JPS6160656A - ロイコトリエン拮抗剤 - Google Patents
ロイコトリエン拮抗剤Info
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- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はロイコトリエンの拮抗剤として働く化合物に関
するものである。
するものである。
ロイコトリエンは、アラ壬トン酸がらリポ壬シゲナーゼ
酵素系の作用Ｋ１り誘導され、生物活性を示す中介物質
の新しい群である。
酵素系の作用Ｋ１り誘導され、生物活性を示す中介物質
の新しい群である。
通常不安定な前駆体ロイコトリエンＡ４から誘導される
ロイコトリエンには２つの群がある。この群の−りＫは
ペプチド−脂質ロイコトリエン類がらり、その最も重要
なものはロイコトリエンＣ２とり、でちる。これらの化
合物は一括して過敏症の緩徐作用物質 （ｇｌｏｗ ｒｅａｃｔｉｎｇ ５ｕｂｓｔａｎｃｅ
）として知られている生物活性物質と説明されている。
ロイコトリエンには２つの群がある。この群の−りＫは
ペプチド−脂質ロイコトリエン類がらり、その最も重要
なものはロイコトリエンＣ２とり、でちる。これらの化
合物は一括して過敏症の緩徐作用物質 （ｇｌｏｗ ｒｅａｃｔｉｎｇ ５ｕｂｓｔａｎｃｅ
）として知られている生物活性物質と説明されている。
ロイコトリエンは特に呼吸系平滑筋ばかりでなく他の組
織〔例えば、胆のう）においても作用する強力な平滑筋
収縮剤である。さらに、これらは粘質物の生産を促進、
血管系の透過性の変化を調節し、人間の皮膚の強力な炎
症剤である。ロイコトリエンの第２の群の最も重要な化
合物はジヒドロ壬シ脂肪酸のロイコトリエンＢ４である
。この化合物は好中球と好塩基球の強力な走化剤で、さ
らに、これら細胞の他の多くの機能を調節する。またリ
ンパ球のような他の型の細胞にも効果を有し、例えばサ
プレッサーＴ細胞及びナチュラルキラー細胞の働きを調
節する。生体内に注射すると、白血球の蓄積を促進する
上に、ＯイコトリエンＢ、はまた強力な痛覚過敏剤であ
り、好中球依存性機構を通して血管系（ｖａｓｃｕｌａ
ｒ ）透過性の変化を調節する。ロイコトリエンの両群
は５−リポ壬シゲナーゼ酵素の作用に工りアラ壬トン酸
の酸素添加を経て形成される。例えば、ディー・エム・
ベイリー（Ｄ、 Ｋ Ｂａ１ｌｅｙ ） ら、アノ、
レプツ８メト、ケム、 （Ａｎｎ、 Ｒｐｔｓ、 Ｍｅ
ｄ、 Ｃｈｅｍ ）第１７巻、２０３頁（１９８２年）
を参照されたい。
織〔例えば、胆のう）においても作用する強力な平滑筋
収縮剤である。さらに、これらは粘質物の生産を促進、
血管系の透過性の変化を調節し、人間の皮膚の強力な炎
症剤である。ロイコトリエンの第２の群の最も重要な化
合物はジヒドロ壬シ脂肪酸のロイコトリエンＢ４である
。この化合物は好中球と好塩基球の強力な走化剤で、さ
らに、これら細胞の他の多くの機能を調節する。またリ
ンパ球のような他の型の細胞にも効果を有し、例えばサ
プレッサーＴ細胞及びナチュラルキラー細胞の働きを調
節する。生体内に注射すると、白血球の蓄積を促進する
上に、ＯイコトリエンＢ、はまた強力な痛覚過敏剤であ
り、好中球依存性機構を通して血管系（ｖａｓｃｕｌａ
ｒ ）透過性の変化を調節する。ロイコトリエンの両群
は５−リポ壬シゲナーゼ酵素の作用に工りアラ壬トン酸
の酸素添加を経て形成される。例えば、ディー・エム・
ベイリー（Ｄ、 Ｋ Ｂａ１ｌｅｙ ） ら、アノ、
レプツ８メト、ケム、 （Ａｎｎ、 Ｒｐｔｓ、 Ｍｅ
ｄ、 Ｃｈｅｍ ）第１７巻、２０３頁（１９８２年）
を参照されたい。
ロイコトリエンは人間の気管、気管支及び腺細胞組織の
強力なけいれん原因物質であり正常な願者忙対しエアロ
ゾルとして投与すると、肺容量３０チ時の気流量の５０
％減少を誘導するヒスタミンに比べ３８００倍強力であ
るこれらは動物の血管系の透過性上昇を一中介し、人間
の気管支の体外移植組織における粘質物の生産を促進す
る。さらに、ロイコトリエンＢ４ｒｒｉまた粘質物の生
産を中介し、喘息性肺における好中球と好塩基球の蓄積
をもたらす重要な中介物質である。５−リポキシゲナー
ゼ生産物はまた細胞の脱顆粒の制御物質であると考えら
れている。試験管内において人間の肺に抗原を投与する
とロイコトリエンの放出を促しさらに精製した人間の乳
房（ｍａｓｔ ） の細胞が大量のロイコトリエンを
生産できることを見出した。これは、ロイコトリエンが
人間の喘息の重要な中介物質である良い証拠である。従
ってロイコトリエン拮抗物質は喘息治療薬の新しいクラ
スを成すものである。
強力なけいれん原因物質であり正常な願者忙対しエアロ
ゾルとして投与すると、肺容量３０チ時の気流量の５０
％減少を誘導するヒスタミンに比べ３８００倍強力であ
るこれらは動物の血管系の透過性上昇を一中介し、人間
の気管支の体外移植組織における粘質物の生産を促進す
る。さらに、ロイコトリエンＢ４ｒｒｉまた粘質物の生
産を中介し、喘息性肺における好中球と好塩基球の蓄積
をもたらす重要な中介物質である。５−リポキシゲナー
ゼ生産物はまた細胞の脱顆粒の制御物質であると考えら
れている。試験管内において人間の肺に抗原を投与する
とロイコトリエンの放出を促しさらに精製した人間の乳
房（ｍａｓｔ ） の細胞が大量のロイコトリエンを
生産できることを見出した。これは、ロイコトリエンが
人間の喘息の重要な中介物質である良い証拠である。従
ってロイコトリエン拮抗物質は喘息治療薬の新しいクラ
スを成すものである。
乾癖は人口の２から６％の間の人間に起こる皮膚病であ
る。乾癖と関連皮膚病に対する適当な治療法はない。こ
れらの疾病にロイコトリエンが関与する証拠は以下のも
のである。
る。乾癖と関連皮膚病に対する適当な治療法はない。こ
れらの疾病にロイコトリエンが関与する証拠は以下のも
のである。
プレパーピラリ−（ｐｒｅｐａｒｐｉｌｌａｒｙ ）障
害の進行における最も初期の現象の１つに皮膚部位での
白血球の補充である。ロイコトリエノＢ４を人間の皮膚
へ注射すると著しい好中球の蓄積をもたらす。入間の乾
鮮の皮膚におけるアラ壬トン酸代謝では全体で異常とな
る。
害の進行における最も初期の現象の１つに皮膚部位での
白血球の補充である。ロイコトリエノＢ４を人間の皮膚
へ注射すると著しい好中球の蓄積をもたらす。入間の乾
鮮の皮膚におけるアラ壬トン酸代謝では全体で異常とな
る。
特に、大量のりポ壬シゲナーゼ産物と同様に高濃度の遊
離脂肪酸を測定することができる。
離脂肪酸を測定することができる。
ロイコトリニジＢ、は乾癖障害において生物学的に重要
な量として検出され、それ以外の皮膚では検出されない
。
な量として検出され、それ以外の皮膚では検出されない
。
ロイコトリエンはアレルギー性鼻炎の患者からの鼻の洗
液から測定することができ、抗原の投与により非常に上
昇する。ロイコトリエンは乳房の細胞の脱顆粒を制御す
る能力、粘、質物生産及びマコピラリークリアランス（
ｍａｃｏｐｉｌｌａｒｙ ｃｌｅａｒａｎｃｅを調節す
ること、炎症性白血球の蓄積を伝達することに工りこの
病気を中介する。
液から測定することができ、抗原の投与により非常に上
昇する。ロイコトリエンは乳房の細胞の脱顆粒を制御す
る能力、粘、質物生産及びマコピラリークリアランス（
ｍａｃｏｐｉｌｌａｒｙ ｃｌｅａｒａｎｃｅを調節す
ること、炎症性白血球の蓄積を伝達することに工りこの
病気を中介する。
ロイコトリエンはまた他の病気も中介する。
これらはアトピー性皮膚炎、痛風性関節炎、胆のうけい
れんを含む。さらに、ロイコトリエンＣ４及びり、は冠
状及び脳動脈血管収縮物質として働きこれらの化合物は
心筋症素因に負の変力性効果を有することから、これら
は心臓血管系の病気においてもある役割を果たしている
。また、ロイコトリエノは白血球及びリンパ球の機能を
調節する能力を有していることから炎症性疾患の重要な
伝達物質である。例えば、ビー・サミュエルソンＣＢ。
れんを含む。さらに、ロイコトリエンＣ４及びり、は冠
状及び脳動脈血管収縮物質として働きこれらの化合物は
心筋症素因に負の変力性効果を有することから、これら
は心臓血管系の病気においてもある役割を果たしている
。また、ロイコトリエノは白血球及びリンパ球の機能を
調節する能力を有していることから炎症性疾患の重要な
伝達物質である。例えば、ビー・サミュエルソンＣＢ。
Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ ） 、サイエンス（５ｃｉｅ
ｎｃｅ ）、第２２０巻、５６８頁（１９８３年）を参
照されたい。
ｎｃｅ ）、第２２０巻、５６８頁（１９８３年）を参
照されたい。
数種の化合物が哺乳類、特に人間のロイコトリエンの作
用に拮抗する能力を示す。例えば、英国特許（Ｇｒｅａ
ｔ Ｂｒ１ｔａｉｎ ＰａｔｅｎｔＳｐｅｃｉｆｉｃａ
ｔｉｏｎ ）第２，０５５，７８５号；欧州特許出願第
５６．１７２及び６１，８００号を参照されたい。
用に拮抗する能力を示す。例えば、英国特許（Ｇｒｅａ
ｔ Ｂｒ１ｔａｉｎ ＰａｔｅｎｔＳｐｅｃｉｆｉｃａ
ｔｉｏｎ ）第２，０５５，７８５号；欧州特許出願第
５６．１７２及び６１，８００号を参照されたい。
本発明の化合物は哺乳類（特に入間）の病気、例えば浸
潤性胃炎；浸潤性食道炎；炎症性の腸の病気；アルコー
ル原因性出血性浸潤：肝臓虚血；有毒系原因性肝臓、膵
１臓、腎１臓、、シ・筋組織の障害または壊痘；Ｃα４
及びＤ−ガラクトサミンの工うな肝毒性薬剤に工りひき
起こされた肝臓実質部障害；虚血性腎臓障害；病気に工
りひき起こされた肝臓障害：胆汁塩にエリひき起こされ
た膵臓またｆ′ｉ胃の障害；外傷性またはストレス性細
胞障害；グリセロールにエリひき起こされた腎臓障害の
治療または予防に使用することができる。
潤性胃炎；浸潤性食道炎；炎症性の腸の病気；アルコー
ル原因性出血性浸潤：肝臓虚血；有毒系原因性肝臓、膵
１臓、腎１臓、、シ・筋組織の障害または壊痘；Ｃα４
及びＤ−ガラクトサミンの工うな肝毒性薬剤に工りひき
起こされた肝臓実質部障害；虚血性腎臓障害；病気に工
りひき起こされた肝臓障害：胆汁塩にエリひき起こされ
た膵臓またｆ′ｉ胃の障害；外傷性またはストレス性細
胞障害；グリセロールにエリひき起こされた腎臓障害の
治療または予防に使用することができる。
本発明はロイコトリエン作用を阻止する拮抗剤または合
成を阻止する阻害剤とじて働く化合物を与えるものであ
る。本発明はまた経口投与時ロイコトリエンの作用を阻
止するかまたは逆の作用を示す、またはロイコトリエン
の合成を阻止する化合物を与えるものである。本発明は
また通気静脈、直腸、局所、皮下及び筋肉を含む非経口
、鼻投与を行なうとロイコトリエンの作用を阻止するか
または逆の作用を示す、またはロイコトリエンの合成を
阻止する化合物を与えるものである。本発明はまた該化
合物の製造法を与えるものである。本発明はまた該化合
物の合成に有用な中間体を与えるものである。最後に、
本発明は該化合物投与用薬学的組成物を与えるものであ
る。
成を阻止する阻害剤とじて働く化合物を与えるものであ
る。本発明はまた経口投与時ロイコトリエンの作用を阻
止するかまたは逆の作用を示す、またはロイコトリエン
の合成を阻止する化合物を与えるものである。本発明は
また通気静脈、直腸、局所、皮下及び筋肉を含む非経口
、鼻投与を行なうとロイコトリエンの作用を阻止するか
または逆の作用を示す、またはロイコトリエンの合成を
阻止する化合物を与えるものである。本発明はまた該化
合物の製造法を与えるものである。本発明はまた該化合
物の合成に有用な中間体を与えるものである。最後に、
本発明は該化合物投与用薬学的組成物を与えるものであ
る。
本発明は、哺乳類、特に人間において、ロイコトリエン
拮抗剤として活性を有する化合物、該化合物の製造法、
製造時に有用な中間体、該化合物の使用方法に関する。
拮抗剤として活性を有する化合物、該化合物の製造法、
製造時に有用な中間体、該化合物の使用方法に関する。
ロイコトリニジ拮抗剤として活性を有するために、本発
明の化合物は抗喘息、抗アレルギー、抗炎症剤として有
用であり、且つアレルギー性鼻炎、慢性気管支炎の治療
に、乾鮮やアトピー性湿しんのような皮膚病の改善に有
用である。
明の化合物は抗喘息、抗アレルギー、抗炎症剤として有
用であり、且つアレルギー性鼻炎、慢性気管支炎の治療
に、乾鮮やアトピー性湿しんのような皮膚病の改善に有
用である。
該化合物は心臓血管系及び血管系におけるロイコトリエ
ンの病的作用に拮抗または阻害するために有用である。
ンの病的作用に拮抗または阻害するために有用である。
本発明の化合物は構造式■：
■
Ｃ式中、
各Ｙは独立ＫＣＲまたはＮから選択するが、その少なく
とも１個のＹはＮでなければならない； 各ｎは独立［０から６までであり； 各Ｒは独立にＨ，ＯＨ，直鎖または分枝鎖で炭素数が１
から６個までのアルキル、直鎖または分枝鎖で炭素数が
２から６個までのフルケニル、トリフルオロメチル、直
鎖または分枝鎖で炭素数が１から６個までのアルコ壬シ
、ＳＨ，直鎖または分枝鎖で炭素数が１がら６個までの
チオアルキル、フェニル、炭素数が１−３個のアルキル
またはハロゲン（すなわち、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素）が置換したフェニル、ベンジル、フェネチル、ハロ
ゲン、アミ／、Ｎ（Ｒ４）ｔ、 ｃｏｏＲ４、ＣＨ，Ｏ
Ｒ４、ホルミル、ＣＮ１ トリフルオロメチル、ニトロ
であり； Ｒ，はＨ１直鎖または分枝鎖で炭素数が１から６個まで
のアルキル、直鎖または分枝鎖で炭素数が１から６個ま
でのアルコ壬シであり； Ｒ１はＨ、直鎖または分枝鎖で炭素数が１から６個まで
のアルキル、Ｒ４Ｃ０１またはＲ，ＯＣＨ！であり； Ｒ３は直鎖または分枝鎖で炭素数が１から６個までのア
ルキル、直鎖または分枝鎖で炭素数が３から６個までの
フルケニル、フェニル、１個またはそれ以上のＲが置換
したフェニルであり； 各Ｒ４は独立にＨ１直鎖または分枝鎖で炭素数が１から
６個までのアルキルであり；各Ｒ６は独立にＨ，ＯＨ，
炭素数が１−４個のアル壬ノ呟炭素数が３−６個のアル
ヶ二ルまたはＲ３の双方が二重結合結合性酸素（−〇）
または二重結合の−Ｃ（Ｒ４）を基（Ｒ４は上記定義に
従う）を形成して結合する；Ｓ酬ＮＲ，、Ｎ−Ｃ−Ｒい Ｎ−ＣＮ、またはＮＣ０ＮＨＲ４でらり；Ａは Ｒ６も （式中、 破線は任意の三重結合を示し； ＺＶｉＯ，Ｓ、Ｈと０Ｈ１ＣＨ！、炭素数が２−４個の
アルケニル、Ｒ９がＯＨ，Ｎ（Ｒ４）い直鎖または分枝
鎖で炭素数が１から６個までのアルキルまたはアルコキ
シ、フェニルまたは１個またはそれ以上の炭素数が１−
３個であるアルキルまたはアルコキシに工り置換された
フェニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、Ｃ０
ＯＨ，ＣＮ 、ホルミル、炭素数が１−６個のアシルで
あるＮ−Ｒ，であり：お工び Ｒ２は上記定義に従い； 各８６は独立にＨ，ＯＨ１炭素数が１−４個のアルキル
であり； 各ｐは独立に０から２までであり；お工び各ｒは独立に
Ｏから４までであり； Ｒ１はＣＯＯＲ４、ＣＨｔＯＨｌＣＨＯ、テトラゾール
、ＣＯＮ ＨＳ ＯＨＲｅ 、Ｎ ＨＳ Ｏｔ Ｒ９、
ヒトｏキジメチルケトン、アセト壬ジメチルケトン、Ｃ
Ｎ。
とも１個のＹはＮでなければならない； 各ｎは独立［０から６までであり； 各Ｒは独立にＨ，ＯＨ，直鎖または分枝鎖で炭素数が１
から６個までのアルキル、直鎖または分枝鎖で炭素数が
２から６個までのフルケニル、トリフルオロメチル、直
鎖または分枝鎖で炭素数が１から６個までのアルコ壬シ
、ＳＨ，直鎖または分枝鎖で炭素数が１がら６個までの
チオアルキル、フェニル、炭素数が１−３個のアルキル
またはハロゲン（すなわち、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素）が置換したフェニル、ベンジル、フェネチル、ハロ
ゲン、アミ／、Ｎ（Ｒ４）ｔ、 ｃｏｏＲ４、ＣＨ，Ｏ
Ｒ４、ホルミル、ＣＮ１ トリフルオロメチル、ニトロ
であり； Ｒ，はＨ１直鎖または分枝鎖で炭素数が１から６個まで
のアルキル、直鎖または分枝鎖で炭素数が１から６個ま
でのアルコ壬シであり； Ｒ１はＨ、直鎖または分枝鎖で炭素数が１から６個まで
のアルキル、Ｒ４Ｃ０１またはＲ，ＯＣＨ！であり； Ｒ３は直鎖または分枝鎖で炭素数が１から６個までのア
ルキル、直鎖または分枝鎖で炭素数が３から６個までの
フルケニル、フェニル、１個またはそれ以上のＲが置換
したフェニルであり； 各Ｒ４は独立にＨ１直鎖または分枝鎖で炭素数が１から
６個までのアルキルであり；各Ｒ６は独立にＨ，ＯＨ，
炭素数が１−４個のアル壬ノ呟炭素数が３−６個のアル
ヶ二ルまたはＲ３の双方が二重結合結合性酸素（−〇）
または二重結合の−Ｃ（Ｒ４）を基（Ｒ４は上記定義に
従う）を形成して結合する；Ｓ酬ＮＲ，、Ｎ−Ｃ−Ｒい Ｎ−ＣＮ、またはＮＣ０ＮＨＲ４でらり；Ａは Ｒ６も （式中、 破線は任意の三重結合を示し； ＺＶｉＯ，Ｓ、Ｈと０Ｈ１ＣＨ！、炭素数が２−４個の
アルケニル、Ｒ９がＯＨ，Ｎ（Ｒ４）い直鎖または分枝
鎖で炭素数が１から６個までのアルキルまたはアルコキ
シ、フェニルまたは１個またはそれ以上の炭素数が１−
３個であるアルキルまたはアルコキシに工り置換された
フェニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、Ｃ０
ＯＨ，ＣＮ 、ホルミル、炭素数が１−６個のアシルで
あるＮ−Ｒ，であり：お工び Ｒ２は上記定義に従い； 各８６は独立にＨ，ＯＨ１炭素数が１−４個のアルキル
であり； 各ｐは独立に０から２までであり；お工び各ｒは独立に
Ｏから４までであり； Ｒ１はＣＯＯＲ４、ＣＨｔＯＨｌＣＨＯ、テトラゾール
、ＣＯＮ ＨＳ ＯＨＲｅ 、Ｎ ＨＳ Ｏｔ Ｒ９、
ヒトｏキジメチルケトン、アセト壬ジメチルケトン、Ｃ
Ｎ。
Ｃ０Ｎ（Ｒ４）ｔ、 酸性ヒドロキシ基を含む単環性ま
たは２環性ヘテロシクリツク環、または■ −Ｃｏｏ（ＣＨｚ ）、−Ｃ（ＣＨｔ ）、−Ｒ＋ ｏ
１ただし各Ｓは独立にＯから３までであシ、ＲＩＯ
は Ａ） ３から１２個までの母核炭素原子と、Ｎ及びＳ
から選択した１または２個の母核へテロ原子（その少な
くとも１個はＮである）とを含む単環性または２環性ヘ
テロシクリツク基で、該ヘテロシフリック基の各層は５
または６原子で構成されているもの、または Ｂ） Ｗが０、ＳｌまたはＮＨでありＲ１１が２１個
までの炭素原子を含む（１）炭化水素基または（２）環
には１個以上ではないヘテロ原子を含む有機性単環カル
ボン酸または非環式カルボン酸のアシル残基であるＷ−
Ｒ，。
たは２環性ヘテロシクリツク環、または■ −Ｃｏｏ（ＣＨｚ ）、−Ｃ（ＣＨｔ ）、−Ｒ＋ ｏ
１ただし各Ｓは独立にＯから３までであシ、ＲＩＯ
は Ａ） ３から１２個までの母核炭素原子と、Ｎ及びＳ
から選択した１または２個の母核へテロ原子（その少な
くとも１個はＮである）とを含む単環性または２環性ヘ
テロシクリツク基で、該ヘテロシフリック基の各層は５
または６原子で構成されているもの、または Ｂ） Ｗが０、ＳｌまたはＮＨでありＲ１１が２１個
までの炭素原子を含む（１）炭化水素基または（２）環
には１個以上ではないヘテロ原子を含む有機性単環カル
ボン酸または非環式カルボン酸のアシル残基であるＷ−
Ｒ，。
基であり、
Ｒ４は上記定義に従うものである；
各Ｒ６は独立にＨまたは炭素数が１−４個のアルキルで
、三重結合が存在する場合にはない）である〕を有する
もの及びその薬学的に許容される塩または酸付加塩であ
る。
、三重結合が存在する場合にはない）である〕を有する
もの及びその薬学的に許容される塩または酸付加塩であ
る。
構造式■の好適な化合物群はＸｌが０、Ｘ！が０．５Ｓ
ＳＣｋ Ｓｏ之、ＮＨ，またはＮ−ＣＮであり、１個
のＹがＮ１他方がＣＨであり、各ｎが１で、ＡはＲ４、
Ｒｅ 、お工びＲフが構造式■の定義に従う ８４Ｒ
。
ＳＣｋ Ｓｏ之、ＮＨ，またはＮ−ＣＮであり、１個
のＹがＮ１他方がＣＨであり、各ｎが１で、ＡはＲ４、
Ｒｅ 、お工びＲフが構造式■の定義に従う ８４Ｒ
。
Ｒ，Ｒ。
であり、他の置換基は上記定義に従う化合物である。
工り好適な具体例は構造式［ａ：
■ａ
〔式中、
Ｒは構造式■の定義に従い；
各Ｒ３は直鎖または分枝鎖の炭素数が１から６個までの
アルキルでアリ、 Ｒ２は構造式■の定業に従い； Ｒ３は構造式ｒの定義に従い； Ｒ６は構造式Ｉの定義に従い； ＸｔはＳまたＦｉｓｏ、であり；お工び各ｒｌｄ独立Ｖ
ＣＯから２まででらる〕を有する化合物である。
アルキルでアリ、 Ｒ２は構造式■の定業に従い； Ｒ３は構造式ｒの定義に従い； Ｒ６は構造式Ｉの定義に従い； ＸｔはＳまたＦｉｓｏ、であり；お工び各ｒｌｄ独立Ｖ
ＣＯから２まででらる〕を有する化合物である。
本発明の化合物は数種の異なった経路にＬり製造するこ
とができる。図ｒＶｃ示したＬうに１つの方法では、構
造式Ｈの化合物をトリフェニルホスフィン及び酸と反応
させ単離を行なわない中間体ｍを得る。メチルエチルケ
トンの工うな溶媒中炭酸カリウムの工うな塩基存在下田
を構造式■の臭化物、またはその対応する塩化物または
ヨー化物と反応させると構造式Ｉの化合物を得る。他の
適当な塩基はＬｉ１ＣＯ３、Ｎａｔ ＣＯ３ＯＬうな炭
酸アルカリ金属である。反応はテトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）、グリム、ジグリム、ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ ）のＬ５な他の溶媒下でも実施することができる
。この変換を実施する場合の温度範囲は２５−１６０℃
、最適には６０−７０℃である。
とができる。図ｒＶｃ示したＬうに１つの方法では、構
造式Ｈの化合物をトリフェニルホスフィン及び酸と反応
させ単離を行なわない中間体ｍを得る。メチルエチルケ
トンの工うな溶媒中炭酸カリウムの工うな塩基存在下田
を構造式■の臭化物、またはその対応する塩化物または
ヨー化物と反応させると構造式Ｉの化合物を得る。他の
適当な塩基はＬｉ１ＣＯ３、Ｎａｔ ＣＯ３ＯＬうな炭
酸アルカリ金属である。反応はテトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）、グリム、ジグリム、ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ ）のＬ５な他の溶媒下でも実施することができる
。この変換を実施する場合の温度範囲は２５−１６０℃
、最適には６０−７０℃である。
図 ［
構造式ｆの酸は従来がらの合成法を用いて誘導体とする
ことができる。例えば、■をジアゾメタンと反応させる
と以下に示す構造式Ｉ （ａ）のメチルエステルを与え
る。
ことができる。例えば、■をジアゾメタンと反応させる
と以下に示す構造式Ｉ （ａ）のメチルエステルを与え
る。
メチルエステルＩ （ａ）を酸化剤、例えば、ｍ−クロ
ロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）を用いて酸化すると、対
応するスルホ壬シト（図示せず）または構造式１ （ｂ
）のスルボンとなる。
ロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）を用いて酸化すると、対
応するスルホ壬シト（図示せず）または構造式１ （ｂ
）のスルボンとなる。
Ｒコ
ｒ（ｂ）
構造式１（ｂ）のメチルエステルスルホンを、水性塩基
による処理のＬつな常法を用いて加水分解を行ない、次
に水性酸による処理を行なうと、構造式［（ｅ）の遊ｎ
ｋ酸スルホンが得られる。
による処理のＬつな常法を用いて加水分解を行ない、次
に水性酸による処理を行なうと、構造式［（ｅ）の遊ｎ
ｋ酸スルホンが得られる。
構造式【の遊離酸化合物はまた塩化オキザリルと反応さ
せ誘導体とする。と構造式Ｖの酸塩化物を与える。酸塩
化物■をジアゾメタンと反応させると構造式■のジアゾ
メチル体を得る。
せ誘導体とする。と構造式Ｖの酸塩化物を与える。酸塩
化物■をジアゾメタンと反応させると構造式■のジアゾ
メチル体を得る。
構造式■【の化合物を酢酸と反応させると構造式【（ｄ
）の化合物を与える。
）の化合物を与える。
構造式■の化合物を酸化銀と反応させると構造式Ｉ （
ｅ）の化合物金与える。
ｅ）の化合物金与える。
構造式１ （ａ）の化合物に関する上記反応工程忙従う
と、化合物１ （ｅ）も同様に処理すると構造式１ （
ｆ）の遊ｍａｔ及び構造式Ｉ （ｇ）のスルホンメチル
エステルが製造される。構造式Ｉ （ｇ）のスルホンメ
チルエステルは容易に加水分解でき構造式Ｉ （ｈ）の
スルホン遊離酸が得られる。
と、化合物１ （ｅ）も同様に処理すると構造式１ （
ｆ）の遊ｍａｔ及び構造式Ｉ （ｇ）のスルホンメチル
エステルが製造される。構造式Ｉ （ｇ）のスルホンメ
チルエステルは容易に加水分解でき構造式Ｉ （ｈ）の
スルホン遊離酸が得られる。
ｒ （ｇ）
Ｉ （ｈ）
不斉炭素原子が存在する場合、１個以上の立体異性体が
可能であり、すべての可能な異性体は示した平面構造式
表示の中に含まれると考えられる。光学活性（Ｒ）及び
（Ｓ）異性体は当業界に公知の常法を用いて分割するこ
とができる。
可能であり、すべての可能な異性体は示した平面構造式
表示の中に含まれると考えられる。光学活性（Ｒ）及び
（Ｓ）異性体は当業界に公知の常法を用いて分割するこ
とができる。
化合物の細胞保護活性は強力な刺激物の有害な作用例え
ばアスピリンまたはインドメタシンの潰瘍作用に対する
胃腸粘膜の抵抗性の増大に注意するととに工り動物及び
人間の両方に認めることができる。胃腸管に対する非ス
テロイド性抗炎症剤の効果を減少させる上に、 ＃ｌ物
における研究では強酸、強塩基、メタノール、高張食塩
溶液などの経口投与により誘導される胃障害が細胞保護
活性を有する化合物で阻止されることを示している。
ばアスピリンまたはインドメタシンの潰瘍作用に対する
胃腸粘膜の抵抗性の増大に注意するととに工り動物及び
人間の両方に認めることができる。胃腸管に対する非ス
テロイド性抗炎症剤の効果を減少させる上に、 ＃ｌ物
における研究では強酸、強塩基、メタノール、高張食塩
溶液などの経口投与により誘導される胃障害が細胞保護
活性を有する化合物で阻止されることを示している。
２種の検定法が細胞保護活性の測定に使用することがで
きる。これらの検定法は（Ａ）エタノール誘導障害検定
、（Ｂ）インドメタシン誘４６１瘍検定である。
きる。これらの検定法は（Ａ）エタノール誘導障害検定
、（Ｂ）インドメタシン誘４６１瘍検定である。
Ａ、エタノール訪導胃ａ瘍検定
２４時間絶食したスプラーグードーレイ（Ｓ、Ｄ、）ラ
ットに経口で１．０−の無水エタノールを投与する。エ
タノール投与１５から３０分前Ｋ、各群のラットに水性
賦形剤（水性メチルセルロース５重量％）または被験化
合物を種々の濃度で経口投与する。１時間後、動物をと
殺し胃粘膜をしらべ障害の具合を見る。
ットに経口で１．０−の無水エタノールを投与する。エ
タノール投与１５から３０分前Ｋ、各群のラットに水性
賦形剤（水性メチルセルロース５重量％）または被験化
合物を種々の濃度で経口投与する。１時間後、動物をと
殺し胃粘膜をしらべ障害の具合を見る。
Ｂ６インドメタシン誘導潰瘍検定
２４時間絶食したＳ、Ｄ、ラットにインドメタシン、１
０Ｍ１／Ｋｇ経口投与、を使用し潰瘍を誘導する。イン
ドメタシン投与１５分前に１各群のラットに水性賦形剤
（メチルセルロール５重量％）または被験化合物を種々
の濃度で経口投与する。４時間後、動物をと殺し胃粘膜
をしらべ潰瘍の具合を見る。
０Ｍ１／Ｋｇ経口投与、を使用し潰瘍を誘導する。イン
ドメタシン投与１５分前に１各群のラットに水性賦形剤
（メチルセルロール５重量％）または被験化合物を種々
の濃度で経口投与する。４時間後、動物をと殺し胃粘膜
をしらべ潰瘍の具合を見る。
構造式■の化合物の予防及び治療に要する投与■は当然
治療を受ける者の症状及び性質や構造式■の化合物の種
類、投与経路に工り変化する。一般的に１抗喘息、抗ア
レルギー、抗炎症用忙使用する場合の１日投与金の範囲
は哺乳類の体重Ｉ Ｋｙ当たり約０．０１ ！ｎＶから
約１００ηである。
治療を受ける者の症状及び性質や構造式■の化合物の種
類、投与経路に工り変化する。一般的に１抗喘息、抗ア
レルギー、抗炎症用忙使用する場合の１日投与金の範囲
は哺乳類の体重Ｉ Ｋｙ当たり約０．０１ ！ｎＶから
約１００ηである。
細胞保護剤として使用する場合の構造式■の化合物の正
確な量はとりわけ障害を受けた細胞を治療するのか将来
の障害を避けるために投与するのか、また障害を受けた
細胞の性質（例えば、胃腸潰瘍に対し腎臓壊痕）、原因
薬剤の性質に依存する。将来の障害を避けるために構造
式Ｉの化合物を使用する場合の例としては構造式Ｉの化
合物を、該障害を惹起こすかもしれない非ステロイド性
抗炎症剤（例えば、インドメタシン）と同時投与スるも
のである。
確な量はとりわけ障害を受けた細胞を治療するのか将来
の障害を避けるために投与するのか、また障害を受けた
細胞の性質（例えば、胃腸潰瘍に対し腎臓壊痕）、原因
薬剤の性質に依存する。将来の障害を避けるために構造
式Ｉの化合物を使用する場合の例としては構造式Ｉの化
合物を、該障害を惹起こすかもしれない非ステロイド性
抗炎症剤（例えば、インドメタシン）と同時投与スるも
のである。
哺乳類、特に人間に細胞保護作用を誘導する工うな構造
式■の化合物の有効な１日投与量は一般的に約０．００
２岬／ Ｋｙから約１００η／にり、好適には約０．０
２＃Ｐ／に□から約３０ Ｑ ／ Ｋｙの範囲である。
式■の化合物の有効な１日投与量は一般的に約０．００
２岬／ Ｋｙから約１００η／にり、好適には約０．０
２＃Ｐ／に□から約３０ Ｑ ／ Ｋｙの範囲である。
投与は単回または分割複数回で投与できる。
ロイコトリエン拮抗剤の有効な投与を哺乳類、特に人間
に対して行な′う場合、種々の投与経路を使用すること
ができる。例えば、経口、直腸、経皮、非経口、筋肉、
静脈注射などを使用することができる。投与形態は錠剤
、トローチ、分散剤、懸濁剤、溶液、カプセル剤などを
含む。
に対して行な′う場合、種々の投与経路を使用すること
ができる。例えば、経口、直腸、経皮、非経口、筋肉、
静脈注射などを使用することができる。投与形態は錠剤
、トローチ、分散剤、懸濁剤、溶液、カプセル剤などを
含む。
本発明の薬学的組成物は活性成分として構造式■の化合
物またはその薬学的に許容される塩を含み、ま座薬学的
に許容される担体と任意に他の治療成分を含むことがで
きる。
物またはその薬学的に許容される塩を含み、ま座薬学的
に許容される担体と任意に他の治療成分を含むことがで
きる。
１薬学的に許容される塩′という語は無機及び有機塩基
を含む薬学的に許容された非毒性塩基から製造した塩を
指示するものである。
を含む薬学的に許容された非毒性塩基から製造した塩を
指示するものである。
無機塩基から誘導される塩はナトリウム、カリウム、リ
チウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、第
１鉄、亜鉛、銅、２価マンガンアルミニウム、第２鉄、
３価マンガンなどを含む。特に好適なものはアンモニウ
ム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム
塩である。薬学的に許容される非毒性有機塩基から誘導
される塩はイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジ
エチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン
、。
チウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、第
１鉄、亜鉛、銅、２価マンガンアルミニウム、第２鉄、
３価マンガンなどを含む。特に好適なものはアンモニウ
ム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム
塩である。薬学的に許容される非毒性有機塩基から誘導
される塩はイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジ
エチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン
、。
エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２
−ジエチルアミノエタノール、トロメトアミン、リジン
、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロ力イン、
とドラバアミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン
、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プ
リン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジ
ン、ポリアミン樹脂などの工つな天然の置換アミン、環
状アミン、塩基性イオン交換樹脂を含む置換アミン、及
び１級、２級、３級アミンの塩を含む。所与の場合の最
も適当な経路は治療を受ける者の症状及び性質及び活性
成分の性質に依存するが、組成物は経口、直腸、眼、肺
、鼻、皮膚、局所、または非経口〔皮下、筋肉、静脈を
含む〕それらは便利に単位投与形態に与えることができ
、薬業界で公知の方法のいずれかＫＬり製造することが
できる。
−ジエチルアミノエタノール、トロメトアミン、リジン
、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロ力イン、
とドラバアミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン
、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プ
リン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジ
ン、ポリアミン樹脂などの工つな天然の置換アミン、環
状アミン、塩基性イオン交換樹脂を含む置換アミン、及
び１級、２級、３級アミンの塩を含む。所与の場合の最
も適当な経路は治療を受ける者の症状及び性質及び活性
成分の性質に依存するが、組成物は経口、直腸、眼、肺
、鼻、皮膚、局所、または非経口〔皮下、筋肉、静脈を
含む〕それらは便利に単位投与形態に与えることができ
、薬業界で公知の方法のいずれかＫＬり製造することが
できる。
組成物を静脈投与用として使用する場合、抗喘息、抗炎
症、抗アレルギー用の適当な投与範囲は１日体重１に１
当たり構造式ｒの化合物を約０．０１ηから約２０■（
好適には約０．１■から約１０ｍ９）であり、細胞保護
用の範囲は１日体重Ｉ Ｋｙ当たり構造式■の化合物を
旅０．００２ ”７から約１００１ｒｑ（好適には約０
、０２ ｑから約３０１ｎ？、工り好適には約０．１岬
から約１０η〕である。組成物を経口投与用として使用
する場合、抗喘息、抗炎症、抗アレルギー用の適当な投
与範囲は例えば１日体重Ｉ Ｋｙ当たり構造式Ｉの化合
物を約１■から約１００１１１９、好適には約５■から
約４０ｍｇであり、細胞保護用の範囲は１日体重１ ）
Ｌ１当たり約０．０１岬から約１００１１＃？（好適に
は約０１■から約３０■、さらにエリ好適には約０．１
ηから約１０η）でちる。
症、抗アレルギー用の適当な投与範囲は１日体重１に１
当たり構造式ｒの化合物を約０．０１ηから約２０■（
好適には約０．１■から約１０ｍ９）であり、細胞保護
用の範囲は１日体重Ｉ Ｋｙ当たり構造式■の化合物を
旅０．００２ ”７から約１００１ｒｑ（好適には約０
、０２ ｑから約３０１ｎ？、工り好適には約０．１岬
から約１０η〕である。組成物を経口投与用として使用
する場合、抗喘息、抗炎症、抗アレルギー用の適当な投
与範囲は例えば１日体重Ｉ Ｋｙ当たり構造式Ｉの化合
物を約１■から約１００１１１９、好適には約５■から
約４０ｍｇであり、細胞保護用の範囲は１日体重１ ）
Ｌ１当たり約０．０１岬から約１００１１＃？（好適に
は約０１■から約３０■、さらにエリ好適には約０．１
ηから約１０η）でちる。
吸入投与の場合、本発明の化合物は便利に圧力充填した
包装からまたは噴霧器からエアロゾル噴霧の形で送られ
る。吸入用の好適な組成物は粉末組成物が適当な機器の
補助に工り吸入することができる薬包として製剤された
粉末である。圧力をかけるエアロゾルの場合、投与単位
は計量した量を送る弁によって決定できる。
包装からまたは噴霧器からエアロゾル噴霧の形で送られ
る。吸入用の好適な組成物は粉末組成物が適当な機器の
補助に工り吸入することができる薬包として製剤された
粉末である。圧力をかけるエアロゾルの場合、投与単位
は計量した量を送る弁によって決定できる。
実際の使用にあたって、構造式■のロイコトリエン拮抗
剤は常法の薬学的混合技術に従って活性成分として薬学
的担体と充分圧混合して配合することができる。担体は
目的の投与例えば、経口または静脈に合わせた製剤形態
に依存するので広範囲の形のものを含む。
剤は常法の薬学的混合技術に従って活性成分として薬学
的担体と充分圧混合して配合することができる。担体は
目的の投与例えば、経口または静脈に合わせた製剤形態
に依存するので広範囲の形のものを含む。
経口投与用組成物を製造する場合、懸濁剤、エリ壬シー
ル、溶液のような経口液体製剤には水、グリコール類、
油類、アルコール類、芳香剤、保存剤、着色剤などの工
うな、通常の薬学的担体のいずれも使用することができ
、粉末、カプセル剤、錠剤などの工うな経口固体製剤に
は殿粉、糖、希釈剤、顆粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤
などの担体を使用することができる。その投与が容易な
ため、錠剤及びカプセル剤は最も便利な経口単位投与形
態として示され、その中では明らかに固体薬学的担体が
使用されている。必要ならば錠剤は標準的な方法に従っ
て糖衣または腸で包む形とすることができる。
ル、溶液のような経口液体製剤には水、グリコール類、
油類、アルコール類、芳香剤、保存剤、着色剤などの工
うな、通常の薬学的担体のいずれも使用することができ
、粉末、カプセル剤、錠剤などの工うな経口固体製剤に
は殿粉、糖、希釈剤、顆粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤
などの担体を使用することができる。その投与が容易な
ため、錠剤及びカプセル剤は最も便利な経口単位投与形
態として示され、その中では明らかに固体薬学的担体が
使用されている。必要ならば錠剤は標準的な方法に従っ
て糖衣または腸で包む形とすることができる。
上記の一般的な投与形態に加えて、構造式ｒのロイコト
リエン拮抗剤はまた米国特許第３、８４５．７７０号、
第３．９１６．８９９号、第３、５３６．８０９号、第
３．５９８．１２３号、第３、６３０．２００号、第４
．００８．７１９号に記載されているような制御された
放出の手段及び／またＦｉ給送機器にニジ投与すること
ができる。なお、これらの特許は参照文献に工りここに
挿入する。
リエン拮抗剤はまた米国特許第３、８４５．７７０号、
第３．９１６．８９９号、第３、５３６．８０９号、第
３．５９８．１２３号、第３、６３０．２００号、第４
．００８．７１９号に記載されているような制御された
放出の手段及び／またＦｉ給送機器にニジ投与すること
ができる。なお、これらの特許は参照文献に工りここに
挿入する。
喘息治療の場合の経口投与及び吸入に適した本発明の薬
学的組成物は、予め決定した量の活性成分を含むカプセ
ル、オブラート包装、錠剤の工つな個別単位として粒末
または顆粒として、水性液体、非水性液体、水中油滴型
乳化液、油中水滴型乳化液に入れる溶液または懸濁液と
して示すことができる。該組成物は調剤法のいずれを用
いても製造できるが、すべての方法は活性成分を１つま
たはそれ以上の成分から構成される担体と工〈混合させ
る工程を含んでいる。一般的に組成物は活性成分と液体
担体または細粉した固体担体またはその両方と均質且つ
充分に混合するととに工り製造され、必要ならば、生成
物を目的の体裁まで成形する。例えば、錠剤は、任意に
は１つまたはそれ以上の付加成分と共に、圧縮または成
形することにより製造できる。圧縮錠剤は粉末または顆
粒の工うな自由流体の形をとる活性成分と任意に混合し
た結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、潤滑化剤 （ｌｕｂｒｉｃａｔｉｎｇ ）、界面活性剤、分散剤と
を適当な機械で圧縮することにエリ製造できる。
学的組成物は、予め決定した量の活性成分を含むカプセ
ル、オブラート包装、錠剤の工つな個別単位として粒末
または顆粒として、水性液体、非水性液体、水中油滴型
乳化液、油中水滴型乳化液に入れる溶液または懸濁液と
して示すことができる。該組成物は調剤法のいずれを用
いても製造できるが、すべての方法は活性成分を１つま
たはそれ以上の成分から構成される担体と工〈混合させ
る工程を含んでいる。一般的に組成物は活性成分と液体
担体または細粉した固体担体またはその両方と均質且つ
充分に混合するととに工り製造され、必要ならば、生成
物を目的の体裁まで成形する。例えば、錠剤は、任意に
は１つまたはそれ以上の付加成分と共に、圧縮または成
形することにより製造できる。圧縮錠剤は粉末または顆
粒の工うな自由流体の形をとる活性成分と任意に混合し
た結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、潤滑化剤 （ｌｕｂｒｉｃａｔｉｎｇ ）、界面活性剤、分散剤と
を適当な機械で圧縮することにエリ製造できる。
成形錠剤は、粉末化合物を不活性液体希釈剤で湿らせた
混合物を適当な機械で成形することにエリ製造できる。
混合物を適当な機械で成形することにエリ製造できる。
望ましくは、各錠剤は約２．５岬から約５ｏｏｑまでの
活性成分を含み、各オブラートまたはカプセル剤は約２
５岬から約５００！までの活性成分を含む。
活性成分を含み、各オブラートまたはカプセル剤は約２
５岬から約５００！までの活性成分を含む。
以下には構造式Ｉのロイコトリエン拮抗剤の代表的な薬
学的投与形態の例を示す：注射用懸濁物
ｍｙ／ｍｔ構造式■構造式物
２メチルセルロース ５．０ツ
イーン８０ ０．５ペンシル
アルコール ９．０メチルパラベン
１．８プロピルパラベン
０・２注射用水 全量で１１ｎｔに
なるまで 鋺 剤 η／１錠構造構造
の化合物 ２５．０微結晶性セ°ル
ロール ３２５．０プロピトン
１４．０微結晶性セルロース
９．００予めゼラチン化した殿粉
４３．５ステアリン酸マグネシウム
２．５カプセル剤 η／１カプセ
ル構造構造式化合物 ２５粉末乳糖
５７３．５ステアリン酸マグ
ネシウム １．５構造式■の化合物に加えて
、薬学的組成物はまた他の活性成分、例えばゾメピ゛ラ
ック、ジフルニサールなどの工うなシクロオキシゲナー
ゼ阻害剤；非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；末
梢鎮痛剤を含むことができる。
学的投与形態の例を示す：注射用懸濁物
ｍｙ／ｍｔ構造式■構造式物
２メチルセルロース ５．０ツ
イーン８０ ０．５ペンシル
アルコール ９．０メチルパラベン
１．８プロピルパラベン
０・２注射用水 全量で１１ｎｔに
なるまで 鋺 剤 η／１錠構造構造
の化合物 ２５．０微結晶性セ°ル
ロール ３２５．０プロピトン
１４．０微結晶性セルロース
９．００予めゼラチン化した殿粉
４３．５ステアリン酸マグネシウム
２．５カプセル剤 η／１カプセ
ル構造構造式化合物 ２５粉末乳糖
５７３．５ステアリン酸マグ
ネシウム １．５構造式■の化合物に加えて
、薬学的組成物はまた他の活性成分、例えばゾメピ゛ラ
ック、ジフルニサールなどの工うなシクロオキシゲナー
ゼ阻害剤；非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；末
梢鎮痛剤を含むことができる。
構造式■の化合物と第２の活性成分の重量比はいろいろ
な割合をとり各成分の有効投与量に依存する。一般的に
、各々の有効投与量を用いる。従って、例えば構造式■
の化合物をＮ５ＡＩＤと混合する場合、構造式ｆの化合
物とＮ５ＡｒＤの重量比は一般的に約２００：１から約
１：２００までの範囲をとる。構造式ｒの化合物と他の
活性成分の組合せもまた一般的に上記の範囲内にあるが
、個々の場合、各活性成分の有効投与量を用いるべきで
ある。
な割合をとり各成分の有効投与量に依存する。一般的に
、各々の有効投与量を用いる。従って、例えば構造式■
の化合物をＮ５ＡＩＤと混合する場合、構造式ｆの化合
物とＮ５ＡｒＤの重量比は一般的に約２００：１から約
１：２００までの範囲をとる。構造式ｒの化合物と他の
活性成分の組合せもまた一般的に上記の範囲内にあるが
、個々の場合、各活性成分の有効投与量を用いるべきで
ある。
構造式【の化合物と他の活性成分の組合せは一般的に上
記の比の中にある。
記の比の中にある。
Ｎ５ＡＩＤは特徴に工す５つの群に分けられる：
（１）プロピオン酸誘導体
（２）酢酸誘導体
（３）フェナミン酸誘゛導体
（４）ビフェニルカルボン酸誘導体
（５）オキシカム
及びそれらの薬学的に許容される塩である。
使用することができるプロピオン酸誘導体はイブプロフ
ェン、イブプルフェンアルミニウム、インドプロフェン
、ケトプロフェン、ナプロキセン、ベノ壬すプロフエン
、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフ
ェン、ビルプロフェン、カルプロフェン、オ千サブロジ
ン、プラノプロフェン、ミロプロフェノ、ティオキサプ
ロフェン、スプロフエン、アルミノプロフェン、ティア
プロフェン酸、フルプロフェノ、ブクロキシ酸から成る
。同様の鎮痛及び抗炎症性を有し構造的に関連したプロ
ピオン酸誘導体もまたこの群に含まれることを意味する
。
ェン、イブプルフェンアルミニウム、インドプロフェン
、ケトプロフェン、ナプロキセン、ベノ壬すプロフエン
、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフ
ェン、ビルプロフェン、カルプロフェン、オ千サブロジ
ン、プラノプロフェン、ミロプロフェノ、ティオキサプ
ロフェン、スプロフエン、アルミノプロフェン、ティア
プロフェン酸、フルプロフェノ、ブクロキシ酸から成る
。同様の鎮痛及び抗炎症性を有し構造的に関連したプロ
ピオン酸誘導体もまたこの群に含まれることを意味する
。
ここで定義したゝプロピオン酸誘導体′は遊離の−ＣＨ
（ＣＨ，）ＣＯＯＨまたは−ＣＨｔ ＣＨｔ Ｃ０ＯＨ
基（任意には例えば−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃｏｏ Ｎａ
または−ＣＨ２ＣＨＩＣｏｏ Ｎａ の工うな薬学
的に許容される塩の形をとることができる）、が典型的
には直接またはカルボニル基を経て環構造、好適には芳
香環構造に結合する非麻酔性鎮痛／非ステロイド抗炎症
剤である。
（ＣＨ，）ＣＯＯＨまたは−ＣＨｔ ＣＨｔ Ｃ０ＯＨ
基（任意には例えば−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃｏｏ Ｎａ
または−ＣＨ２ＣＨＩＣｏｏ Ｎａ の工うな薬学
的に許容される塩の形をとることができる）、が典型的
には直接またはカルボニル基を経て環構造、好適には芳
香環構造に結合する非麻酔性鎮痛／非ステロイド抗炎症
剤である。
使用することができる酢酸誘導体は、好適なＮ５ＡＩＤ
であるインドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾ
メピラック、ジクロフェナック、フェンクロフェナック
、アルクロフェナック、イブフェナック、イッキセパツ
ク、フロフェナック、テイオビナック、シトメタシン、
アセメタシン、フェンティアザック、タリンダナツク、
オキシビナツク、フェンクロシン酸から成る。同様の鎮
痛及び抗炎症性を有し構造的に関連した酢酸誘導体もま
たこの群に含まれることを意味する。
であるインドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾ
メピラック、ジクロフェナック、フェンクロフェナック
、アルクロフェナック、イブフェナック、イッキセパツ
ク、フロフェナック、テイオビナック、シトメタシン、
アセメタシン、フェンティアザック、タリンダナツク、
オキシビナツク、フェンクロシン酸から成る。同様の鎮
痛及び抗炎症性を有し構造的に関連した酢酸誘導体もま
たこの群に含まれることを意味する。
ここで定義した１酢酸誘導体１は遊離の−ＣＨ，Ｃ０Ｏ
Ｈ基（任意忙は例えば −ＣＨ＊ Ｃｏｏ Ｎａ の工うな薬学的に許容される
塩の形をとることができる）が典型的には直接環構造、
好適には芳香環またはへテロ芳香環構造に結合する非麻
酔性鎮痛／非ステロイド性抗炎症剤である。
Ｈ基（任意忙は例えば −ＣＨ＊ Ｃｏｏ Ｎａ の工うな薬学的に許容される
塩の形をとることができる）が典型的には直接環構造、
好適には芳香環またはへテロ芳香環構造に結合する非麻
酔性鎮痛／非ステロイド性抗炎症剤である。
使用する°ことができるフェナミン酸誘導体はメツエナ
ミン酸、メクロフエナミン酸、フルフェナミン酸、ニフ
ルミン酸、トルフェナミン酸から成る。同様の鎮痛及び
抗炎症性を有し構造的に関連したフェナミン酸はこの群
に含まれることを意味する。
ミン酸、メクロフエナミン酸、フルフェナミン酸、ニフ
ルミン酸、トルフェナミン酸から成る。同様の鎮痛及び
抗炎症性を有し構造的に関連したフェナミン酸はこの群
に含まれることを意味する。
ここで定義した１フ工ナミン酸誘導体′は基本構造：
が種々の置換基を有し、遊離の一〇〇〇Ｈ基は例えば−
〇〇〇 Ｎａ の工うな薬学的に許容された塩の形を
とることができる非麻酔性鎮痛／非ステロイド性抗炎症
剤である。・ 使用することができるビフェニルカルボンｅ誘ｓ体ｕジ
フルニサール及びフルフエニサールから成る。同様の鎮
痛及び抗炎症性を有し構造的に関連したビフェニルカル
ボン酸誘導体もまたこの群に含まれることを意味する。
〇〇〇 Ｎａ の工うな薬学的に許容された塩の形を
とることができる非麻酔性鎮痛／非ステロイド性抗炎症
剤である。・ 使用することができるビフェニルカルボンｅ誘ｓ体ｕジ
フルニサール及びフルフエニサールから成る。同様の鎮
痛及び抗炎症性を有し構造的に関連したビフェニルカル
ボン酸誘導体もまたこの群に含まれることを意味する。
ここで定義した１ビフ工ニルカルボン酸誘導体′は基本
構造： が種々の置換基を有し、遊離の一〇〇〇Ｈ基が例えば−
〇〇〇 Ｎａ の工うな薬学的に許容された塩の形を
とることができる非麻酔性鎮痛／非ステロイド抗炎症剤
である。
構造： が種々の置換基を有し、遊離の一〇〇〇Ｈ基が例えば−
〇〇〇 Ｎａ の工うな薬学的に許容された塩の形を
とることができる非麻酔性鎮痛／非ステロイド抗炎症剤
である。
本発明で使用可能なオキシカムはピロキシカム、ストキ
シカム、インキジカム、４−ヒドロ壬しルー１，２−ベ
ンゾチアジン１．１−ジオキシド４−（Ｎ−フェニルン
カルボ壬すミドから成る。同様の鎮痛及び抗炎症性を有
し構造的に関連したオキシカムもまたこの群に含まれる
ことを意味する。
シカム、インキジカム、４−ヒドロ壬しルー１，２−ベ
ンゾチアジン１．１−ジオキシド４−（Ｎ−フェニルン
カルボ壬すミドから成る。同様の鎮痛及び抗炎症性を有
し構造的に関連したオキシカムもまたこの群に含まれる
ことを意味する。
ここで定義した１オキシカム′は一般構造式：
〔式中、Ｒはアリールまたはへテロアリール環構造であ
る〕を有する非麻酔性鎮痛／非ステロイド抗炎症剤であ
る。
る〕を有する非麻酔性鎮痛／非ステロイド抗炎症剤であ
る。
以下のＮ５ＡＩＤもまた使用することができる：アセメ
タシン、アルミノプロフェン、アムフエナック ナトリ
ウム、アミノプロフェン、アントラフェン、アントラフ
ェニン、アウラノフィン、ペンダザック リジネート、
ベンジダミン、ベプロジン、プロペラモール、ブフエゾ
ラック、カルプロフェン、シシメタシン、シプロクアゾ
ン、クリダナック、クロキシメート、ダジダミン、デボ
キサメット、デルメタシン、ブトミジン、デ壬シインド
ブロフエン、ディアセレイン、ジフェンラミド、ジフェ
ンピラミド、エモルファゾン、エンフェナミン酸、エノ
リカム、エビリシール、エタルサレート、エトドラック
、エトフェナメート、ファネチゾールメシレート、フエ
ンクロフエナンク、フェンクロラック、フエンドサール
、フエンフルミゾール、フェンティアザック、フエプラ
ゾン、クロフタフェニン、フルニキシン、フルノオキサ
プロフェン、フルブロクアゾン、フォピルトリン、フォ
スフオサール、フルクロプロフェン、フロフェナック、
グルカメタシシ、グアイメサール、イブプロキシカム、
インキセパツク、イン二壬シム、イソプロフェン、イン
キセパツク、インキジカム、レフェタミンＨα、レフル
ノミド、ロフエミゾール、ロナブラック カルシウム、
ロティファプール、口壬ソブロフエン、リジンクロニ壬
シナート、メクロフエナメート ナトリウム、メセクラ
ゾン、ミロプロフェン、ナブメトン、ニクチインドール
、ニメスリド、オルパノ壬シン、オキサメタシン、オ壬
すパドーノ呟オキサプロジン、ベリイソキサールシトレ
ート、ピルプロフェン、ピメタシン、ビプロ壬セン、ビ
ラシラツク、ビルフェニドン、ピルプロフェン、プラノ
プロフェン、プロゲルメタシンマレート、ブロクアゾン
、ピリドキシプロフェン、ストキシカム、スプロフエン
、タルメタシン、タルニフルメート、テノキシカム、チ
アゾリノブタシン、チェラビシＢ１ティアプロフェン酸
、ティアラミドＨα、テイフラミゾール、ティメガジン
、テイオキサプロフエン、トルフェナミン酸、トルパド
ール、トリブタミド、ウフエナメート、およびシトメタ
シン。
タシン、アルミノプロフェン、アムフエナック ナトリ
ウム、アミノプロフェン、アントラフェン、アントラフ
ェニン、アウラノフィン、ペンダザック リジネート、
ベンジダミン、ベプロジン、プロペラモール、ブフエゾ
ラック、カルプロフェン、シシメタシン、シプロクアゾ
ン、クリダナック、クロキシメート、ダジダミン、デボ
キサメット、デルメタシン、ブトミジン、デ壬シインド
ブロフエン、ディアセレイン、ジフェンラミド、ジフェ
ンピラミド、エモルファゾン、エンフェナミン酸、エノ
リカム、エビリシール、エタルサレート、エトドラック
、エトフェナメート、ファネチゾールメシレート、フエ
ンクロフエナンク、フェンクロラック、フエンドサール
、フエンフルミゾール、フェンティアザック、フエプラ
ゾン、クロフタフェニン、フルニキシン、フルノオキサ
プロフェン、フルブロクアゾン、フォピルトリン、フォ
スフオサール、フルクロプロフェン、フロフェナック、
グルカメタシシ、グアイメサール、イブプロキシカム、
インキセパツク、イン二壬シム、イソプロフェン、イン
キセパツク、インキジカム、レフェタミンＨα、レフル
ノミド、ロフエミゾール、ロナブラック カルシウム、
ロティファプール、口壬ソブロフエン、リジンクロニ壬
シナート、メクロフエナメート ナトリウム、メセクラ
ゾン、ミロプロフェン、ナブメトン、ニクチインドール
、ニメスリド、オルパノ壬シン、オキサメタシン、オ壬
すパドーノ呟オキサプロジン、ベリイソキサールシトレ
ート、ピルプロフェン、ピメタシン、ビプロ壬セン、ビ
ラシラツク、ビルフェニドン、ピルプロフェン、プラノ
プロフェン、プロゲルメタシンマレート、ブロクアゾン
、ピリドキシプロフェン、ストキシカム、スプロフエン
、タルメタシン、タルニフルメート、テノキシカム、チ
アゾリノブタシン、チェラビシＢ１ティアプロフェン酸
、ティアラミドＨα、テイフラミゾール、ティメガジン
、テイオキサプロフエン、トルフェナミン酸、トルパド
ール、トリブタミド、ウフエナメート、およびシトメタ
シン。
会社のコード番号で呼ばれている下記のＮ５ＡＩＤもま
た使用することができる：４８０１５６Ｓ、ＡＡ８６１
、ＡＤ１４９１、ＡＤ１５９０゜ＡＦＰ８０２、ＡＦＰ
８６０．ＡＨＲ６２９３、Ａ Ｉ ７７ Ｂ。
た使用することができる：４８０１５６Ｓ、ＡＡ８６１
、ＡＤ１４９１、ＡＤ１５９０゜ＡＦＰ８０２、ＡＦＰ
８６０．ＡＨＲ６２９３、Ａ Ｉ ７７ Ｂ。
ＡＰ５０４、ＡＵ８００１、ＢＡＹｏ８２７６、Ｕ Ｐ
Ｐ Ｃ。
Ｐ Ｃ。
ＢＷ５４０Ｃ，ＢＷ７５５Ｃ，Ｃｆ（ＩＮＯＩＮ１２７
、ＣＮ１００、Ｃ０８９３ＸＸ１ＣＰＰ、Ｄ１０２４２
、ＤＫＡ９、ＤｙＩ３、ＥＢ３８２、ＢＧＹ’ｒ２８２
９、ＥＬ５０８、Ｆ１０４４、ＦＺ１ＧＰ５３６３３、
ＧＰ６５０、ＧＶ３６５８、ＨＧ／３、ＩＴＣｔ、 Ｉ
ＴＦ。
、ＣＮ１００、Ｃ０８９３ＸＸ１ＣＰＰ、Ｄ１０２４２
、ＤＫＡ９、ＤｙＩ３、ＥＢ３８２、ＢＧＹ’ｒ２８２
９、ＥＬ５０８、Ｆ１０４４、ＦＺ１ＧＰ５３６３３、
ＧＰ６５０、ＧＶ３６５８、ＨＧ／３、ＩＴＣｔ、 Ｉ
ＴＦ。
ＩＴＦ１８２、ＫＢ１０４３、ＫＣ８９７３、ＫＣＮＴ
ｇ１６０９０、ＫＭＥ４、ＬＡ２８５１、ＬＴ６９６、
Ｌσ２０８８４、Ｍ７０７４、ＭＥＤ１５、ＭＧ１８３
１１、ＭＲ７１４、ＭＲ８９７、ＭＹ３０９、Ｎ０１６
４．０Ｎ０３１４４、ＰＲ８２３、ｐＶ１０２、ｐ Ｖ
１０８、ＱＺ１６、Ｒ８３０、Ｒ８２１３１、ＲＵ
１６０２９、ＲＵ２６５５９、ＲＵＢ２６５．５ＣＲ１
５２，５Ｈ４４０，５ＩＲ１３３，５ＩＲ１３６，５Ｉ
Ｒ９２，５ＰＡＳ５１０．５Ｑ２７２３９．５Ｔ２８１
、ＳＸＩ Ｏ３２，５Ｙ６００１．５ａＨ４６７９８、
Ｔａ２Ｏ、ＴＡＩ９０１、ＴＥＩ６１５、ＴＶＸ２７０
６、’ｐＶＸ９６０、ＴＺ Ｉ ６１５、Ｕ６０２５７
、ＵＲ２３１０、ＷＹ２３２０５、ＷＹ４１７７０、Ｙ
ＭＯ９５６１、ＹＭＩ ３１６２、ＹＳ１０３３、お工
びＺＫ３１９４５゜最後に使用することができるＮＳＡ
Ｉ Ｄはサリチル酸エステル、特にアスピリンとフェ
ニルブタシン類とその薬学的に許容された塩を含む。
ｇ１６０９０、ＫＭＥ４、ＬＡ２８５１、ＬＴ６９６、
Ｌσ２０８８４、Ｍ７０７４、ＭＥＤ１５、ＭＧ１８３
１１、ＭＲ７１４、ＭＲ８９７、ＭＹ３０９、Ｎ０１６
４．０Ｎ０３１４４、ＰＲ８２３、ｐＶ１０２、ｐ Ｖ
１０８、ＱＺ１６、Ｒ８３０、Ｒ８２１３１、ＲＵ
１６０２９、ＲＵ２６５５９、ＲＵＢ２６５．５ＣＲ１
５２，５Ｈ４４０，５ＩＲ１３３，５ＩＲ１３６，５Ｉ
Ｒ９２，５ＰＡＳ５１０．５Ｑ２７２３９．５Ｔ２８１
、ＳＸＩ Ｏ３２，５Ｙ６００１．５ａＨ４６７９８、
Ｔａ２Ｏ、ＴＡＩ９０１、ＴＥＩ６１５、ＴＶＸ２７０
６、’ｐＶＸ９６０、ＴＺ Ｉ ６１５、Ｕ６０２５７
、ＵＲ２３１０、ＷＹ２３２０５、ＷＹ４１７７０、Ｙ
ＭＯ９５６１、ＹＭＩ ３１６２、ＹＳ１０３３、お工
びＺＫ３１９４５゜最後に使用することができるＮＳＡ
Ｉ Ｄはサリチル酸エステル、特にアスピリンとフェ
ニルブタシン類とその薬学的に許容された塩を含む。
構造式■の化合物から成る薬学的組成物はまた係属中の
米国特許出願束５３９．３４２号１９８３年１０月５日
出願；第４５９．９２４号、１９８３年１月２１日出願
： 第５３９．２１５号、１９８３年１０月５日出願；第５
４７．１６１号、１９８３年１０月３１日出願に公開さ
れている工うなロイコトリエン生合成の阻害剤も含むこ
とができる。
米国特許出願束５３９．３４２号１９８３年１０月５日
出願；第４５９．９２４号、１９８３年１月２１日出願
： 第５３９．２１５号、１９８３年１０月５日出願；第５
４７．１６１号、１９８３年１０月３１日出願に公開さ
れている工うなロイコトリエン生合成の阻害剤も含むこ
とができる。
これらの出願は参照文献に工りここ忙挿入する。
構造式Ｉの化合物はまた同時係属中の米国 ・特許出願
第５２０．０５１及び５２０．０５２号、１９８３年８
月５日出願に公開されている工うなロイコトリエン拮抗
剤と、また欧州特許出願筒５６．１７２及び６１．８０
０号；英国特許５ｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ第２，０５
８，７８５号に公開されているような当業界公知の他の
ものと組合せて使用することができる。これらの出願は
参照文献にニジここに挿入する。
第５２０．０５１及び５２０．０５２号、１９８３年８
月５日出願に公開されている工うなロイコトリエン拮抗
剤と、また欧州特許出願筒５６．１７２及び６１．８０
０号；英国特許５ｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ第２，０５
８，７８５号に公開されているような当業界公知の他の
ものと組合せて使用することができる。これらの出願は
参照文献にニジここに挿入する。
構造式ｆの化合物から成る組成物はまた第２の活性成分
として、ベナドリル、ドラマミン、ヒスタジル、フエネ
ルガンなどのような抗ヒスタミン剤を含むことができる
。別法として、これは欧州特許出願筒１１，０６７号に
公開されているようなプロスタグランジン拮抗剤または
米国特許第４．２３７．１６０号に公開されている工う
なトロンボ壬すン拮抗剤ヲ含むことができる。これはま
た米国特許第４、３２５．９６１号に記載されているα
−フルオロメチルヒスチジンのＬプなヒスチジンデ力ル
ポキシナーゼ阻害剤を含むことができる。
として、ベナドリル、ドラマミン、ヒスタジル、フエネ
ルガンなどのような抗ヒスタミン剤を含むことができる
。別法として、これは欧州特許出願筒１１，０６７号に
公開されているようなプロスタグランジン拮抗剤または
米国特許第４．２３７．１６０号に公開されている工う
なトロンボ壬すン拮抗剤ヲ含むことができる。これはま
た米国特許第４、３２５．９６１号に記載されているα
−フルオロメチルヒスチジンのＬプなヒスチジンデ力ル
ポキシナーゼ阻害剤を含むことができる。
構造式■の化合物はまたシメチジン、ラニチジン、チル
フェナジン、ファモチジン、欧州特許８１１０２９７６
８に公開されているアミノチアジアゾール類、及び米国
特許第４、２８３．４０８号；第４，３６２，７３６号
；第４、３９４．５０８号；欧州特許出願筒４０、６９
６号、同時係桟中の出願、米国゛特許出願筒３０１．６
１６号、１９８１年９月１４日出願に公開されているよ
うな化合物と同様の化合物の工うなＨｌまたはＨｔ −
受容体拮抗剤と組合せることができる。薬学的組成物は
また米国特許第４．２５５．４３１号に公開されている
オメプラゾールなどのＬ５な Ｋ ／ＨＡＴＰアーゼ阻害剤を含むことができる。本
節で参照した各文献はここに参照文献により挿入する。
フェナジン、ファモチジン、欧州特許８１１０２９７６
８に公開されているアミノチアジアゾール類、及び米国
特許第４、２８３．４０８号；第４，３６２，７３６号
；第４、３９４．５０８号；欧州特許出願筒４０、６９
６号、同時係桟中の出願、米国゛特許出願筒３０１．６
１６号、１９８１年９月１４日出願に公開されているよ
うな化合物と同様の化合物の工うなＨｌまたはＨｔ −
受容体拮抗剤と組合せることができる。薬学的組成物は
また米国特許第４．２５５．４３１号に公開されている
オメプラゾールなどのＬ５な Ｋ ／ＨＡＴＰアーゼ阻害剤を含むことができる。本
節で参照した各文献はここに参照文献により挿入する。
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、これを
限定するものではない。すべての温度は摂氏で示す。
限定するものではない。すべての温度は摂氏で示す。
実施例１
２−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルチオ）５．５′ −ビスカル
ボ午ジピリジルジスルフィド（４，Ｏｒ、１２．９７ミ
リモル）をＤＭＦ（約３５０１Ｒｔ）とＩＩＩＨＣｔ４
滴を含むＨｔＯ（８０ｄ）に溶解した。反応は固形物を
溶かすために加温した。
ピルフェノキシ）プロピルチオ）５．５′ −ビスカル
ボ午ジピリジルジスルフィド（４，Ｏｒ、１２．９７ミ
リモル）をＤＭＦ（約３５０１Ｒｔ）とＩＩＩＨＣｔ４
滴を含むＨｔＯ（８０ｄ）に溶解した。反応は固形物を
溶かすために加温した。
それからトリフェニルホスフィン（３，７４り、１．１
当量）を加え、反応混合液は室温、窒素気流下で２時間
攪拌した。Ｋ、 Ｃｏ、 （５当量、９Ｐ）ｉ加え、さ
らに４−（３−ブロモプロポキシ）−３−プロピル−２
−ヒドロ壬ジアセトフェノン（１当量、４．ＩＰ）を加
えた。
当量）を加え、反応混合液は室温、窒素気流下で２時間
攪拌した。Ｋ、 Ｃｏ、 （５当量、９Ｐ）ｉ加え、さ
らに４−（３−ブロモプロポキシ）−３−プロピル−２
−ヒドロ壬ジアセトフェノン（１当量、４．ＩＰ）を加
えた。
反応混合液はそれから１０時間９０℃で加熱還流した。
ＤＭＦは減圧ａｍで留去した。水相を濾過し、酸性にし
てＣＨｃｔ３ で抽出した。
てＣＨｃｔ３ で抽出した。
有機溶媒抽出液はあつめて乾燥し、減圧濃縮した。濃縮
残渣は表題化合物を得るためにシリカゲルクロマトグラ
フィで精製し、ＣＨｃｔ。
残渣は表題化合物を得るためにシリカゲルクロマトグラ
フィで精製し、ＣＨｃｔ。
で再結晶した。ｍ、 ｐ、 １４５−１４７℃。
元素分析、計算値： Ｃ，６１，６８；Ｈ，５，９５；
Ｓ、 ８．２３実測値： Ｃ，６１，６１；Ｈ，６，０
３；Ｓ、 ８．５８実施例２ メチル２−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフェノキシ）−プロピ実施例１の化合物（５
００キ、１．２８４ミリモル）は０℃に冷したＣＨ３０
Ｈ（１０１ｎｔ）とエーテル（１０Ｉｎｔ）の混合液に
溶解した。
Ｓ、 ８．２３実測値： Ｃ，６１，６１；Ｈ，６，０
３；Ｓ、 ８．５８実施例２ メチル２−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフェノキシ）−プロピ実施例１の化合物（５
００キ、１．２８４ミリモル）は０℃に冷したＣＨ３０
Ｈ（１０１ｎｔ）とエーテル（１０Ｉｎｔ）の混合液に
溶解した。
ジアゾメタンをわずかに黄色残存するまで加えた。反応
混合液を濃縮し、表題化合物を得た。ｔｏｐ６６−６８
℃。
混合液を濃縮し、表題化合物を得た。ｔｏｐ６６−６８
℃。
実施例３
メチル２−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ〜２
−プロピルフェノキシ）−プロピルスルフォニル〕ピリ
ジン−５−カルボキシ実施例２の化合物（５１７１１Ｉ
９．１．２８４ミリモル）をＣＨ２偽（５０ｄ）Ｋ溶解
し、室温窒素気流下でｍ−ＣＰＢＡ（，８５％、’ ５
２０■）を加えた。反応混合液は室温で２時間攪拌した
。さらにｍ −ＣＰ Ｂ Ａ （５０１１７） ｔ 加
え、攪拌を続けた。Ｃａ（ＯＨ）ｔ （５００”？
）を加え、反応混合液を１０分間攪拌した後、セライト
を通して濾過し濃縮した。ａ縮残渣はシリカゲルクロマ
トグラフィで精製し、表題化合物を得た。ｍｐＨ４−１
１６℃。
−プロピルフェノキシ）−プロピルスルフォニル〕ピリ
ジン−５−カルボキシ実施例２の化合物（５１７１１Ｉ
９．１．２８４ミリモル）をＣＨ２偽（５０ｄ）Ｋ溶解
し、室温窒素気流下でｍ−ＣＰＢＡ（，８５％、’ ５
２０■）を加えた。反応混合液は室温で２時間攪拌した
。さらにｍ −ＣＰ Ｂ Ａ （５０１１７） ｔ 加
え、攪拌を続けた。Ｃａ（ＯＨ）ｔ （５００”？
）を加え、反応混合液を１０分間攪拌した後、セライト
を通して濾過し濃縮した。ａ縮残渣はシリカゲルクロマ
トグラフィで精製し、表題化合物を得た。ｍｐＨ４−１
１６℃。
実施例４
２−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルスルフ実施例３の化合物（５
７０■、１．３１ミリモル）をＴＨＦ （６ｉ）に溶解
し、それにｌＮＮａ０Ｈ（３ｄ）と水（３ｄ）を加えた
。
ピルフェノキシ）プロピルスルフ実施例３の化合物（５
７０■、１．３１ミリモル）をＴＨＦ （６ｉ）に溶解
し、それにｌＮＮａ０Ｈ（３ｄ）と水（３ｄ）を加えた
。
反応混合液は室温窒素気流下で一晩攪拌した。
ＴＨＦは減圧下で留去した。水相はＣＨｃｔ、で洗った
。それから水相をやや酸性になるまで（ｐ）ｌ約５−６
）濃Ｈαで酸性にした。生じたベージュ色の固体を濾過
し、ＣＨＣ４（約５００１Ｒｔ）Ｋ溶かし、そして有機
溶媒を脱水し濃縮した。濃縮残渣はエーテルとともにす
り砕いた後濾過し、表題化合物を得た。
。それから水相をやや酸性になるまで（ｐ）ｌ約５−６
）濃Ｈαで酸性にした。生じたベージュ色の固体を濾過
し、ＣＨＣ４（約５００１Ｒｔ）Ｋ溶かし、そして有機
溶媒を脱水し濃縮した。濃縮残渣はエーテルとともにす
り砕いた後濾過し、表題化合物を得た。
ｍｐ１７７−１７９℃。
元素分析、
計算値： Ｃ，５７，００； Ｈ，５，５０； Ｓ、
７．６１実沖１′１直 ： Ｃ，５７，１０；
Ｈ，５，６７； Ｓ、７．６８実施例５ ２−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルチオ）−５−（２−ジアゾ−
１−オキソエチルラビリジン 実施例１の化合物（２，Ｏｆ、５．１３５ミリモル）を
ＤＭＦ３滴を含む脱水トルエン（１００ｄ）に懸濁した
。塩化オキザリルをガスの発生がとまるまで滴下して加
えた。反応混合物はそれから減圧濃縮した。濃縮残渣は
トルエン（５０ｄ）に溶解し、新しく調製したジアゾメ
タン溶液に一３０℃で滴下して加え、−晩、冷凍庫（ｆ
ｒｅｅｚｅｒ ）の中に放置した。過剰のジアゾメクン
は１−１／２時間反応系に通気することに工って反応混
合液から除去した。溶媒は減圧下で留去し、黄色固体と
して表題化合物を得た。ｍｐ７１−７３℃。
７．６１実沖１′１直 ： Ｃ，５７，１０；
Ｈ，５，６７； Ｓ、７．６８実施例５ ２−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルチオ）−５−（２−ジアゾ−
１−オキソエチルラビリジン 実施例１の化合物（２，Ｏｆ、５．１３５ミリモル）を
ＤＭＦ３滴を含む脱水トルエン（１００ｄ）に懸濁した
。塩化オキザリルをガスの発生がとまるまで滴下して加
えた。反応混合物はそれから減圧濃縮した。濃縮残渣は
トルエン（５０ｄ）に溶解し、新しく調製したジアゾメ
タン溶液に一３０℃で滴下して加え、−晩、冷凍庫（ｆ
ｒｅｅｚｅｒ ）の中に放置した。過剰のジアゾメクン
は１−１／２時間反応系に通気することに工って反応混
合液から除去した。溶媒は減圧下で留去し、黄色固体と
して表題化合物を得た。ｍｐ７１−７３℃。
これは次の実施例にそのまま用いた。
実施例６
２−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルチオ）−５−（２−メトキシ
−２−オキソエチル）ピリジン 実施例５の生成物全部をＭａＯＨ（約２００ｍ１）Ｋ溶
かし、これを還流した。酸化銀（５０１１Ｆ）を加え（
ガスの発生）、反応液を３０分間還流した。さらＫｆｆ
化銀（１２）を加え、さらに還流を１時間続けた。それ
から反応液を室温まで冷やし、濾過した後濃縮した。濃
縮残渣はＨＰＬＣで溶出溶媒として１０／２トルエン／
酢酸エチルを用いて楯製し、表題化合物を得た。ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ２）：１．０（３Ｈ，ｍ）、１．６（２Ｈ，
ｍ）、２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．５８（３Ｈ，Ｓ）、
Ｚ６０（２Ｈ，ＩＴ＋）、３．４０（２Ｈ，ｍ）、３．
６０（２Ｈ，Ｓ）、３．７５（３Ｈ，Ｓ）、４．２０（
２Ｈ，ｍ）、６．４８（ＩＨ，ｄ）、７．２５−７．８
（３ＨＳｍ）、８．４（１）（。
ピルフェノキシ）プロピルチオ）−５−（２−メトキシ
−２−オキソエチル）ピリジン 実施例５の生成物全部をＭａＯＨ（約２００ｍ１）Ｋ溶
かし、これを還流した。酸化銀（５０１１Ｆ）を加え（
ガスの発生）、反応液を３０分間還流した。さらＫｆｆ
化銀（１２）を加え、さらに還流を１時間続けた。それ
から反応液を室温まで冷やし、濾過した後濃縮した。濃
縮残渣はＨＰＬＣで溶出溶媒として１０／２トルエン／
酢酸エチルを用いて楯製し、表題化合物を得た。ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ２）：１．０（３Ｈ，ｍ）、１．６（２Ｈ，
ｍ）、２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．５８（３Ｈ，Ｓ）、
Ｚ６０（２Ｈ，ＩＴ＋）、３．４０（２Ｈ，ｍ）、３．
６０（２Ｈ，Ｓ）、３．７５（３Ｈ，Ｓ）、４．２０（
２Ｈ，ｍ）、６．４８（ＩＨ，ｄ）、７．２５−７．８
（３ＨＳｍ）、８．４（１）（。
ｍ）、ＩＺ８（ＩＨ，Ｓ）。
実施例７
２−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルチオ）実施例６の化合物（７
００ｗ９．１．６７７ミリモル）をＴＨＦ（８ｄ）に容
解し、それに２当量のＩ ＮＮａＯＨ（３，７ｔｒｔ）
とＨｔＯ（４，３ゴ〕を加えた。反応混合液は室温、窒
素気流下で攪拌した。２時間後、ＴＨＦを減圧下で留去
し、水相をＨｔＯ（２５ｄ）で希釈し、ＣＨα、で抽出
した。水相は濃塩酸で酸性にしＣＨα、で抽出した。そ
してその有機溶媒抽出物は脱水し濃縮した。表題化合物
はＣＨ，ＯＨで結晶化した。ｍ−ｐ、１２４−１２６℃
。
ピルフェノキシ）プロピルチオ）実施例６の化合物（７
００ｗ９．１．６７７ミリモル）をＴＨＦ（８ｄ）に容
解し、それに２当量のＩ ＮＮａＯＨ（３，７ｔｒｔ）
とＨｔＯ（４，３ゴ〕を加えた。反応混合液は室温、窒
素気流下で攪拌した。２時間後、ＴＨＦを減圧下で留去
し、水相をＨｔＯ（２５ｄ）で希釈し、ＣＨα、で抽出
した。水相は濃塩酸で酸性にしＣＨα、で抽出した。そ
してその有機溶媒抽出物は脱水し濃縮した。表題化合物
はＣＨ，ＯＨで結晶化した。ｍ−ｐ、１２４−１２６℃
。
元素分析、
計算値： Ｃ，６１５１； Ｈ，６，２４： Ｓ、
７．９５実測値： Ｃ，６Ｚ５０： Ｈ，６，１８：
Ｓ、 ７．７０実施例８ ２−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルスルフォニル）−５−（２−
メトキシ−２−オキソ実施例６の化合物、（９００η、
２．１５５ミリモル）を室温、窒素気流下でＣＨ，Ｃ４
（３０ｍ）に溶解した。この溶液にｍ−ＣＰＢＡ（８５
チ、４４０岬）を加え、反応液を室温で攪拌した。１時
間後、さらにｍ−ＣＰＢＡ（４４０岬）を加え攪拌を続
けた。
７．９５実測値： Ｃ，６Ｚ５０： Ｈ，６，１８：
Ｓ、 ７．７０実施例８ ２−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルスルフォニル）−５−（２−
メトキシ−２−オキソ実施例６の化合物、（９００η、
２．１５５ミリモル）を室温、窒素気流下でＣＨ，Ｃ４
（３０ｍ）に溶解した。この溶液にｍ−ＣＰＢＡ（８５
チ、４４０岬）を加え、反応液を室温で攪拌した。１時
間後、さらにｍ−ＣＰＢＡ（４４０岬）を加え攪拌を続
けた。
３時間後、反応液１ｃ Ｃａ（ＯＨ）ｔ （１ｆ ）
を加えて１０分間攪拌し、それからセライト全通して濾
過し、減圧濃縮後、表題化合物を酢酸エチルから結晶し
た。ｍ、ｐ、１２４−１２６℃。
を加えて１０分間攪拌し、それからセライト全通して濾
過し、減圧濃縮後、表題化合物を酢酸エチルから結晶し
た。ｍ、ｐ、１２４−１２６℃。
実施例９
２−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルスルフ実施例８の化合物（７
００■、１．５６ミリモル）をＴ ＨＦ （１４ｄ ）
と２当量のＩ Ｎ ＮａＯＨ（３，３ｒｄ ）とＨ！０
（１０ｍｌ）の混合液に溶解した。反応混合液は室温窒
素気流下で２時間攪拌した。ＴＨＦは減圧下士留去した
。水相をエーテルで抽出し、それからＨαで酸性にし１
．ＣＨα、で抽出した。有機溶媒抽出液は集めて脱水、
濃縮した。濃縮残渣はエーテルとともにすり砕かれ表題
化合物を得た。ｍ、ｐ、１５４−１５６℃。
ピルフェノキシ）プロピルスルフ実施例８の化合物（７
００■、１．５６ミリモル）をＴ ＨＦ （１４ｄ ）
と２当量のＩ Ｎ ＮａＯＨ（３，３ｒｄ ）とＨ！０
（１０ｍｌ）の混合液に溶解した。反応混合液は室温窒
素気流下で２時間攪拌した。ＴＨＦは減圧下士留去した
。水相をエーテルで抽出し、それからＨαで酸性にし１
．ＣＨα、で抽出した。有機溶媒抽出液は集めて脱水、
濃縮した。濃縮残渣はエーテルとともにすり砕かれ表題
化合物を得た。ｍ、ｐ、１５４−１５６℃。
元素分析、
計算値二Ｃ，５７，９２； Ｈ，５，７９： Ｓ１７
．３６実測値： Ｃ，５７，９３； Ｈ，５，８３：
ｓ、 ７．５９実施例１０ ２−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルチオ−５−（２−アセトキシ
−１−オキソエチル）ピリジン 実施例５の化合物（６００Ｗｙ、１．４５１ミリモル）
を固体のまま還流している氷酢酸１００ゴに加え、約１
００℃で加熱した。ゆっくりしたガスの発生が観察され
た。加熱を約３時間続けた。反応液は減圧濃縮した。濃
縮残渣はＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。ｍ、
ｐ、 ９３−９５℃。
．３６実測値： Ｃ，５７，９３； Ｈ，５，８３：
ｓ、 ７．５９実施例１０ ２−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルチオ−５−（２−アセトキシ
−１−オキソエチル）ピリジン 実施例５の化合物（６００Ｗｙ、１．４５１ミリモル）
を固体のまま還流している氷酢酸１００ゴに加え、約１
００℃で加熱した。ゆっくりしたガスの発生が観察され
た。加熱を約３時間続けた。反応液は減圧濃縮した。濃
縮残渣はＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。ｍ、
ｐ、 ９３−９５℃。
元素分析、
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、各Ｙは独立にＣＲまたはＮから選 択するが、少なくとも１個のＹはＮでなけ ればならない； 各ｎは独立に０から６までであり； 各Ｒは独立にＨ、ＯＨ、直鎖または分枝 鎖で炭素数が１から６個までのアルキル、 直鎖または分枝鎖で炭素数が２から６個ま でのアルケニル、トリフルオロメチル、直 鎖または分枝鎖で炭素数が１から６個まで のアルコキシ、ＳＨ、直鎖または分枝鎖で 炭素数が１から６個までのチオアルキル、 フェニル、炭素数が１−３個のアルキルま たはハロゲン（すなわち、フッ素、塩素、 臭素、ヨウ素）が置換したフェニル、ベン ジル、フェネチル、ハロゲン、アミノ、 Ｎ（Ｒ＿４）＿２）ＣＯＯＲ＿４、ＣＨ＿２ＯＲ＿４、
ホルミル、ＣＮ、トリフルオロメチルチオ、ニト ロであり； Ｒ＿１はＨ、直鎖または分枝鎖で炭素数が １から６個までのアルキル、直鎖または分 枝鎖で炭素数が１から６個までのアルコキ シであり； Ｒ＿２はＨ、直鎖または分枝鎖で炭素数が １から６個までのアルキル、Ｒ＿４ＣＯ、またはＲ＿４
ＯＣＨ＿２であり； Ｒ＿３は直鎖または分枝鎖で炭素数が１か ら６個までのアルキル、直鎖または分枝鎖 で炭素数が３から６個までのアルケニル、 フェニル、または１個またはそれ以上のＲ が置換したフェニルであり； 各Ｒ＿４は独立にＨ、直鎖または分枝鎖で 炭素数が１から６個までのアルキルであり；各Ｒ＿５は
独立にＨ、ＯＨ、炭素数が１− ４個のアルキル、炭素数が３−６個のアル ケニルまたはＲ＿５の双方が二重結合結合性酸素（＝Ｏ
）または二重結合の＝Ｃ（Ｒ＿４）＿２基（Ｒ＿４は上
記定義に従う）を形成して結合する； Ｘ＿１とＸ＿２は各々独立に酸素、硫黄、スルホキシド
、スルホン、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、または▲数式、化学式、表等があり
ます▼であ り； Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 破線は任意の三重結合を示し； ＺはＯ、Ｓ、ＨとＯＨ、ＣＨ＿２、炭素数が２−４個の
アルケニル、Ｒ＿９がＯＨ、 Ｎ（Ｒ＿４）＿２、直鎖または分枝鎖で炭素数が１から
６個までのアルキルまたはアルコキシ、フェニル、１個
またはそれ以上で炭素数が １−３個であるアルキルまたはアルコキシ 基により置換されたフェニル、ハロゲン、 ヒドロキシ、ハロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ホルミル
、炭素数が１−６個のアシルであ るＮ−Ｒ＿９であり； Ｒ＿４は上記定義に従い； 各Ｒ＿６は独立にＨ、ＯＨ、または炭素数 が１−４個のアルキルであり； 各ｐは独立に０から２までであり； 各には独立に０から４までであり； Ｒ＿７はＣＯＯＲ＿４、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＨＯ、テトラ
ゾール、ＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＿９、ＮＨＳＯ＿２Ｒ＿９
、ヒドロキシメチルケトン、アセトキシメチルケトン、 ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ＿４）＿２、酸性ヒドロキシ基を含む
単環性または２環性ヘテロシクリック環、または ▲数式、化学式、表等があります▼ただし各 ｓは独立に０から３までであり、Ｒ＿１＿０はＡ）３か
ら１２個までの母核炭素原子と、 Ｎ及びＳから選択した１または２個の母 核ヘテロ原子、その少なくとも１個はＮ である、とを含む単環性または２環性ヘ テロシクリック基で、該ヘテロシクリッ ク基の各環は５または６原子で構成され ているもの、または Ｂ）ＷがＯ、Ｓ、ＮＨでありＲ＿１＿１が２１個までの
炭素原子を含む（１）炭化水素基または（２）環には１
個ではないヘテロ原子を含む有機性単環カルボン酸また
は非環式カ ルボン酸のアシル残基であるＷ−Ｒ＿１＿１基であり、 Ｒ＿４は上記定義に従うものである； 各Ｒ＿８は独立にＨまたは炭素数が１− ４個のアルキル基で、三重結合が存在す る場合にはない）である〕を有する化合 物及びその薬学的に許容される塩または 酸付加塩である。 ２、Ｘ＿１がＯ、Ｘ＿２がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ＿２、Ｎ
Ｈ、またはＮ−ＣＮであり、１個のＹが Ｎおよび他方がＣＨであり、各ｎが１で、 ＡはＲ＿４、Ｒ＿６、Ｒ＿７が請求の範囲第１項で定義
したもので各ｒが０から２までであ る ▲数式、化学式、表等があります▼ であることを特徴とする特許請求の範囲第 １項記載の化合物。 ３、該化合物が次構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ 〔式中、 Ｒは請求の範囲第１項の定義に従い； 各Ｒ＿１は直鎖または分枝鎖で炭素数が１ −６個のアルキルであり； Ｒ＿４、Ｒ＿５、およびＲ＿６は請求の範囲第１項の定
義に従い； Ｘ＿２はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ＿２であり；および 各ｒは独立に０から２までである〕を有 することを特徴とする特許請求の範囲第１ 項記載の化合物。 ４、１個のＹがＮ、他方がＣＨであり、Ｘ＿２は硫黄、
スルホキシド、スルホン、アミノ、またはシアナミドで
あることを特徴とする 特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、Ｘ＿１がＯ、およびＸ＿２がＳであることを特徴と
する特許請求の範囲第１項記載の化 合物。 ６、Ｘ＿１がＯ、およびＸ＿２がＳＯ＿２であることを
特徴とする特許請求の範囲第１項記載の 化合物。 ７、化合物が以下に示すものであることを特徴とする特
許請求の範囲第１項記載の化合 物： ２−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキ シ−２−プロピルフェノキシ）プロピルチ オ）−５−カルボキシピリジン； メチル２−（３−（４−アセチル−３−ヒ ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロ ピルチオ）ピリジン−５−カルボキシレー ト； メチル２−（３−（４−アセチル−３−ヒ ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロ ピルスルホニル）ピリジン−５−カルボキ シレート： ２−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキ シ−２−プロピルフェノキシ）プロピルス ルホニル）−５−カルボキシピリジン； ２−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキ シ−２−プロピルフェノキシ）プロピルチ オ）−５−（２−メトキシ−２−オキソエ チル）ピリジン； ２−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキ シ−２−プロピルフェノキシ）プロピルチ オ）−５−カルボキシメチルピリジン； ２−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキ シ−２−プロピルフェノキシ）プロピルス ルホニル）−５−（２−メトキシ−２−オ キソエチル）ピリジン； ２−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキ シ−２−プロピルフェノキシ）プロピルス ルホニル）−５−カルボキシメチルピリジ ン； ２−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキ シ−２−プロピルフェノキシ）プロピルチ オ−５−（２−アセトキシ−１−オキソエ チル）ピリジン。 ８、ロイコトリエン拮抗剤として有効な量の特許請求の
範囲第１項記載の化合物と薬学 的に許容される担体とから成る、哺乳類に おいてロイコトリエン作用に対し拮抗する ことに有用な薬学的組成物。 ９、非ステロイド性抗炎症剤、末梢神経鎮痛剤、シクロ
オキシゲナーゼ阻害剤、ロイコ トリエン阻害剤、抗ヒスタミン剤、プロス タグランジン拮抗剤、トロンボキサン拮抗 剤から成る群から選択した第２の活性成分 の有効量をさらに含むことを特徴とする特 許請求の範囲第８項記載の薬学的組成物。 １０、第２の活性成分が非ステロイド性抗炎症剤である
ことを特徴とする特許請求の範囲 第９項記載の薬学的組成物。 １１、該非ステロイド性抗炎症剤がインドメタシンであ
ることを特徴とする特許請求の範 囲第１０項記載の薬学的組成物。 １２、非ステロイド性抗炎症剤、末梢神経鎮痛剤、シク
ロオキシゲナーゼ阻害剤、ロイコ トリエン阻害剤、ロイコトリエン拮抗剤、 抗ヒスタミン剤、プロスタグランジン拮抗 剤、およびトロンボキサン拮抗剤から成る 群から選択した第２の活性成分の有効量を さらに含み、特許請求の範囲第１項記載の 化合物と該第２活性成分の重量比が約 ２００：１から１：２００までの範囲をと ることを特徴とする特許請求の範囲第８項 記載の薬学的組成物。 １３、第２活性成分が非ステロイド性抗炎症剤であるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第 １２項記載の薬学的組成物。 １４、非ステロイド性抗炎症剤がインドメタシンである
ことを特徴とする特許請求の範囲 第１１項記載の薬学的組成物。 １５、特許請求の範囲第１項記載の化合物の有効量を投
与することから成る、哺乳類にお けるロイコトリエン作用に拮抗する方法。 １６、構造式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II を有する化合物とトリフェニルホスフィン 及び濃塩酸とを反応させ未単離の中間体 （III）を得、これを構造式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼IV 〔式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ
＿３、Ｒ＿４、ｎおよびＸ＿１は特許請求の範囲第１項
記載の定義に従う〕を有する化合 物と反応させることから成る構造式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、 置換基は特許請求の範囲第１項記載の定 義に従う〕を有する化合物の製造法。 １７、特許請求の範囲第１項記載の化合物の細胞保護に
有効な量を細胞保護の治療を必要 とする哺乳類に投与することから成る、哺 乳類における細胞保護を誘導する方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/645,596 US4666928A (en) | 1984-08-30 | 1984-08-30 | Propylphenoxy pyridine carboxylates as leukotriene antagonists |
| US645596 | 1984-08-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6160656A true JPS6160656A (ja) | 1986-03-28 |
Family
ID=24589660
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60189991A Pending JPS6160656A (ja) | 1984-08-30 | 1985-08-30 | ロイコトリエン拮抗剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4666928A (ja) |
| EP (1) | EP0174770B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6160656A (ja) |
| CA (1) | CA1245655A (ja) |
| DE (1) | DE3580227D1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5143931A (en) * | 1982-06-24 | 1992-09-01 | Smithkline Beecham Corporation | Leukotriene antagonists containing tetrazolyl groups |
| US4845108A (en) * | 1984-08-30 | 1989-07-04 | Merck Frosst Canada, Inc. | Certain pyridyl derivatives useful as leukotriene antagonists |
| WO1987007835A1 (fr) * | 1986-06-21 | 1987-12-30 | Dainippon Ink And Chemicals, Inc. | Medicament pour le traitement et la prophylaxie de maladies du rein et du foie |
| DE69210091T2 (de) * | 1991-05-31 | 1996-10-02 | Sumitomo Pharma | Leukotrien-B4-Antagonisten |
| RS50303B (sr) * | 1999-09-28 | 2009-09-08 | Panacea Biotec Limited, | Farmaceutska kompozicija nimesulida sa kontrolisanim oslobađanjem |
| EP1773774A4 (en) * | 2004-07-30 | 2009-12-30 | Merck & Co Inc | HETEROCYCLIC ACETOPHENONE AMPLIFIERS OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTORS |
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| TW201006801A (en) | 2008-07-18 | 2010-02-16 | Lilly Co Eli | Imidazole carboxamides |
Family Cites Families (4)
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|---|---|---|---|---|
| US4193995A (en) * | 1972-05-05 | 1980-03-18 | Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. | 2-(3-Substituted amino-2-hydroxypropoxy)-3-substituted pyrazine compounds and compositions |
| NL7811865A (nl) * | 1977-12-06 | 1979-06-08 | Nippon Chemiphar Co | Nieuwe penicilline en cefalosporine derivaten en werk- wijze voor de bereiding daarvan. |
| GB2058785B (en) * | 1979-09-05 | 1983-05-25 | Glaxo Group Ltd | Phenol derivatives |
| PT73640B (en) * | 1980-09-17 | 1983-10-19 | Merck & Co Inc | Process for preparing chemical compounds selectively inhibit the metabolism of dipeptidase |
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1984
- 1984-08-30 US US06/645,596 patent/US4666928A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
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| Publication number | Publication date |
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