JPS6150955B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗菌剤として有用なある種の新規な
α−アミノ−α−（ｐ−アシロキシフエニル）ア
セトアミドセフアロスポラン酸の製法に関する。 本発明の目的化合物である新規なセフアロスポ
リン誘導体は、実質的にＬ−（＋）異性体を含ま
ない時の、Ｄ−（−）式 ［ただし式中Ｙは水素またはトリアゾルチオであ
り；ＲはC₁〜C₁₀アルキルであり；R′は水素であ
る］の化合物、ならびに医薬として使用可能なそ
の塩類よりなる。 上にいう医薬として使用可能な塩は、毒性のな
いカルボン酸塩類、例えばナトリウム、カリウ
ム、カルシウムおよびアルミニウムのような毒性
のない金属の塩類、アンモニウム塩および毒性の
ないアミン類、例えばトリアルキルアミン、プロ
カイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−
フエネチルアミン、ｌ−エピネアミン、Ｎ・
N′−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−アルキ
ルピペリジンならびにペニシリン類およびセフア
ロスポリン類の塩を生成させるのに使用される他
のアミン類との塩類を包含する。医薬として使用
可能な塩類の定義の中には毒性のない酸付加塩
（アミン類）、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、リン酸、硫酸のような鉱酸との塩類ならび
にマレイン酸、酢酸、クエン酸、シユウ酸、コハ
ク酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル
酸、アスコルビン酸、およびリンゴ酸のような有
機酸の塩類も包含される。 特に好適なＤ−（−）の式の化合物は、Ｙが
水素または１・２・３−トリアゾール−５−イル
チオであり；Ｒがメチルであり；R′が水素であ
る場合のものである。 本発明は実質的にＬ−（＋）異性体を含まない
時の、式 ［ただし式中のＹ、ＲおよびR′は上に定義したと
おりである］の化合物、ならびに医薬として使用
可能なその塩類の製法を提供するものであり、こ
の製法は、式 の化合物あるいはそのシリルエステルまたは塩
（ただし式中Ｙは上に定義したとおりである）を
対応するＤ−（−）の式 （ただし式中ＲおよびR′は上に定義したとおりで
あり、Ｂはアミノ保護基である）の酸のアシル化
剤と反応させて式の化合物または医薬として使
用可能なその塩を製造することを特徴とする。 本発明の新規なセフアロスポリン化合物の製造
において、対応する式の７−アミノ−セフアロ
スポラン酸化合物またはその塩をそれ自体既知の
方法によつて適当なＤ−（−）の式のアシル化
剤でアシル化する。 中間体は、所望の場合には、アシル化反応の
前にそのシリルエステルまたは酸付加塩に変換し
てもよい。シリルエステル類は、文献、例えば米
国特許3249622に記載されている方法によつて製
造することができる。このシリルエステル基は、
アシル化反応に続いて加水分解により除去するこ
とができる。 アシル化反応の前にアシル化剤のアミノ基を
それぞれ常用のアミノ防護基Ｂによつて保護する
ことができ、この基は反応終了時それ自体既知の
方法によつて容易に除去することができる。適当
なアミノ保護基の例は、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、カルボベンジロキシ、２−ヒドロキシ−１−
ナフトカルボニル、カルボベンジロキシ、２−ヒ
ドロキシ−１−ナフトカルボニル、トリクロロエ
トキシカルボニル、２−エトキシカルボニル−１
−メチルビニルおよび２−メトキシカルボニル−
１−メチルビニルを包含する。特に価値ある保護
基は、式 の化合物におけるように、プロトンである。例え
ば、アシル化カツプリング反応に続いて、それは
中和によつて容易に除去することができる。明ら
かにアミノ基に対する他の官能的に均等な保護基
を使用することができ、このような保護基は、本
発明の範囲内にあると考えられる。 セフアロスポリンの７−アミノ基のアシル化は
周知の反応であり、一級アミノ基に対するアシル
化剤として普通に使用される式の官能均等物の
いずれでも用いることができる。この遊離酸の適
当なアシル化誘導体の例は、対応する酸無水物、
混合無水物、例えばアルコキシギ酸無水物、酸ハ
ロゲン化物、酸アジ化物、活性エステルおよび活
性チオエステルを包含する。この遊離酸は、塩化
Ｎ・N′−ジメチルクロロホルミニウムにより、
あるいは酵素またはＮ・N′−カルボニルジイミ
ダゾールまたはＮ・N′−カルボニルジトリアゾ
ールまたはカルボジイミド試薬、例えばＮ・
N′−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ・N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ−クロ
ルヘキシルカルボジイミドまたはＮ−シクロヘキ
シル−n′−（２−モルホリノエチル）カルボジイ
ミドあるいはアルキルアミン試薬あるいはイソキ
サゾリウム塩試薬の使用により該遊離酸を最初に
反応させて後に化合物とカツプリングさせてよ
い。この遊離酸の他の均等物は、アゾール化物、
すなわちアミド窒素が少なくとも２個の窒素原子
を有する準芳香族５員環、すなわちイミダゾー
ル、ピラゾール、トリアゾール類、ベンズイミダ
ゾール、ベンゾトリアゾールおよびそれらの置換
誘導体の一メンバーであるところの対応する酸の
アミドである。式のフエニルグリシン酸の反応
性誘導体はＮ−カルボキシ無水物（ロイヒの無水
物）である。この構造においてはカルボキシル基
を活性化する基はアミノ基を保護することにも役
立つ。特に好適なアシル化剤は、式 の酸塩化物塩酸塩であり、このものはまたカルボ
キシル活性化およびアミノ保護の二重の機能を果
している。上に保護されたアミノ基をもつ遊離酸
を化合物とカツプリングさせるための酵素の使
用を挙げた。このような方法の範囲の中に種々の
微生物により提供される酵素、例えば、T.タカ
ハシら、J.Amer.chem.soc.、94(11)、4035〜4037
（1972）およびT.ナラら、J.Antibiotics
（Japan）、24(5)、321〜323（1971）ならびに西ド
イツ特許2216113に記載されているものが包含さ
れる。 このカツプリング反応に対して選択される特定
の処理条件、例えば温度、溶媒、反応時間等は、
アシル化方法の種類により決定され、当該技術熟
練者にとつて既知である。一般にプロトン受容体
または塩形成剤として役立つために有機三級アミ
ン、例えばトリエチルアミン、Ｎ・Ｎ−ジメチル
アニリン、エチルピペリジン、２・６−ルチジン
またはキノリンを添加することが有用である。 本発明の目的化合物は、類似のセフアロスボリ
ン類を単離するために通常用いられている方式の
いずれかで単離することができる。かくして、生
成物は、中性分子として得ることができ、式の
化合物の場合には、このものは双生イオンとして
おそらく更に正確に表わされ、あるいは塩として
単離することができる。所望の医薬として使用可
能なカルボン酸または酸付加塩の生成は、既知の
方法、例えば酸の適当な塩基または酸との反応に
よつて実施される。 アシル化反応終了時得られた生成物を（アミノ
保護基の除去の前または後に）それ自体既知の方
法によつて所望の式の生成物に変換することが
できる。例えば、シリルエステルまたは塩の式
の生成物は、シリルエステルの条去、例えば加水
分解によつて遊離酸生成物または医薬として使用
可能なその塩に変換することができる。 本発明の医薬として活性な目的化合物は、家禽
および動物（ヒトを含む）の多くのグラム陽性お
よびグラム陰性菌によりおこされる感染症の処置
に有用な強力抗菌剤である。これら活性化合物は
また、動物飼料の栄養補給剤およびウシの乳房炎
処置剤として価値がある。これら好適な化合物は
また、予期に反して経口投与の際能率よく吸収さ
れることが見出されている。 本発明により提供される薬剤は、活性成分の外
に、医薬として使用可能な担体または希釈剤より
なる医薬用組成物として処方することができる。
これら化合物は経口的にも非経口的にも投与する
ことができる。医薬用製剤は、カプセル、錠剤ま
たはエマルジヨンのような固型であつてよい。ヒ
トの細菌感染の処置に際しては、本発明の化合物
を約５〜200mg／Kg／日の量分服、例えば１日３
または４回非経口的に投与することができる。そ
れらは、適当な生理的に使用可能な担体または賦
形剤と共に、例えば125、250または500mgの活性
成分を含有する投与単位の形で投与することがで
きる。 出発物質 カリウム１・２・３−トリアゾール−５−チオ
レートの合成 このチオールの合成は、文献〔J.ゲルドレルお
よびG.グナード、chem.Ber.99、1618（1966）〕
に記載されているのと本質的に同一の操作によつ
て行なわれた。 ５−ベンズアミド−１・２・３−チアジアゾー
ル 市販の無水エーテル（400ml）中ベンゾイルイ
ソシアネート（50.6ｇ、310ミリモル）の溶液を
０℃に保ち、窒素気流中撹拌下これに0.685Nの
エーテル性ジアゾメタン（453ml、310ミリモル）
を滴加した（はげしい撹拌下）。添加が完了した
時、この混合物を０°において１時間撹拌し、
過により固体を集め、真空乾燥した。かくして得
られた粗製品（23.3ｇ）の融点は232〜257゜の範
囲あたりに観察された。純品に対してゲルトレル
はmp267゜を報告した。母液の真空蒸発によつて
少量の第二の得分（2.1ｇ）が得られた。従つて
全収量は40％であつた。 １・２・３−トリアゾール−５−チオール ２Ｎカセイソーダ（80ml、160ミリモル）中上
のベンズアミド化合物（8.2ｇ、40ミリモル）の
溶液を窒素気流中24時間還流加熱した。この溶液
を氷中０゜に冷却し、濃塩酸（26ml）を添加し、
その間窒素の連続流を溶液に通じた。沈殿した安
息香酸を過により集めた；液に塩化ナトリウ
ムを飽和し、更に分離した安息香酸を過により
除去した。液をただちに酢酸エチルで抽出し、
抽出液を飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
上乾燥し、次に真空蒸発させた。残留する粘稠な
油を真空下蒸発的に蒸留（70〜75゜／0.001mm）
して油（2.84ｇ、70％）を得、このものはすぐに
固化した（mp52〜59゜；ゲルドレルはmp60゜と
報告した。） カリウム１・２・３−トリアゾール−５−チオ
レート 無水エタノール（228ml）中上のチオレート
（2.84ｇ、28.1ミリモル）の溶液に1.93Ｎのアルコ
ール性カセイカリ溶液（14.5ml）を添加した。こ
の溶液を次に、塩の晶出が完了するまで無水エー
テルで希釈した。固体を過により集め、エーテ
ルで洗浄し、真空乾燥した。このようにして得ら
れた塩（3.65ｇ、93％）はmp225゜（分解）を有
していた。 ベンズアミドチアジアゾールのトリアゾールチ
オールへの変換は、５−アミノ−１・２・３−チ
アジアゾールを経て進行することが知られている
ことに留意することが重要である〔G.ゲルドレ
ルおよびG.グナード、chem.Ber.99、1618
（1966）〕。 ５−アミノ−１・２・３−チアジアゾールは、
ジアゾメタンを含まない、別の径路によつて製造
することができる〔〔D.L.ペインおよびR.スラツ
ク、J.chem.soc.5166（1965）〕。 ７−アミノ−３−（１・２・３−トリアゾール
−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−
カルボン酸の合成 反応は光から保護された反応容器中で窒素気流
中実施した。水およびリン酸緩衝液は、使用前は
げしく窒素ガスを通して酸素を置換した。 水100ml中カセイソーダ8.16ｇの溶液には５−
アミノ−１・２・３−チアジアゾール（10.3ｇ、
0.102モル）を添加した。この混合物をす早く加
熱還流させ、次に10分間還流して５−アミノ−
１・２・３−チアジアゾールを５−メルカプト−
１・２・３−トリアゾールに転位させた。氷中冷
却した５−メルカプト−１・２・３−トリアゾー
ルを含有する反応混合物に氷冷0.1MPH6.4リン酸
緩衝液1100mlを添加した。この溶液は、PH10.5に
あり、42％リン酸でPH8.5に調節した。７−アミ
ノセフアロスポラン酸（21.8ｇ、0.08モル）を添
加し、この混合物を50゜に４時間加熱した。透明
な溶液を氷浴中冷却し、濃HClでPH4.5に調節し
た。沈殿した生成物を過により集め、水洗し、
風乾した；16.2ｇ。 この粗生成物（15.2ｇ）をメタノール600mlお
よび濃HCl 40mlで溶液とした。炭処理後この溶
液を氷水1.5リツトルで希釈し、酢酸エチルで１
回抽出した。水相を減圧下に濃縮してメタノール
を除去した。この冷水性濃縮液を20％カセイソー
ダでゆつくりPH4.0に調節して生成物を晶出させ
た。この生成物を過により集め、水およびメタ
ノールで洗浄し、五酸化リン上真空乾燥した；
11.4ｇ。IRおよびNMRスペクトルは所望の生成
物と全く合致していた。 分析 C₁₀H₁₁N₅O₃S₂として 計算値：Ｃ、38.42；Ｈ、3.55；Ｎ、22.40。 実験値：Ｃ、38.27、38.26；Ｈ、3.76、3.40；
Ｎ、21.02、21.00；H₂O、1.70。 ７−アミノ−３−（１・２・３−トリアゾール
−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−
カルボン酸（）の精製 不純物として約20モル％の７−アミノセフアロ
スポラン酸を含有する粗７−アミノ−３−（１・
２・３−トリアゾール−５−イルチオメチル）−
３−セフエム−４−カルボン酸（16.1ｇ）をメタ
ノール600mlおよび濃HCl 40mlで溶液とした。炭
処理の後、この溶液を氷水1.5リツトルで希釈
し、酢酸エチルで１回抽出した。水相を減圧下に
濃縮してメタノールを除去した。この冷水相濃縮
液を次に20％カセイソーダでゆつくりPH4.0に調
節して生成物を晶出させた。この生成物を過に
より集め、水およびメタノールで洗浄し、五酸化
リン上真空蒸発した；11.4ｇ。NMRスペクトル
は、この生成物が不純物として約７モル％の７−
アミノセフアロスポラン酸を含有することを示し
た。 メタノール425ml、濃HCl 28mlおよび氷水１リ
ツトルを使用してこの生成物11.4ｇについて上の
精製操作をくり返して生成物8.0ｇを得た。NMR
スペクトルは所望の生成物と全く合致し、不純物
として７−アミノセフアロスポラン酸の根跡もな
いことを示した。 分析 C₁₀H₁₅B₅O₃S₂として 計算値：Ｃ、38.42；Ｈ、3.55；Ｎ、22.40。 実験値：Ｃ、39.06；38.53；Ｈ、3.56、3.51；
Ｎ、22.05、21.60；H₂O、1.78。 ７−アミノ−３−（１・２・３−トリアゾール
−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−
カルボン酸（） 0.1Mリン酸緩衝液（PH6.4）350ml中精製７−
アミノセフアロスポラン酸19ｇ（0.07モル）およ
びNaHCO₃5.9ｇ（0.07モル）のスラリに撹拌下５
−メルカプト−１・２・３−トリアゾールカリウ
ム塩10ｇ（0.075モル）を添加した。この混合物
を窒素気流中55℃において3.5時間加熱撹拌し
た。得られた溶液を22℃に冷却し、40％H₃PO₄で
PH5.5に調節した。得られた沈殿を別し、冷水
（50ml）で洗浄し、風乾した。７−アミノ−３−
（１・２・３−トリアゾール−５−イルチオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸の収量は８
ｇ、分解点230℃であつた。IR分析はいくらかの
β−ラクタム環の分解を示したが、次の工程にそ
のまま使用した。 分析 C₁₀H₁₁N₅O₃S₂として 計算値：３、38.39；Ｈ、3.54。 実験値：Ｃ、38.36；Ｈ、3.78。 ７−アミノ−３−（１・２・３−トリアゾール
−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−
カルボン酸（） ７−アミノセフアロスポラン酸272ｇ（1.0モ
ル）を0.1Mリン酸緩衝液（PH6.4）3000mlおよび
メチルイソブチルケトン150mlに懸濁し、次いで
重炭酸ナトリウム84ｇ（1.0モル）を加えた
（注：重炭酸ナトリウムは少量づつ添加した）。次
に５−メルカプト−１(H)−１・２・３−トリアゾ
ールカリウム塩143ｇ（1.0モル）を添加し、混合
物を窒素気流中55℃±１℃において４時間撹拌し
た。１時間後少量の40％H₃PO₄の添加によつてPH
を6.4に再調節した。４時間の加熱期の終りに、
「ダルコKB」脱色炭50ｇを添加し、55℃において
15分間撹拌後、スラリを珪藻土（セライト）パツ
ドを通して熱時過した。このパツドを100mlの
水で３回洗浄した。液を合し、６ＮHClをゆつ
くり添加することによつて熱時PHを4.5に調節し
た。０℃において30分間冷却して後、粗生成物を
過によつて集め、冷水200mlづつで２回、次い
でメタノール1000mlづつで２回洗浄し、風乾し
た。 粗生成物を50％メタノール−水3000mlに懸濁
し、ｐ−トルエンスルホン酸300ｇ（1.5モル）を
添加した。この混合物を15分間撹拌し、「ダルコ
KB」脱色炭50ｇを添加した。22℃において15分
間撹拌して後、「セライト」のパツドを通してス
ラリを過し、パツドを50％メタノール−水100
mlづつで２回洗浄した。液を合し、トリエチル
アミン約210mlを添加することによつてPHを4.0に
調節した。０℃において１時間冷却後生成物を
過により集め、50％メタノール−水400mlづつで
２回、次にメタノール1000mlづつで２回洗浄し、
風乾した。 このものを水2000mlに懸濁し、重炭酸ナトリウ
ム84ｇ（１モル）を添加した。22℃において10分
間撹拌して後、「ダルコKB」炭50ｇを添加し、22
℃において15分間撹拌して後、「セライト」パツ
ドを通してスラリを過した。この生成物を水
100mlづつで２回洗浄し、液を合し、６Ｎ
HClをゆつくり添加することによつてPHを3.5に
調節した。22℃において10分間撹拌して後、混合
物を０℃に１時間冷却した。この生成物を過に
より集め、冷水200mlづつで２回、アセトン1000
mlづつで２回洗浄した。真空デシケーター中
P₂O₅上室温において14時間乾燥後収量は100ｇ；
分解点230℃であつた。IRおよびNMRは所望の構
造に合致していた。 Ｄ（−）２−アミノ−２−（４−アセトキシフ
エニル）酢酸の製造 方法Ａ（溶媒として酢酸中） Ｄ−（−）ｐ−ヒドロキシフエニルグリシン塩
化物203.5ｇ（１モル）、酢酸800mlおよび塩化ア
セチル314ｇ（４モル）室温において48時間撹拌
する。固体を集め、アセトンで３回（250ml×
３）、エタノールで２回（250ml×２）洗浄し、40
゜において乾燥する。収量210ｇ（85.4％）。この
塩酸塩を水3.0リツトルに溶解する；この溶液を
＋５〜10℃に冷却し、20％NH₄OHでPHを4.5に調
節する。この懸濁液を５℃において１時間撹拌
し、固体を集め、水で２回、アセトンで２回洗浄
し、40℃において乾燥する。収量133ｇ（Ｄ
（−）ｐ−ヒドロキシフエニルグリシンから64℃
％）。αＤ（１％HCl Ｎ／10）＝−104.5 方法Ｂ（塩化メチレン中） Ｄ（−）ｐ−ヒドロキシフエニルグリシン塩酸
塩4.07ｇ（0.02モル）、塩化メチレン30mlおよび
塩化アセチル6.28ｇ（0.08モル）室温において48
時間撹拌する。固体を集め、アセトンで２回、エ
タノールで２回洗浄する。収量4.17ｇ（84.5
％）。 分析 Cl＝14.8（計算値14.4％） 方法Ｃ（トリフロロ酢酸中） 室温のトリクロロ酢酸10mlにＤ（−）ｐ−ヒド
ロキシフエニルグリシン1.67ｇ（0.01モル）を撹
拌下に添加する。溶解後、塩化アセチル1.57ｇ
（0.02モル）を添加する。わずかに発熱反応の
後、固体が現われる。この懸濁液を室温において
1.5時間撹拌し、トリクロロ酢酸を真空除去す
る。残留する固体を集め、塩化メチレンおよびエ
タノールで洗浄する。このＤ（−）２−アミノ−
（４−アセトキシフエニル）酢酸は、方法Ａまた
はＢにより製造したものと同一である。収量1.9
ｇ（75％） Ｄ（−）２−アミノ−２−（４−ピバロイロキ
シフエニル）酢酸塩酸塩の製造 トリクロロ酢酸10mlに、Ｄ（−）ｐ−ヒドロキ
シフエニルグリシン1.67ｇ（0.01モル）、次いで
塩化ピバロイル2.4ｇ（0.02モル）を添加する。
得られた溶液を室温において24時間撹拌し、真空
蒸発乾固する。固体を集め、エーテルで洗浄す
る。収量：2.56ｇ（89％） この塩酸塩をイソプロパノールから晶結晶す
る。 分析 Cl＝11.8％（計算値12.3％） UV λmax205nｍおよび220nｍ Ｄ（−）２−アミノ−２−（４−ベンゾイロキ
シフエニル）酢酸の製造 この化合物は、ピバロイロキシ誘導体に対して
使用したのと同じ操作によつて製造される。収
量：2.7ｇ（87％） 分析用試料をエタノールから再結晶する。 分析 Cl＝11.3（計算値11.5％） UV λmax205nｍおよび234nｍ 塩化Ｄ（−）２−アミノ−２−（４−アセトキ
シフエニル）アセチル塩酸塩の製造 Ｄ（−）２−アミノ−２−（４−アセトキシフ
エニル）酢酸83.6ｇ（0.40モル）および無水塩化
メチレン1.25リツトルを撹拌下−５℃に冷却す
る。次に五塩化リン152ｇ、次いでジメチルホル
ムアミドをゆつくり添加する。この混合物を０℃
において４時間撹拌する。固体を集め、無水塩化
メチレンで洗浄し、室温において真空乾燥する。
収量61ｇ（57.5ｇ）。 分析 全塩素＝27.2％（理論値26.9％） 次の実施例は、本発明の限定としてではなく、
例示として示される。すべての温度は摂氏の度で
ある。７−アミノセフアロスポラン酸を７−
ACAと、７−アミノデスアセトキシセフアロス
ポラン酸を７−ADCAと略する。 例 １ ７−Ｄ（−）２−アミノ−２−（４−アセトキ
シフエニルアセトアミド）デスアセトキシセフ
アロスポラン酸−（アセトキシセフアレキシ
ン）−RN1394 ７−ADCA15.27ｇ（0.0714モル）を無水塩化
メチレン500ml中撹拌する；塩化メチレン120mlを
留去し、ヘキサメチルジシラザン11.8mlを添加す
る。この混合物を20時間撹拌還流する（約10〜15
分後すべての７−ADCAは溶液になる）。上の溶
液を０℃に冷却し、塩化メチレン120ml、次いで
ジメチルアニリン塩酸塩の溶液（30％）７mlを添
加する。次に塩化Ｄ（−）２−アミノ−２−（４
−アセトキシフエニル）アセチル塩酸塩20ｇ
（0.0756モル）を０℃において少量づつ添加する
（1.5時間）。この混合物を＋10℃において30分
間、＋20℃において４時間撹拌し、一夜＋５℃に
放置する。次にメタノール５ml、次いで水240ml
を添加する。トリエチルアミンでPHを2.5に調節
し、セライトのパツドを通して混合物を過す
る；次にPHを調べ水相を分離し、塩化メチレンで
２回（150ml×２）洗浄し、炭で処理する。 この溶液をPH4.5に調節し、真空濃縮して容量
150mlとする。懸濁液を＋５℃において一夜放
置し、固体を集め、水およびアセトンで洗浄し、
40℃において乾燥する。収量；15.1ｇ（50％の
75〜80％の純度のもの）（αＤ（１％H₂O）＝＋
107 この粗製品14ｇを水上30mlに懸濁する（PH＝
3.2）；塩酸（36％）を添加してPH1.3とし、得ら
れた溶液を炭処理し、セライドのパツドを通して
過し、撹拌下PH４〜4.5に調節する。０〜＋５
℃において２時間後RN1394を集め、水およびア
セトンで洗浄し、40℃において乾燥する。収量７
ｇ。αＤ（１％H₂O）＝＋133 赤外および核磁気共鳴スペクトルは所望の生成
物と合致している。 生物学データ 表は、BL−S578−４（セフアレキシンのｐ
−ヒドロキシ類縁体）および（ｐ−アセトキシセ
フアレキシン（RN1394）に対するMIC比較デー
タを示す。最小阻止濃度は、等モル濃度の各化合
物を利用して２倍ブロス希釈法により決定した。 【表】 例 ２ ７−〔Ｄ−（−）２−アミノ−２−（４−アセト
キシフエニルアセトアミド〕−３−〔（１・２・
３−トリアゾール−５−イル）チオメチル〕−
３−セフエム−４−カルボン酸；RN1936 ７−アミノ−３−〔（１・２・３−トリアゾール
−５−イル）チオメチル〕−３−セフエム−４−
カルボン酸（７−TACA）62.6ｇ（0.2モル）、塩
化メチレン1.5リツトルおよびヘキサメチルジシ
ラザン60.2ｇ（0.374モル）を窒素のわずかの加
圧下に20時間撹拌還流する（約２時間後すべての
７−TACAは溶液となる）。この溶液を０℃に冷
却し、ジメチルシラン30.4ml、次いで塩化メチレ
ン中ジメチルアニリン塩酸塩の溶液（30％）20.4
mlおよびイミダゾール1.35ｇを添加する。 次に０℃において塩化２−アミノ−２−（４−
アセトキシフニル）アセチル塩酸塩60.5ｇ
（0.229モル）を少量づつ添加する（1.5時間）。
次にこの混合物を20℃において３時間撹拌し、＋
５℃において一夜放置する。次にメタノール25
ml、次いで水750mlを添加する。トリメチルアミ
ンでPHを2.3〜2.5に調節し、セライトのパツドを
通して混合物を過する。水相を分離し、塩化メ
チレンで２回洗浄し、炭で処理する。この溶液を
PH4.3に調節し、＋５℃において２時間撹拌する。
固体を集め、水で２回洗浄し、40℃において乾燥
する。収量；53ｇ（約50％）。 この粗製品を次のようにして２回精製する：こ
の固体を８容の0.5N塩酸で処理し、懸濁液を炭
で脱色する。この溶液に等容のメタノールを添加
し、PHを２〜2.1に調節する；15分後少量の懸濁
された固体を集めて棄てる。液をPH４に調節す
る。沈殿した固体を集め、MeOH／H₂O（50／
50）および純メタノールで２回洗浄する。収量：
25ｇ（２回の精製の後）。 −IRは指定された構造と合致 −水分（KF）：5.1％ −化学的定量分析 −ヨウ素滴定定量885mcg/mg −電位滴定アミン定量：97％ 生物学的データ 表は、上に製造した７−〔Ｄ（−）２−アミ
ノ−２−（４−アセトキシフエニルアセトアド）〕
−３−〔１・２・３−トリアゾール−５−イル）
チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸、
RN1396およびそのｐ−ヒドロキシ類縁体、BL−
S640に対するMIC比較データを示す。最小阻止
濃度は、等モル濃度の各化合物を利用して２倍ブ
ロス希釈法により決定した。 【表】 上述したことの外に、本発明の目的化合物はま
た他の医薬として活性のある化合物製造中間体と
して価値がある。例えば、本発明の目的化合物で
あるα−アミノ−α−（ｐ−アシロキシフエニ
ル）アセトアミドセフアロスポラン酸は、対応す
るｐ−ヒドロキシ化合物に変換することができ、
このものは多くのグラム陽性およびグラム陰性菌
によりおこされる家禽および動物（ヒトを含む）
の感染症の処置において有用な強力な抗菌剤とし
て知られている。この変換は、大部分の環境にお
ける水性媒質中の簡単な酸または塩基加水分解に
よつて化学的に実施することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［ただし式中Ｙは水素またはトリアゾリルチオで
   あり；ＲはC₁〜C₁₀アルキルであり；R′は水素で
   ある］の７−Ｄ−（−）α−アミノ−α（ｐ−ア
   シロキシフエニルアセトアミド）セフアロスポラ
   ン酸、ならびに医薬として使用可能なその塩類の
   製法において、式 の化合物あるいはそのシリルエステルまたは塩 （ただし式中Ｙは上に定義したとおりである）を
   対応する式Ｄ−（−）の式 （ただし式中ＲおよびR′は上に定義したとおりで
   あり、Ｂはアミノ保護基である）の酸のアシル化
   剤と反応させ、アミノ保護基を除去して上記式
   の化合物または医薬として使用可能なその塩を製
   造することを特徴とする方法。