JPS6160620A - ピログルタミン酸エステル類を含有する医薬品組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は薬物の生体膜浸透性及び透過性を増強するため
にピログルタミン酸エステル類を含有せしめた医薬品組
成物及びそれらからなる薬剤に関する。 更に詳しくは、薬物と、薬物の皮膚もしくは粘膜の浸透
性及び透過性の増強剤としてピログルタミン酸エステル
類を含有せしめた皮膚局所投与用、経皮膚投与用、粘膜
局所投与用あるいは経粘膜投与用の医薬品組成物及びそ
れからなる単位投与形態にある薬剤に関する。 従来技術 薬物の投与方法としては、錠剤、カプセル剤、ｏ［粒剤
、シロップ剤等により、服用後胃腸管から吸収されるこ
とを期待する経口投与法；点鼻剤９点眼剤１口腔剤、坐
剤等罠より、投与した粘膜局所で作用を期待する粘膜局
所投与法；あるいは投与した粘膜から吸収され全身作用
を期待する経粘膜投与法：軟膏、クリーム等により、投
与した皮膚局所で作用を期待する皮膚局所投与法；ある
いは投与した皮ＪＲから吸収され、全身作用を期待する
経粘膜投与法などが知られ

【いる。 いずれの投与方法でも投与された薬物は生体ｍに浸透あ
るいは生体膜を透過する必要がある。すなわち、経口投
与法で投与された薬物は胃腸管粘膜を透過し血液あるい
蚤裏リンパ？ｌ！（移行し、作用部位へ運ばれて作用を
発現する。粘膜に投与された薬物は粘膜局所に浸透して
局所的に作用を発現するか、粘膜から血液あるいはリン
パ液に移行し作用部位へ運ばれて作用を発現する。点鼻
剤では鼻粘膜。 点眼剤では眼粘膜１口腔剤では口腔粘膜、串刺では直腸
粘膜、腔粘膜を薬物は浸透あるいは透過する。皮膚に投
与された薬物は皮膚に浸透して局所的に作用を発現する
か、皮膚から血液に移行し作用部位へ運ばれて作用を発
現する。 しかし、薬物によっては、上記のような生体膜に浸透し
に（いか、生体膜を透過しにく（、生体利用率（バイオ
アベイラビリティ）の低い薬物が数多くみられる。通常
このような薬物は注射によって投与される。注射は体内
への吸収という点からは最も確実な方法である。しかし
、毎日の注射投与は患者にとって精神的、肉体的苦痛で
あるばかりでな（、局所のアレルギー反応、湿縦、７す
７う千シーショック、局所組織の破壊等が起る場合があ
る。１−たがって、できるだけ非注射により薬物を確実
に吸収させることができればｆｃ義は大きい。 そこで、生体膜への浸透性の低い薬物あるいは生体膜の
透過性の低い薬物の浸透性、透過性を高めるための檀々
の増強剤が検討されている。 皮膚局所投与法あるいは経粘膜投与法においては、ジメ
チルスルホキシド、ジメチル７七ドアミド、プロピレン
グリコール等の有機湛媒類；７ジビン酸シイツブａビル
、ミリスチン酸インプａビル等の有機酸エステル類；ラ
ウリル（ｌｉＩ酸ナトリワム、ポリオキシエチレン−２
０−ソルビタンモノラウレイト等の界面活性剤等を増強
剤として用いた投与法が公知である（ダブリニー、ニー
、リッチエル。 Ａｎｇ＠ｖ、Ｃｈａｍ、　Ｉｎｔｅｒｎａｔ、　Ｅｄｉ
ｔ、　１９６９年。 第６９９〜第７１０頁）。また、ジオール化合物と有機
酸エステルの混合物（特開昭５７−８１４０８号公報）
、あるいはユーカリブトール（特開昭５８−１５９１０
号公報）を増強剤として用いた方法も公知である。しか
し、これらの増強剤では悪臭、皮膚に紅斑を生ずる。 あるいは組織壊死をおこす等の欠点や障害があり、より
使用しやすくかつ安全性の高い増強剤が期待され【いる
。 粘膜局所投与法あるいは経粘膜投与法においては、コー
ル酸類、す゛ボニン類、リン脂質類、ポリオキンエチレ
ンアルキルエーテル類。 グリセリン脂肪酸エステル類、ンルビタン脂肪酸エステ
ル類、ポリオキシエチレンンルビタンＩＩぽ肪酸エステ
ル類（特開昭５６−１２２３０９号公報）、サリチル１
１２類（特開昭５６−１２２３１０号公報）、７スコル
ビン！を類（特開昭５６−１３８１１２号公報）、酸性
アミノ酸類（特開昭５６−１３８１１５号公報）、クエ
７ａ類（特開昭５６−１３８３１０号公報）、不飽和脂
肪酸類（特開昭５６−１３８１１１号公報）等を増強剤
として用いた粘膜局所投与法、経粘膜投与法が公知であ
る。 しかし、これらの増強剤の中には、組織粘膜を損傷した
り、効果が不十分である等の欠点を有するものもあり、
より使用しやすく、かつ安全性の高い増強剤が期待され
ている。 一方、アミノ酸の一櫨であるビσグルタｉンｆＲはＬト
の皮膚中に多く含まれ、天然保湿因子ＣＮａｔｕｒａｌ
　Ｍｏｉａｔｕｒｉｚｉｎｇ　Ｆａｃｔｏｒ　）の一つ
である。天然保湿因子は皮膚中の水分な適当量に調節し
、皮膚の柔軟性と弾力性を保つとともに、保護作用、酸
５アルカリの緩衝作用、ＪａｌｌＫ対する防護作用、呼
吸作用などの多（の作用を有している。したがって、ピ
ログルタミン酸、およびその塩、あるいはそのエステル
は従来化粧品及び外用皮膚薬に使用されてきた。例えば
、特開昭４９−９３２８４号公報には、ピログルタミン
酸のアルキルエステル、シクｃＩフルキルエステル、ア
ルケニルエステル等が化粧品添加剤として使用されると
記載されている。しかし、これらのピログルタミン酸エ
ステル類が共存する物質例えば薬物の皮膚への浸透性又
は透過性に対して増加効果を有するか否かについての記
述はない。 米！ｉｌ特許４．０６４１２３８号公報、同３１９２０
．８１４号公報にはピクグルタミンａ。 その塩Ｉ　Ｃ，〜Ｃ１のアルキルエステル、あるいはグ
リセリンエステルを抗生物質と同時に経口あるいは静注
により投与すると抗生物質の効果が増強されることが記
゛載されている。 しかしながらこれらのピａグルタミン獣類が、薬物の皮
膚への浸透性又は透過性に対して増加効果を有するか否
か九ついての記ａｃｔ’！。 ない。 ドイツ公′ｈ４特許２１０２１７２号公報にはピログル
タミン酸のＣ６〜Ｃ３゜の直鎖又は分岐状飽和アルキル
エステルが皮膚の処置および保護のために有効な治療的
および化粧用的性質をもつと記載されている。更に、こ
れらのエステルは皮脂の抑制効果、消炎性、抗増殖性。 ふけ止め１毛細管安定効果５局所麻酔性、皮膚保役およ
び温調化活性を有すると記載されている。またビａグル
タＺ７ｍヘキサデシルエステル（ＣＩｌフルキルエステ
ル）と薬物とを配合した皮屑適用剤が、Ａ体的ｌＩＣ開
示されている。しかし、これらのビクグルタミン酵エス
テル類が共存する物質例えば薬物の皮ｆ１４への浸透性
又は透過性に対して増加効果を有するか否かについての
記述はない。 発明の目的 本発明者らは、薬物の生体膜浸透性及び透過性が改善さ
れ、かつ生体膜に損傷を与えない医薬品組成物を得るこ
とを目的として鋭意研究した結果、ピログルタミン酸エ
ステル類を増強剤として用い、この化合物と薬物とから
なる組成物を投与するとき、更に詳しくはピログルタミ
ン酸のＣ１〜Ｃ１４の直鎖状もしくは分岐状のフルチル
エステル類又はフルテニルエステル類を増強剤として用
い１．この化合物と薬物とからなる組成物を投与すると
き、ＩＩ＆−の生体膜、例えば皮膚、鼻粘膜、眼粘膜。 口腔粘膜、直腸粘膜、膣粘膜などへの浸透性及び透過性
が増強され、かつこれら生体膜の損傷が少ないことを見
出し、本発明に到達したものである。 本発明の目的は、薬物の生体膜浸透性及び透過性が十分
に改善された医薬品組成物及びそれらからなる薬剤を提
供することにある。 更に、本発明の目的は、生体膜に損傷な与えないで薬物
の浸透性及び透過性が十分に改善された医薬品組成物及
びそれらからなる薬剤を提供することにある。 発明の構成及び作用効果 本発明はＦ記式（１） で表わされろＬ　＋、　Ｄ　＋、又はＤＬ−ピログルタ
ミン酸エステル類と薬物とを含んでなるピログルタミン
酸エステル類を含有する医薬品組成物である。 本発明の医薬品組成物では上記式〔Ｉ〕のビクグルタミ
ン破エステル類が薬物の生体膜浸透性及び透過性の増強
剤として使用される。 上記式ＣＩ）においてＲのＣ８〜ＣＩ４　の直鎖状もし
くは分岐状のアルキル基としては例えばオクチル、ノニ
ル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テト
ラデシル、２−エチルーデジル。９−エチルーデシル、
２−エチル−ドデシル、１１−エチル−ドデシルなどが
あげられる。ＲのＣ６〜Ｃ１４の直鎖状もしくは分岐状
のフルケニル基とし【は例えば４−デセニル、９−デセ
ニル、４−）’ｆデセニル５−ドデセニル、９−ドデセ
ニル、４−テトラデセニル、５−テトラデセニル、９−
テトラテセニル、９−エチルー４−デセニル、４−エチ
ル−９−ドデセニルなどがあげられる。 また、カルホヤシル基が接続するピロリドン環中の不望
炭素原子の立体配ｔはＬ５Ｊ１．　Ｄ型。 ＤＬｍの何れでもよい。 上記式ＣＩ）のピログルタミン酸エステル類のなかでも
ＲがＣ７゜〜Ｃ１４のｉ鎖状もしくは分岐状のフルキル
基又は直鎖状もしくは分岐状のフルケニル基であるＬ−
ビａグルタミン酸エステル類又を工ＲがＣ１゜〜Ｃ１４
の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基であるＤＬ−ピロ
グルタミン酸エステル類が好ましい。 これらの好ましいピログルタミン酸エフ、ｆル類の具体
例としては以下のものが挙げられる。 Ｌ−ピログルタミツ酸テシルエステル。 Ｌ−ピログルつミン岐ウンデシルエステル。 Ｌ−ピログルタミン酸ドデシルエステル。 Ｌ−ピログルタミン酸トリデシルエステル。 Ｌ−ピログルタミン酸テトラテシルエステル。 Ｌ−ピａグルタミン酸４−デセニルエステル。 Ｌ−ピログルタミン酸４−ドデセニルニスナル。 Ｌ−ビａグルタミン酸４−テトラデセニルエステル。 ＤＬ−ビａグルタミン酸デシルエステル。 ＤＬ−ビａグルタミン威つンテシルエステル。 ＤＬ−ピログルタミン酸ドデシルエステル。 ＤＬ−ピログルタミン酸トリデシルエステル。 ＤＬ−ピクグルタ；ン酸テトラテシルエステル。 ＤＬ−ピログルタミン酸４−テ七ニルエステル。 ＤＬ−ビａグルタミン酸４−ドデセニルエステル。 Ｌ）Ｌ−ピａグルタミン酸４−テトラデセニルエステル
。 ピログルクミンはエステル類は、薬物の生体膜、例えば
皮膚、鼻粘膜、眼粘膜１口腔粘膜、ｉ［腸粘膜１ｍ粘膜
などへの浸透性、透過性を増強する作用が強（、薬物と
ともに投与するとき、薬物の生体内への吸収性を著しく
高め、薬物のバイγ７ベイラビリナイーを良好に改善せ
しめることができる。他方、ピログルタミン戚エステル
類のψくは、従来化粧品の添加物として使用されていた
ものもしくはその類似化合物であり、反〕４．粘１ｉＪ
Ｋ対して刺激性が低（、安全性の点においても唆れてい
る。 かかるビａグルクミンはエステル類を、薬物とともに含
有する組成＠は、投与した皮膚局所で桑埋作用を期待す
る皮膚局所投与のための薬剤用ｒこ、あるいは投与した
皮屑から薬物が吸収され全身作用を期待する胚皮屑投与
のための薬剤用ｒ〔、あるいは鼻粘膜０ｍ粘膜等の投与
した粘膜局所で作用を期待する粘膜局所投与のための薬
剤用Ｖζ、あるい（工投与した粘膜から吸収され全身作
用を期待する経粘膜投与のための薬剤用に、あるいは服
用後彎腸管から吸収されることを期待する経口投与のた
めの薬剤用に用いることができる。なかでも本発明の組
成ｖＪは皮膚局所投与もしくは経ｆＬｆｆＪ投与のため
の薬剤用に、あるいは粘膜局所投与もしくは経粘膜投与
のための薬剤用に好適なものである。 本発明で用いられる薬物は、生体膜浸透性あるいは透過
性が、増強剤を必賛とする程度に低い薬物であり、例え
ば抗灸症剤、循環器官用剤、抗微生物剤、抗潰瘍剤、ホ
ルモン剤。 鎮痛剤、制癌剤、制吐剤、抗アレルギー剤。 呼吸器官用剤、甲枢神経系用剤、末梢神経系用剤、生Ｖ
ＩＪ芋的製剤、および代謔系剤が包含される。 仇炎症剤としては、例えばサリチル酸、７スビリ７．７
セト７ミノフエン、７ミノビリン、ア／チビリン、オキ
シフエフブタジン。 スリピリン、インドメタシン、ジクロフェナックナトリ
ウム、イブプロフエン、スリンダック、ナプロキセン、
ケトブａフェン、エトフェナメート、サリチルアミド、
フルフエニサル、サルサレート、トリエタノールアミン
サリチレート、アバシン、シンタゾン、フルフェナムｒ
１１．クロニキセリル、ククニキシン。 メクａフエナム酸、フルニキシン、コルチミン、ツメコ
ルシン５フａプリノール、オキシプリノール、イブヘナ
ツク、ナブロキソール。 フエンズフエン、ジフルニサル、フルクロフェナック、
フェニルズタゾン、メヘナム酸。 フェノグクフエン、ペンダザック、ピロキシカム、フル
ルビプロフェンの如き非ステロイド系抗炎症剤； 例えば７ムシノニド、吉草ａ　ｇ＋ｆｌブレドニ／ｅＩ
ン、吉草酸ジフルコルトロン、吉草酸ベタメタシン、酢
酸ベタメタシン、酢酸デキサメタシン、ジブコピオン故
ペタメタシン、デ千すメタゾン、トリアム、ン、〕ａン
７セトニド。 リルシノニド、ヒトａコルチゾン、ビバル酸フルメタシ
ン、フルオシノニド、フルオシノａンアセトニド、フル
才ａメトａン、フルドａキシコルチド、プレドニゾａ７
．プロピオン酸りａペタゾール、プロピオン醒ベク口メ
タゾン、ベタメタシン、メチルプレドニゾクン、メチル
プレドニゾａンアセテート、酪酸ヒドクコルチゾンの如
きステロイド系抗炎止剤をあげることができる。 循環器官用剤としては、例えばし化ルピン。 レシナミンなどのラウォルフイアフルカａイド類：りｃ
ｙニシン、プラゾシン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシ
ン、メチクラン、メチルトハ、グアネφジン、ペタニジ
ノ、プａスタグランジンの如き抗高血圧剤： 例えばエフクキサート、エタフエノン、オキシフェトリ
ン、カルボクロメン、ジラゼプ。 ジルチアゼム、トリメタジシン、ペラハミル。 四硝ｆｆｌ　ｅンタエリスリトール、ジビリダモール、
硝酸′インンルビド、トラピジル、ニトログリセリン、
ニフェジピン、ブレニラミノ。 モル７１８７．９７歳トロールニドラード。 イノシトールへキサニコチネート、インクスブリン、ナ
イリドリン、クエン酸品カメタート、シクランデレート
、シンナリジン、ニコチニツクアルコール、ヘプａニカ
ートの如き血管拡張剤； 例えば７セグトロール、アルプレノロール。 インデノロール、オクスプレノａ−ル、カルテオロール
、ズクモａ−ル、プ７工′トａ−ル。 ププラノクール、プａプラノａ−ル、ピントａ−ルの如
き抗不整脈剤：およびレバリン。 コンドａイチン硫酸、プロスタグランジンの如き抗血液
凝固剤等をあげることができる。 抗微生物剤としては、例えばペニシリンＧ。 ペニシリンＶ、メチシリン、オキサシリン。 クーＪ？サシリ／、アンピシリン、ヘタシリン。 シクラシリン、アモキシシリン、カルベニンリン、スル
ペニシリン等のペニシリン聾抗生物質； セファロリジン、七７７−千ン、セフ７ゾリン、セファ
ログリシン、セファレキシン等のセフアクスポリン瓜抗
生物質； ストレプトマイシン、カナマイシン、シヘカシン、ゲン
タマイシン、フラジオマイシン等の７ミノグリコシド減
抗生物質； オキシテトラサイクリン、デトラサイクリン、ジメチル
クａルテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイ
クリン等のテトラサイクリン屋抗生物質； エリスミマイシン、クイコマイシン、ジ■サマイシン、
スピラマイシン等のマククライト減抗生物質； リンコマイシン、クリンダマイシン等のリンコマイシン
凰抗生物質； りａラムフェニコール、ノボビオシン、ミカマイシン、
パンドラシン、グラミシジン。 グラミシジンＳｌバイオマイシン、カブレオマイシン、
サイククセリン、二ンビａマイシン、す７アン♂シン、
ナイスクチン、ペンタマイシン、トリコマイシン、７ン
ホテリシンＢ、グリセオフルビン、バリオチン、ビａル
ニトリン、ミツカニン、ニドｃ１７ラントイン。 チ７ペンダザール、セファマイシン、７オス７オノマイ
シン、Ｎ−ホルムイミドイルチェナマイシン１水和物、
１−エチル−６−フルオＩｆｆ　−１，４−ジヒドａ　
−４−オキンー７−（１−ピペラジニル）−３−−？シ
リンカルボン酸などのその他の抗生物質； 酢酸マフエニド、スルフ７ジアジン、スル７アジアジン
銀、スルファメトキサザールナトリウム、スルフィンミ
ジン、スルフィンミジンナトリウム等の外用サルファ剤
； ヨウ素、ポビドンヨード、ジョードヒドクキシキン、塩
化ペンザルコニクム、塩化ペンゼトニクム、塩化メチル
ａザニリン、ヘキサクｏａ７二ン、塩酸りａルヘキシジ
ン、ベンゾイルバーオキナイド、トルナ７タート、５−
ヨード−２′−デオキシウリジンなどがあげられる。 抗漬擾剤としては、例えば１７．２０−ジメチル−６−
オキンブクスタグランジンＥ、メチルエステル、１５−
メチル−７’−スタクランジ７ｇ、、ｉａ−メチル−１
６−ヒドａキシ−１５−デしドａキシブａスタグランジ
ンＥ、メチルエステル、７−チアプクスタグランジンＥ
、メチルエステル、１７．２０−ジメチル−７−チ７７
’０スタグランジンＥ、メチルエステルの如きプロスタ
グランジン類等があげられる。 ホルモン剤としては、インスリン、７ンジオテンシン、
バンプレシン、フェリプレシン。 プａチレリン、ゴナトａビ／放出ホルモン。 フルチコトクビン、ブａラクチン、ンマトａピン、サイ
ロトロピン、黄体形成ホルモン。 カルシトニン、カタカルチン、マクロフルチン、カリク
レイン、バラサイリン、グルカゴン、オキシトシン、ガ
ストリン、セクレチン。 血清性性腺刺激ホルモン、あるいはニス）Ｒゲン、プａ
ゲオチン、エストラジオール、テストステａン、プロゲ
ステｅ＋７の如き性ホル七ンなどがあげられる。 鎮痛剤としては、例えばアザプａパゾン。 ペンジタミン、７エナセチン、ズチロン、メビリゾール
、トリアラニド、ミグレニンなどがあげられる。 制癌剤としては、例えば５−フルオクウラシル、６−メ
ルカブトプリン、マイコフェノール酸、メトトレキサー
ト、プレオマイシン。 マイトマイシンＣ，カルボフン、アクチノマイシンＣ，
カルチノフイリン、ダウノルビシン、ドキソルビシン。 ネオカルチノスタチン。 りａそマイシンＡ、Ｌ−アスパラキカーゼ。 ビシバニール、ボドフイ＝−）キシン、ヒンジラスチン
。ビンクリスチンなどがあげられる。 制吐剤として蚤工、例えばビパマジン、りａルプａマシ
ン、シメンヒドリネートなどがあげられる。 抗アレルギー剤としては、例えばシクロヘプタジンハイ
ドａりａライド、シンカリジンなどがあげられる。 呼ｒＩ＆器官用剤としては、例えばジンジン。 クロモグリケートの如き抗喘息剤などがあげられる。 中枢神経系用剤としては、例えばフルラゼバム、ニメタ
ゼバム、ニトラゼパム、ニスクシラムの如きジアゼパム
類あるいはスコポラミン等があげられる◎ 末梢神経系用剤としては、例えばペンシカイン、プａ力
イン、プａボ千シカイン、ジグ力イン、リドカイン、メ
ビバカイン、ブビパカイン、テトラカインなどがあげら
れる。 生物学的製剤としては、例えばトリプシン。 、ｐ＜　７＜イン、プロテアーゼ、リゾチーム、ストレ
プトキナーゼ、プラスミン、つａキナーゼ。 ヒアルａニダーゼ、α−キモトリプシン、七うチオペプ
チターゼ、プラメライン、セミアルカリベプチターゼの
如ぎ酵素；　ＰＳＫなどの菌体エキスあるいはインター
フエａン、インタークイキンなどがあげられる。 代謝系剤としては、例えば１，２５−ジヒドクキシビタ
ミンＤ、、１α−ヒトｃ３キシビタミンＤｓ　、１　＋
　２４−ジヒドａｌ？シビタｉ７Ｄ、。 ２４．２５−ジしドロキ、シビタミンＤ、、１α。 ２５−ジヒドａキシビタミンＤ、−２６，２３−ラクト
ン、２５−ヒトａキシビタミンＤ、　−２６，２３−ラ
クトンの如き脂溶性ビタミンなどがあげられる。 上記薬物は本発明の組成物に適用できるものの１例であ
って全てではないと理解されるべきである。なぜなら、
上記薬物のほとんど全てが皮膚あるいは粘膜に浸透ある
いは透過しがたい薬物として知られているものであるか
らである。 上記薬物のうち、例えばサリチル酸、ラドσグリセリン
、硝酸インソルビト＝ル、四硝酸ペンタエリスリトール
、テストステクン。 プａゲステｏ７．エストａゲン、エストラジオール、ス
コポラミン等は皮膚又は粘膜から吸収されることが知ら
れているが、そのような薬物においてさえ、本発明の組
成物によれば浸透あるいは透過を一層増強することがで
き、従って適用後より速やかにその薬ｊｊｌｔ’ｌｉ用
を発現させることができ、また適用１ｋｆｔ少くするこ
とも可能となる。 また、上記薬物のうち、従来経口投与により投与されて
いるが、経口投与によればＡましくない副作用、例えば
胃壁への潰瘍形成を生成する傾向の大きい薬物、Ｖｌえ
ばインドメサシン、サリチルＩ！Ｉ、　アスピリン、フ
ェニルゲタシンの如き抗炎症剤；あるいは５−フルオロ
ウラシル、６−メルカプトプリンの如キ制癌剤を本発明
の医薬品組成物として皮ＪＲあるいは粘膜に適用すれば
、望ましくない＆［副作用を抑制して望ましい＃＆理作
用を効果的に発現させることができる。 また、上記薬物のうち、従来経口投与され【いるが経口
投与によれば消化管内等で分解されるか、あるいは代謝
によって分解され易く、従って十分にそり薬理作用を発
！１ｌ−ｒることか少（とも困難であった薬物、例えば
ニトａグリセリン、硝酸インソルビトール、ニフェジピ
ン、アセットロール、アルブレノａ−ル、ブラプラノａ
−ル、インシュリン、テストスｆａン、カルシトニン、
プロスタクランジン類、インター７二〇ン、インターク
イキン等を本発明の医薬品組成物として皮膚あるいは粘
膜に適用すれば該薬物の分解又は代謝を抑制でき、十分
にその薬理作用を発現させることができる。 また上記薬物のうち、例えばセファａ　ＩＪジョン七７
７ｃｙチン、セファゾリンの如きセフ７　ロスホ＋ｔン
系抗生物質あるいはカルベニシリン、スルペニシリンの
如きペニシリン系抗生物質等は特に分子量が大きく、あ
るいは親水性が大きいために、従来、皮膚又は粘膜から
浸透又は透過させることはできなかったが、これらの薬
物を本発明の医薬品組成物とすることによって、皮膚又
は粘膜からその薬理作用を有効に発現させる１度に浸透
あるいは透過させることを可能とする。 本発明の組成物にあっては、薬物とピログルタミン酸エ
ステル類の使用量（工、薬物の種類、量、成形しようと
する列形等によって異なり一概には言えないが、例えば
薬物としてカルシトニン、インシュリンなどのペプチド
ホルモン類を用い、列形として串刺を目的とした組成物
においては、ピログルタミン酸エステル類の使用量は薬
物に対し約０．１〜２００重量倍が好ましい。薬物とし
てプロスタグランジン類を用い、列形として軟膏剤を目
的とした組成物においては、ピログルタミン酸エステル
類は薬物に対し約１万〜５０万重量倍、好ましくは約１
万〜１０万ｘ歓倍である。薬物としてインドメタシンな
どの非ステロイド系抗炎症剤を用い軟膏剤を目的とした
組成物では、ビクグルタミン酸エステルｌｔ１は約０．
１〜１００重量倍である。他の薬物を用（・る場合にも
、成形しようとする列形、薬物のｒｉ類等によってピロ
グルタミン酸エステル類の使用量が決°定される。 本発明の組成物は、軟膏剤、クリーム剤。 ローション剤、Ｓ液剤、懸濁剤、串刺１錠剤。 顆粒剤、ｍ粒剤、フィルム剤等に成形されるが、かかる
成形しようとする列形に応じて、他の成分を含有せしめ
ることができる。 例えば軟膏剤として成形される場合には、本発明の組成
物には、ミツａつ、！Ｌ物油、ラノリン、ホウ酸、白色
ワセリンなどが加えられる。クリーム剤として用いる場
合には油脂。 ａつ、高級脂肪酸、高級アルコールなどが加えられる。 クージョン剤の場合には、エタノール、グリセリン、ブ
チレングリフールなどが、溶液剤の場合にはエタノール
、精製水。 グリコールなどが通常使用される。懸濁剤の場合ｒ（は
トラガント、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ゼ
ラチン、メチルセルａ−ス、ＣＭＣなどが通常使用され
る。坐、剤の場合にはカカオ脂、パーム油、ヤシ油３分
画ココナツツ油などの油脂；ワセリンなどが通常使用さ
れる。錠剤、顆粒剤、細粒剤等の場合には、メチルセル
ａ−ス、ヒトクキシブａビルセルロース、ヒトａ＋シブ
ａビルメチルセルａ−ス、結晶セルクース、デンプンな
どの通常使用される基剤が用いられる。またフィルム剤
の場合にも、ヒトａキシプａビルセルロース、メチル七
ルａ−ス、ポリビニルヒａリドン、ポリビニルアルコー
ルなどの基剤が使用される。 これらの製剤用の基剤等を含有する本発明の組成物は、
通常行われている公知の方法によって製造することがで
きる。 かくして本発明の医薬品組成物は得られるが、該組成物
は、通常の成形工程を経ることによって単位投与形態ｒ
Ｃある薬剤にされる。 しかして本発明では、上記式ＣＩ）で表わされるピログ
ルタミン酸エステル類と薬物とを含んでなる単位投与形
態にあるピログルタミン酸エステル類を含有する薬剤が
提供される。 薬剤の列形は前述したと同様の列形が挙げられるが、な
かでも皮膚局所投与、経皮膚投与あるいは粘膜局所投与
、　ａｆｉ！ｉ膜投与などを考慮すれば、軟膏剤、クリ
ーム剤、フィルム剤、溶液剤、懸濁剤あるいはローショ
ン剤が好ましく、特に軟膏剤、クリーム剤、フィルム剤
が好ましい。 これらの列形の薬剤に成形するには、通常行われている
公知の方伍を採用することによって成形することができ
る。 以上に詳述したように、本発明によれば、薬物の生体膜
透過性、浸透性が高められた医薬品組成物及び薬剤が得
られ、これらは薬物のバイオアベイラビリティ−を著し
く改善し、また安全性の点においても優れたものであり
、その意義は大きい。 以下本発明を実施例により更に詳細に説明する。 なお、実施例においては、ラットの皮膚を通しての薬物
の浸透性、透過性の増強を、薬物を含有する軟膏をラッ
トの腹部に塗布し、薬物の血中濃度を測定することによ
って求めた。実施例においては、ラット及び家兎の直腸
を通しての薬物の浸透性、透過性の増強を、薬物を含有
する坐剤をラットの直腸に挿入し、薬物の薬理効果を測
定することによって求めた。また、実施例においては、
生体膜を通しての薬物の浸透性、透過性の増強を、拡散
セル内に卵殻膜をおき、卵殻膜な通して拡散する薬物址
を測定することによって求めた。 実施例１〜４ インドメサシン１重量部１表−１に示した各檀ピクグル
タミン酸エステル（実施例１〜４）１０１ｉｉ部、ゲル
軟ｇ基剤（組成；カルボボール９３４：１重り飢プａピ
レングリコール：１２Ｊｌ（置部、エタノール：３０重
放部、ジインプａパ／−ルアミノ：１１紫邸、水５６重
−ｉ部）８９Ｉｉｆｉ部からなる軟膏なりＩ４ｍ１．、
た。ラット（体重約ｚｓｏＩ）の腹部を電気バリカンで
かり、直径４ｃＩＬの円内に上記の軟膏・１００ダを指
先で塗った。一定時間後にラット尾部から採血し、血中
のインドメサシンの渋皮を経時的に高速液体りａマドグ
ラフィーにより定量した。 同時に対照とし【インドメサシン１重量部。 表−１に示した各種ピログルタミン散エステル（対照例
１〜７）１０！Ｌ量部、ゲル軟膏基剤８９１ｉ量部から
なる軟膏、及びピログルタミン酸エステル類を加えずに
インドメサシン１重量部とグル軟背基剤９９３ｉｆｉ部
とからなる（対照例８）軟膏をＵ４製し、これらの対照
軟膏についても同様にラットの腹部に適用し、血中濃度
を測定した。 得られた結果を表−１に示す。実施例１〜４の軟膏（本
発明の組成物）からのインドメサシンの吸収が対照の軟
膏と比較して良好であることがわかる。なお、本発明の
組成物はもちろんその他の軟膏を用いた場合にも投与部
位の皮膚には紅斑等の変化は見られなかった。 また、最終採血の後、ラットを殺し胃を通出して内側を
開き潰瘍形成の有無を調べたが、本発明の組成物はもち
ろんその他の軟骨を用いた場合にも胃に潰瘍形成は認め
られなかった。 実施例５〜８ 表−２に示した各種ビａグルタミンぼエステル（Ｓ）６
施例５〜８）を用いて、実施例１〜４と同様にインドメ
サシンゲル軟膏なり４製し、ラット腹部に投与して血中
のインドメサシン濃度を測定した。 同時に対照として表−２に示した各種ピログルタミン畝
エステル（対照例９〜１５）を用いて軟膏を調製し、こ
れらの対照軟膏についても同様にラットの腹部に適用し
、血中濃度を測定した。 得られた結果を表−２に示す。実施例５〜８の軟膏（本
発明の組成物）からのインドメサシンの吸収が対照の軟
膏と比較して良好であることがわかる。なお、本発明の
組成物はもちろんその他の軟膏を用いた場合にも投与部
位の皮膚には紅斑等の変化は見られなかった。 また、ｉ＆終採血の後、ラットを殺し胃を摘出して内側
を開き潰瘍形成の有無ｆｔｖ４べたが、本発明の組成物
はもちろんその他の軟膏を用いた場合にも胃に潰瘍形成
ｆｉ認められなかった。 実施例９〜１５ 表−３に示したＩ＆楓ピａグルタミン酸エステル（実施
例９〜１５）を用いて実施例１〜４と同様にインドメサ
シングル軟膏をＩＩＩＪＩＩＬラット腹部に投与して血
中のインドメサシン濃度を測定した。 同時に対照としてピログルタミン酸エステル類を加えず
にインドメサシングル軟膏とゲル軟膏基剤９９ｉ量部と
からなる軟膏を！４＄ｌＬ、この対照軟膏についても同
様にラットの腹部に適用し、血中渓度を測定した。 得られた結果を！！−３に示す。実施例９〜１５の軟膏
（本発明の組成物）からのインドメサシンの吸収が対照
の軟膏と比較して良好であることがわかる。なお、本発
明の組成物はもちろんその他の軟膏を用いた場合にも投
与部位の皮膚には紅斑等の変化は見られなかった。 また、最終採血の後、ラットを殺し″１Ｉｆｔ摘出して
内側を開き潰瘍形成の有無を調べたが、本発明の組成物
はもちろんその他の軟膏を用いた場合にも１１Ｊ（潰瘍
形成は認められなかった。 実施例１６〜１９ ニアニジピン１重量部２表−４に示した各種ピクグルタ
ミン酸エステル（実施例１６〜１９）ｌｏ７ｆＣ量部、
ゲル軟膏基剤（組成：カルボボール９３４　：　１重量
部、ブａピレングリコール：１２重量部、エタノール：
３０１ＬＩｋ部、レインプａパノールアミン：１重量部
、水：５６重量部）８９重量部からなる軟膏をＦＡ製し
た。ラット（体重約ＺＳＯ＃）の腹部を電気バリカンで
かり、直径４ｆｉの円内に上記の軟膏１００ダを指先で
直った。一定時間後にラット尾部から採血し、血中のニ
フェジピンのａ度を経時的にガスクロマドグラフィー（
エレクトロン中ヤプチャー証検出器）により定量した。 同時に対照としてニフェジピン（１重量部）。 ａ−４に示した各槌ビａグルタミン威エステル（対照例
１７〜２２）１０重量部、ゲル軟膏基剤８９重量部から
なる軟膏、及びピログルタミン酸エステル類を加えずに
ニアニジピン１重量部とグル軟ｆ基剤９９重ｉｔ部とか
らなる軟膏な調製し、これらの対照状ｆＫついて４．同
様にラットの腹部に適用し、血中ａ度を測定した。 得られた結果を表−４に示す。′！Ａ織例１６〜１９の
軟膏（本さ１ｉｌ明の組成物）からのニフェジピンの吸
収が対照の軟膏と比較して良好であることがわかる。な
お、本発明の組成物１工もちろんその他の軟膏を用いた
場合にも投与部位σ〕戊膚には紅斑等の変化は見られな
かった。 実施例２０〜２３ 表−５に示した各種ピログルタミン酸エステル（実施例
２０〜２３）を用いて、実施例１９〜２３と同様ｅＣニ
フェジピンゲル軟軟膏調返しラット腹部に投与して血中
のニアニジピン濃度を測定した。 同時に対照として表−５に示した各種ピログルタミン酸
エステル（対照例２４〜ｓ　ｏ　）　ｔＪ’Ｆ４いて軟
膏をｖ４製し、これらの対照軟膏（ついても同様にラッ
トの腹部に適用し、皿中温度を測定した。 得られた結果を表−５ＶＣ示す。実施例２０〜２３の軟
膏（本発明の組成物）からのニアニジピンの吸収が対照
の軟膏と比較して良好で、あることがわかる。なお、本
発明の組成物はもちろんその他の軟・癒を用いた場合に
も投与部位の皮膚には紅斑等の変化は見られなかった。 実施例２４〜３０ ＠−６に示した各穏ビａグルタミン酸エステル（５）＆
施例２４〜３０）を用いて実施？１１１９〜２３と同様
九ニアニジビンゲル軟膏を調製しラット腹部に投与して
血中のニフェジピン濃度を測定した。 同時に対照としてビａグルタミン酸エステル類を加えず
にニアニジビン１重量部とゲル軟膏基剤９９ｉｉ部とか
らなる軟膏をＳＩｌ製し、この対照恢膏についても同様
にラットの腹部に適用し、血中ａ度を測定した。 得られた結果を表−６ＩＣ示す、実施例２４〜３０の＆
ｆ（本発明の組成物）からのニフェジピンの吸収が対照
の軟膏と比較して良好であることがわかる。なお、本発
明の組成物はもちろんその他の軟膏を用いた場合民も投
与部位の皮ＪＲには紅斑等の変化は見られなかった。 実開１１〜３４ 硝酸イランルビトール５重量部１表−７匡示した各種ビ
クグルタミン酸エステル（実施例３１〜３４）１０重量
部、ゲル軟ＩＦ基剤（組成；カルボボール９３４：１重
量部、プロピレングリコール＝１２重量部、エタノール
：３０１ｉ量部、ジイソプロパツール７ミン：１重量部
、水：５６重全部）８５重食部からなる秋背を調製した
。ラット（体重約２５０！’）の腹部を電気バリカンで
かり、直径４傷の円内艮上記の軟膏２００ダを指先でｍ
つだ。一定時Ｊ）Ｏ後にラット尾部から採血し、血中の
硝酸インンルビトールのａ度を＆！時的にガスクロマト
グラフィー（エレクトロ７＋ヤプチヤー型検出Ｄ）によ
り定量した。 同時に対照として硝酸インンルビトール（５重ｉｋ部ン
０表−７に示した各拙ビａグルタミン酸エステル（対照
例３１〜３７）１０重量部。 グル歌１ｆ基剤８５重量部からなる軟膏、及びビーグル
タ１フ酸エステル類を加えずに硝酸イランルビトール５
皿父部とゲル軟膏基剤９５憲量鄭とからなる軟膏をｙ４
襞し、これらの対照軟骨についても同様にラットのａｆ
ｌｌｓＫ適用し、血中畝度を測定した。 ４０られた結果を表−７く示す。実施例３１〜３４の軟
膏（本発明の組成物）からの硝鎮イソンルビトールの吸
収が対照の軟膏と比較し【良好であることがわかる。な
お１本発明の組成物はもちろんその他の軟膏を用いた場
合にも投与部位の皮膚には紅斑等の変化は見られなかっ
た。 実施例３５〜３８ 表−８に示した各種ピログルタ４フａニス、デル（実施
例３５〜３８）を用いて、実施例３７〜４１と同様に硝
酸インンルビトールゲル軟膏をＵ４良しラット腹部に投
与して血中の硝酸インンルピトール温度を測定した。 同時艮対照として表−８に示した各種ピログルタミン敏
エステル（対照例３９〜４５〕を用いて軟膏を１４製し
、これらの対照軟管についても同様にラットの腹部に適
用し、血中ｌａ度を測定した。 得られた結果を表−８に示す。実施例３５〜３８の軟膏
（本発明の組成物）からの硝酸インンルビトールの吸収
が対照の軟膏と比較し【良好であることがわかる。なお
、本発す１の組成物はもちろんその他の軟膏を用いた場
合にも投与部位の皮膚には紅斑等の変化は見られなかっ
た。 実施例３９〜４５ 沢−９に示した各種ビａグルタミン改エステル（１！施
例３９〜４５）を用いて実施例３１〜３４と同様に硝酸
インソルビトールグル軟膏をｙＡ製しランド腹部に投与
して血中の硝畝インンルビトール濃度を測定した。８９
ｘ食部からなる軟膏を調製した。ラット（体重約ｚｓｏ
Ｊｌの腹部を電気バリカンでかり、直径４ａｎの円内に
上記の軟１ＦＩ　Ｏ０５＋９を指先で塗った。一定時間
後ベラット尾部から採血し、血中の硝酸インンルビトー
ルの濃度を経時的に高速液体りａマドグラフィーにより
定量した。 同時に対照としてピログルタミン酸エステル類を加えず
に硝酸インソルビトール５重麓悌とゲル軟膏基剤９５重
量部とからなる４１Ｋｆｔｔ調製し、この対照軟膏につ
いても同様にラットの腹部に適用し、血中濃度を測定し
た。 得られた結果な絖−９に示す。実施例３９〜４５の軟膏
（本発明の組成物）からの硝酸インンルビトールの吸収
が対照の軟膏と比較して良好であることがわかる。なお
、本発明のｍμ物はもちろんその他の軟膏を用いた場合
にも投与部位の皮膚には紅斑等の変化は見られなかった
。 実施例４６〜４９ 吉草酸ペタメタシン０．１５重：ｉ！、！−１０に示し
たピログルタミン酸エステル＜ｓｍ例４６〜４９　）　
９．８５重ｉ部、ゲル軟膏基剤９０重量部からなる軟膏
を調製した。ε、　Ｐａｓ＋１ａｒｅｌｌａらの方法（
Ａｒｇｎａｌｍ　Ｆｏｒｓｃｈ、　３’０〔Ｉ〕、　４
６４　６４７−５５１（１９８０））Ｋ従って上記の軟
膏のカラゲニン浮腫抑制効果を検討した。すなわち、ラ
ット（体ｆｉ１５０−１７５１）の右足先に１％　ｃａ
ｒｒａｇｓ＠ｎａｎ　Ｏ，９％Ｎ＆ＣＪ　　サスペンシ
ョン０．１ｄを注射した。定容積なｍ＊ｒｃｕｒｙｄｌ
ａｐｌａｃｅｍａｎｔ　ｄｅｖｉｃｅによりカラゲニン
投与直前及び投与３．Ｓ、Ｓ時間後に測定した。上記軟
膏は炎症がおきた箇所Ｋ　ｃａｒｒａｇａａｎａｎ　Ｏ
，５＊　１゜及び２時間後に指先でｉｏｏダずつよくす
９込んだ。 同時に対照として吉′、４緻ベタメタシン０．１５重量
部１表−１０に示した各楓ビクグルタミン酸エステル（
対照例４６〜５２　）　９．８５重量部。 ゲル軟膏基剤９０重皿部からなる軟骨及び吉草宜ベタメ
タシン０．１５重ｊｋｓとゲル軟−’ｕＩｔ剤９９．８
５　ｉ置部とからなる軟膏（対照例５３）及びゲル軟膏
基剤だ１すからなる軟膏をＩＴ４製し、これらの軟膏に
ついても同様にラット足先に適用し浮腫抑制効果を調べ
た。 ゲル軟膏基剤だけを投与されたラットの浮皿早をＩ＆準
に浮皿抑制車を計算しその結果を表−’１０ｒこ記載し
た。 実施例５０〜５３ 表−１１に示した各種ビａグルタミン酸エステル（実施
例５０〜５３）を用いて実施例４６〜４９と同様に吉草
酸ベタメタシンゲル軟膏を調製した。 同時に対照として表−１１に示した各種ピログルタミン
酸エステル（対照例５４〜６０）を用いて軟膏を調製し
た。これらの軟膏について実施例４６〜４９と同様にラ
ット足先に適用し浮腫抑制効果を調べた。 ゲル軟膏基剤だけを投与されたラットの浮腫率を基準艮
浮肱抑制率を計算しその結果を表−１１に記載した。 実施例５４〜５９ 表−１２に示した各種ビａグルタミン酸エステル（実施
例５４〜５９）を用いて実施例４６〜４９と同様に吉草
酸ベタメタシングル軟骨を！ｌ１ｉＩＡＬ、実施例４６
〜４９と同様にラット足先に適用し浮ね抑制効果を調べ
た。 ゲル軟膏基剤だけを投与されたラットの浮腫率を基準に
浮ｎ抑制率を計算しその結果を表−１２に記載した。 実施例６０〜６３ カカオ脂９３を袋部１表−１３１Ｃ示した各種ピログル
タミン酸エステル（実施例６０〜６３）１＋７ ７重量部を均一に混合した後（Ａｓｕ　　　）−ウナギ
カルシトニンを徐々に加えて混合し、均密な組成物を得
た。これをわずかに加温せしめて主剤コンテナーにて直
径約３顛、長さ約６Ｂのラット用主剤を得た。当該主剤
は０．７ＭＢＣ単位のカルシトニンを含有する。これを
ラット直腸内に投与し、投与後の血清中カルシウム磯度
を、キト０フ社製カルシウム測定キットを用いて測定し
た。同時に対照として、カカオ脂９３重量部１表−１３
に示した各種ピログルタミン酸エステル（対照例６１〜
６７）７ｍｊｔ部及びカルシトニンからなる主剤及びカ
カオ脂とカルシトニンだけからなる主剤（対照例６８）
を調製して同様にラット直腸内に投与し、血清中カルシ
ウムａ度を測定した。 得られた結果を表−１３に示す。笑ｍ　ｆｉｌ　６０〜
６３の主剤からのカルシトニンの吸収が対照の主剤と比
較して良好であることがわかる。 実施例６４〜６７ カカオ脂１表−１４に示した各檀ビクグルタ！７ｍニス
ｆルＣ１４施９１６４〜６７）及び（Ａａｕ　’°７〕
−ウナギカルシトニンからなる各植主剤をｗ４！Ｋした
。 同時に対照として、カカオ脂、ｆｆ−１４に示した各種
ビクグルタ４７ｍエステル（対照例６９〜７５）及びカ
ルシトニンからなる主剤を調製した。これらの主剤につ
い【実施例６４〜６７と同様にラット直腸内に投与し、
血清中カルシウムａ度を測定した。 得られた結果を表−１４に示す。実施例６４〜６７の主
剤からのカルシトニンの吸収が対照の主剤と比較して良
好であることがわかる。 実施例６８〜７３ カカオ脂、１ｌ−１ｓｒｃ示した各櫨ピａグルタミン酸
エステル（実施例６８〜７．３）及び１．７ （ｋａｕ　　　）−ウナギカルシトニンからなる各種主
剤な１１１１ｇし、実施例６８〜７３と同様にラット直
腸内く投与し、血清中カルシウム濃度を測定した。 得られた結果を表−１５に示す。実施例６８〜７３の主
剤からのカルシ）ニンの吸収が対照の主剤と比較して良
好であることがわかる。 実施例７４〜７７ 分画ココナツツオイル９０１＆童部２表−１６に表示し
たｔ？！ｒ！１１ビクグルタミン酸エステル（実施例７
４〜７７）１０重量部を均−ｉｃ混合した後、ブタイン
スリンを徐々に加えて混合し均密な分散液を得た。主剤
用ゼラチンカプセルφに該分散液を充填せしめ【ゼラチ
ンカプセル主剤を得た。当該主剤は９．６単位のインス
リンを含有する。これを家兎直腸内に投与し投与後の血
糖値を、グルコースオ千りダーゼ法により測定した。 同時に対照として分画ココナツツオイル９０重Ｊ！に部
９表−１６に示した各種ピログルタミン酸エーテル（対
照例７６〜８２）１０重食戸及びインス替ンからなる主
剤、及び分画ココナツツオイルとインスリンだけからな
る主剤（対照例８３ンを調製して同様に家兎直腸内に投
与し血ｍ値を測定した。 得られた結果を表−１６に示す。実施例７４〜７７の主
剤からのインスリンの吸収が対照の主剤と比較して良好
であることがわかる。 実施例７８〜８１ 分画ココナツツオイル、表−１７に示した各種ピログル
タミン酸エステル（実施例７８〜８１）、ブタインスリ
ン及びゼラチン皮膜からなるゼラチンカプセル開削な１
１４！！した。 同時に対照として分画ココナツツオイル、表−１７に示
した各種ビａグルタミン酸エステル（対照例８４〜９０
）、インスリン及びゼラチン皮膜からなる開削をｍｓし
た。これらの開削について、実施例７４〜７７と同様に
家兎直腸内罠投与し血糖値を測定した。 得られた結果な表−１７に示す。実施例７８〜８１の開
削からのインスリンの吸収が対照の開削と比較して良好
であることがわかる。 実施例８２〜８７ 分画ココナツツオイル、表−１８に示した各穏ビａグル
タ１７酸エステル（実施例８２〜８７）、ブタインスリ
ン及びゼラチン皮膜からなるゼラチンカプセル開削を調
製し、実施例７４〜７フと同様に家兎直腸内に投与し血
糖値を測定した。 得られた結果を表−１８に示す。実施例８２〜８７の開
削からのインスリンの吸収が対照の開削と比較して良好
であることがわかる。 実施１’１８８〜９１ カカオ脂ｓｏｂ量部９表−１９に示した各種ビａグルタ
！／＠エステル（実施例８８〜９１）１０重量部、セフ
７ａチンナトリクム１０重量部を均一に混合した後、わ
ずかに加温せしめて開側コンテナーにてＩＩｉ／個の開
削を得た。これをビーグルの直腸内に投与し、投与後の
血中七ファａチンナトリウム温度をカップ法にて測定し
た。 同時九対照とし【、カカオ脂８０部１表−１９に示した
各種ピーグルタ２″／！ｔエステル（対照例項〜９７ン
１０重致部、七７７ａチンナトリウム１０ｘ量部からな
る開削及び、力１０重量部だけからなる開削（対照例９
８）についても同様にピーグル大の直腸内九投与し、血
中セフ７ｃ１チンナトリウム員度を測定した。 得られた結果を表−１９に示す。実施例８８〜９１の開
削からの化７７ｃｙチンナトリウムの吸収が対照の開削
と比奴して良好であることがわかる＠実施例９２〜９５ 表−２０に示した各種ピログルタミン酸エステル（実施
例９２〜９５）１０重量部を蒸留水１．７ ９０１ｉ量部と均一に混合した後、（Ａｓｕ　　　）−
ウナギカルシトニンを徐々に加えて均密な組成物を得た
。この点鼻液剤は１５単位１５０μノのカルシトニンを
含有する。この５０μｌ′４／ニユーシーラント家兎（
クリーン）の鼻腔内に投与し、投与後の血清中カルシウ
ム濃度なりトロン社表力ルシクム測定キットを用いて測
定した。 同時に対照として表−２０に示した各樵ピａグルタミン
岐エステル（対照例９９〜１０５）１０重量部、蒸留水
９０重量部及びカルシトニンとからなる液剤、及び蒸留
水とカルシトニンだけからなる液剤（対照例１０６）を
詞表し、これらについても同様に家兎鼻腔内に投与し、
血清中カルシウムａ度を測定した。 得られた結果を表−２０に示す。実施例９２〜９５の点
鼻液剤からのカルシトニンの吸収が対照の液剤と比較し
【良好であることがわかる。 実施例９６〜９９ 表−２１に示した各桓ピａグルタミン酸エステル（実施
例９６〜９９）、、ｉ留水及び１．７ （Ａｓｕ　　　）−ウナギカルシトニンからなる各種点
外液剤を１４＄１した。 同時に対照として表−２１に示した各檀ピσグルタミン
酸エステル（対照例１０７〜１１３）。 蒸留水及びカルシトニンとからなる液剤を調製した。こ
れらの衣剤について実施例９２〜９５と同様にニューシ
ーラント家兎（クリーン〕鼻腔内に投与し、血清中カル
シウム濃度を測定した。 得られた結果を表−２１に示す。実施例９６〜９９０点
鼻液剤からのカルシトニンの吸収が対照の液剤と比較し
て良好であることがわかる。 実施例１００〜】０５ 表−２２に示した各穏ピａグルタミン酸エステル（実施
例１００〜１０５　）、蒸留水及び１．７ （Ａａｕ　　　）−ウナギカルシトニンからなる液剤を
＆１４ＪＩＬ、実施例９２〜９５と同様に家兎鼻腔内に
投与し、血清中カルシクム濃度を測定した。 得られた結果を表−２２に示す。実施例１００〜１０５
０点鼻液剤からのカルシトニンの吸収が対照の液剤と比
較して良好であることがわかる。 実施例１０６〜１２５ 拡散セルを卵殻膜で仕切り、ドナー側に薬物とＬ−ピ四
グルタ！ン鐵ドデシルエステルとを加えた生理食塩水と
エチルアルコール（１：１）の混合溶液を、また７クセ
プター側には生理食塩水を満たし、温度を３７℃に保ち
つつ両液相を攪拌し、一定時間ｉにドナー側から７クセ
プター側に拡散した薬物の量を測定した。 使用した拡散セルは通常の拡散実験に用いるガラス製セ
ルである。また、卵殻１！Ｘは、生卵の内容物を除いた
後、穀を０．７チ酢酸中に３０分間浸し文に超音波処通
を１５分施し、その後注意深く指で卵殻からはがしたも
のを使用した。 ドナー側の薬物の濃度は０．０５チとした。また、ドナ
ー側のＬ−ピクグルタミン酸ドデシルニスデルの濃度は
１．０−とした。 同時にドナー側に薬物のみを加えた系を同様に実験し対
照とした。３°Ｏ分後Ｋ、７クセプター側に拡散した薬
物の量を測定し、対照と比較した。 ドナー側に薬物のみを加えた系の場合の薬物透過量を１
００とし℃、ｐ＠ｎ＊ｔｒａｔｌｏｎ−ｅｎｈａｎｃｓ
ｒを加えた系の場合の薬物の相対透過量を求めた（これ
らの実験方法は、文献；　ＷａｓｈｉＬｉｋ・０Ｍ。 ｏｔａｌ、　Ｃｈｏｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、、
ｖｏｌ　２０．２８５５頁。 １９８０が参考とされる）。結果は表−２３に示した通
りである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・〔 I
   〕 式中、ＲはＣ＿■〜Ｃ＿１＿４の直鎖状もしくは分岐状
   のアルキル基又は直鎖状もしくは分 岐状のアルケニル基である。 で表わされるＬ−、Ｄ−、又はＤＬ−ピログルタミン酸
   エステル類と薬物とを含んでなるピログルタミン酸エス
   テル類を含有する医薬品組成物。 ２、上記式〔 I 〕においてＲがＣ＿１＿０〜Ｃ＿１＿
   ４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基又は直鎖状もし
   くは分岐状のアルケニル基である特許請求の範囲第１項
   記載のピログルタミン酸エステル類を含有する医薬品組
   成物。 ３、上記式〔 I 〕においてＲがｎ−ドデシル基であり
   、ピログルタミル基の不整炭素の立体配置がＬ型又はＤ
   Ｌ型である特許請求の範囲第１項又は第２項記載のピロ
   グルタミン酸エステル類を含有する医薬品組成物。 ４、上記式〔 I 〕においてＲがｎ−デシル基であり、
   ピログルタミル基の不整炭素の立体配置がＬ型又はＤＬ
   型である特許請求の範囲第１項又は第２項記載のピログ
   ルタミン酸エステル類を含有する医薬品組成物。 ５、上記式〔 I 〕においてＲがｎ−テトラデシル基で
   あり、ピログルタミル基の不整炭素の立体配置がＬ型又
   はＤＬ型である特許請求の範囲第１項又は第２項記載の
   ピログルタミン酸エステル類を含有する医薬品組成物。 ６、皮膚局所投与用もしくは経皮膚投与用のための特許
   請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項記載のピログ
   ルタミン酸エステル類を含有する医薬品組成物。 ７、粘膜局所投与用もしくは経粘膜投与用のための特許
   請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項記載のピログ
   ルタミン酸エステル類を含有する医薬品組成物。 ８、薬物が抗炎症剤、循環器官用剤、抗微生物剤、抗潰
   瘍剤、ホルモン剤、鎮痛剤、制癌剤、制吐剤、抗アレル
   ギー剤、呼吸器官用剤、中枢神経系用剤、末梢神経系用
   剤、生物学的製剤および代謝系剤から成る群より選ばれ
   た薬物である特許請求の範囲第１項〜第７項のいずれか
   １項記載のピログルタミン酸エステル類を含有する医薬
   品組成物。 ９、上記式〔 I 〕で表わされるピログルタミン酸エス
   テル類と薬物とを含んでなる単位投与形態にあるピログ
   ルタミン酸エステル類を含有する薬剤。 １０、剤型が軟膏剤、クリーム剤、フィルム剤、溶液剤
   、懸濁剤又はローション剤である特許請求の範囲第９項
   記載のピログルタミン酸エステル類を含有する薬剤。