JPS6150950B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は１・３−ビス−（β−エチルヘキシ
ル）−５−アミノ−５−メチル−ヘキサヒドロピ
リミジンの新規な塩類、その製造法およびそれを
含有する特に制菌活性（静菌、殺菌活性を含む）
を有する組成物に関する。 一般名ヘキセチジン（式）の名称で知られて
いる１・３−ビス−（β−エチルヘキシル）−５−
アミノ−５−メチル−ヘキサヒドロピリミジン
は、就中その殺菌作用によつて口腔粘膜用殺菌剤
として用いられている。 通常使用されるM.センクス（M.Senkus、J.
Am.Chem.SOc.、68（1946）1611〜1613）の方
法でヘキセチジンを合成した場合、粗生成物の20
〜30％を占める副産物が生成する。この副産物を
分留で分離することは、ヘキセチジンと主副産物
の沸点範囲が非常に近似しているので実質的に困
難である。これらの副産物は主としてＮ(1)・Ｎ(3)
−ビス−（β−エチルヘキシル）−２−メチル−プ
ロパン−トリアミン−（１・２・３）、即ちトリア
ミンと、２・６−ビス−（β−エチルヘキシル）−
ヘキサヒドロ−７−α−メチル−1H−イミダゾ
〔１・５−Ｃ〕イミダゾール、即ちヘキセジンか
らなる。ヘキセチジン中に副産物が存在すると好
ましくない副作用を起す。例えばヘキセチジンま
たはその塩を口腔内または咽頭空洞内殺菌剤とし
て用いた場合、その味に有害な作用を及ぼす。 高純度のヘキセチジンを別途合成で得ようとす
る試みは実際的には成功せず、これに代つて不溶
性塩にすることによつて上記の粗ヘキセチジンを
精製しようとする種々の試みがなされてきた。例
えば以下の例では粗ヘキセチジンと不溶性塩を形
成する酸がクレームされている。即ち、ナフタレ
ン−１・５−ジスルホン酸（ドイツ特許
2011078）ニコチン酸（ドイツ特許公開2310337お
よびドイツ特許2310338）および蓚酸（ドイツ特
許公開2323150）などである。 これらの先行技術によれば、反応はほとんど加
熱下に行い、あるものは非常に過剰の酸を用いて
行う。生成した塩は水を加えて沈澱させるか、減
圧下に濃縮するかして溶液から回収しなければな
らず、更に精製するために更結晶しなければなら
ない。 本発明の目的は粗ヘキセチジン、特に上記の工
業的生産レベルの粗ヘキセチジンを簡単な方法で
殺菌剤組成物の活性成分として用いることができ
るような完全に高純度の化合物に転換せしめるこ
とにある。このために、本発明に於ては粗ヘキセ
チジンを特殊な芳香族カルボン酸と反応させるこ
とにより得られるヘキセチジンの新規な塩を用い
る。この塩は室温では通常の有機溶媒にはほとん
ど溶解せず、溶媒中で高純度の沈澱生成物として
得られ、殺菌作用を有する組成物に用いたり、高
純度のヘキセチジンを回収するのに用いたりする
ことができる。 本発明の第一の目的は、式の１・３−ビス−
（β−エチルヘキシル）−５−アミノ−５−メチル
−ヘキサヒドロピリミジン（ヘキセチジン）と一
般式 〔式中、Ｘは−COOH、−OH、−NH₂および−
SO₂NH₂からなる群から選ばれる基である〕 で示される芳香族カルボン酸との新規な塩を提供
することである。 驚くべきことに、ヘキセチジンは一般式のカ
ルボン酸またはその塩の如き反応性カルボン酸誘
導体と室温で、通常の有機溶媒中で不溶性の塩を
形成することが見出された。一方工業的な粗ヘキ
セチジン中に含有される副産物は同じ酸と可溶性
の塩を形成し、従つてこのようにして労力をかけ
ずして出発塩基をヘキセチジンまたはヘキセチジ
ン塩と好ましくない副産物に分離することができ
る。 従つて本発明によれば少い労力、溶媒および酸
を用いて高純度のヘキセチジン化合物を高収率で
直接製造することができる。さらにこの新規な塩
は貯蔵に際して安定性がよく、無味であるので制
菌活性を有する組成物の製造に用いるのに極めて
好都合である。 一般式の酸の中で特に重要なものは、テレフ
タル酸（Ｘは４位の−COOH）および４−スル
フアモイル安息香酸である。 テレフタル酸はヘキセチジンを、共存する副産
物、特にトリアミンやヘキセジンと効果的に分離
するのに特に優れていることが見出された。テレ
フタル酸は適当な溶媒中の粗ヘキセチジンと室温
で反応してテレフタル酸１モル当りヘキセチジン
２モルを含有する塩として高収率で沈澱してく
る。純粋な状態で得られたこの塩は、最后に若干
洗浄するだけで反応混合物の可溶成分と機械的に
分離することができる。これは制菌作用を有する
活性成分として用いることができるが、特に、そ
の粗混合物から純粋なヘキセチジンを製造する中
間体としても用いることができる。純粋なヘキセ
チジン塩基はこの塩、または本発明の他の塩から
も、自体公知の方法（例えばその塩をアルカリ性
の水溶液に溶解し、水に不溶の有機溶媒、例えば
石油エーテル、メチルクロリドまたはベンゼンで
抽出する）で分離することができる。純粋なヘキ
セチジンはこの溶媒を減圧下で注意深く蒸発させ
ることにより得られる。 室温（しばしば室温が好まれる）では、一般式
の他の酸は、通常ヘキセチジンとモル比で１：
１の塩を形成する。これらの塩もまた工業的に生
産されたヘキセチジンをその副産物から効果的に
分離するのに用いられる。この点に関して特に重
要なのは４−スルフアモイル安息香酸とヘキセチ
ジンの塩である。この塩は水性アルコール溶液に
比較的易溶であること、および光や熱に対して非
常に安定であるという特徴を有する。水性アルコ
ール溶液は一15℃の温度まで安定である。さらに
この純粋な塩は全く無味である。従つて、口腔内
および咽頭空洞内の治療用の組成物中における制
菌活性成分として用いる場合にとくに重要であ
る。 本発明に係るヘキセチジンの新規な塩は以下の
通りである。 １・３−ビス−（β−エチルヘキシル）−５−ア
ミノ−５−メチル−ヘキサヒドロピリミジン−テ
レフタレート（下式） １・３−ビス−（β−エチルヘキシル）−５−ア
ミノ−５−メチル−ヘキサヒドロピリミジン−４
−スルフアモイル−ベンゾエート １・３−ビス−（β−エチルヘキシル）−５−ア
ミノ−５−メチル−ヘキサヒドロピリミジン−４
−ヒドロキシベンゾエート １・３−ビス−（β−エチルヘキシル）−５−ア
ミノ−５−メチル−ヘキサヒドロピリミジン−４
−アミノベンゾエート １・３−ビス−（β−エチルヘキシル）−５−ア
ミノ−５−メチル−ヘキサヒドロピリミジン−４
−アミノ−サリチル酸塩 １・３−ビス−（β−エチルヘキシル）−５−ア
ミノ−５−メチル−ヘキサヒドロピリミジン−５
−スルホ−サリチル酸塩 本発明のもう一つの目的は式の１・３−ビス
−（β−エチルヘキシル）−５−アミノ−５−メチ
ル−ヘキサヒドロピリミジン塩基と上記の一般式
の芳香族カルボン酸との新規な塩の製造法を提
供することである。この製造法は該塩基を該酸と
溶媒中で反応させ、塩を析出させることにより回
収することを特徴とする。 使用する塩基と酸とのモル比は通常１：１であ
る。しかしテレフタル酸とスルホ安息香酸の場合
は、酸１モルに対して２モルの塩基を使用する。
粗ヘキセチジンを出発物質の塩基として用いる場
合は不純物として含まれる副産物をも化学量論的
な計算に入れる。 反応は単に粗ヘキセチジンの有機溶媒溶液を酸
または相当する酸の誘導体の溶液若しくは懸濁液
と上記のモル比で混合し、混合物を生成したヘキ
セチジン塩が沈澱するまで室温で放置するか、要
すれば若しくは所望により撹拌する。生成した沈
澱を分離し、洗浄し、所望により結晶化し乾燥す
る。 この反応に適した溶媒として室温で液体である
アルコール類、就中炭素原子数１〜６のアルコー
ル類、室温で液体である脂肪族炭化水素、環式炭
化水素または芳香族炭化水素類、カルボン酸エス
テル類、酸アミド類、ケトン類、脂肪族および環
式エーテル類および／またはニトリル類などが挙
げられる。直鎖状アルコール、分岐状アルコール
のいづれであつてもよい。特に適した溶媒はイソ
プロパノールである。更に適切な溶媒の例として
メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまた
はブタノール、アセトンまたはメチルエチルケト
ンの如きケトン類、エチルまたはブチル酢酸、低
沸点石油エーテル留分、ｎ−ヘキサン、ベンゼ
ン、トルエンの如き低沸点炭化水素類、ジメチル
ホルムアミド、ジイソプロピルエーテルまたはジ
オキサンの如きエーテル類、またはアセトニトリ
ルなどを挙げることができる。 本発明の塩の形成は塩の交換反応で実施しても
よい。わずらわしい沈澱副反応が塩交換反応で起
らなければ、片方のあるいは両方の反応体の可溶
性塩を自体公知の方法で用いることができる。一
般式のカルボン酸のアルカリ金属塩を用いると
特に都合がよい。 本発明の更にもう一つの目的はヘキセチジンの
新規な塩を、化粧料組成物および医薬組成物など
の制菌組成物中の活性成分として用いることであ
る。これらの組成物中で、本発明の活性成分は希
釈剤および／または担体との混合物として存在す
るのが普通である。要すればあるいは所望によ
り、他の制菌剤や組成物をその組成物中に含ませ
てもよい。 本発明では特に、合目的な製剤の型で投与した
場合に口腔内に於て細菌の成長を抑制する清浄組
成物および緩和物をその目的としている。この例
としては含嗽剤、うがい薬、口腔洗浄剤、含嗽濃
縮液、口腔噴霧剤、哺乳児用トローチや錠剤、常
套の歯みがき、または透明な歯みがき、チユーイ
ンガム、歯肉軟膏、クリームまたはゲルなどがあ
げられる。 本発明の塩をこれらの組成物中に含ませたもの
はグラム陽性球菌、グラム陰性菌およびある種の
真菌類に対し強い抗菌作用を示す。従つてこの生
理学的に許容し得る組成物は細菌感染、特に通常
口腔空洞に見出される微生物による感染を防止す
るのに有効であり、それらは経口的にまたは局所
的に投与される。 本発明の制菌活性成分は上記の塩の１種または
それ以上からなり、また常套の他の制菌剤との混
合物として用いてもよい。通常一投与単位当りの
組成物に含まれる活性成分または酸合活性成分の
量は0.01〜２％である。既知の製薬上許容される
溶媒および／または担体物質および／または溶媒
中介剤および／または乳化剤を上記の投与形態用
に使用することができる。この例として、含嗽
剤、うがい薬、口腔洗浄剤および含嗽濃縮液用と
してエタノール、グリセリンおよび他の製薬上許
容されるアルコール類および／または水に可溶な
溶媒が、哺乳児用トローチおよび錠剤用として庶
糖またはサツカリンの如き甘味剤（１種またはそ
れ以上の結合剤、充填剤または潤滑剤の如き不活
性物質と共に用いる）が、歯みがき用としてジカ
ルシウムホスフエートの如き研磨剤としての不溶
性燐酸塩、虫歯予防剤としてナトリウムモノフル
オロホスフエートの如きフツ素含有化合物などが
挙げられる。本発明の塩は市販のチユインガムベ
ースに入れることもできる。庶糖を含有しない担
体混合物が好ましい。 抗微生物活性試験 液状普通培地で系列希釈試験を行ない、下記の
５種の菌株に対する本発明のヘキシジン塩のMIC
（最少発育阻止濃度）を測定した。 スタフイロコツカス・アウレウス
（Staphylococcus aurreus）SG 511、 ストレプトコツカス・フエカリス
（Streptococcus faecalis）R1、 プロテウス（Proteus）SP.R3、 シユードモナス・アエルギノーサ
（Pseudomonas aeruginosa）R2、および カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）
A1626／76。 細菌類には普通培地として標準Ｉブロス（イ
−・メルク、西ドイツ、ダルムスタツト）を、酵
母（カンジダ・アルビカンス）にはサブローグル
コース（イー・メルク）を使用した。試験に供し
た物質は、この水性の普通媒質には十分に溶解し
なかつたので、２％のメタノールを添加した。予
備試験で、２％のメタノールを添加しても全ての
菌類は十分増殖し得ることを確認した。 被験物質を、それぞれの培地中、0.5、0.1、
0.03、0.01、0.003および0.001mg/mlの濃度にして
試験した。各濃度のものを２本の試験管に入れ、
それぞれの菌類を接種し、37℃で24時間（細菌
類）、30℃で48時間（カンジダ・アルビカンス）
インキユベートして菌類の増殖を肉眼で検査し
た。菌類の増殖を評価等級づける基準は、ブロス
の有意な混濁度および／または明らかに認め得る
沈降の有無であつた。予め、それぞれの菌類を37
℃（菌類）、30℃（カンジダ・アルビカンス）で
24時間増殖させた標準Ｉブロス（細菌類）または
麦芽汁の１：100希釈液の１滴を接種材料として
使用した。 測定したMIC値（mg/ml）を以下の表１に示
す。

【表】 急性毒性試験 体重18〜24ｇの雄性マウス（10匹）および雌性
マウス（10匹）を使用して試験した。被験化合物
をカルボキシメチルセルロースに懸濁し、胃腔に
投与した。投与用量は20ml／Kg（体重）とし、観
察期間は７日とした。得られた結果を、リツチフ
イールド（G.T.Lichfield）およびウイルコクソ
ン（F.G.Wilcoxon）〔フアーマコロジカル・エク
スペリメンタル・セラピー（Pharmacol.Exp.
Therap.）96 99、1949〕の方法に従つて計算し
た結果、以下のLD₅₀値（mg/Kg、経口投与）が得
られた。 テレフタレート：4980−7470（雄、雌） ４−スルフアモイルベンゾエート ：2459−3816（雄、雌） ４−アミノベンゾエート ：5600以上（雄、雌） ４−ヒドロキシベンゾエート ：2359−3527（雄） ：2731−4175（雌） ニコチネート〓：1331−2516（雌） （〓西独国特許公告公報第2310338号） 以上の試験の結果、本発明に係る化合物はヘキ
セチジンニコチネートより毒性が弱く、幅広い治
療活性を有することがわかつた。更に、本発明化
合物は、ヘキセチジンニコチネートの場合の３〜
10倍の希釈液でも、酵母（カンジダ・アルビカン
ス）の増殖を阻止することがわかる。 以下に本発明の実施例を挙げる。これは本発明
を限定するものではない。 実施例 １ 粗ヘキセチジン（純度約80％）17.0ｇをイソプ
ロパノール15mlに溶解する。この溶液にテレフタ
ル酸4.2ｇをイソプロパノール35mlに懸濁させた
液を撹拌しながら加える。約３時間撹拌した後、
反応混合物を室温で一夜放置する。混合物は桃色
となる。沈澱を分離し、少量のエーテルかアセト
ンで洗浄し乾燥する。融点：155〜156℃、収量：
15.1ｇ（出発物質に含有されるヘキセチジンに基
づく理論収量の89％） 元素分析（C₅₀H₉₆N₆O₄）分子量（M.W.）845.37 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％ 71.04 11.45 9.94 実測値％ 70.64 11.50 9.95 実施例 ２ 粗ヘキセチジン（約80％）6.8ｇおよび４−ス
ルフアモイル−安息香酸4.0ｇを室温で撹拌しな
がらイソプロパノール約40mlに溶解させる。短時
間で白色沈澱が析出する。しばらく放置した後こ
の沈澱を吸引過し、少量のイソプロパノールで
洗浄して乾燥する。融点：134〜135℃、収量：
6.6ｇ（出発物質に含有されるヘキセチジンに基
づく理論収量の76％） 元素分析（C₂₈H₅₂N₄O₄S）M.W.540.82 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％ 62.18 9.69 10.36 実測値％ 62.05 9.73 10.28 実施例 ３ 粗ヘキセチジン（約80％）6.8ｇおよび４−ア
ミノ−安息香酸2.7ｇを実施例２と同様にして、
イソプロパノール30ml中で反応させる。生成物を
少量のエーテルで洗い乾燥する。融点：118〜120
℃ 実施例 ４ 粗ヘキセチジン（約80％）10.2ｇをイソプロパ
ノール20mlに溶解する。この溶液に４−ヒドロキ
シ安息香酸4.2ｇをイソプロパノール40mlに溶か
した溶液を撹拌しながら加える。短時間後に白色
沈澱が析出する。反応混合物を実施例２と同様に
後処理する。融点：155〜156℃ 参考例 １ 粗ヘキセチジン（約80％）6.8ｇおよび４−ア
ミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸3.0ｇを撹拌し
ながらイソプロパノール40mlに溶解する。短時間
後に沈澱が析出する。反応混合物を実施例３と同
様に後処理する。融点141〜143℃ 参考例 ２ 粗ヘキセチジン（約80％）3.4ｇおよび２−ア
ミノ−安息香酸1.4ｇを室温で撹拌しながらイソ
プロパノール20mlに溶解させる。８時間撹拌した
後混合物を冷凍機中で一夜放置する。生成物を吸
引過し、少量のイソプロパノールで洗浄し、乾
燥する。融点：98〜100℃ 参考例 ３ 粗ヘキセチジン（約80％）6.8ｇおよび２−ヒ
ドロキシ安息香酸−５−スルホン酸（２モルの結
晶水を含む）2.5ｇを参考例２と同様にしてイソ
プロパノール40ml中で反応させ、酸の塩を製造す
る。融点：153〜156℃ 実施例 ５ 粗ヘキセチジン（約80％）17.0ｇをメタノール
50mlに加え、50℃に加熱する。これにテレフタル
酸4.2ｇを少量づつ加える。混合物を更に30分間
撹拌した後、溶媒の半分を減圧下約40℃で留去す
る。混合物を冷却し、析出物を吸引過し少量の
エーテルで洗浄して乾燥する。融点：154〜155
℃、収量：11.8ｇ（用いたヘキセチジンに基づく
理論収量の約68％） 実施例 ６ 粗ヘキセチジン（約80％）17.0ｇおよび４−ス
ルフアモイル−安息香酸10.0ｇを室温で撹拌しな
がらエタノール100mlに溶解する。約５時間撹拌
した後混合物を冷凍機中で一夜放置する。減圧下
に約半量まで濃縮し、冷却すると白色沈澱が析出
する。沈澱を吸引過し、エーテル／メタノール
（95：５）の混合溶媒約25mlで洗浄する。融点：
134〜136℃ 実施例 ７ 粗ヘキセチジン（約80％）17.0ｇおよび４−ス
ルフアモイル−安息香酸10.0ｇを室温で撹拌しな
がらｎ−プロパノール100mlに溶解させる。６時
間撹拌した後、溶液を冷凍機中で一夜放置する。
先のとがつたガラス棒でこすると沈澱が一度に析
出する。生成物を吸引過し、約30mlのエーテル
で洗浄する。融点：133〜136℃ 実施例 ８ アセトン100mlをｎ−プロパノールの代りに用
いる以外は実施例７と同様に操作する。融点：
134〜135℃ 実施例 ９ 粗ヘキセチジン（約80％）6.8ｇをｎ−ブタノ
ール40mlに溶解する。この溶液を室温で撹拌して
おき４−スルフアモイル安息香酸3.9ｇを少量づ
つ加える。６時間撹拌した後、溶液を冷凍機中で
一夜放置する。生成した沈澱を吸引過し、少量
のエーテルで洗浄する。融点134〜135℃ 実施例 10 粗ヘキセチジン（約80％）6.8ｇを石油エーテ
ル（40〜60℃）40mlに溶解させる。４−スルフア
モイル安息香酸4.0ｇを撹拌しながら少量づつ加
える。約２時間撹拌した後、混合物は灰色の透明
なゲル状となる。生成物を吸引過し、イソプロ
パノール約25mlで再結晶する。融点：134〜135℃ 実施例 11 石油エーテル40mlの代りにｎ−ヘキサン50mlを
用い実施例10と同様に操作する。残渣をエーテ
ル／メタノール（95：５）の混合物約20mlで洗浄
する。融点：133〜135℃ 実施例 12 粗ヘキセチジン（約80％）17.0ｇを撹拌しなが
らベンゼン100mlに溶解する。次いで室温で撹拌
しながら４−スルフアモイル安息香酸10.0ｇを少
量づつ加える。８時間撹拌した後、混合物を冷凍
機中で一夜放置する。結晶スラリーを吸引過
し、エーテル／メタノール（95：５）の混合物約
30mlで洗浄する。融点：134〜136℃ 実施例 13 ベンゼンのかわりに酢酸エチル100mlを用いる
以外は実施例12と同様に操作する。融点：134〜
135℃ 実施例 14 粗ヘキセチジン（約80％）17ｇおよび４−スル
フアモイル安息香酸10.0ｇをジメチルホルムアミ
ド75mlに溶解する。室温で５時間撹拌した後、冷
凍機中で一夜放置する。この溶液を減圧下で半量
になるまで濃縮する。エーテルを加えることによ
り析出した塩をイソプロパノール約40mlで再結晶
し、エーテル約20mlで洗浄する。融点：133〜135
℃ 参考例 ４ 粗ヘキセチジン（約80％）6.8ｇおよび４−ス
ルフオ安息香酸モノナトリウム塩（2H₂O）2.6ｇ
を室温でエタノール40ml中で撹拌する。８時間撹
拌した後、混合物を室温で一夜放置すると、不溶
性物質が溶液から分離してくる。減圧下で濃縮し
て得られた沈澱を吸引過し、アセトン40ml、次
いで少量のエーテルで洗浄する。融点：152℃ 元素分析 ジ−ヘキセチジン−４−スルフオベンゾエート
（C₄₉H₉₆N₆O₅S）M.W.881.42 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値％ 66.77 10.98 9.53 実測値％ 66.37 11.02 9.50 実施例 15 粗ヘキセチジン（約80％）6.8ｇおよび４−ス
ルフアモイル安息香酸4.0ｇをイソプロピルエー
テル40ml中で室温下４時間撹拌する。一夜放置し
た後、混合物を吸引過する。沈澱をイソプロピ
ルエーテルで３回洗浄し、乾燥する。融点：128
〜131℃ イソプロパノールで再結晶する。融点134〜136
℃ 実施例 16 粗ヘキセチジン（約80％）6.8ｇを室温で撹拌
しながら、シクロヘキサン15mlに溶解する。この
溶液に４−スルフアモイル安息香酸4.0ｇをシク
ロヘキサン25mlに懸濁させた液を撹拌しながら加
える。６時間室温で撹拌した後、混合物を冷凍機
中で一夜放置する。沈澱を吸引過し、少量のエ
ーテルで洗浄する。融点：126〜129℃ イソプロパノールから再結晶する。融点：134
〜136℃ 実施例 17 シクロヘキサンの代りにテトラリン40mlを用い
る以外は、参考例４と同様に操作する。融点：
133〜135℃ 実施例 18 粗ヘキセチジン（約80％）17.0ｇを室温で酢酸
ブチル100mlに溶解する。この溶液を室温で撹拌
しておき、４−スルフアモイル安息香酸10.0ｇを
少量づつ加える。室温で８時間撹拌した後、混合
物を冷凍機中で一夜放置する。結晶スラリーを吸
引過し少量のエーテルで洗浄する。融点：134
〜135℃ 実施例 19 粗ヘキセチジン（約80％）6.8ｇをアセトニト
リル40mlに室温で撹拌しながら溶解させる。この
溶液に４−スルフアモイル安息香酸4.0ｇを少量
づつ撹拌しながら加える。さらに、５時間室温で
撹拌した後、混合物を冷凍機中で一夜放置する。
結晶性析出物を吸引過し、少量のエーテルで洗
浄する。融点134〜135℃ 実施例 20 粗ヘキセチジン（約80％）6.8ｇおよび４−ス
ルフアモイル安息香酸4.0ｇを室温で撹拌しなが
らジオキサン40mlに溶解する。さらに、５時間撹
拌を続けた後、溶液を冷凍機中で一夜放置する。
混合物から分離した沈澱を回収し、少量のエーテ
ルで洗い、イソプロパノールで再結晶する。融
点：135〜136℃ 実施例 21 粗ヘキセチジン（約80％）6.8ｇおよび４−ス
ルフアモイル安息香酸4.0ｇを室温で撹拌しなが
らメチルエチルケトン40mlに溶解する。さらに５
時間撹拌を続けた後、溶液を冷凍機中で一夜放置
する。混合物から分離した沈澱を回収し、少量の
エーテルで洗浄し乾燥する。融点：134〜136℃ 実施例 22 純粋なヘキセチジンをその粗結晶から精製回収
するために、実施例１に記載した方法により得ら
れた１・３−ビス−（β−エチルヘキシル）−５−
アミノ−５−メチル−ヘキサヒドロピリミジン・
テレフタレート84.5ｇをIN水酸化ナトリウム3000
mlに加える。次に石油エーテル（沸点60〜80℃）
500mlを加え混合物を塩が完全に溶解するまで撹
拌する。有機層を分離し水で洗い、硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧下で留去する。精製し
たヘキセチジンの収量：61ｇ（理論値の約90％） 本発明によるヘキセチジンの新規な塩を含有
し、制菌活性を有する種々の組成物の処方例を以
下に列挙する。特に好ましい処方は、４−スルフ
アモイル安息香酸とヘキセチジンからなる塩を含
有するものである。 尚、本発明に係るヘキセチジンの塩の使用量
は、１回量を２〜10mgとし、１日１〜数回の割合
で使用するのが好ましいが、使用目的や剤型の違
いにより、上記の範囲外の量を１回量とすること
もできる。 実施例 23 溶 液 口腔洗浄または含嗽用希釈液（１食卓匙量） ヘキセチジンの塩 0.1〜 0.4ｇ エタノール（96％） 10.0〜25.0ｇ 非イオン性乳化剤 0.5〜 2.0ｇ 芳香油 0.2〜 0.5ｇ 水を加えて 100.0ｇ 実施例 24 口腔洗浄濃縮液（口腔ローシヨン） 口腔洗浄用としては、コツプ半量の水にスプー
ン一杯、口腔ローシヨンとしては、コツプ半量の
水に20〜40滴。 ヘキセチジンの塩 1.0〜 4.0ｇ エタノール（96％） 30.0〜50.0ｇ 非イオン性乳化剤 4.0〜 8.0ｇ サツカリンナトリウム 0.1〜 0.4ｇ 芳香油 6.0〜 8.0ｇ 水を加えて 100.0ｇ 実施例 25 チユーインガム 1.0ｇのチユーインガムを100枚製造するに要す
る処方、 チユーインガムベース 15.0〜18.0ｇ グルコースシロツプ（43゜Be´） 20.0〜25.0ｇ 粉末庶糖 55.0〜65.0ｇ ヘキセチジンの塩 1.0〜 4.0ｇ グリセリン 0.2〜 0.5ｇ 芳香油 0.2〜 0.5ｇ 水を加えて 100.0ｇ 実施例 26 哺乳児用錠剤 0.5ｇの錠剤を200錠製造するに必要な処方、 ヘキセチジンの塩 2.0〜 8.0ｇ サツカリンナトリウム 0.3〜 0.7ｇ メントール 0.4〜 0.8ｇ 高級脂肪酸のモノおよびジグリセリド混合物
10.0〜40.0ｇ 顆粒ソルビトールを加えて 100.0ｇ 実施例 27 歯みがき カルボキシメチルセルロース 0.5〜 2.0ｇ 無定形珪酸 2.0〜 4.0ｇ グリセリンDAB7 15.0〜30.0ｇ ヘキセチジン塩 0.1〜 0.4ｇ ４−ヒドロキシ安息香酸エステル 0.05〜 0.2ｇ サツカリンナトリウム 0.1〜 0.3ｇ ナトリウムモノフルオロフオスフエート
0.6〜 1.0ｇ ジカルシウムフオスフエートジハイドレート
25.0〜30.0ｇ ジカルシウムフオスフエート無水物 0.8〜 2.0ｇ ナトリウムラウリルスルフエート 1.5〜3.0ｇ 芳香油 1.0〜 2.0ｇ 水を加えて 100.0ｇ 実施例 28 透明歯みがき カルボキシルセルロース 0.25〜 1.5ｇ ４−ヒドロキシ安息香酸エステル 0.05〜 0.2ｇ ポリエチレングリコール400 3.0〜 5.0ｇ グリセリン1.26ｇ/ml 50.0〜75.0ｇ ヘキセチジンの塩 0.1〜 0.4ｇ ナトリウムモノフルオルフオスフエート
0.6〜 0.9ｇ サツカリンナトリウム 0.1〜 0.3ｇ 高純度沈降珪酸 17.0〜22.0ｇ ナトリウムラウリルスルフエート 1.0〜 2.0ｇ 芳香油 0.75〜 1.5ｇ 水を加えて 100.0ｇ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 で示される１・３−ビス−（β−エチルヘキシ
   ル）−５−アミノ−５−メチル−ヘキサヒドロピ
   リミジン（ヘキセチジン）と一般式 〔式中、Ｘは−COOH、−OH、−NH₂および−
   SO₂NH₂からなる群から選ばれる基である〕 で示される芳香族カルボン酸との塩。 ２ 式 で示される１・３−ビス−（β−エチルヘキシ
   ル）−５−アミノ−５−メチル−ヘキサヒドロピ
   リミジン（ヘキセチジン）またはその塩と一般式
   〔式中、Ｘは−COOH、−OH、−NH₂および−
   SO₂NH₂からなる群から選ばれる基である〕 で示される芳香族カルボン酸またはその塩とを溶
   媒中で反応させ、析出した塩を回収することを特
   徴とする１・３−ビス−（β−エチルヘキシル）−
   ５−アミノ−５−メチル−ヘキサヒドロピリミジ
   ン（ヘキセチジン）と一般式で示される芳香族
   カルボン酸との塩を製造する方法。 ３ 式 で示される１・３−ビス−（β−エチルヘキシ
   ル）−５−アミノ−５−メチル−ヘキサヒドロピ
   リミジン（ヘキセチジン）と一般式 〔式中、Ｘは−COOH、−OH、−NH₂および−
   SO₂NH₂からなる群から選ばれる基である〕 で示される芳香族カルボン酸との塩を必須成分と
   する制菌剤。