またはベンジルオキシを表わし；Ｗは１〜 約６個の炭素原子のアルキレンを表わし；そしてＲ１は１〜約６個の炭素原子の アルキル、アルキル基が同一または異なることができ、および１〜約４個の炭素 原子を有するアルコキシアルキル、３〜約８個の炭素原子のシクロアルキル、フ エニル、べンジル、または５〜７員のヘテロ環式基を表わす）の請求の範囲１に 記載のβ−アドレナリン作用遮断性化合物またはその医薬的に許容されうる塩約 ０．０１％〜約３０％を含み、このヒドロアルコール性溶液が約２．０〜約４． ０のｐＨを有する非経腸投与用の医薬組成物。 ９．生理学的に許容されうるポリヒドロキシ化合物の容量による約５％〜約５０ ％エタノール；生理学的に許容されうる緩衝剤約０．０５〜約２モルを含有する ヒドロアルコール性溶液中に式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＸ（式中Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は同一また は異なることができ、そして水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、１ 〜約４個の炭素原子のアルキル、またはべンジルオキシを表わし；Ｗは１〜約６ 個の炭素原子のアルキレンを表わし；そしてＲ１およびＲ３は同一または異なる ことができ、そして水素、１〜約６個の炭素原子のアルキル、アルキル基が同一 または異なることができ、そして１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシアル キル、３〜約８個の炭素原子のシクロアルキル、フエニル、べンジルを表わすか 、またはＲ１およびＲ３はＮと一緒になつて５〜７員のヘテロ環式基を形成でき る）の請求の範囲１に記載のβ−アドレナリン作用遮断性化合物またはその医薬 的に許容されうる塩約０．０１％〜約３０％を含み、このヒドロアルコール性溶 液が約２．０〜約４．０のｐＨを有する非経腸投与用の医薬組成物。 １０．生理学的に許容されうるポリヒドロキシ化合物の容量による約５％〜約５ ０％エタノール；生理学的に許容されうる緩衝剤約０．０５〜約２モルを含有す るヒドロアルコール性溶液中に式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ （式中Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は同一または異なることができ、そして水素、ハロ ゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、１〜約４個の炭素原子のアルキル、または べンジルオキシを表わし；Ｗは１〜約６個の炭素原子のアルキレンを表わし；そ してＲ１は１〜約６個の炭素原子のアルキル、アルキル基が同一または異なるこ とができ、および１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシアルキルを表わす） の請求の範囲１に記載のβ−アドレナリン作用遮断性化合物またはその医薬的に 許容されうる塩約０．０１％〜約３０％を含み、このヒドロアルコール性溶液が 約２．０〜約４．０のｐＨを有する非経腸投与用の医薬組成物。 １１．化合物が３−〔２−（イソプロピルカルボニルアミノ）エチル〕アミノ− ２−ヒドロキシプロピル２−フルオルベンゾエート、３−〔２−イソプロピルカ ルボニルアミノ）エチル〕アミノ−２−ヒドロキシプロピル２−フルオルべンゾ エート塩酸塩、３−〔２−（ベンジルカルボニルアミノ）エチル〕アミノ−２− ヒドロキシプロピル２−フルオルべンゾエート、３−〔２−（べンジルカルボニ ルアミノ）エチル〕アミノ−２−ヒドロキシプロピル２−フルオルべンゾエート 塩酸塩、３−〔１−メチル−２−（メチルカルボニルアミノ）〕−エチルアミノ −２−ヒドロキシプロピル２−フルオルべンゾエート、３−〔１，１−ジメチル −２−（メチルカルボニルアミノ）〕エチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル２ −フルオルべンゾエート、３−〔１，１−ジメチル−２−（イソプロピルカルボ ニルアミノ）〕エチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル２−フルオルべンゾエー ト、３−〔１，１−ジメチル−２−（シクロヘキシルカルボニルアミノ）エチル 〕−アミノ−２−ヒドロキシプロピル２−フルオルべンゾエート、３−〔１，１ −ジメチル−２−（ベンジルカルボニルアミノ）〕エチルアミノ−２−ヒドロキ シプロピル２−フルオルべンゾエート、３−〔１，１−ジメチル−２−（べンジ ルカルボニルアミノ）〕エチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル２−フルオルべ ンゾエート塩酸塩、３−〔１，１−ジメチル−２−（フエニルスルホニルアミノ 〕エチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル２−フルオルべンゾエート、３−〔１ ，１−ジメチル−２−（エトキシカルボニルアミノ）〕エチルアミノ−２−ヒド ロキシプロピル２−フルオルべンゾエート、３−〔１，１−ジメチル−２−（エ トキシカルボニルアミノ）エチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル２−フルオル ベンゾエート塩酸塩、３−〔１，１−ジメチル−２−〔（２−メトキシ）エトキ シカルボニルアミノ〕〕エチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル２−フルオルべ ンゾエート、３−〔１，１−ジメチル−２−（ジメチルアミノスルホニルアミノ ）〕エチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル２−フルオルべンゾエート、３−〔 １，１−ジメチル−２−（１−モルホリノカルボニルアミノ）〕エチルアミノ− ２−ヒドロキシプロピルべンゾエート、３−〔１，１−ジメチル−２−（１−モ ルホリノカルボニルアミノ）〕エチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル２−クロ ルべンゾエート、３−〔１，１−ジメチル−２−（１−モルホリノカルボニルア ミノ）エチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル３，４−ジヒドロキシべンゾエー ト、３−〔１，１−ジメチル−２−（１−モルホリノカルボニルアミノ）〕エチ ルアミノ−２−ヒドロキシプロピル４−ヒドロキシべンゾエート、３−〔１，１ −ジメチル−２−（１−モルホリノカルボニルアミノ）〕エチルアミノ−２−ヒ ドロキシプロピル２−メチル−４−ヒドロキシべンゾエート、３−〔１，１−ジ メチル−２−（１−モルホリノカルボニルアミノ）〕エチルアミノ−２−ヒドロ キシプロピル３，５−ジヒドロキシべンゾエート、３−〔１，１−ジメチル−２ −（１−モルホリノカルボニルアミノ）〕エチルアミノ−２−ヒドロキシプロピ ル２−フルオルベンゾエート、３−〔１，１−ジメチル−２−（１−モルホリノ カルボニルアミノ）〕エチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル２−フルオルべン ゾエート塩酸塩を含む群から選ばれる請求の範囲１に記載の医薬組成物。 １２．ポリヒドロキシ化合物がエチレングリコール、プロピレングリコール、グ リセロール、約２００〜約６００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコ ール、またはグリセリンを含む群から選ばれ；および緩衝剤が酒石酸塩緩衝剤、 酢酸塩緩衝剤、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、グリシンまたはシスチン を包含する請求の範囲１１の医薬組成物。 １３．アドレナリン作用β−レセプターの遮断剤を約０．０１％〜約１．０％含 有し、およびｐＨが約２．８〜約３．２である請求の範囲１２の医薬組成物。 １４．化合物が３−〔１，１−ジメチル−２−（アミノカルボニルアミノ）エチ ルアミノ−２−ヒドロキシプロピル２−フルオルベンゾエートである請求の範囲 １に記載の医薬組成物。 １５．化合物が３−〔１，１−ジメチル−２−（メチルアミノカルボニルアミノ ）〕エチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル２−フルオルべンゾエートである請 求の範囲１に記載の医薬組成物。 １６．化合物が３−〔１，１−ジメチル−２−（フエニルアミノカルボニルアミ ノ）〕エチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル２−フルオルべンゾエートである 請求の範囲１に記載の医薬組成物。 １７．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩ（式中Ｘ１は水素であり、Ｘ２は水素 であり、Ｘ３はフルオルであり、Ｗは−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２であり、Ｒ１は水 素であり、そしてＲ３は水素、低級アルキルまたはフエニルである）の化合物、 またはその医薬的に許容されうる塩の治療的有効量および非経腸投与に適する医 薬的に許容されうる担体を含有する心臓および循環器系病気の処置にアドレナリ ン作用β−レセプターの遮断剤として有用な医薬組成物。 １８．アドレナリン作用β−レセプターの遮断剤がヒドロアルコール性溶液中に 組成物の約０．０１％〜約３０％（重量）を構成し；および医薬的に許容されう る担体がエタノール約５％〜約５０容量％、ポリヒドロキシ化合物約５％〜約５ ０％、緩衝剤約０．０５〜約２モル濃度を含有するヒドロアルコール性溶液を含 み、このヒドロアルコール性溶液が約２．０〜約４．０のｐＨを有する請求の範 囲１７の医薬組成物。 １９．ポリヒドロキシ化合物がエチレングリコール、プロピレングリコール、グ リセロール、約２００〜約６００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコ ール、またはグリセリンを含む群から選ばれ；および緩衝剤が酒石酸塩緩衝剤、 酢酸塩緩衝剤、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、グリシンまたはシスチン を包含する請求の範囲１８の医薬組成物。 ２０．アドレナリン作用β−レセプターの遮断剤が約０．０１％〜１０％を構成 し、およびｐＨが約２．８〜約３．２である請求の範囲１９の医薬組成物。 ２１．ポリヒドロキシ化合物がプロピレングリコールであり、およびエタノール 対プロピレングリコールの容量比が１：１である請求の範囲２０の医薬組成物。 ２２．β−アドレナリン作用遮断性化合物対緩衝剤の比率が１：１〜３：１であ る請求の範囲２１の医薬組成物。 ２３．Ｘ１が水素であり、Ｘ２が水素であり、Ｘ３がフルオルであり、Ｗが−Ｃ （ＣＨ３）２ＣＨ２−であり、Ｒ１が水素であり、そしてＲ３が水素である請求 の範囲２２の医薬組成物。 ２４．Ｘ１が水素であり、Ｘ２が水素であり、Ｘ３がフルオルであり、Ｗが−Ｃ （ＣＨ３）２ＣＨ２−であり、Ｒ１が水素であり、そしてＲ３がメチルである請 求の範囲２２の医薬組成物。 ２５．Ｘ１が水素であり、Ｘ２が水素であり、Ｘ３がフルオルであり、Ｗが−Ｃ （ＣＨ３）２ＣＨ２−であり、Ｒ１が水素であり、そしてＲ３がフエニルである 請求の範囲２２の医薬組成物。 ２６．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ（式中Ｘ１は水素、メチル、ヒドロキシ またはアミノであり；Ｘ２は水素またはヒドロキシであり；Ｘ３は水素、クロル またはフルオルであり；Ｗは−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−Ａ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−であり；そしてＲ１は▲数式、化学式、表 等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が あります▼、▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等がありま す▼ 又は−〇（ＣＨ２）２ＯＣＨ３・（ＣＯＯＨ）２である）の化合物またはその医 薬的に許容されうる塩の治療的有効量および非経腸投与に適する医薬的に許容さ れうる担体を含有する心臓および循環器系病気の処置にアドレナリン作用β−レ セプターの遮断剤として有用な医薬組成物。 ２７．アドレナリン作用β−レセプターの遮断剤がヒドロアルコール性溶液中の 組成物の約０．０１％〜約３０％（重量）を構成し；および医薬的に許容されう る担体がエタノール約５％〜約５０％（容量による）；ポリヒドロキシ化合物約 ５％〜約５０％（容量による）；緩衝剤約０．０５％〜約２モル濃度含有するヒ ドロアルコール性溶液を含み、このヒドロアルコール性溶液が約２．０〜約４． ０のｐＨを有する請求の範囲２６の医薬組成物。 ２８．ポリヒドロキシ化合物がエチレングリコール、プロピレングリコール、グ リセロール、約２００〜約６００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコ ール、またはグリセリンを含む群から選ばれ；および緩衝剤が酒石酸塩緩衝剤、 酢酸塩緩衝剤、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、グリシンまたはシスチン を包含する請求の範囲２８の医薬組成物。 ２９．アドレナリン作用β−レセプターの遮断剤が約０．０１％〜約１０％を構 成し、およびｐＨが約２．８〜約３．２である請求の範囲２８の医薬組成物。 ３０．ポリヒドロキシ化合物がプロピレングリコールであり、およびエタノール 対プロピレングリコールの容量比が１：１である請求の範囲２９の医薬組成物。 ３１．β−アドレナリン作用遮断性化合物対緩衝剤の比率が１：１〜３：１であ る請求の範囲３０の医薬組成物。 ３２．化合物がｌ−異性体である請求の範囲１７の医薬組成物。 ３３．β−アドレナリン作用遮断性化合物がｌ−異性体である請求の範囲２２の 医薬組成物。 ３４．化合物がｌ−異性体である請求の範囲２３の医薬組成物。 ３５．化合物がｌ−異性体である請求の範囲２４の医薬組成物。 ３６．化合物がｌ−異性体である請求の範囲２５の医薬組成物。
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