JPS6157560A - アジドベンズアゼピン - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、α２−拮抗物質であり、生物学的物質におい
てα２−アドレナリン受容体の新規フォトアフィニティ
ープローブとして特に有用である９−アジド−６−ハロ
ー３−低級アルキルー２，３゜４．５−テトラヒドロ−
１Ｈ−３−ベンズアゼピンに関する。
てα２−アドレナリン受容体の新規フォトアフィニティ
ープローブとして特に有用である９−アジド−６−ハロ
ー３−低級アルキルー２，３゜４．５−テトラヒドロ−
１Ｈ−３−ベンズアゼピンに関する。
発明の背優
ジエイ・ダブリュー・リーガンら、プロシーデイングズ
・オフ・ナショナル・アカデミ−・オフ・サイエンシズ
（Ｊ、Ｗ、Ｒｅｇａｎ ｅｔ ａｌ＋、 Ｐｒｏｃ。
・オフ・ナショナル・アカデミ−・オフ・サイエンシズ
（Ｊ、Ｗ、Ｒｅｇａｎ ｅｔ ａｌ＋、 Ｐｒｏｃ。
Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、 ＵＳＡ） ７９ ７２
２３（１９８２）は、生理活性物質を含存するα２−ア
ドレナリン受容体の濃縮および精製のためのアフィニテ
ィークロマトグラフィーのカラムにおいて、固定化リガ
ンドとして有用な一連のアリルオキシテトラヒドロベン
ズアゼピン順について記載している。本発明者の知る限
りにおいては、本明細書に記載の化合物ははじめて合成
されたアジド−２゜３、４．５−テトラヒドロ−１Ｈ−
３−ベンズアゼピンである。
２３（１９８２）は、生理活性物質を含存するα２−ア
ドレナリン受容体の濃縮および精製のためのアフィニテ
ィークロマトグラフィーのカラムにおいて、固定化リガ
ンドとして有用な一連のアリルオキシテトラヒドロベン
ズアゼピン順について記載している。本発明者の知る限
りにおいては、本明細書に記載の化合物ははじめて合成
されたアジド−２゜３、４．５−テトラヒドロ−１Ｈ−
３−ベンズアゼピンである。
発明の記載
本発明の化合物は構造式：
〔式中、Ｘは塩素、臭素、フッ素またはヨウ素等のハロ
ゲン、λは炭素数１〜６の低級アルキルを意味する〕 で示される。
ゲン、λは炭素数１〜６の低級アルキルを意味する〕 で示される。
好ましい式１の化合物は、９−アジド−６−クロロ−３
−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−
ベンズアゼピンおよびその酸付加塩である。
−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−
ベンズアゼピンおよびその酸付加塩である。
また、塩酸、硫酸、スルファミン酸、酢酸、プロピオン
酸、硝酸、臭化水素酸、臭化ヨウ素酸、マレイン酸、リ
ンゴ酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、Ｐ−
トルエンスルホン酸またはリン酸塩等の前記化合物の非
毒性酸との医薬上許容される酸付加塩も本発明に含まれ
る。該塩は、本発明の塩基を有機溶媒中で、過剰の前記
の選択した酸と反応させることにより調製する。
酸、硝酸、臭化水素酸、臭化ヨウ素酸、マレイン酸、リ
ンゴ酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、Ｐ−
トルエンスルホン酸またはリン酸塩等の前記化合物の非
毒性酸との医薬上許容される酸付加塩も本発明に含まれ
る。該塩は、本発明の塩基を有機溶媒中で、過剰の前記
の選択した酸と反応させることにより調製する。
本発明の化合物は、そのアドレナリンα２−拮抗作用機
序により抗高血圧症活性を有する。
序により抗高血圧症活性を有する。
この活性は、摘出し、層流したモルモットの左心房を用
いて予め結合しているα２−拮抗剤活性を測定すること
によりｉｎ ｖｉｔｒｏで実証される。
いて予め結合しているα２−拮抗剤活性を測定すること
によりｉｎ ｖｉｔｒｏで実証される。
簡単にいうと、ベンドパルビトールで麻酔したオスのモ
ルモットから心臓を摘出する。左心房を分離し、外側の
組織を切り取り、ＺｄｌＪｌ流容器に大容器。組織を６
０拍／分で心拍させ、交感神経を領域刺激により６分間
隔で刺激する。神経の刺激りと基斐縮力の差と定義する
。クロニジン（公知のα２−拮抗剤）に関する濃度一応
答曲線を。
ルモットから心臓を摘出する。左心房を分離し、外側の
組織を切り取り、ＺｄｌＪｌ流容器に大容器。組織を６
０拍／分で心拍させ、交感神経を領域刺激により６分間
隔で刺激する。神経の刺激りと基斐縮力の差と定義する
。クロニジン（公知のα２−拮抗剤）に関する濃度一応
答曲線を。
連続して刺激する毎にクロリジンの濃度を増加させるこ
とにより得る。次いで、該組織をα２−拮抗剤で糊流し
、３０分間テストし、拮抗剤の存在下で、クロリジン濃
度−効果曲線を得る試験を繰り返し行なう。拮抗剤の受
容体解離定数（ＫＢ ）を、濃度の対数一応答曲線を、
ファクター２だけ右側にシフトさせるのに必要な拮抗剤
濃度と定義する。
とにより得る。次いで、該組織をα２−拮抗剤で糊流し
、３０分間テストし、拮抗剤の存在下で、クロリジン濃
度−効果曲線を得る試験を繰り返し行なう。拮抗剤の受
容体解離定数（ＫＢ ）を、濃度の対数一応答曲線を、
ファクター２だけ右側にシフトさせるのに必要な拮抗剤
濃度と定義する。
α２−拮抗剤活性を示すのに用いられるテスト系および
標準的抗高血圧症化合物であるクロニジンの活性につい
ての詳細は、ジェイ・ピー・ヒーブルおよびアール・ジ
ー・ペンドルトン、アーカイブス・オフ・ファーマコロ
ジイ（Ｊ 、Ｐ 、Ｈｉｅｂｌｅａｎｄ Ｒ，Ｇ、Ｐｅ
ｎｄｌｅｔｏｎ、 Ａｒｃｈ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
）３０９．２１７〜２２４（１９７９）に示されてい
る。本発明の好ましい化合物、即ち、９−アジド−３−
メチル−６−Ｚロロ化合物は、心房試験において、ＫＢ
値” １５８ ｎＭを示す。
標準的抗高血圧症化合物であるクロニジンの活性につい
ての詳細は、ジェイ・ピー・ヒーブルおよびアール・ジ
ー・ペンドルトン、アーカイブス・オフ・ファーマコロ
ジイ（Ｊ 、Ｐ 、Ｈｉｅｂｌｅａｎｄ Ｒ，Ｇ、Ｐｅ
ｎｄｌｅｔｏｎ、 Ａｒｃｈ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
）３０９．２１７〜２２４（１９７９）に示されてい
る。本発明の好ましい化合物、即ち、９−アジド−３−
メチル−６−Ｚロロ化合物は、心房試験において、ＫＢ
値” １５８ ｎＭを示す。
式（Ｉ）の化合物は、受容体を特異的に、かつ不可逆的
にラベルするためのα２−拮抗剤サイトのフォト・アフ
ィニティー・プローブとしての独特な有用性を有する。
にラベルするためのα２−拮抗剤サイトのフォト・アフ
ィニティー・プローブとしての独特な有用性を有する。
従って、該化合物は生物学的研究において興味深いもの
である。
である。
例えば、９−アジ″１′−３−メチルー６−クロロ化合
物は、α２サイトに競合的に結合することが判明してい
る（ Ｋｉ ＝ ４２ ｎＭ ）が紫外線で照射した場
合、結合は不可逆的になる。光分解不活性化反応は、濃
度および時間に依存する。
物は、α２サイトに競合的に結合することが判明してい
る（ Ｋｉ ＝ ４２ ｎＭ ）が紫外線で照射した場
合、結合は不可逆的になる。光分解不活性化反応は、濃
度および時間に依存する。
非選択的アドレナリン受容体拮抗剤である７エントール
アミンが共存することにより光分解不活性化は部分的に
阻害される。α１−選択性拮抗剤であるプラゾシンは何
の影響も及ぼさないが、α２−選択性拮抗剤であるＰ−
アミノクロニジンは、完全に保護作用を示す。この生物
学的スペクトルにより、本発明の化合物の特異性が示さ
れる。
アミンが共存することにより光分解不活性化は部分的に
阻害される。α１−選択性拮抗剤であるプラゾシンは何
の影響も及ぼさないが、α２−選択性拮抗剤であるＰ−
アミノクロニジンは、完全に保護作用を示す。この生物
学的スペクトルにより、本発明の化合物の特異性が示さ
れる。
光分解効果は、アジド基の照射に対する化学的不安定性
により起こる 本発明の化合物は、対応する公知の９−アミノコンシナ
−より、室温にてジアゾ化が完了するまで亜硝酸すｌ−
ＩＪウム、酸および水を用いて９位番こジアゾニウムイ
オンを形成することにより調製する。次いで、アジ化ナ
トリウムまたはアジ化カリウム等のアルカリ金属アジ化
−物を添加し、修飾したザンドマイヤー反応を完了させ
る。式（Ｉ）の望ましい９−アジド化合物は、標準的化
学的方法により収率よく単離される。
により起こる 本発明の化合物は、対応する公知の９−アミノコンシナ
−より、室温にてジアゾ化が完了するまで亜硝酸すｌ−
ＩＪウム、酸および水を用いて９位番こジアゾニウムイ
オンを形成することにより調製する。次いで、アジ化ナ
トリウムまたはアジ化カリウム等のアルカリ金属アジ化
−物を添加し、修飾したザンドマイヤー反応を完了させ
る。式（Ｉ）の望ましい９−アジド化合物は、標準的化
学的方法により収率よく単離される。
以下の実施例により本発明の化合物の調製法を示す。温
度は全て摂氏である。ハロゲン原子について用いた記号
には、当該技術分野で公知の放射性同位元素も含まれる
。例えば、１１２５は、生物学的研究においてしばしば
用いられる放射性同位元素である。
度は全て摂氏である。ハロゲン原子について用いた記号
には、当該技術分野で公知の放射性同位元素も含まれる
。例えば、１１２５は、生物学的研究においてしばしば
用いられる放射性同位元素である。
実施例１
硫酸１００ｒｎｌ中６−クロロ−３−メチル−２，３゜
４．５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン６７
．２．ｐ（０，３４モル）の冷溶液に、濃硝酸４０ｄを
２時間かけて滴下する。混合物を室温にて一夜攪拌し、
水中でクエンチする。１０％水酸化ナトリウム溶液で塩
基性にし、塩化メチレンで抽出する。有機相を洗浄し、
乾煙し、蒸発させて残渣を得、これを、インプロパ／−
ル／ヘキサン／ジエチルアミンを用いて「ウォーターズ
ｐｒｅｐ ５００（Ｗａｔｅｒｓ ｐｒｅｐ ５００
） Ｊ 高圧液体クロマトグラフィーのシリカゲルカ
ラム上でクロマトグラフィーに付し、純粋な６−クロロ
−３−メチル−９−二トロー２．３．４．５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを得る。
４．５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン６７
．２．ｐ（０，３４モル）の冷溶液に、濃硝酸４０ｄを
２時間かけて滴下する。混合物を室温にて一夜攪拌し、
水中でクエンチする。１０％水酸化ナトリウム溶液で塩
基性にし、塩化メチレンで抽出する。有機相を洗浄し、
乾煙し、蒸発させて残渣を得、これを、インプロパ／−
ル／ヘキサン／ジエチルアミンを用いて「ウォーターズ
ｐｒｅｐ ５００（Ｗａｔｅｒｓ ｐｒｅｐ ５００
） Ｊ 高圧液体クロマトグラフィーのシリカゲルカ
ラム上でクロマトグラフィーに付し、純粋な６−クロロ
−３−メチル−９−二トロー２．３．４．５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを得る。
エタノール４００ｒＩＬｅ中ニトロ化合物１０２（０，
０４モル）およびヒドラジン水和物６． Ｏｒｎｌの溶
液を４５°まで加温しながら、気体の発生が停止するま
でラネーニッケルを少量ずつ添加する。混合物を冷却し
、ｐ過助剤を通して濾過し、濃縮して９−アミノ−６−
クロロ−３−メチル−２，３，４゜５−テトラヒドロ−
１Ｈ−３−ベンズアゼピンを得る。
０４モル）およびヒドラジン水和物６． Ｏｒｎｌの溶
液を４５°まで加温しながら、気体の発生が停止するま
でラネーニッケルを少量ずつ添加する。混合物を冷却し
、ｐ過助剤を通して濾過し、濃縮して９−アミノ−６−
クロロ−３−メチル−２，３，４゜５−テトラヒドロ−
１Ｈ−３−ベンズアゼピンを得る。
濃硫酸２ｒｎｔおよび水１〇−中９−アミノ−６−クロ
ロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−３−べ７ズアゼピン６３０ｒｎ９（３ミリモル）溶液
に、水５ｒＩｄ！中硝酸ナトリウム２８０ｍＰＣ４ミリ
モル）を添加する。混合物を水浴中で攪拌しながら添加
を行ない、次いで室温まで昇温させる。
ロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−３−べ７ズアゼピン６３０ｒｎ９（３ミリモル）溶液
に、水５ｒＩｄ！中硝酸ナトリウム２８０ｍＰＣ４ミリ
モル）を添加する。混合物を水浴中で攪拌しながら添加
を行ない、次いで室温まで昇温させる。
室温にて１時間攪拌した後、過剰の亜硝酸を分解するた
めに尿素６０ηを添加する。この溶液にアジ化ナトリウ
ム３３０”？（５ミリモル）を添加し。
めに尿素６０ηを添加する。この溶液にアジ化ナトリウ
ム３３０”？（５ミリモル）を添加し。
得られた溶液を室温にて攪拌する。窒素が発生し、白色
沈殿が生じる。−夜攪拌した後、この沈殿を戸数し、少
量の冷エタノールを加えて攪拌し、再び濾過し、エーテ
ルで洗浄して、５４５！（５８％）の淡いオフホワイト
の結晶として、９−アジ。
沈殿が生じる。−夜攪拌した後、この沈殿を戸数し、少
量の冷エタノールを加えて攪拌し、再び濾過し、エーテ
ルで洗浄して、５４５！（５８％）の淡いオフホワイト
の結晶として、９−アジ。
ビー６−クロロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン硫酸塩を得る。
ヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン硫酸塩を得る。
この物質をエタ／−ルから結晶化させて、淡黄色結晶性
固体３９０■を得る。融点７１〜７５° （分解）、Ｉ
ＲおよびＮＭＲスペクトルにより、構造は支持されてい
る。
固体３９０■を得る。融点７１〜７５° （分解）、Ｉ
ＲおよびＮＭＲスペクトルにより、構造は支持されてい
る。
元素分析 （Ｃ□□Ｈ工３Ｎ４Ｃｌ・・Ｈ２ＳＯ４・１
Ｈ２０として） 硫酸塩の一部（１００■）を、炭酸水素塩溶液とエーテ
ル中で振とうする。乾燥したエーテル抽出物を蒸発させ
て塩基を得る。エタノール性塩化水素中塩基の半分から
塩酸塩を得る。エタノール中に残存する塩基を過剰のメ
タンスルホン酸と反応させる。エーテルを添加し、濃縮
して、メタンスルホン酸塩を得る。
Ｈ２０として） 硫酸塩の一部（１００■）を、炭酸水素塩溶液とエーテ
ル中で振とうする。乾燥したエーテル抽出物を蒸発させ
て塩基を得る。エタノール性塩化水素中塩基の半分から
塩酸塩を得る。エタノール中に残存する塩基を過剰のメ
タンスルホン酸と反応させる。エーテルを添加し、濃縮
して、メタンスルホン酸塩を得る。
前記の一連の反応において、化学量論量の６−フルオロ
−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
３−ベンズアゼピン、または６−ブロモ−３−ブチル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ Ｈ−３−ベンズア
ゼピンを６−クロロコンジナーのかわりに用いて、９−
アジド−６−フルオロ−３−メチル−２，３，４，５−
テト）ヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンおよびその塩
酸塩、または９−アジド−６−ブロモ−３−ブチル−２
，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピ
ンおよびその塩酸塩を得る。
−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
３−ベンズアゼピン、または６−ブロモ−３−ブチル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ Ｈ−３−ベンズア
ゼピンを６−クロロコンジナーのかわりに用いて、９−
アジド−６−フルオロ−３−メチル−２，３，４，５−
テト）ヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンおよびその塩
酸塩、または９−アジド−６−ブロモ−３−ブチル−２
，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピ
ンおよびその塩酸塩を得る。
゛ 特、ｆＦ出願人 スミスクライン・ベックマン
・コーポレインヨン
・コーポレインヨン
Claims (5)
- （１）構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘはハロゲン、Ｒは炭素数１〜６のアルキルを
意味する〕 で示される化合物またはその酸付加塩。 - （２）９−アジド−６−クロロ−３−メチル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンであ
る前記第（１）項の化合物。 - （３）９−アジド−６−クロロ−３−メチル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン硫酸
塩である前記第（１）項の化合物。 - （４）９−アジド−６−フルオロ−３−メチル−２，３
，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンで
ある前記第（１）項の化合物。 - （５）９−アジド−６−ブロモ−３−ブチル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンであ
る前記第（１）項の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US643341 | 1984-08-23 | ||
| US06/643,341 US4652642A (en) | 1984-08-23 | 1984-08-23 | Azidobenzazepines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6157560A true JPS6157560A (ja) | 1986-03-24 |
Family
ID=24580396
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60184989A Pending JPS6157560A (ja) | 1984-08-23 | 1985-08-21 | アジドベンズアゼピン |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4652642A (ja) |
| EP (1) | EP0176222B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6157560A (ja) |
| AT (1) | ATE45147T1 (ja) |
| CA (1) | CA1260465A (ja) |
| DE (1) | DE3571975D1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6441799A (en) * | 1987-07-20 | 1989-02-14 | Oerlikon Buehrle Ag | Device for adjusting counter for operating time fuse of projectile in digital system |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1321751C (en) * | 1989-02-21 | 1993-08-31 | Eugene C. Crichlow | Mechanism mediating ruminal stasis in ruminal lactic acidosis |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA792785B (en) * | 1978-07-07 | 1980-08-27 | Smithkline Corp | Mercapto substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines |
| DE3272044D1 (de) * | 1981-11-27 | 1986-08-21 | Smithkline Beckman Corp | 3-benzazepines as alpha-2 antagonists |
-
1984
- 1984-08-23 US US06/643,341 patent/US4652642A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-08-20 EP EP85305903A patent/EP0176222B1/en not_active Expired
- 1985-08-20 AT AT85305903T patent/ATE45147T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-20 DE DE8585305903T patent/DE3571975D1/de not_active Expired
- 1985-08-21 JP JP60184989A patent/JPS6157560A/ja active Pending
- 1985-08-21 CA CA000489154A patent/CA1260465A/en not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6441799A (en) * | 1987-07-20 | 1989-02-14 | Oerlikon Buehrle Ag | Device for adjusting counter for operating time fuse of projectile in digital system |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4652642A (en) | 1987-03-24 |
| EP0176222A1 (en) | 1986-04-02 |
| ATE45147T1 (de) | 1989-08-15 |
| EP0176222B1 (en) | 1989-08-02 |
| DE3571975D1 (de) | 1989-09-07 |
| CA1260465A (en) | 1989-09-26 |
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