JPS61502332A - ５−ハロ−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン化合物、これらの化合物から製造されたα−ハロアセト酢酸エステル、およびそれらの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明Ｏ背景 本発明はハロゲン化された４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン化合物およびそ れらの製法、ならびにこれらのハロゲン化された４Ｈ−１，３−ジオキシン−４ −オン上α−ハロアセト酢酸エステルの製造に使用することに関する。

アルコール類ｔ−ａｍ媒の存在下でジケテンと反応させることによりアセト酢酸 エステルｔ−ｍ造することはニー・ビー・ペーゼによりインダ、エンジ、ケミ、 （Ｉｓｄ、Ａ’ｓり。

Ｃｈａ惧、）３２．１６（１９４０）に記載されている。アセト酢酸エチルのナ トリウムエノラート塩はチックら憂こより〔ジャーナルーオブ・アメリカン・ケ ミカル・ソサエティー９３．９４６（１９０８）および９７，１９７８（１９１ Ｇ））、ジケテンとナトリウムエトキシドを乾燥アルコール中で反応させること −こより＃！遺されるものとして報告されている。目的とするα−ハロゲン化生 成物はアセト酢酸エステルを適切なハロゲン化剤、たとえはｓｏ、ｃ４で処理す ることにより得られる〔ベーメ、オルガ、シン、コレ。（Ｏｒｇ、　Ｓｙｓ、　 Ｃ（１（Ｊ、）、４巻、５９０（１９６３ン〕。

プロムキストらがジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー、７ ０巻、２９頁（１９４８）に報告したのは、まずクロロホルムｔｆＩｇ、中のケ テンニ量体ｋＮ−ブロムスクシンイミドで処理し、次いでエチルアルコールと反 応させることによる２−ブロムアセト酢散エチルの製法である。２−りｐル誘導 体は同様にケテン二Ｊ１体ｔ−＃、２．４−）リフ四ルアセトアニリドで処理し 、次いでエチルアルコールと反応させることにより製造された。報告された収率 はそれぞれ４Ｈ％および３５Ｓであった。

新規な中間化合物であるハロゲン化された４Ｈ−１゜３−ジオキシン−４−オン が今回見出され、これはα−ハロアセト酢酸エステルを製造するための他の方法 ｔ−提供する。

ハロゲン化剤〔たとえはＸ１マたはＳＯ！Ｘ宜（ここでＸはＣｔまたはＢｙであ る）〕を４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン化合物と反応させることによりモ ノハロゲン化紡導体である５−ハロー４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オンが得 られることが見出された。

５−ハロー４ｎ−ｘ、ａ−ジオキシン−４−オンが比較的短かい反応時間および 優れた収率で得られる・多くの用途に関して、精製されていない生成物をその後 の反応に使用する前に精製する必要はない。さらに、高価なハロゲン化剤を用い ずにハロゲン化が行われる。次いでこれらの５−ハロー４Ｈ−１，３−ジオキシ ン−４−オンをアルカリ金属アルコキシドと反応させて、α−位においてモノハ ロゲン化され九アセト酢酸エステルを得ることができる。

発明の要約 本発明は５−へロー４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン化合物、これらの化合 物から製造されたα−ハロアセト酢酸エステル、およびこれらの化合物の製法に 関する。５−ハロー４に−１，３−ジオキシン−４−オン化合物は次式 の化合物ｋ　Ｘｔまたは５ＯＩＸｔで処理し、これにより得られる生成物を採敗 することにより製造される。

これらの５−ハロー４Ｈ−１，３〜ジオキシン−４−オンを次いで約−４０〜約 ５０℃の温度でアルカリ金属アルコキシドと反応させ、α−ハロアセト酢酸エス テルを得る。この反応は下記の反応式により表わすことができる。

（１）　（ＩＩ） この方法により得られるα−ハロアセト酢酸エステルは多種多様な化合物を脅威 するためＥこ有用な中間体である。これらの化合物（こはたとえは米国特許第３ ，８７６゜６４７号明細沓（１９７５年）；ジエイ。アメ。ケミ。

ンサ、　（Ｊ、　Ａｓｓ、　Ｃｈａｎｈ、　Ｓａｃ、ン　５７．１８７６（１９ ３５）；ジエイ、オルガ、ケミ、４３．３８２１（１９７８ン；およびヘイ。ベ リ、　（Ｃｈｕｍ、　Ｅｇｒ、ン　８８．１３０（１９５５）に記載された医薬 および色素中間体が含ずれる。上式の各式においてＸはＣ６′ｆ、たはＥｒであ り；Ｒ１およびＲ２は互いｌこ無関係ｆこアルキル基、了り−ル基、置換アリー ル基または一緒にアルキレン基であり；　ｎＲは水素原子、　Ｃ１，Ｂｉ　アル キル基、アルコキシ基、アリール基、を換了り−ル基または複索化合物部分であ る。

Ｒ４はアルキル基またはアルアルキル基であり；Ｍはアルカリ金属イオンである 。

発明の詳細な説明 本発明は５−ハロー４Ｈ−１，３〜ジオキシン−４−オン化合物、これらの化合 物から製造されるα−ハロアセト酢酸エステル、およびそれらの製法に関する。

上記各式のＲ１およびＲ２は４Ｂ−１，３−ジオキシン−４−オン化合物が誘導 される脂肪族または脂環式ケトンの残基でおり、互いに無関係にアルキル基、ア リール基、置換アリール基、または−緒にアルキレフ基でおる。

Ｒ１およびＲ２のアルキル置換基は一般ζこ分枝鎖状または直鎮状の低級アルキ ル基（すなわちＣＩ−Ｃｏ）　である。

これらの例憂こはメチル基、エチル基、プロピル基およびイソブチル基が含まれ る。アリール置換基は一般にフェニル基であり、を換アリール基はハロゲン化剤 またはアルカリ金属アルコキシドと反応性でなく、あるいは他の形で反応過程全 妨害することのないいかなる置換基を含んでいてもよい。置換アリール基の例に はＰ−ニトロフェニル基およびＯ−クロルフェニル基７）Ｅ　ｆｆまれる。アル キレン基の例はテトラメチレン基およびペンタメチレン基でるる〔すなわち−Ｃ Ｈｔ　（ＣＨｔ）＠ＣＨ＊−および一〇　＆　（ＣＢりｓ　ＣＴｏ　）。最も一 般的である好ましいＲ１およびＲ２はそれぞれメチル基である。

前記各式のＲ１に関するアルキル置換基は炭素原子約１〜２０個の飽和ｆたは不 飽和の、直鎖または分枝鎖アルキル基でおる。アルコキシ１１換基は一般に１〜 ４個の炭素原子を含有しうる。アルコキシ置換基の例（こはメトキシ基およびエ トキシ基が含まれる。アリール置換基は一般にフェニル基および置換アリール基 を意味するものとし、友とえはｐ−ニトロフェニル基が含ずれる。複索置換基に はフェニルチオ基、アニリノ基およびジエチルホスホナト基〔すなわち（ＣＨｓ ＣＨＪ＊ＰＯ）である。

ｆ＜’ｌこ関する了り−ル基およびアルアルキル基のアルキルを換基は一般ｆこ 低級アルキル基（すなわちＣ＋　Ｃｏ）である。その例（こはメチル基、エチル 基、イソプロピル基、イソブチル基およびベンジル基である。好ましくはＲ’は メチル基またはエチル基である。

前記の式においてＭで表わされるアルカリ金属イオンはナトリウム、リチウムま たはカリウムであり、ナトリウムが経済的な理由から好ましい。

式＋１１により示される出発物質は当技術分野をこおいて既仰であるか、あるい は当業者により容易ζこ得られる。

〔たとえはベックマン、ジャーナ、オルガ、ケミ（Ｊｏｓｒｎ、Ｏｒｇ、Ｃｈａ ｍ、）４　７、２８２３−２８２４（１９８２）；ブロムキスト、ジャーナ、ア メリ、ケミ。

ンサ、　（Ｊｏｓｒｎ、ルｎｏｒ、　Ｃｈｕｍ、　Ｂｏａ、）　７０　ｓ　２９ −３０（１９４８）を参照されたい。〕 式■の５−ハロ化合物は次式 の１，３−ジオキシン−４−オンをＸ、またはＳ　Ｏ，Ｘ。

（式中ＸはｃｔｌたはＢｒである）で処理すること（こより製造される。元素状 の塩素または臭素が好ましいハロゲン化剤である。反応条件は、用いるハロゲン 化剤に応じて、また反応が気相で行われるかまたは液相で行われるかにより、か なり異なるであろう。たとえは元素状の塩素または臭素を用いて液相で反応を行 う場せ、反応は塩素または臭′Ｘｔ−敵状に保つの（こ十分な温度および圧力で 行われる。すなわち大気圧においては、温度は塩素に関しては一３５℃以下、臭 素に関しては５９℃以下であろう。もちろん高圧を用いて、これよりも高い温度 を採用してもよい。この様式のハロゲン化ｌこよりジオキシノン環の５位に２け るモノハロゲン化が得られることは予想外であった。

反応を液相で行う際に溶剤は必要ではないが、所望基こよつ用いてもよい。使用 できる代表的な浴剤は、たとえは脂肪族もしくは芳香族の炭化水素、ｆたは塩素 化された脂肪族もしくは芳香族の炭化水素であり、たとえば塩化メチレン、クロ ロホルム、クロルベンゼンなどが含筐れる。溶剤の童は一般に経済性および便宜 性により指示されるであろう。ハロゲン化反応の副生物はハロゲン化水素である 。この副生物は一般に生成物混合物に塩基、たとえはアミンまたは炭酸塩（たと えばピリジン、トリエチルアミンまたは炭酸ナトリウム）を添加することにより 除去できる。

ハロゲン化剤は一般に化学童論的童で、好ましくはｆｉｌのモル当たり約１．２ −ｅニル１でのわずかな過剰量で用いられるであろう。有利には（１１のモノノ ・ロゲン化が速やかに達成され、５−ハロー４Ｍ−１，３−ジオキシン−４−オ ンが優れた収率で、かつこれらを後続の反応に使用する前（こ精製する必要がな いほどの十分な純度で得られる０もちろん　ＢＳがＣｔまたはＢｒで６る場合、 ジハロゲン化された化合物が得られる生成物であろう。より高い純度の生成物が 望まれる場合、粗大の５−へロー４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オンをたとえ ばカラムクロマトグラフィー、または塗膜蒸発を伴う蒸留により精製できる。

５−ハロー４Ｂ−１，３−ジオキシン−４−オンは仄いでα−ハロアセトｌ！Ｉ ′１．酸エステルの製造に使用できる。

目的とするアセト酢酸エステルに応じて、こｎらの化合物を７工ノール系化合物 またはアルカリ金ｅ４アルコキシドと反応させて、仄式のα−ハロアセト酢酸エ ステルを得ることができる。

上記式においてＸはｃｔｌたはＢｒであり、Ｒ４はフェノール系反応体ｌたはア ルカリ金域アルフキシト反ｚ体。

残基でおり　Ｂｍは先きに定義されたものである。

フェノール系反応体およびアルカリ金属アルコキシド反応体は弐Ｒ’ＯＭ　（式 中８４はアルキル基、アリール基またはアルアルキル基であり、Ｒ４がアルキル 基である場合Ｍはアルカリ金属イオンであり、Ｒ４がアリール基である場合Ｍは 水素原子である）４こより懺わされる。アルキル置換基は一般に１〜６個の炭素 原子會有する低級アルキル基、たとえはメチル基、エチル基、インプロピ特大昭 ６１−５０２３３２　（４） ル基、ｆ九はアリール基、友とえはべ／ジル基でめ９％メチルＭｌｔはエチル基 が好ましい。先きに述べＬように前記式中のＭにより我わされるアルカリ金属イ オンはナトリウム、リチウムｆ友はカリウムであり、経済的な理由からナトリφ ムが好ましい、アルカリ金属アルコキシドとジオキセンのモル比は一般に少なく とも１．０〜約２．０であり、約１．０〜約１．２のモル比によりｉＩｋ艮の結 果が得られる。

化合物（２）と化合物（損のモル比は一般に少なくとも約１．０〜約２．０であ り、約１．０〜約１．２モル比により最良の結果が得られる。

反応を行いうる温度は製造される個々のアセト酢酸エステルに依存する。すなわ ち一部は化合物（Ｄがフェノールまたはアルカリ金属アルコキシドのいずれであ るかに依存する。アルカリ金属アルコキシドに関してはｌＦＦ４０〜約５０℃の 温度、好ましくは周囲温度、すなわＳ）０〜２５℃が一般に用いられるであろう 。フェノール化合物に関しては、反応＠度は約１００〜約２００℃、好ましくは 約１２０〜約１４５℃であろう、従ってα−ハロアセト酢酸エステルヲ袈造し５ るａ度範囲は約−４０℃から約２００℃まで変動する可能性がある。

α−ハロアセト酢酸エステルの製造に際して所望により溶剤上使用できる。アル カリ金属アルコキシドを用いる場合、溶剤は望ましくはアルコキシド反応体のも のと同一数の炭素原を有するアルカノールである。化合物（２）がフェノール系 である場合、溶剤はたとえはトルエン、キシレ／などである。溶剤の菫は反応に 対して決定的ではなく、一般に経済性および便宜性により指示される。

最初はエルレート塩として生成するα−ハロアセト酢酸エステルをさらに反応さ せて他のｖｊ４体ｔ″製造するか、あるいは酸性化により遊離エステルに変換す る。

以下の実施例は本発明をさらに説明するために示されるが、本発明はそこに記載 する詳１１１Ｂ・こよっていかなる様式でも限定されないと解すべきでるる。

笑　施　例　１．−５−ブーム−２，２，６−）ジメチル−１＆−１，３−ジオ キシン−４−オ ンの製造 臭素（０，１０５モル、５．３８ｔｔ）をＣＭ茸ｃｚ、ｘｏｏｓｇ中の２．２． ６−）リメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オンＣＴＫＤ１０．１モル、 １４．２　＆　）の浴液（２０℃）に５分間にわたって滴加した。反応液は直ち に退色し、臭化水素が発生した。１５分後瘉こ浴剤を真空中で除去して淡黄色の 油２２＆（９９％、ＮＭＲによれは〉９５％の純度）ヲ得た。これは冷蔵すると 固化した。

フラッシュクロマトグラフィー（シリカ上１０％エーテル／ヘキサン）により表 題の化合物１６．５ｇ（７５Ｘ）を無色板状晶として得た。

笑　施　例　２．−５−クロル−２，２，６−）ジメチル−１，３−ジオキシン −４−オンの製 造 ＣＨ宜ｃｔ＊　１００−中の２．２．６−ドリメチルー１゜３−ジオキシン−４ −オン（０，２モル、２８．４１１　）の溶液ｔ−−５０℃に冷却し、液体塩素 （０，２５モル）ｔ−５分間ｌこわたって滴加した。溶液を３０分間にわたって ２０℃に昇温させ、次い°で真空中で溶剤を除去すると、淡黄色の油３５．８　 ｇ（収″＄１００％、純度試験９２％〕が残された。この混合物の一部ｔフラッ シュクロマトグラフィー（シリカ上１０％エチルエーテル／ヘキサン）により精 製して、表題の化合物を白色結晶として得た。

実　Ｍ　例　Ｂ、−２−クロルアセト酢酸４−ニトロフェニルの製造 キシレン５−中の５−クロル−２，２，６−１リメチル−４Ｍ−１，３−ジオキ シン−４−オン（８，８，ｊ９．５０ミリモル）および４−ニトロフェノールの 溶液ｔ。

Ｎ素で連続的にパージしながら、１１０℃ｉこ予熱された油浴に浸漬した。次い で反応物を１３５℃に加熱したのちさらに１５分間撹拌した。淡褐色の反応物を ２０ｔｔこ冷却し、沈殿した生成物をエーテル／ヘキサ／で洗浄して、表題の化 合物１０．９１！（８４％）ｔ−７レーク状の白色結晶として得た。

実　施　例　４．−α−クロルアセト酢酸メチルの製造メタノール（５ｍ、２１ ．６ミリそル〕中の２５比ナトリクムメトキシドの溶液をメタノール１ｏｔＩｔ 中の５−クロル−，２、２、６−トリメチル−４Ｍ−１，３−ジオキシン−４− オンの溶液に２０℃で添加した。得られた黄色浴ｇ、會１０分間撹拌し、１０％ ＨＣ１で酸性化し、エーテルで抽出した。エーテル＋ｈ発させると淡黄色の油２ ．３５．？（収率９４％、Ｎ　Ｍ　Ｒｅ［試験約９０％）−１ｔ＆得られた。こ れ１に蒸留して純粋な表題の化合物１゜８ｙ（６６％）全無色の液体として得た 。

爽　施　例　５．−α−クロルアセト酢酸エチルの製造金属ナトリウム（０，３ Ｆ、１２ミリモル）をエタノール１０−に添加し、次いで５〜クロル−２，２， ６１リメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン（１，７６、＠、１０ミＩ Ｊモル）全添加した。反応物ｔ−２０℃で１時間撹拌した。その間にナトリウム が溶解した。反応物をエーテルと飽和塩化アンモニウム（ＨＣｌでｐＨ約２ｉこ 酸性化したもの）の間で分配した。エーテル層全蒸発させたのち蒸留して、表題 の化合物１−１５．Ｓ／（７０％）を無色の液体として得た。

夫　施　例　６．−α−ブロムアセト酢酸エチルの製造金属ナトリウム（１３， ７、Ｖ、０．５９モル）ｌ水エタノール５００−に酊８１、得られ次エトキシド 浴漱を０℃１こ冷却した。次いで粗製の５−ブロム−２，２，６−ドリメチルー ４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン（１１５，５，９，０，５モル、純度９５ ％）を、冷却したエトキシドＢｉｔこ３０分間をこわたって滴加し、　１ｌｆｔ ｆｆ１色の反応混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。反応物をエーテル５θ 〇−およびＩ　Ｎ−ＨＣｌ　５５０−中へ注入し、有機層を水（４Ｘ２５０ｍ） で反復況浄し、次いでＮａ２　Ｓ　Ｑ４上で乾燥させた。真空中（３０℃、２ト ル）で溶剤を除去したの５２インチ（５，０８ｃｍ　）の塗膜分子蒸留器（ジャ ケット１２０℃、０．２トル）で蒸留し、淡黄色の油６８．７．＠　（、７１％ 、ガスクロマトグラフィーｆこよれは９８％の純度）を得た。

本発明をその好ましい実施態様について詳述したが、本発明の精神および範囲内 で変更および修正を行いうろことは理解されるでらろ５゜

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中ＸはＣｌまたはＢｒであり；Ｒ１ およびＲ２は互いに無関係に低級アルキル基、アリール基置換アリール基、また は一緒になつてアルキレン基であり；Ｒ３は水素原子、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ２ ０のアルキル基、アルコキシ基（アルキル部分はＣ１−Ｃ４である）、アリール 基、置換アリール基、フエニルチオ基、アニリノ基またはジエチルホスホナト基 である）を有する化合物。
2. ２．ＸがＣｌまたはＢｒであり；Ｒ１およびＲ２がそれぞれメチル基または一緒 になつてテトラメチレン基もしくはペンタメチレン基であり；Ｒ３が水素原子、 ＣｌまたはＢｒである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
3. ３．ＸがＣｌまたはＢｒであり；Ｒ１およびＲ２がそれぞれメチル基であり；Ｒ ３が水素原子である、請求の範囲第１項に記載の化合物。
4. ４．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ の化合物をＸ２またはＳＯ２Ｘ２で処理し、これにより得られる５−ハロ生成物 を採取する（これらの式中Ｘ、Ｒｌ、Ｒ２およびＲ３は請求の範囲第１項に定め たものである）ことよりなる、請求の範囲第１項に記載の化合物の製法。
5. ５．Ｘ２またはＳＯ２Ｘ２と化合物（Ｉ）のモル比が約１．０〜約１．２である 、請求の範囲第４項に記載の方法。
6. ６．化合物（Ｉ）を元素状の塩素または臭素で処理し、これにより得られる５− ハロ生成物を採取することよりなる、請求の範囲第４項に記載の方法。
7. ７．Ｒ１およびＲ２がそれぞれメチル基であり；Ｒ３が水素原子、ＣｌまたはＢ ｒである、請求の範囲第６項に記載の方法。
8. ８．アルカリ金属アルコキシドを約−４０〜約５０℃の温度で５−ハロ−４Ｈ− １，３−ジオキシン−４−オンと反応させることよりなる、α−ハロアセト酢酸 エステルのアルカリ金属塩の製法。
9. ９．アルカリ金属アルコキシドがナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキ シドである、請求の範囲第１項に記載の方法。
10. １０．アルカリ金属アルコキシドと５−ハロ−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４− オン化合物のモル比が約１．０〜約２．０である、請求の範囲第１項に記載の方 法。
11. １１．アルカリ金属アルコキシドを５−ハロ−２，２，６−トリメチル−４Ｈ− １，３−ジオキシン−４−オンと反応させることよりなる、請求の範囲第１項に 記載の方法。
12. １２．５−ハロ部分がＣｌまたはＢｒである、請求の範囲第１項に記載の方法。
13. １３．α−ハロアセト酢酸エステルの塩を酸で処理することにより遊離エステル 化合物に変換する、請求の範囲第１項に記載の方法。