JPS6163641A - 新規レニン阻害ポリペプチド類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、新規化合物を提供する。さらに詳しくは、本
発明は、新規なレニン阻害ペプチド類似体を提供する。

さらに、本発明は、新規レニン阻害ペプチドを製造する
ための新規中間体、ならびに該中間体、および新規、公
知いずれものレニン阻害ペプチド類似体の新規製造方法
を提供する。

予期せぬ有利な新規ペプチド類似体も本発明に含まれる
。本明細計に示したレニン阻害物質は、レニンによる高
血圧症の診断および制御に有用である。Ｊ 発明の背景 レニンは、その基質（アンギオテンシノーゲン）の特定
のペプチド結きで開裂するエンドペブチグーゼであって
、そのウマの基質におけるＮ末端配列は、例えば、エル
・ティー・スケッグスら、ジャーナル・オブ・エクスペ
リメンタル・メジシン（Ｌ、Ｔ、　Ｓｋｅｇｇｓ　ｅｔ
　ａｌ　、　Ｊ、　Ｅｘｐｅｒ、　Ｍｅｄ、　）１０６
．４３９　（１９５７）によって見出されでいる； ＡＳ＋）−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−１ｉｅ−Ｈｉｓ−
Ｐｒｏ　−ＩＡ ↓ Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−３
ｅｒ−ヒトのレニン基質は、最近、ディー・エイ・チュ
ーケスベリーら、バイオケミカル・アンド・バイオフィ
ジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｑ、Ａ、Ｔ
ｅｗｌｃｅｓｂｕｒｙ　ｅｔ　ａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ
。

旧ｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍ、　）　９９　、１
３　Ｌ　Ｌ　（１９８１）によって開示された如く、異
なった配列を有する。

該配列は以下の式で示され、式中、矢印（↓）の左側は
、前記式（ＩＡ）に示したのと同じ配列を有する： レニンは、アンギオテンシノーゲンヲ分解シｃアンギオ
デンシン１を生成し、アンギオテンシンＩは、有効な昇
圧剤であるアンギオテンシン■になる。多くのアンギオ
テンシン■変換酵素阻害剤が高血圧症の治療に有用であ
ることは公知である。

レニンの１：ＩＬ害削らまた、高ｊ「１【用層の治療に
有用である。

先行文献 多くのレニン阻害ペプチドが開示されＣいる。

米国ＩＩＩ許第４４２４２０７５．；、および欧州公開
時１〆１゛第４５６６５弓および第１０／１０４１号は
、１０゜１１位に同配体結αを打するジペプチドを育す
るペプチドを開示しＣいる１、レニン阻害剤と称される
多くのスタチン誘導体が開示されＣいる。例えば、欧州
公開す１１許第７７０２８号、第８１７８３号および第
１１４９３３号；米国特許第４４７８８２６号、第４４
７０９７１号および第４４７９９４１号参照。レニン阻
害ペプチドにおいＣ、ジスルフィド末端サイクルも開示
されている。例えば、米国特許第４４７７４４０号およ
び第４４７７４４１号参照。レニン基質の１０．１１位
の芳香族および脂肪族アミノ酸残基は、米国特許第４４
７８８２７号番こ開示されでいるｕＣ末端アミドサイク
ルは米国特許第４４８５０９９号に開示されＣいる。あ
る種のテトラペプチドは、欧州公開特許第１１１２６６
号および第７７０２７号に開示されＣいる。さらに、欧
州公開特許第１１８２２３号は、本発明の後に公開され
たものであるが、１０−１１のペプチド結合が１〜４個
の炭素原子または炭素−窒素結合に置きかわったレニン
阻害ペプチド類似体を開示しＣいる。さらに、ホラディ
ら（Ｉｌｏ目ａｄａｙ　　ｃｔ　ａｌ　）は、テトラヘ
トロンレターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔ
ｅｒｓ　　）第２４巻、ｌ≦４１、ｐｐ４４０１〜４４
０４　（１９８３）の［ヒドロキシエチレンおよびケト
メチレンジペプチド同配体の合成（５ｙｎｔｌｔｃｓｉ
ｓ　ｏｆ　Ｈｙｄｒｏｘｙａｔｂｙｌｅｎｅ　　　ａｎ
ｄ　　　Ｋｅｔｏｍｃｔｌｘｙｌｅｎｅ　　Ｄｉｐｅｐ
ｔ　１ｄｅＩｓｏｓｔｃｒｅｓ　）　Ｊ　におイｃ　、
　ｉｉ：Ｊ記米国特許第４４２４２０７号において開示
されＣいる立体選択性ｒケトメチレン」および「ヒドロ
キシエチレン」ジペプチド様官能基の製造法における種
々の中間体を開示しでいる。

さらに、欧州公開特許出願第４５１６１号および第５３
０１７号は、アンギオテンシン変換酵素の阻害剤としＣ
有用なアミド誘導体を開示しＣいる。

発明の要約 本発明は、特に、式： ％式％ 〔式中、Ｘは、 ｌａｌ　　水素 ［ｂｌ　　炭素数１〜５のアルキル （ｃ　ｌ　　Ｒｓ　−０−Ｃ［１２−Ｃ（０）　−（ｄ
）　　Ｒ５−Ｃ１１２−０−（：（０）−ｆｅｌ　　艮
５−Ｏ−ｃ（０）− げｌ　　Ｒ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（０）−（ｇｌ　　Ｒ
４Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（０）（１０Ｒ５−５
ｏ２−（ＣＩ−１２）９−Ｃ（０）−または（ｉ）λ５
−５０２−（ＣＨ２）９−０−Ｃ（０）−Ａ　は、欠失
しているか、あるいは２価の゛式ＸＬ１、ＸＬ　　また
はＸ　Ｌ　２　ａで示される基Ｉｓ７は、欠失しでいる
か、または２価の式ｘＬｂＣ８は、欠失しでいるか、あ
るいは２価の式ＸＬ１、ＸＬ　　またはＸＬ２ａで示さ
れる基 ■）　は、欠失しＣいるか、あるいは２価の式Ｘ　Ｌ　
３またはｘＬ２ａで示される基 Ｅｌｏ−Ｆｌｌは・２価の式ＸＬ６．ＸＬ、、ＸＬ６ｂ
。

ＸＬ６９、ｘＬ６ｄまたはｘＬ６ｅで示される基、＊は
、艮またはＳいずれかの立体配置である不斉中心を示す Ｇ１２は、欠失しでいるか、あるいは２価の式Ｘ　Ｌ　
４またはｘＬ４ａで示される基、 ■１３は、欠失しでいるか、または２価の式ｘシ４で示
される基 Ｉ　は、欠失しでいるか、または２価の式Ｘ　Ｌ　ｓで
示される基 ｌは、 （ａｌ　　−０−Ｒ１゜ （１つ　−Ｎ（Ｒ４）ｌζ１４、または、（（：）炭素
数４〜８の環状アミ７基 艮は、 （：リ　イソプロピル （１）ｌ　　インブチル （Ｃ１フェニルメチル、または （（１）炭素数：３〜７のシクロアルキル１（１は （ａｌ　　水素 （１））炭素数１〜５のアルキル ｆｃ）　　アリール （（Ｉ）炭素数３〜７のシクロアルキル（ｃｌ　　−ｔ
ｔｃｔ （【）炭素数１〜３のアルコキシ、またはｆｇｌ　　炭
素数１〜３のアルキルチ第１弓は、 （：１）水素、または、 （１）ｌ　　−（：Ｈ（Ｒ３）　Ｒ４ 翳は （ａ）　　水素 （ｂｌ　　ヒドロキシ　− ＩｃＩ　　炭素数１〜５のアルキル （山　炭素数３〜７のシクロアルキル （ｅｌ　　アリール （［Ｉ　　　　Ｈｅｔ （ｇｌ　　炭素数１〜３のアルコキシ （ｈｌ　　炭素数１〜３のアルキルチオＩ（４は、各々
の場合についで同じかまたは異なっで、 （Ｘ亀）水素、または （ｂｌ　　炭素数１〜５のアルキル 艮５は、 （３）炭素数１〜６のアルキル （ｂｌ　　炭素数３〜７のシクロアルキル（ｃ）　　ア
リール （ｄｌ　　−１１ｅ　ｔ　、または （Ｃ）５−オキソ−２−ピロリジニル １え６は、 （馨り　水素 （１］）炭素数１〜５のアルキル （ｃ　ｌ　　−（Ｌ　［ｌ　２　）　Ｐ−アリール（（
リ　　　−（Ｃ１１２）Ｐ　−１’　ｃ　　ｔｔｅｌ　
　炭素数３〜７のシクロアルキノへまたは（［）　■−
才たは２−アダマンチル ■（７は、 （，１）水素 中）　炭素数１〜５のアルキル （Ｃ１ヒドロキシ （（１）アミノアルキル（炭素数１〜４）−ｔｃ＋　　
グアニジニルアルキル（ＡＬＲｉ１〜３）−（［１アリ
ール （ｇｌ　　−１１ｃｔ （１１）メチルチオ 国　炭素数：３〜７のシクロアルキル、または（１）　
　アミ／ １ζ８は、 （１１）水素 （１））　　炭素数１〜５のアルキル ｆｃｌ　　ヒドロキシ （（１）　　アリール （ｃｉ　　−ｊｌ　ｅ　ｔ （「）　　グアニはレアルキル（炭素数１〜３）、また
は （ｇｌ　　炭素数３〜７のシクロアルキルｌｔｃ＋は、 （−ａｌ　　水素 （１））　　ヒドロキシ （Ｃ）　　アミノアルキル（炭素数１〜４）、または、
＋ｄ）　　グアニジニルアルキル（炭素数１〜３）■（
１ｏ　は、 （ａｌ　　水素 （１））炭素数１〜５のアルキル （Ｃ）−（ＣＨ２）ｎＲ１６ （ｄｌ　　　　　−（ＣＨ２）ｎＲ１７ｔｅｌ　　炭素
数３〜７のシクロアルキル＋１＋　　医薬上許容される
カチオン （ｇｌ　　−（ＣＨＲ２５）−にｌｌ２−Ｒｌ５、また
は、（１リ　　　−Ｃ１１２−（ＣＩＩＲ１２）−１ζ
１５１（１１は−ｌ（または−１（２ １（１２は−（”’２　）　ｎ　”　１　：３１ζ１３
　　は・ （Ｊｌ　　アリール （１］）アミノ （Ｃ）　　モノ、ジ、またはトリアルキルアミノ（炭素
数１〜３） （ｄｉ　　−１１ｅｔ （ｅ）炭素数１〜５のアルキル ＋［＋　　炭素数３〜７のシクロアルキル（ｇｌ　　炭
素数１〜５のアルケニル （ｈ）Ｆｃ水素３〜７のシクロアルケニル（＋）　　ヒ
ドロキシ ｆｊｌ　　炭素数１〜３のアルコキシ ＋ｋｌ　　炭素数１〜３のアルカ／イルオキシ（ｌｌ　
　メルカプト （■リ　　炭素数１〜３のアルキルチオ（川　　−ｃｏ
ｏｔｔ （ｎｌ　　−Ｃ：０−０−アル４・ル（炭素数１〜６）
（ＰＩ　　　ＣＯ−０−ＣＨ２−（炭素数１〜３のアル
キル）−Ｎ（炭素数１〜３のアルキル）２ （ｑｌ　　−Ｃｏ−ＮＲ２２ｇ２６ （「）炭素数４〜７の環状アミノ ｆｌ　　炭素９４〜７のシクロアルキルアミノ（リ　グ
アニジル ｔｕｌ　　シアノ （ｖｌ　　Ｎ−シアノグアニジル （Ｗｌ　　シア°／アミノ （ｘｌ　　（ヒドロキシアルキル（炭素数２〜４））ア
ミノ、または （ｙｌ　　ジー（ヒドロキシアルキル（炭素数２〜４）
）アミノ Ｒ１４は、 （１）水素 （１））炭素数１〜１０のアルキル （Ｃ１（に［■２　）。−１ζ１８ （ｄｉ　　−（Ｃ１１２）。−艮１９ （＝ｌ　　−（ｃ＋限２５）−Ｃ１１２−Ｒ１５（「ｌ
　　−Ｃ４１２−（にｔＩＩＬ、２）−Ｒ１５（ｇ）（
ヒドロキシアルキル（炭素数１〜８））、または、 （ＩＱ　　（炭素数１〜３のアルコキシ）アルキル（炭
、（；：敗１〜８） １ζ１５は、 （・１）　ヒドロキシ （１））炭素数３〜７のシクロアルキル（Ｃ）　　アリ
ール （ｄｉ　　アミノ （（りモノ、ジ、またはトリアルキルアミノ（炭素数１
〜３） （「）モノまたはジーしヒドロキシアルキル（炭素数２
〜４　）　Ｊ　７”ミノ （ｇｌ　　−ｆｌａｔ （１リ　炭素数１〜３のアルコキン （リ　炭素数１〜３のアルカノイルオキシ（ｊｌ　　メ
ルカプト （ｋｌ　　炭素数１〜３のアルキルチオｔｌｌ　　炭素
数１〜５の°ｒアルキ ル…）　炭素数４〜７の環状アミノ （■リ　炭素！＆４〜７のシクロアルキルアミノ（０）
炭素数１〜５のアルケニルオキシ＋１）ｌ　　炭２　数
３〜７のシクロアルケニルＲ，６Ｂよ・ （ａｌ　　アリール （Ｉリ　アミノ ｆｃｌ　　モノ、またはジアルキルアミノ（炭ふ数１〜
３） （ｄｌ　　ヒドロキシ ｔｅｌ　　炭素数３〜７のシクロアルキル＋［＋　　炭
素数４〜７の環状アミノ、または、（朗　炭素数１〜３
のアルカノイルオキシ【（１７は、 （ａｌ　　−１１ｅｔ （１リ　炭素数１〜５のアルケニル ｔｃ）　　ＡＵ素数３〜７のシクロアルケニル（ｄｌ　
　炭素数１〜３のアルコキシ （Ｃ１メルカプト （ｆｌ　　炭素数１〜３のアルキルチオ（ｇｌ　　−（
：００Ｈ １（１リ　−ＣＯ−〇−アルキル（炭素数１〜６）国　
−ｃＯ−０−Ｃ１１２−（炭素数１〜３のアルキル）−
Ｎ（炭素数１〜３のアルキル）２ （ｊｌ　　−ＧＯ−Ｎｌζ２２”２６ （ｋ）トリアルキルアミノ（炭素数１〜３）Ｉ！＋　　
グアニジル （１ｎｌ　　シアノ （川　Ｎ−シアノグアニジル （０）（ヒドロキシアルキル（炭素数２〜４））アミノ
、または、 （１リ　ジー（ヒドロ＝１−シアル；１−ル（炭素数２
〜４））アミノ Ｉζ１８は、 （：リ　　ア　ミ　） ｆｂｌ　　モノ、またはジアルキルアミノ（炭素数１〜
３） （０炭素数４〜７の環状アミン Ｒ，９Ｂよ・ （、ｌ）　　アリール ［＋）ｌ　　−ＩＩ　ｃ　ｔ ｆｃｌ）ＩＪアルキルアミノ（炭素数１〜３）（ｄｌ　
　炭素数３〜７のシクロアルキル（ｅ）　　炭素数１〜
５のアルケニル ｆｆｌ　　炭素数３〜７のシクロアルケニル（ｇｌ　　
ヒドロキシ （ｌリ　炭素数１〜３のアルコキシ （ｉ）炭素数１〜３のアルカノイルオキシｌｊ）　　メ
ルカプト ｔｋｌ　　炭素数１〜３のアルキルチオ（Ａ’）　　−
ＧＯＯＬ−１ （…ｌ　　−ＧＯ−０−アル；トル（炭素数１〜６）（
川　−（：０−Ｏ−ＣＩＩ２−　（炭素数１〜３のアル
キル）−Ｎ（炭素数１〜３のアルキル）２（ｏｌ　　−
ＧＯ−ＮＲ２２Ｒ２６ （１））炭素数４〜７のシクロアルキルアミ／（９）　
　グアニジル （ｒ）　　シアノ ｉｓ）　　Ｎ−シアノグアニジル ＋１１　　シアノアミノ （ｕ）（ヒドロキシアルキル（炭！数２〜４））アミノ （ｖ）　　ジー（ヒドロキシアル−１−ル（／、ＬＪ数
２〜４））アミン、または、 ｉｗｌ　　　Ｓ　０３１１ Ｒ２０ｉま・ （・Ｉ）　　水素 （１リ　炭素数１〜５υ）アルトル、または、（（：）
アリールアルミール（炭素数１〜５）１（２１は。

（ａ　ｌ　　　Ｎ　１＋２、または、 （ｂ）　　−ｏｕ １（２２は、 に亀）水素、または、 （１））炭素数１〜３のアルキル Ｒ２３（戴 に＋　ｌ　　　（Ｌ　ｌｌ２　）　１１−０１１（ｂｌ
　−（ｅｌ１２几−Ｎ【！２ （ｃｌ　　アリール、または、 （山　炭素数１〜３のアルキル Ｉ（２４は・ に＋　ｌ　　−Ｒ１ （１）ｌ　　−（Ｃｌ−１２）　ｎ０１−１、または、
（ｃ　ｌ　　−（Ｃｌｌ２　）。−Ｎ■１２１（２５は
−（ＣＩ−１２）、、Ｒｔ　３１弓６　（よ・ （ａｌ　　水素 （ｌ］）炭素数１〜３のアルキル、または、（Ｃ）　　
フェニルアルキル（炭素Ｍｌ〜３）１１１は１または２ 各場合についで、■は独立しＣＯ〜５の整数Ｐは０〜２ ９は１〜５ Ｑは、 （ａ）　　　　−Ｃトｌ２− （ｂｌ　　　　−ＣＩＩ（Ｏｆ−Ｉ）−ｉｃｌ−０−１
または、 （ｄ）　　−Ｓ　− Ｍは、 （ａｌ　　−ＧＯ−１または （［リ　　　　−ＣＨ２− アリールは、０〜３個の以下に示す置換基を有するフェ
ニルまたはナフチル： （１）炭素数１〜３のア）Ｌ！キル （ｂｌ　　ヒドロキシ （Ｃ１炭素数１〜３のアルコキシ （ｄ）　　ハロゲン ｔａｒ　　アミノ ｆ’）　　モノまたはジアルキルアミノ（炭素数１〜（
１：ｌ　　−（：ｌｌ０ （１リ　　−ＣＯＯ１１ 国（：０ＯＲ２６ （ｉｌ　　に０ＮＩＩＩζ２６ （ｋｌ　　ニトロ （ｌり　　メルカプト ｊｍｌ　　炭素数１〜３のアルキルチオ（１１）炭素数
１〜３のアルキルスルフィニル（’ｌ　　Ｉ’Ａ　素’
Ｆｌ　ｌ〜３のアルキルスルホニル（１リ　−Ｎ（Ｒ４
）−アル：１−ルスルホニル（炭素数１〜；３　） （ｑ）　　Ｓ　Ｏ３Ｈ （ｒ　ｌ　　５０２　Ｎ　Ｈ２ （ｓｌ　　−ＣＮ、または、 （リ　　−Ｃ１１２ＮＨ２ −ｆｌｃｔは、窒素、酸素、および硫黄からなる群より
選ばれた１〜３個のへテロ原子を含む、飽和または不飽
和の５または６員環であって、前記爽素環のいずれか１
つがベンゼン環と縮合した二叩基を含み、該複素環は、
０〜３個の以ドに示す基で置換されＣいる： （１）炭素数１〜６のアルキル （１１）　　ヒドロキシ （町　トリフルオロメチル ＧＶ）　　炭素数１〜４のアルコキシ （ｖ）　　ハロゲン （ｖｌ）アリール （ｖｌＱ　　アリールアルキル（炭素数１〜４）（ＶＯ
ＩＯアミノ、および （＋ｘｌ　　モノまたはジアルキルアミノ（炭素数１〜
ただし、 ”　　”　１０　”−”　１１がＸ　Ｌ−６；ｔ、ＸＩ
、　　　Ｘｌ５　ｌ）　ｓ　　　５　（ｓ ｘ　Ｌ　６ｃｌ　　またはＸｌ、６ｃであるのは、以下
の場合に限る： Ｃｔｌ　　以下の条件の少なくとも１つを満たす場合：
（１１Ａ６が存在し、 （八）八〇はＸ厘、□、または ［ＢＩ　　Ａ６は、Ｒ６が、’ｌ−ｒ　Ｉ）のインドー
ル環のＮがホルミル基で置換されＣいるＸｌ２（ＩＩ）
　　Ｒ７が存在し、かつＲ７のＲ４が水素以外である （町　Ｃ８が存在し、かつｘＬｌであるか、または、 ｆｌｖｌ　　Ｄ９がＮα−メチルヒスチジンであるＮ　
　Ｒ７およびＣ８が両方とも存在し、かつ、”　７　ハ
Ｍカー　Ｃｌ１２−　テ（Ｆ）　ルＸ　Ｌ　６、オヨび
Ｃ８ハＸＩ・１　である、。

＋２）　　ＥｌｏＦｌｌは、’１２　、”１３および１
１４　　。

が存在しない場合のみｘＬ６ｅである。

（３）　　次に示す条件の１つを満たす場合にのみ、［
１７Ｃ８Ｉ）９はＩ’ｒｏ　−１”ｌｔｃ　−Ｈｉ　ｓ
　５Ｅ１０Ｆ１１はＸｆ、６、Ｉｔｌはイソプロピルま
たはインブチル、Ｒ−１１はイソプロピル、インブチル
またはベンジルである： （ａ）Ｇ□２、Ｈ，および’１４のすへてが存在する ｌｂｌ　　Ｇ　　、　Ｉ−１およびＩ□４のうちの１つ
だけが存在する （ｃ）Ｇ１２がＤ−またはＬ−Ｖａ／　　、Ｆ、るいは
Ｄ−またはＬ−１１ｅ以外である （ｄｌ　　Ｈ１３１１４がＤ−またはＬ−Ｔｙｒ、Ｄ−
またはｔ、−ｐｈｅ、あるいはＤ−またはＬ−１−１ｉ
ｓ以外である （ｅｌ　　ＡｓはＦＴｒｐまたはｘＬｌである１４１　
　Ｒ□６またはＲ１７は、ｎが２〜５の整数である場合
にのみ、アミノ基を含む置換基、ヒドロキシ、メルカプ
ト、またはへテロ原子で結合した一ｔａｃｔである ＋５１　　Ｒ１８またはＲ１９は、ｎが１でない場合に
のみ、ヒドロキシ、メルカプト、またはアミノ、または
窒素で結合した、窒素を含む一置換基である。

（６）λ５−（ＣｌＩ２）、、−が、炭素数１〜８のア
ルキル、炭素数５〜７のシクロアルキルまたはアリール
以外である場合にのみ、Ａ６、【％７、Ｃ８，１１，３
および１□４は全で存在せず、ｌ）９　およびＧ１２　
　は両方とも（ｊ在しで、＋）９Ｑ）　−ＮＲ４は−Ｎ
Ｈ−で、かっＺは一０Ｒ１゜で、艮ｌｏ　は水素、炭素
数１〜５のアルキルまたは−（ＣｌＩ２）ｍ−艮１６、
あるいはｌは−Ｎ（Ｒ４）Ｒ１４で、Ｉ（１４は水素、
炭素数１〜１００）７　ルキ／ｌ／または−（ＣｌＩ２
　）　ｎ−ＩＬｌｇ、あるいはｌは炭素数ｌｌ〜８の環
状アミノ基である。

（７１７，７Ｊ（−０＋ｔ１ｏで、Ｉｔｘｏが−（ＣＩ
−１２八−Ｒ１７、−（（：ｌｌＲ２５）　、（：ｌ１
２Ｒ，５マタ＋ｉ　−にｌｌ２−（ＣＨＲ１２）−Ｒ１
５である場合、あるいは、ｔが−Ｎ（Ｒ４）Ｒ□４で、
Ｒ１４が−（Ｃ１１２）＋、　−Ｒｔ　９、−（ｃｌｌ
夏’２５）−ＣｌＩ２　Ｒ１ｓ、または＝（川２−　（
に　ＩＩ　Ｒ１２）　−Ｒ１ｓである場合にのみ、Ａ６
、ＩＳ７、Ｃ８，１）９．１１１３．１□４　は全で存
在せず、Ｇ□２　は存在する（８）　　へテロ原子が水
素と結合しでいない場合にのみ、Ｒ１２は−（ＣＨ２）
ｎ−Ｒ１３、ｎは０、Ｒ１３およびＲ１５は両方ともへ
テロ原子で結合した、酸素、窒素または硫黄を含有する
置換基である＋９１　　Ｒ，２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１
３およびｎが０の場合、艮、３　および艮、５　は両方
とも−ｃｏｏｎでない （ＩＧ　　Ｒ□３　が、第一級または第二級窒素を含有
する基、ヒドロキシ、またはメルカプト基以外の場合か
、あるいは、−Ｎ　（Ｒ４）　Ｒ１，ｉのＲ４が水素以
外の場合にのみ、Ｒ２５は−（ＣＨ２）　ｎ−Ｒ１３か
つｎは０である Ｕυ　Ｇ□２、Ｈ□３およびＩ□４　のうち少なくとも
１つが存在する場合にのみ、２は炭素数４〜８の環状ア
ミノである （１２１−１１ｅｔが環状アミノ以外の場合にのみ、１
３１７またはＲ１９は一１１ｅＥテＪ５６Ｑ３　　＋１
が０以外である場合にのみ、Ｒ１７またはＲｔ　９は−
ｃ　ｏｏｔｔである １□４　のうち少なくとも１つが必ず’／ＨＥするＪて
示されるレニン阻害ペプチド、あるいは、そのカルボキ
シ法、アミ７堰、または曲の反応性基を保護した形態、
あるいはその医薬、ヒ許容される酸付加塩を提供する。

。 これらの化合物を以下に示すヒトのレニン基質と関連さ
ぜで示ずと以ドのようになる：−［Ｉｉｓ　ｐｒｏ　Ｐ
ｈｅ　ｆｌｉｓ　Ｌｃｕ　Ｖａｌ　Ｉｌｅ　Ｉｒ１ｓ　
−Ｘ　　Ａ６Ｂ７°８　Ｄ９１！’１０　”１１　Ｃ１
２”１３　　’１４７′本発明は、さらにこれらのレニ
ン阻害性化合物を製造するのに用いられる新規中間体を
提供する。

従−〕〔、本発明は、 ｍ全ｒＯ）！１４１体性含めた式（１−１）で示される
化合物 〔式中、Ｔは、 （ａ）　　Ｒ１−Ｃｌｌ２−ＣＩＩ　＝にＩｔ−（：［
Ｉ２−１または、（ｂｌ　Ｒ□−ＣＱ、Ｃ２−ＣＱ１Ｑ
２−ＣＨ２−Ｉ（は、 （二り　・「ンプロビル （１リ　インブチル （Ｃ）　　フェニルメチル、または ｔｄ）　　炭素数３〜７のシクロアルキルに１は （′＝１）水素 （１））炭素数１〜５のアルキル ｆｃ）　　アリール （ｄｉ　　炭素数３〜７のシクロアルキル（ｃｌ　　−
）ｌｅｔ （［）炭素数１〜３のアルコキシ、または（ｇｌ　　炭
素数１〜３のアルキルチオｑ　およびＣ２は、異なって
、水素またはヒドロト トシを意味するＪ （２）不斉中心＊ｌこおける立体配置が艮またはＳ　Ｃ
７）いずれかである式（Ｉ　−２）で示される化合物〔
式中、ｌ（は、 （：１）イソプロピル （ｂｌ　　インブチル ＦＣ＋　　フェニルメチル、または （ｄｌ　　炭素数３〜７のシクロアルキルＲ１は に亀）水素 （ｂｌ　　炭素数１〜５のアルキル （（）　　アリール （ｄｌ　　炭素数３〜７のシクロアルキル（ｃ）　　−
１１ｅｔ （「）炭素数１〜３のアルコキシ、または（ｇｌ　　炭
素数１〜３のアルキルチオｌζ２は、 （＝１　　水素、または （ｂｌ　　　　−Ｃ１夏（１（：ρ　■（，４Ｒ３は、 （３１）水素 （１〕）　　ヒドロキシ （Ｃ）炭素数１〜５のアルキル （ｄｌ　　炭素数３〜７のシクロアルキル（Ｃ１アリー
ル （［）　　−１１ｅｔ （ｇｌ　　炭素数１〜３のアルコキシ （ｌリ　炭素数１〜３のアルキルチオ ｌζ４は、各々の場合についで同じかまたは異なって、 （ａｌ　　水素、または ｆｂ）　　炭素数１〜５のアルキル Ｔ　Ｂ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　　は、【−ブチルジメチルシリル
を、意味する〕 （３）式（Ｉ−３）で示される化合物 〔式中、艮は、 （１）　　イソプロピル （１リ　インブチル ＦＣ＋　　フェニルメチル、または （【リ　炭素数３〜７のシクロアルキル１（１は ［ａｌ　　水素 （１））炭素数１〜５のアルキル ｔｅｌ　　アリール （（リ　炭素数３〜７のシクロアルキル（＋り　　−１
−１ｅｔ （Ｅｌ　　炭素数１〜３のアルコキシ、または（ｇｌ　
　炭素数１〜３のアルキルチオ］（１１０は、Ｉ−１ま
たは【−ブトキシ力ルポ二ノヘ”１１１　は、０１１ま
たは保護基を意味するＪ（４）式（Ｉ−４）で示される
化合物 １式中、Ｌは、 （ａ）　Ｈｌｏｌｌ、または、 （ｉ］）α−ＮＩＩＩＳＯＧ、β−１１１％ＯＣは、ｔ
−ブトキシカルボニル １（は、 （割　イソプロピル （ｂｌ　　イソブチル ＦＣ＋　　フェニルメチル、または （ｄｉ　　炭素数３〜７のシクロアルキル１（２は、 に１）水素、または （１］ｌ　　−にｌｌＲ３（　Ｒ４） １（３は ＋ａ＋　　水素 （ｌＪ）ヒドロキシ ＦＣ＋　　炭素数１〜５の７′ルキル （ｄｌ　　炭素数３〜７のシクロアルキル（Ｃ）アリー
ル （１１　　　　−Ｎｅｔ 鴎）　炭素数１〜３のアルコキシ （＋１）炭素数１〜３のアルキルチオ Ｒ　４は、各々の場合についで同じかまたは異なって、 にリ　水素、または （１））炭素数１〜５のアルキル ｆｃ）　　アリール （ｄｉ　　炭素数３〜７のシクロアルキル（ｅｌ　　−
Ｈ　ｅ　ｔ （「）炭素数１〜３のアルコキシ、または（ｇｌ　　炭
素数１〜３のアルキルチオＲ１□　は艮またはＲ２を意
味するＪ を堤供する。

さらに、本発明は、 ｉａｌｔｌ）艮．艮□およびＢＯＣが前記定義のとおり
である式（ＸＩＶＡ／Ｂ）（例えば、後記チャートＤ、
反応工程図（ＩＩｒＡ）の工程（ＶＩＳＡ）お、よび（
工ＸＡ）参照）の構造を有する化合物を、水中希アセト
ニトリルの存在下でアルカリ金属水酸化物で処１里し、 （２１　　：ｌ　程ｉｌｌの生成物を、ジメチルホルム
アミド中イミダゾールの存在下で塩化【−ブチルジメチ
ルシリルて処理し、 （３）　　工程（２）の【−ブチルジメチルシリルエス
テルを選択的に加水分解し、酸性にしで、’１１０　が
−〇１１　である化合物（１−３）を得ることからなる
式（１）で示される化合物の製造方法（１〕ｌｆｌｌ不
斉中心＊における立体配置がＩ（またはＳであり、Ｉ（
およびＲ　１が１１１記定義のとおりである式（ＸＩＩ
Ａ／Ｂ）の化合物を水素添加反応触媒の存在下でアルミ
ニウムアマルガムまたは水素で環元しＣ式（ＸＩＶＡ）
で示される化合物を得、＋２１　　工程（１）の生成物
を、ジ−ｔ−ブチルカルボネートで処理しで、式（ＸＩ
ＶＡ／Ｂ）で示される化合物を１１する ことからなる、不斉中心１での立体配置が１（またはＳ
のいずれかであり、１ζ、１ζｌおよびＢＯＣが前記定
義のとおりである式（　；ＸＩＶＡ／１１）で示される
化合物の製造方法（例えば、チ％，）Ｉ）、反応工程図
（Ｉ［Ａ）（７）工程（　ＶＩ　Ａ）およびＶｌｉＡ参
照）。

ｆｌＪｆｌｌ不斉中心＊での立体配置がＫまたは５のい
ずれかであり、λおよびに０が前記定義のとおりである
式（　Ｘ　Ｂ／Ｃ　’）で示される化合物を、ジクロロ
メタン中トリエチルアミンの存在下で塩化メタンスルホ
ニルと反応させ、 （２）　　工程（１）の生成物をアルカリ金属アジドと
反応させＣ式（ＸＩＩＡ／Ｂ）　　で示される化合物を
得ることからなる、不斉中心＊での立体配置が艮または
Ｓのいずれかであり、艮およびＲ１が前記定義のとおり
である式（　Ｘｎ　Ａ／＋３　）で示される化合物の製
造方法（例えば、チャートＣ、反応工程図（■Ｉ３）ノ
工程（ｘＢ）オヨヒ工程（ＸＩＢ）　参照）（ｄｉ　（
１１不斉中心＊での立体配置がスまたはＳのいずれかで
あり、Ｋおよび艮□が前記定義のとおりである式（ＸＡ
／Ｄ）で示される化合物を、リンを含有するハロゲン化
剤と反応させ、 （２１　：ｍ程（１）の生成物をアルカリ金属アジドと
反応させＣ、式（　ＸＩ［　Ａ／Ｂ　）で示される化合
物を得る。

ことからなる、不斉中心＊での立体配置が艮またはＳの
いずれかであり、艮およびＲｔが前記定義のとおりであ
る式（Ｘ］＋Ａ／１％）で示される化合物の製造方法（
例えば、チャー１−ｏ、反応工程図（１１［Ａ　）の工
程（ＩＶＡ）および（ＶＡ）参照）（ｃｌ　（１）不斉
中心＊での立体配置が艮またはＳのいずれかであり、Ｉ
（および１（□が前記定義のとおりである式（Ｉ　Ｘ　
Ａ／Ｉｓ／Ｃ／Ｄ　）で示される化合物を酸で処理しＣ
１式（Ｘへ／Ｉｓ／に／Ｄ　）で示される対応する化合
物を得ることからなる、不斉中心＊での立体配置が艮ま
たはＳのいずれかであり、Ｒおよび１１□が前記定義の
とおりである式（Ｘ　Ａ／１１／Ｃ／Ｄ　）で示される
化合物の製造方法（例えば、チャートＩ）、反応工程図
（１［Ａ）の工程（ｆｆｌＡ）参照）（ｆｌＲおよびｌ
（□が前記定義のとおりである式（■■Ｉｓ　）で示さ
れる化合物を四酸化オスミウムの存在下で第三級アミン
酸化物で処理しＣ式（ＩＸＣ／Ｄ）で示される化合物を
得ることからなる、艮およびＲ１が前記定義のとおりで
あり、Ｑ□およびＱ２が異なって水素またはヒドロキシ
を意味する式（ＩＸＣ：／Ｉ））で示される化合物の製
造方法（例えば、チャートド１反応り桿菌（ｌｌＩＣ／
Ｄ　）の工程（１［Ｉｓ　）参照） （ｇ）　ｌζおよび艮１が前記定義のとおりである式（
ＶＩＩ［Ａ）で示される化合物を四酸化オスミウムの存
在下で第三級アミンの酸化物で処理しＣ式（ＩＸＡ／Ｂ
）で示される化合物を得ることからなる、Ｒ、Ｒｉ、ｑ
　およびＱ２が前記定義のとおりである式（ＩＸＡ／Ｂ
）で示される化合物の製造方法（例えば、チート−トＣ
１反応工程図（Ｉ［Ａ／Ｂ）の工程（ＩＩＡ）参照） （１す（１）Ｒが前記定義のとおりである式（ＩＩ）で
示される化合物をリチウムジイソプロピルアミドで処理
し、次いで反応混合物にヘキサメチルホスホルアミドを
添加し、 （２）　　工程（１）の生成物を、艮１が前記定義のと
おりである式（■）で示される化合物でアルキル化して
、式（ＶＩＩＩＢ）で示される化合物を得ることからな
る、艮および艮□が前記定義のとおりである式（ＶＩ［
Ｂ）で示される化合物の製造方法（例えば、チャートＦ
、反応工程図（Ｃ／Ｄ　）の工程（ＩＩｓ　）参照） ＋Ｉｔｔ＋　ｘｔが前記定義のとおりである式（ＩＩ）
で示される化合物をリチウムジイソプロピルアミドで処
理し、次いで反応混合物にヘキサメチルホスホルアミド
を添加し、 ＋２）　　Ｒ１が１）り記定義のとおりである式（Ｖ）
で示される化合物でアルキル化しで、式（ＶＩｌ［Ａ）
で示される化合物を得る ことからなる、ｌζおよび１（１が前記５を義のとおり
である式（Ｖｌ［Ａ）で示される化合物の製造方法（例
えば、チャートｃ、°反応り桿菌（ｌ１ｒＡ、／＋３　
）の工程（ＩＡ）参照） を堤供する。

医薬上許容される酸付加塩としＣは、酢酸塩、アジピン
酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、
ベンゼンスルポン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸
塩、カンフル酸塩、カンフルスルポン酸塩、シクロペン
クンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデンル硫酸塩
、エタンスルポン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタノン
酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘキサノン酸塩
、ヘキサノン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、２−ヒドロキシェタンスルホン酸塩、乳酸塩、マ
レイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスル
ホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パーモ酸塩、ペ
クチン酸塩、ベルオキソニ硫酸塩、３−フェニルプロピ
オン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩
、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート
およびウンデカン酸塩が挙げられる７ 炭素数１〜４のアルキルには、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチルおよびその異性体が含まれる。

炭素数４〜７の環状アミノ基は、１個の窒素原子および
３〜７個の炭素原子を含有する！１！環／Ｉ（を意味す
る。

アルキル置換シクロアルキルも含めた炭素数３′〜１０
のシクロアルキルの例としでは、シクロプロピル、２−
メチルシクロプロピル、２．２−ジメチルシクロプロピ
ル、２．３−ジエチルシク口プロピル、２−ブチルシク
ロプロピル、シクロブチル、２−メチルンクロブチル、
３−プロピルシクロブチル、シクロペンチル、２．２−
ジメチルシクロペンチルおよびシクロヘキシルが７％げ
られる。

アリールの１列としでは、フェニル、ナフチル、（（夛
−１Ｉ１１−１ｌ）　−）　ｌ−リル、（０−１ｍ−１
Ｐ−）エチルフェニル、２−エチルトリル、４−エチル
−〇−トリル、５−エチルーロ１−トリル、（０−１ｌ
１１−または！）−）プロピルフェニル、２−プロピル
−（０−１■−またはＩ）　−）　）リル、４−イツプ
ロビル−２，６−キシリル、３−プロピル−４−エチル
フェニル、（２，３，４−１２，３，６−または２，４
．５−　）　トリメチルフェニル、（０−１ｍ−１また
はり　−）フルオロフェニル、（ｏ＋、ｍ−４たはｌ）
　−１−リフルオロメチル）フェニル、４−フルオロ−
２，５−キシリル、（２，４−１２，５−１２゜６−１
３．４−または３．５−）ジフルオロフェニル、（０−
１璽璽１−または１）−）クロロフェニル、２−クロロ
−ｐ−トリル、（３−１４−１５−または６−）クロロ
−〇−トリル、４−りａロー２−プロピルフェニル、２
−インプロピル−４−クロロフェニル、４−クロロ−３
−フルオロフェニル、（３４タハ４−　）　クロロ−２
−フルオロフェニル、（ｏ−１ｍ−またはＩ）−）ｌ−
リフルオロメチルフェニル、（０−１ＩＩＩ−またはｐ
−）エトキシフェニル、（４−ｔたは５−）クロロ−２
−メト４−ジフェニル、およヒ２．ｔ−ジクロロ（５−
ｔたは６−）メチルフェニルが挙げられる。

−ＩｌｅＬの例としでは、２−１３−または４−ピリジ
Ｉし、イミダゾリル、インドリル、インドール環のＮに
ホルミル基が置換したインドリル基、インドール基のＮ
に（炭素数２〜５のアルキル）−〇（０）−が置換した
インドリル、（１，２，４Ｊトリアゾリル、２−１４−
１５−ピリミジニル、２−１３−チェニル、ピペラジニ
ル、ピリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、
ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミ
ダゾリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニ
ル、オキサシリル、オキサゾリジニル、インキサゾリル
、イミダゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チア
ゾリジニル、インチアゾリル、インチアゾリジニル、キ
ノリニル、インキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベン
ゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、チェニル、
およびベンゾチェニルが挙げられる５、これらのｈ（は
、前述の如く置換されＣいでもよい。

有機化学の分！ｌ！Ｆでは一般に叩解されつるように、
本明細書中で−Ｎ　ｅ　ｔで示した設素環は、環に含ま
れ、二重結合に含まれる酸素、硫醪または窒素により結
合しＣいない。

［１ａ＋　　は、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素または
ヨウ素）またはトリフルオロメチルである。

医薬−に許容されるカチオンの例とし、では、医薬、１
−許容される金属カチオン、アンモニウム、アミンカチ
オン、または第四級アンモニウムカチオンが挙げられる
。、特に好ましい金属カチオンは、アルカリ金属、例え
ば、リチウト、ナトリウムおよびカリウム、ならびにア
ルカリ土類金属、例えばマグネシウムおよびカルシウム
由来のものが挙げられるが、他の金属、例えば、アルミ
ニウム、亜鉛および鉄のカチオンも本発明に含まれる。

医薬上許容されるアミンカチオンは、第一級、第二級ま
たは第三級アミン由来のものである、本発明の新規ペプ
チドは、天然および人工の両方のアミノ酸残基を含有す
る。これらの残基は、特に記載しない限り、標準的なア
ミノ酸略記号を用いで示す〔例えば、ロバーツら、ベー
シック・プリンシブｌレグ・オブ・オーガニック・ケミ
ストリー（Ｒｏｂｅｒｔ　ｓ　、　ｅｔ　ｅｌ　、、　
Ｈａｓ　ｉｃ　　Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓｏｆ　Ｏｒｇａ
ｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）ｐｐ、７Ｑ３〜７０５
にニーヨーク１９６５）Ｊ参照。

本発明のレニン阻害性化合物は全Ｃ１米国特許第４４２
４２０７号に開示されＣいるような通常の形態で投与さ
れうる。同様に、米国特許第４４２４２０７号に開示さ
れＣいる量も、本発明の化合物について用いうる例であ
る。

好ましくは、本発明の投与量は、ヒトの治療で血圧に好
ましい影響を及ぼすためｌこレニン阻害作用を起こすた
めの経口投与に関するものである。

この目的のためには、化合物を１回につき体重ｌ１＜に
あたり０．１”Ｉ／　〜ｌ　０００ｍ’ｊ、１目１こＩ
〜４回投ｌｊ、する。他の投与経路についＣも同等の投
与量が採用される、 正確な投５ｊ１１は、患との年令、体重および症状なら
びに投与の頻度および径路によって異なる。

かかる種々の値は、医とのム■１てｔ工しつるか、また
は容易に定めることができる。Ｊ 本発明の化合物は、医薬上許容される塩であってもよく
、液塩は、公知の方法により遊離塩基から製造され、液
塩に関しＣ１酸は兵役塩基を有する。

驚くべきことに、本発明の化合物は、好ましくは、医薬
、を許容される酸付加塩の形態で投与される。これらの
塩は、後記の実施例ｕ３およびＢ４に示す如く、レニン
を注入したラットおよびナトリウムを除去したサルの両
方においＣ経口投与された場合に有効な血圧降下作用を
保持する。経口投与に関しＣ好ましい医薬上許容される
塩としＣは、クエン酸塩およびアスパラギン酸塩が挙げ
られるが、前記の塩を含め、いかなる医薬上許容さ１す
る塩も本発明においＣ有用である。これらの塩は水和物
の形態をとってもよい。

本発明の化合物は、チャートに示したようにしＣ製造さ
れ、以下の調製例および実施例においＣさらに詳しく説
明する、 以Ｆに、構造式表のページおよびチャートＡ〜Ｑに示し
た構造についで述べる。鎖式において、１＋ｉに示した
以外は、種々の変形は前記のとおりである。

一般に、レニン阻害性ポリペプチドは、以下に記載の方
法または公知の方法に類似した、ポリマー支持または液
相ペプチド合成法のいずれかにより製造される。例えば
、要すれば適当な側鎖保護基を有するＮ（Ｚ　−ｙ−ブ
チルオキシカルボニル（Ｉｓ　ＯＣ）で置換されたアミ
ノ酸誘導体のカルボキシル法は、通常のカップリング法
、例えば、塩化メチレンまたはジメチルホルムアミド中
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）を用いて、
適当に保護したアミノ酸、ペプチドまたはポリマーに結
合したペプチドの官能法と縮合され得る１、また、本明
細男゛中、新規な基を導入するために用いられる合成法
は、例えば、米国特許第４４２４２０７号、第４４７０
９７１号、第４４７７４４０号、第４４７７４４１号、
第４４７８８２６号、第４４７８８２７号、第４４７９
９４１号および第４４８５０９９号にＪ己・或されＣい
る。また、公開欧州特許出願第４５１６１号、第４５６
６５号、第５３０１７号、第７７０２８号、第７７０２
９号、第８１７８３号、第１０４０４１号、第１．１１
２６６号、第１１　ｌｌ　９９３号および第１１８２２
３号参照、。

カップリング反応完ｒ後、Ｎ−１ｓＯｃ基を、塩化メチ
レン中４５９６１−リフルオロｔｎｆｍ／２９６−ｒニ
ソール（ｖ／りで選択的に除去する。得られたトリフル
オロ酢酸塩の中和は、１０％塩化メチレン中ジイソプロ
ピルエチルアミンを用い０行なう。

ポリマー支持ペグチド合成法の場合、この逐次カップリ
ング法は、一部または完全に自・助出され、所〒のペプ
チド−ポリマー中間体が得られる１４次ぃで、該ペプチ
ド−ポリマー中間体を無水フッ化水素酸で処理しＣ１保
護基の除去およびポリマー支持体からの該ペプチドの開
裂を同時に行なうことができる。これに関する顕著な例
外としでは、インドール環のＮがホルミル基で置換され
たインドリル基が、ＴＥＡまたはＨＦに対して安定で、
かっＮＦ■３　またはＮａＯＨにより除去される、イン
ドール環のＮがホルミル基で置換されたインドリル基で
置換されたペプチドが挙げられる。ＦＴｒｐは合成にお
いで塩基に対しＣあまり安定でなく、収率が低くなり得
るので、液相合成法においＣは、Ｆ’ｒｒｐ　　を含有
する基を一連の合成反応の終わりの方で導入して、かか
る条件に付されない様にする。。

市販の入手”Ｊ能なＮ　−１３０ｃｍＮ”　　−ホルミ
ル−Ｔｒｐ　−（］ｌにより、本発明の化合物にＮ１ｎ
−ホルミル−Ｔｒｐを導入することは容易に達成される
。

しかし、ＮＩ　ｎ−ホルミル基は、文献に報告されＣい
る様に、ｔｉｃ／−ギ酸との反応により、インドリル置
換アミノ酸誘導体または関連した化合物に導入される〔
エイ・プレピエロら、バイオｃミカ・エト・バイオフィ
ジカ・アクタ（Ａ、　Ｐｒｅｖｉｅｒ。

ｅｔ　ａｌ、　Ｂｉｏｃｈｉｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃ
ｔａ　）　　ｌ　４７．４５３　（１９６７）；シイ・
シイ・ニス・ヤングら、インターナショナル・ジャーナ
ル・オブ・ペプチド・アンド・プロティン・リサーチ（
Ｙ、　Ｃ：、　Ｓ。

Ｙａｎｇ　Ｃｔ　ａｔ、ＩｎｃｌＪ、　Ｉ’ｃｐｔｉｄ
ｃ　Ｉ’ｒｏｔｅｉｎＲｅｓ、）１５．１３０（１９８
０）参照〕。

各々、チャートＦ１反応工程図（ｌ［ｃ／Ｄ）においＣ
１程（【Ｂ）、およびチャートｃ１反応工程図（ＩＩＩ
Ａ／Ｂ）＋ｃおいＣ工程（ＩＡ）で示される、各々、式
（■Ｂ）および式（■Ａ）で示される化合物を製造する
ための前記−［程（ｈ）および（ｉ）；および、各々、
チャートＦ１反応工程図（ｍｃ／Ｄ）においＣ工程（Ｉ
ＩＢ）およびチャー）Ｃ１反応工程図（Ｉ［Ａ／Ｉりに
おいで工程（ＩＩＡ）で示される、各々、式（、ｔ　Ｘ
　Ｃ／１）　）　　および式（、［ＸＡ／ｎ）で示され
る化合物を製造するための前記工程（ｆ）および（ｇ）
により、中間体（１□）および最終生成物である新規お
よび公知のレニン阻害性ペプチド類似体に不斉中心が生
じる１゜ 即ち、（２Ｓ）立体化学的性質は、工程（Ｉ）の立体選
択的アルキル化により確立され、４位および５位の炭素
における相対的な立体化学的性質は、工程（Ｉｆ）にお
いで１　トランス（■Ａ）またはシス（■Ｂ）二重結合
のいずれかのシス酸化によりコントロールされる１、さ
らに、式（ＩＸＡ）　、（ＩＸＢ）、（ＩＸＣ）　　ま
たは（ＩＸＤ）で示される考えられ得る４つの異性体は
全Ｃ１単離され、同定され、処理されて、反応工程図（
Ｉｌ［）に示した所望の式（工１）で示される化合物、
即ち、Ａ／Ｂ、Ｃ／Ｄ、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが得られる
。

本発明の製法はまた、前記の化合物の製造方法の反応工
程図（１「）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（■）、
（■）および（ＩＸ）に示した工程の１つまたは組合せ
も包含する。

Ａ６またはＣ６がＸＬ、　　である式（ｘｘ）で示され
る化合物の製造は、Ｘ　、　Ｒ，ａおよびＲ６が前記定
義のとおりである式（ＸＸＩＴ）で示される化合物と適
当にカップリングすることにより行なわれる。式（ＸＸ
□−ｒ）で示される化合物は、公知の方法により調製さ
れ得る。

本発明の方法の全部においで、出発物質は公知であるか
、または公知の方法により調製され得る、ｎＱ記文献に
対する本発明の中間体および製法の相違点および利点は
、米国特許第４４２４２０７号に開示されＣいる所望の
類似物質の大規模な製造を考慮すると、当該技術分野で
は明らかである。

例えば、レニン阻害性類似物質のｘＬ６　（５の不斉中
心＊（＊で示す）は全Ｃ１反応工程図（１１［Ａ／Ｂ）
または（ＩＩＩＣ／Ｄ）、工程（Ｉ）および（Ｉｆ）に
示す如く、艮および艮□が前記定義のとおりである式（
ＩＸＡ／Ｂ）　または（ＩＸＣ：／Ｄ　）　　で示され
る本発明の新規化合物のうちの１つの合成法のはじめの
２工程で生じる。即ち、２（Ｓ）立体化学的性質は、工
程（Ｉ）における立体選択的アルキル化により確立され
る。次に、式（ＩＸ　Ａ／Ｂ／Ｃ／Ｄ）　　で示される
前記化合物の４位および５位の炭素における相対的立体
化学的性質は、二重結合に関しＣ１（■へ）に示したト
ランス化合物または（■Ｉ％）に示したシス化合物のい
ずれかの工程（■）におけるシス酸化によりコントロー
ルされる。

本発明の全く予期せぬ利点の１つは、反応工程図（ＩＩ
Ｉ）のＡまたはＢのいずれか、および特に工程（■）に
おいで明らかである。Ｒ％Ｒ１およびＢＯＣが前記定義
のとおりである化合物（ＸＩＶＡ／１３）の加水分解反
応は、艮の炭素のラセミ化を起こすことなく進行する。

このことが予想外であることは、艮およびλ、が前、記
定義のとおりである式（ＸＡ／Ｂ　）の化合物を加水分
解する場合に明らかである。例えば、比較例としＣ、カ
ルバミン酸ベンジルで保護した式（ＸＡ／＋３）で示さ
れるラクトンのアルコールを加水分解すると、結果とし
て、艮の炭素で望ましくないラセミ化が起こる。

最後に、全Ｃの異性体（ＩＸ　Ａ／Ｂ／Ｃ／Ｄ　）を単
離し、同定し、処理して、ｌ（、ｋ□およびＢＯＧが体
は、前記米国特許第４４２４２０７号に示す適当なペプ
チドに導入され、同様に、本発明の新規な同様のペプチ
ドも得られる。

中間体（Ｉ）をペプチドに導入する際、式（工、）の化
合物の１“１％Ｄ　Ｍ　Ｓ酸素保護ノ、（が、ＵＯＣ窒
素ることは注目すべきことである。かかるＢＯＣ保護ｈ
（の選択的除去は、標べｊｉ的カップリング条件を用い
で、式（１□）のＮを、他の化合物のカルボキシル基に
、または本明細書において示唆される如く、他のペプチ
ドのカルボキシル基との単純なカップリングに有用であ
る。従つＣ１保護基とじで′ｒ旧）ＭＳを有する本発明
の式（１１）の化合物は、先行技術の開示により明らか
なものではない。

一般に、本発明において用いるヒスチジンのアルキル化
に有用なアルキル化法は、チェノ、ニス・ティーら、カ
ナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（ＣＣ１
５ｅｕｎ、　Ｓ、　’ｌ−１ｅｔ　ａｌ　、　Ｃａｎ、
　Ｊ。

Ｃｂｅｍ、　）　第５５巻、ＰＰ　９０６〜９１０（１
９７７）に記載されている。しかし、現在、チェノ、ニ
ス・ティーらの方法においで、ヒスチジンのアルキル化
の条件は無水であることが重要であることが判明しでい
る。さらに、仕上処理中に反応混合物に直接水を添加す
るかわりに、反応混合物に水性緩衝液、例えば、水性硫
酸水素すｌ−ＩＪウムまたは水性硫酸水素カリウム溶液
を添加するのが好ましいことが判明しＣいる。特に、限
定するわけではないが、文献に記載の方法においで、５
Ｓ−アミノ−２Ｓ−イソプａビル−７−メチル−４ｓ−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−オクタノイル
−Ｌ−インロイシル−２−ピリジルメチルアミドは、Ｎ
−１ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｎ
ｌｒｎ−トシル−Ｌ−ヒスチジル−５５−アミノ−２Ｓ
−イソプロピル−７−メチル−４５−ｔｅｒｔ　　−ブ
チルジメチルシリルオキシオクタノイル−Ｌ−インロイ
シル−２−ピリジルメチルアミドに転換され、これは、
Ｎ−メチル−ＮＩ　Ｉｎ　−）、シルーＬ−ヒスチジル
ー５５−アミノ−４ｓ−ヒドロキシ−２５−インプロピ
ル−７−メチルオクタノイル−し−インロイシル−２−
ピリジルメチルアミドになり、これはＮ　−ｔｅｒｔ　
−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ
−メチル−Ｎｉ１ｎ−トシル−Ｌ−ヒスチジル−５ｓ−
アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２５−インプロピル−７−
メチルオクタノイル−し−インロイシル−２−ピリジル
−メチルアミドになり、また、Ｎ　−ＬｃｒＬ−ブチル
オキシカルボニル−し−フェニルアラニル−Ｎ−メチル
−Ｌ−ヒスチジル−５５−７ミ／−４５−ヒトａキシ−
２５−イソプロピル−７−メチル−オクタノイル−Ｌ−
インロイシル−２−ピリジルメチルアミドになる。

同様の方法で、適当な出発物質を用い【、以下の化合物
が製造される： Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−１’ｈｅＮＭｌ［ｉ　５−ＬＶＡ−１
１ｅＡＭＰこの方法のさらに詳細な説明は、後記の製造
法（ＸＸ２０１１１　）　（Ｃ６８）においで記載する
。この例は、チェノ、ニス・ティーら、カナディアン・
ジャーナルオブ・ケミストリー（に１１ｅｕｎｇ、　Ｓ
、　Ｔ。

ｅｔ　ａｌ、　Ｃａｎ、Ｊ、ＣＩｔｃ＋ｕ、）　第５５
巻、ｐｐ　９０６〜９１０（１９７７）に記載の方法と
似Ｃいるが、該方法は、無水の反応条件を必要とし、こ
のことは、チェノらにより示唆されＣいない。残りの化
合物は、後記の製造例（ＸＸ２ｏＩ■）（Ｃ７０）：製
造例（ＸＸ２ｏＶＩ３　）　（Ｃ７２）　：製造例（Ｘ
Ｘ２０ＶＩ２　）（Ｃ７３）　；製造例（ＸＸ２■工□
）（０７４）および製造例（ＸＸ２ｏｖ工）（Ｃ７５）
に記載されているようにしで製造される。ニー・エヌ・
レインホールド、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミ
ストリー（Ｕ、Ｎ、　Ｒｅ１ｎｈｏｌｄ、　ＪｌＭｅｄ
、　Ｃｈｅｍ、）　　ｌ　１：２５８〜２６０（１９６
８）参照。

他のかかるＮ−アルキル化化合物を得るための出発物質
、反応物、反応条件および必要な保護基に関する前記の
説明の応用は、当該技術分野におい〔公知であるか、ま
たは文献より容易に入手されるヮ Ｄ９がＮ−アルキル化ヒスチジンである本発明の好まし
い化合物は、以下のとおりである：ａｏｃ−Ｆｒｒｐ−
ｐｒｏ−ｐｈｅ−ＮＭ）（ｔｓ−ｔ、ｅｕ＝、ｖ−［ｃ
ｏｏＨｃＨ２コＶａｌ−１１ｅ−ＡＭＰＰＯＡ−Ｈｌｓ
−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−１１ｅ−ＡＭＰＢｏａ−Ｐｈｅ−Ｎ
ＭＨｌｓ−ＬＶＡ−ＭＢＡＢｏａ−Ｐｈｅ−ＮＭＨｌｓ
−Ｌ、ＭＡ−ＩＢＡＡｃ−ＦＴｒｐ−Ｐｒｏ−ＰＭ−Ｎ
ＭＨｌｓ−３ｔａ−１１ｅ−ＮＨ２Ａａ−ＦＴｒｐ−Ｐ
ｒｏ−Ｐｈｅ−ＮＭＨｌｓ−ＰＲＰ−ＮＨ２Ａｃ−Ｐｒ
ｏ−Ｐｈｅ−ＮＭＨｌｓ−ＰＲＰ−ＮＨ２ａｎｄＡｃ−
Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＮＭＨｌ、ｓ−ＬＶＡ−１１ｅ−ＡＭ
Ｐ以下に示す化合物の後のかっこ付き数字は、表Ｂの化
合物の物理化学的データである９゜一般に適当なＮのア
ルキル化により製造される前記化合物に加えて、Ｂ７が
ＸＬｈでかっＲ４がメチルであるフラグメントにより修
飾すれたレニン阻害性ペプチド類似物質により、予期し
ないことに、向上１．た酵素安定性が得られることが判
明しＣいる。

この基を有する本発明のポリペプチドとしでは、例えば
、以ドのものが挙げられるニ ーａ−Ｍｅ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−３ｔａ＋。

−ａ−Ｍｅ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｌ　３−５　ｔａ−ｅ
−ａ−Ｍｅ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ−Ｌｅｕ−ｖ−［
：ＣＨＯＨＣＨ２コーＶａｌ−好ましい化合物は、次の
とおりである。

（ａ）　　　Ｂｏｃ−ａ−Ｍｅ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｈ
ｅ−５ｔａ（ｍｅ−ＡＭＰ　　（：１６５コ。

（ｂ）　　Ｂｏａ−ａ−Ｍｅ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ
−５ｔ、ａ（ｍｅ−ＡＭＰ　［１６６］。

（ａ）　　　　Ｂｏａ−α−Ｍｅ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈ
１ｓ−Ｌｅｕ−’ｉ’（ＣＨ２ＮＨコＶａｌ−１１ｅ−
ＡＭＰ（ｄ）　Ｂ’）Ｃ−ａ−Ｍｅ−ＰｒＯ−Ｐｈｅ−
Ｈｌ３−Ｌｅｕ中［：ＣＨＯＨＣＨ２−］］Ｖａｌ−エ
ユｅ−ＡＭＰ　［１６７］ これらのうち、最も好ましいのは（ｄ）である、。

これらのα−Ｍｅ−１″ｒｏ　　を含有する化合物は、
後記の製造例（ＸＸ３ｏ１７　）　（Ｃ７６）　〜（Ｘ
Ｘ３ｇｉ　）（６８３）に例示されている。シーバック
、ディーら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサイエテイー（５ｅｅｂａｃｌＩＤ、ｅｔ、　ａｌ
　、、　Ｊ　、　Ａｍ。

ＣＩ＆亜１．Ｓｏｃ、　）第１０５巻、ＰＰ５３９０〜
５３９８（１９８３）参照。

これらのポリペプチドの予期せぬ有利な安定性は、該フ
ラグメントのポリオール部分のα−メチル基に起因する
ものである。Ｊ Ｐｒｏψ（ＣＩ（Ｏ）　Ｐｈｅ　テあるＢ７−Ｃ８を含
有する化合物、即ち、Ｐｒｏ［’ｌｔｅの−ＧＯ−ＮＨ
Ｊｉｉが−Ｃ１１２−０−で置きかわった化合物（ＰＥ
Ｉ’と略記）は、チャートＰおよびｑに示したようにし
Ｃ製造する。本発明の化合物の合成に用いる、必要に応
じて適当に保護したα−アミノ出発物質は、公知である
か、または、公知の方法を用いで調製される。［ペプチ
ド二分析、合成、生物学（ＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅｓ：　
　Ａｎａｌｙｓｅｓ、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　　Ｂｉｏ
ｌｏｇｙ）」第１〜５巻、イー・グロスおよびジエイ・
マイエンホー７７−（Ｅ、Ｇｒｏｓｓ　ａｎｄ　Ｊ。

Ｍｅｉｅｎｈｏ［ｅｒ　）　　編、アカデミツク・プレ
ス（Ａｃａｄｃ＋ｎｉｃ　ｌ’ｒｅｓｓ　）　、　ＮＹ
、　（１ｇ７　ｇ〜１９８３）；［ペプチド二合成−物
性値（１”ｃｐｔｉｄｅｓ　：５ｙｎｔｌｔｃｓｉｓ　
−円ｔｙｓｉｃａｌ　　ｌ）；ｔｔａ　）　Ｊ第１〜６
巻、ダブリュー・ブエルターおよびイー・シュミットジ
ーグ？　７　（Ｗ、Ｖｏｅｌｔｃｒ　ａｎｄ　Ｅ、　Ｓ
ｃｌｌｍｉｄ−３ｉｃｇｍａｎｎ　）、ジー　・アジソ
ン・ウエズレブ出版社（Ｇ、Ａｄｄｉｓｏｎ−Ｗｃｓｌ
ｃｙ　　Ｉ”ｚ市１ｉｓｈｉｎｇ　Ｇｏｌｌｎｃ、、　
Ｒｅａｄｉｎｇ、Ｍａｓｓ、）　（１９８３）　：　「
アミノ酸、ペプチド、蛋白質の化学おにび生化学（Ｃｂ
ｃｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　１３ｉｏｃｂｃｎｔｉｓｔｒ
ｙ　ｏｆ　Ａｍ１ｎ。

Ａｃ　ｉｄｓ　、　Ｉ’ｅｐｔ　１ｄｃｓ　、　ａｎｔ
ｉ　ｌ″ｒｏｔｃｉｎｓ　）　Ｊ第１〜７巻、ディー・
パインシュタイ７　（Ｉｓ、ＷｅｉｎｓＬｅｉｎ）編、
？　−セフＬ／　・７”７力−社（Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅ
ｋｋｅｒＩｎｃ、、ＮＹ　）（１９７１〜１９８３）：
　　ｒペプチド合成の実施例（Ｔｂｅ　Ｐｒａｃｔｉｃ
ｅ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓｙ菖ｔ【１１ｅｓｉｓ　）
　Ｊ　、エム・ボダンスキーおよびエイ・ボダンスキー
（Ｍ、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ　　ａｎｄ　Ａ。

ｌ５ａｃｊａｎｓｚｋｙ　）、スプリンガー−７エ７ラ
ーク（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　−Ｖｅｒｌａｇ、　Ｂｅｒｌ
ｉｎ　）　（１９５４）　　；［ペプチド合成（Ｐｅｐ
ｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　）　Ｊ第２版、エム・
ボダンスキー、ワイ・クラウスナーおよびエム・オンデ
ッティ（Ｍ、Ｂｏｄａｎｓｋγ、Ｙ。

Ｋｌａｕｓｎｅｒ、　ａｎｄ　Ｍ、０ｎｄｅｔｔｉ　　
）、　ウィリー（Ｗｉｌｅｙ、ＮＹ）（１９７６）参照
。

一般に、各アミノ酸のアミド結合は、塩化メチレン（Ｃ
【１２Ｃ１２）および／またはジメチルホルムアミド（
ＤＭＦ）等の溶媒中、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（１−ＨｏＢＴ　）等の添加剤を加えるかまたは加え
ずにＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣ
：（：）等の縮合剤を用いで形成される。ＰＥＰを含む
本発明のペプチドの合成法を示す一般的な一連の反応を
、チャー）Ｐ、反応工桿菌（Ｐ　−Ｉ　）に示す。

これらのペプチドもメリフィールド（ Ｍｃｒｒｉ　ｆ　１ｃｌｄ　）の標準的固相合成法によ
り調製される。液相法および固相法の両方についで適当
な保護基、試薬および溶媒は、［ペプチド；分析、合成
および生物学（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　：　Ａ口ａ１γｓｉ
ｓ。

Ｓｙ＋＋ｔｈｃｓｉｓ　ａｎｄ　ｌ）ｉｏｌｏｇｙ　）
　Ｊ第１〜５巻、イー・グロスおよびティー・マイエン
ホーファー（Ｅ、　Ｇｒｏｓｓ　ａｎｄ−ｒｌＭｅｉｃ
ｎｈｏｒｃｒ　）編、アカデミツク・プレス（Ａｃａｄ
ｅｎｔｉｃ　　Ｉ’ｒｅｓｓ、　　ＮＹ　）　（１９７
９〜１９８３　）にＪ己載され℃いる。

保護したアミノ酸Ｂｏｃ−１’ｒｏψ（ＣＩ−１２０Ｊ
　Ｐ　ｈ　ｃ−ＯＨは、チャートリ１反応工程図（Ｑ−
Ｉ）に示したようにしで調製される。、、Ｌ−プロリ／
−ルは、カップリング剤とじでＩ）　ＣＧ、および溶媒
として塩化メチレンを用いて（Ｒ）　−２−ブロモ−３
−フェニルプロピオン酸でアシル化される。得られたア
ミドを０〜１０℃にでテトラヒドロフラン中水素化ナト
リウムで処理しで、各キシル中心がＳの立体配置である
二環式ラクトンを得る。該ラクトンを１００℃にで６Ｎ
ＨＣｌで加水分解して、アミノ酸ｌ−１−Ｐｒｏψ（Ｃ
Ｉ　１２０　〕Ｐ　ｈ　ｅ　−０［−Ｉの塩酸塩を１昇
る。

本発明の化合物は、遊離形態、または、残存する（予め
保護されでいない）ペプチド、カルボキシル基、アミ７
基、ヒドロキシル基、または他の反応性基のうちの１つ
以上が保護された形態のいずれをとってもよい。保護基
は、ポリペプチドの分野においで公知のいかなるものを
用いでもよい。

窒素ぢよび酸素の保護基の例は、ティー・ダブリュー・
グリーン、有機合成における保護基（Ｔ。

Ｗ、　　Ｇｒｃｅｎｅ、　　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　　
　Ｇｒｏｕｐｓ　　ｉｎ　　ＯｒｇａｌＩｉｃＳｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ　）、つ、（ＩＪ　−（Ｗｉｌｅｙ、　Ｎｅ
ｗ　Ｙｏｒｋ）（１９８１）：　　ジエイ・エフ・ダブ
リュー・マツコーミー編、有機化学における保護基（Ｊ
、Ｆ、Ｗ。

ＭｃＯ＋ｎｉｅ、　ｅｄ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒ
ｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｎｔｉｓｔｒｙ
　）、プＩ／ｆＬ−プレス（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｉ’ｒｅｓ
ｓ）　　（１９７３）　　：　　ジエイ・フユアホツプ
およびジー・ベンズリン、有機合成（Ｊ。

Ｆｕｌｌｒｌｌｏｐ　ａｎｄ　Ｇ、Ｂｅｎｚｌｉｎ、　
　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｌｌｅｓ　ｉｓ　）　　、　
フエアラーク・ヒエミー（Ｖｃｒｌａｇ　（：Ｉｘｅｍ
ｉｅ　）　（１ｇ　Ｂ　３　）　ＨこＪ己載されでいる
。

窒素１呆護基としでは、Ｌ−ブトキシカルボニル（Ｂｏ
ｃ）、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、アリル、
フタリル、ベンジル、ベンゾイル、トリチル等が挙げら
れる。前記の如く、本発明の種々の保護への条件は限定
され、従って、保護基の除去は、式（Ｉ）の化合物のＩ
ｓ　ＯＣに関しＣは、同化合物のヒドロキシの保護に用
いられるＴＢＤＭＳ基に対しで選択的である。従って、
不斉中心１における立体配置が１＜またはＳのいずれか
であり、ＲおよびＲ１が前記定義のとおりである式（工
１）で示される本発明の単位を含む同様の基を選択した
ペプチドに導入することは、米国特許第４４２４２０７
号においで最明に達成されたが、かかる導入をするため
の化合物（丁、）の予期せぬ利点は、前記文献からは明
らかでない。即ち、式（１１）の化合物は、ポリマーに
支持されたペプチド合成法（米国特許第４４２４２０７
号、第１１列〜１７列、実施例以降）および液相ペプチ
ド合成法の両方に関する有利な合成法においで容易に反
応する。

これらは、公知の標準的方法により、本発明のレニン阻
害物質に変形され得る。例えば、カルボン酸部分は、ジ
シクロへキシルカルボジイミド（ＤＣ：Ｃ）／　ｌ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（ＨｏｌＳＴ）　　等の標
錦的カップリング条件を用いで、適当に保護したアミノ
酸またはペプチドのアミン末端と縮合され得る。得られ
たペプチドのＢＯＣ保護基は、５０９６１−リフルオロ
酢酸（Ｔ　Ｆ　Ａ　）　／Ｃ［−１２Ｃ１２で選択的に
除去され、得られたアミノ末端を、標べ（的カップリン
グ条件を用いて再び適当に保護したアミノ酸またはペプ
チドのフリーなカルボキシル基と縮合させる。得られた
保護されたペプチドは、用いた保護基に関する標票的条
件を用いて保護基を除去し、また要すれば、弱酸（例え
ば、希酢酸）、５０９６　トリフルオロ酢酸、またはフ
ッ素イオン（例えば、ＨＦまたはｎ　Ｂ　ｕ　４Ｎ　十
Ｆ　　）を用いて、ＴＢＤＭＳ　アルコール保護基を除
去する１、これらの縮合に用いるアミノ酸またはペプチ
ドの選択は、最終生成物である所望のレニン阻害物質の
構造に基ついでいる。これらは、米国特許第４４２４２
０７号に記載されているが、より好ましい阻害物質は、
本発明の新規な阻害物質である。

一般に、発明、明の製造方法は、以下の様にしご実施す
る。

式（１１）のアミドを、チャートＡ、反応工程図（Ｅｌ
に示スように、Ｌ−２ピロリジンメタノールを適当な酸
の活性化誘導体でアシル化することにより調製する。こ
の反応においで有用な活性化誘導体は、ハロゲン化物お
よび無水物であって、これらは、所望により、反応にお
いで生成した酸を消費するための等はの第三級アミン、
例えば、トリエチルアミン、ピリジンまたはＰ−ジメチ
ルアミノピリジンとあわせで用いることができる。ある
いは、アシル化は、１．１′−カルボニルジイミダゾー
ルまたはジシクロへキシルカルボジイミド等の縮合剤を
用いて行なうことができる。本反応に関しＣ有用な非プ
ロトン性溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＮＦ。

ジオキサン、エーテル、ＣＦ【２ＣＩ！２およびピリジ
ンが挙げられる。窒素の選択的アシル化がうまくいかな
い場合は、Ｎ、０−ジアシル化生成物は、エタノール、
水、アセトニトリル等の溶媒中で、反応工程図（Ｉｏ）
に示す様にしＣ調製し、反応工程図（Ｉ２）に示す様に
、第２段階で塩基、例えば、水酸化ナトリウムまたは水
酸化カリウムで加水分解して、式（ｎ）で示される化音
物を得る。

チ１−−１・１３、反応工程図（ＩＩ）に示した式（Ｖ
）および式（Ｖｌｌ　）で示される化合物の製造は、一
般に以−１臼こ示す各工程の説明に従つ０行なわれる：
二［程（Ｉ） アセチレン系アルコール（Ｉ［）の（Ｅ）オレフィン（
ＩＶ）への還元は、液体アンモニア中アルカリ金属（Ｎ
ａ、Ｌｉ）の反応〔エイ・ジエイ・バーチ、フォータリ
ー・レビューズ（Ａ、　Ｊ、Ｂｉｒｃｈ。

Ｑｕａｒｔｅｒｌｙ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　）　、■、６９
　（１９５０）参照〕または、ジエチルエーテル、ＴＨ
Ｆまたはジオキサン等の溶媒中水素化アルミニウム、例
えば、水素化アルミニウムリチウムの反応のいずれかに
より行なわれる。

工程（１１）および（【Ｖ） アリル系アルコールは、トリフェニルホスフィ７／ｆｌ
Ｘ化／ｌｊ；Ｌ　　）リフ上ニルホスフィン／Ｎ−ブロ
モスクシンイミド、または三臭化リンなどのリン試薬の
１つにより、転位することな（、対応する臭化物に都合
よく転換される。アセトニトリル、塩化メチレンまたは
ベンゼンなどの溶媒が、この反応に１３！ｉｌＬ　Ｃ有
用である。。

工程（ｉｆｆ） アセチレン系アルコール（ＩＩＩ）は、水素および修飾
パラジウム／炭酸カルシウム触媒（リンドラ−触媒）で
都合よ＜（Ｚ）−アルケン（Ｖｌ）に還元される。メタ
ノールまたはエタノール等の溶媒がこの反応に適しでい
る。キノリンは、（Ｚ）−オレフィンへの選択的還元を
コントロールするために用い得る。

Ｒ，がインプロピルである反応工程図（Ｕ）の式（ｌＩ
［）の出発物質は、市販の４−メチル−１−ペンチルか
ら、同様の反応に関しＣ一般的に知られでいる反応につ
いて適当な条件を用いて１反応工程図（１１）に示す様
に、臭化エチルマグネシウムおよびホルムアルデヒドと
の連続的反応により得られる。

しかし、Ｒ１がフェニルである式（ＩＩＩ）で示される
出発物質は、ダブリュー・ジエイ・ベイレイおよびイー
・ツギワラ、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサイエテイー（Ｗ、　Ｊ、１３ａ口ｅｙ　ａｎｄＥ
、　Ｆｕｇｉｗａｒａ、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、
）７７．１６５（１９５５）：　　および、ジー・デュ
ポンら、プルタン・デ・ンシエテ・シミク・フランセ（
Ｇ、Ｄｕｐｏｎｔ、　Ｃｔ　ａｌ、。

Ｂｕｌｌ、Ｓｏｃ、　Ｃ：ｈｉｍ、　Ｆｒａｎｃｅ　）
　、　８１６　（１９５４）の方法に従って、反応工程
図（Ｒ２）に示されるようにしで調製することができる
。

一般的に、反応工程図（１１［）の種々の工程（Ｉ）〜
（ＩＸ）に示す反応は、Ａ、　Ｂ、　ＣまたはＤの文字
を無視して同じローマ数字で示される各１程に応用し得
る。該化合物間の差異、およびＡ、Ｂ、ＣまたはＤの文
字で示した工程間の差異は、次に示す各工程についで記
載する条件に影響を及ぼさない二工程（Ｉ） 化合物（■）のジアニオンは、室温（１８〜２５℃（浴
温））にて、−ｒ　ｔ−ｉ　Ｆ中、２当量のリチウムジ
イソプロピルアミドを用いて調製される。次いで、２当
量のヘキサメチルホスホルアミドで処理し、−７８°Ｃ
（浴温）に冷却し、アルキル化試薬（Ｖ）または（■）
で処理する。この反応は、基本的にはディー・エイ・エ
バンスら、テトラヘドロン・レターズ（Ｄ、Ａ、　Ｅｖ
ａｎｓ、　ｅｔ　ａｌ、、　ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬ
ｅｔｔｅｒｓ）、２１．４２３３（１９８０）により記
載されているようにして行ない、圧倒的に（２Ｓ）生成
物を得る。

工程（１１） 二重結合の７スヒドロキシル化は、酸化剤としてトリメ
チルアミンオキシドを用いて、四酸化オスミウムを触媒
に用いた酸化反応により行なう。

Ｎ−メチルモルホリンオキシドなどの他の第三級アミン
オキシドも、この目的のために用い得る。

カラムクロマトグラフィーによる異性体の分離は、この
段階で行なう。

工程（＋＋１） 式（ＩＸ）のＬ−２−ピロリジンメタノールアミドを酸
で触媒されたＮ−，０アシル転位により加水分解して、
ラクトン（Ｘ）を得る。この反応において、種々の鉱酸
および水性溶媒を用いることかできる。

工程（ＪＶ） アルコールを脱離基にかえ、立体化学的に反転すること
が必要である。リン系試薬、例えば、円１３Ｐ／Ｃｘ４
、Ｐｈ５Ｐ／Ｂｒ２、Ｐｈ５Ｐ／ＮＢＳおよび（Ｍｃｚ
Ｎ　）　３１’７ＣＣＩ４　　は、この変換について特
に適している。ＣＣ１４（過剰）、ＣｌＩ２０ｅ２、Ｃ
Ｉ（３ＣＮ、Ｐｈ１ｌすどの溶媒を用いることができる
。総説としては、ビー・アール・カスドロ、オーガニッ
ク・リアクションズ（Ｂ、ＲｏＣａｓｔｒｏ、　Ｏｒｇ
、Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　）　２９．１（１９８３）参照
。

工程（Ｖ） 置換反応は、ＤＭＦまたはＤ〜ＩＳＯ等の溶媒中１当量
以上のアルカリ金属アジド（Ｌ　Ｉ　Ｎ３、ＮａＮ３、
Ｉ（Ｎ３）を用いて行なわれる。３０〜９０℃の反応温
度が要求される。

工程（Ｖｌ） アジドの還元は、アルミニウムアマルガムを用いるか、
好ましくは接触水素添加により行なわれる。種々の触媒
、例えばｌ）ｄ／Ｃ、１″ｔ　／　０２またはラネーニ
ッケルを用いることができる。本発明者らは、修飾パラ
ジウム／炭酸カルシウム、即ちリンドラ−触媒を用いた
。メタノールまたはエタノール等の溶媒が適している。

工程（■） アミ７基は、標準的な条件下でｔ−ブトキシカルボニル
（ＢＯＣ）誘導体に転換される。標準的な条件としては
、窒素雰囲気下、室温にて５％ＭｅＯＩＩＣＩＩ２（４
２ヲ用イタシ！Ｊ　ｔｙ　）ｆ　ル上’ｌ−Ｌ　Ｃテ、
ニンヒドリンを吹きつけて、反応が完了したと判明する
のに必要な時間のことを意味する。２５℃にて、’ｒｕ
Ｆまたはジオキサン等の溶媒中ジー１−プチルジカルボ
ネートと反応させてもよい。

工程（■） ラクトンは、希アセトニトリル／水中アルカリ金属水酸
化物を用いてエピマー化することなしに加水分解される
。得られた混合物を濃縮し、凍結乾燥して、無水アルカ
リ金属塩を得る。あるいは、液塩の冷水性溶液を希ＫＨ
５Ｏ４で酸性化してもよい。得られた酸を濾過または適
当な溶媒で抽出して単離することかできる。化合物（Ｘ
Ｖ）に対応する塩または酸を工程（ＩＸ）で用いること
ができる。

工程（ＩＸ） 化合物（ＸＶ）を、ＤＭＦ中２５℃にてこの反応に関し
て標準的な条件下で、塩化【−ブチルジメチルシリルお
よびイミダゾールと反応させて、ｔ−プチルジメチルン
リルエーテルおよびエステルを寿る。該エステルをメタ
ノール中に２ＣＯ３テ選沢的に加水分解し、得られたカ
リウム塩を希ＫＨ３０４で酸性化して、酸（Ｉ）を得る
。

工程（Ｘ） 化合物（ＸＩＳ　）および（ＸＣ）のメタンスルホン酸
塩（メシレート）誘導体を標準的条件下（０℃にてＣ■
２Ｃｅ２中塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミ
ンを用いる）で調製する。

［程（ＸＩ） ｌ　シｌ／　−ト（ＸＶＩＢおよびＣ）のアジド（Ｘ［
ＢおよびＣ）への転換は、工程（Ｖ）と同様にして行な
われる。

ＥｌｏＦｌｌ　　が　　　Ｌｅｕ甲（ＣＨ［：ＯＨ］Ｃ
Ｈ２）Ｖａｌ　　（ＬＶＡ）である不発明の化合物とし
ては、 Ａｃ−Ｔｒｐ　（ＣＨＯ）−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ−
Ｌｅｕ’ｉ’　（ＣＨ［ＯＨ］ＣＨ２）Ｖａｌ−Ｖａｌ
−Ｔｒｐ（ＣＨｏ）−Ｈｌ２［１３３］；　　オｘ　ヒ
ＡＣ−Ｔｒｐ（ＣＨＯ）−Ｆ’ｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈ１Ｓ−
Ｌ　ｅｕ’ｉ’　（Ｃ１ｌ［ＯＨ］ＣＨ２）Ｖａｌ−１
１ｅ−ＩＪＨ２［１３１１］　が挙げられる。

”１０ＦｌｉがＰｈｅ’ｌ’（ＣＨ２Ｎｌ（）ＰＭであ
るものとしては、ｋ６−Ｔｒｐ　（Ｃ）１０）−Ｐｒｏ
−Ｐｈｅ−Ｈｌ　５−Ｐｈｅ９　（ＣＨ２ＮＨ）　Ｐｈ
ｅ−Ｖａｌ−Ｔｒｐ（ＣＨＯ）−Ｈｌ２　［１３５コ。

Ａｃ”Ｔｒｐ　（Ｃ１（Ｏ）−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ！
−Ｐｔｔｅ’ｌ’　（Ｃ）（２ＮＨ）　Ｐｈｅ−Ｖａｌ
−Ｔｙｒ−ＩＪＨ２［１３６］。

Ａｃ−Ｔｒｐ（ＣＨＯ）−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ−Ｐ
ｈｅ’Ｆ　（ＣＨ２ＮＨ）Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ
（ＣＨＯ）−Ｈｌ２［１３７］。

Ａｃ−Ｔｒｐ　（Ｃ）１０）−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ　（Ｃ）
１０’）−）１ｉｓ−Ｐｈｅ’Ｆ　（ＣＨ２ＮＨ）ＰＭ
−Ｖａｌ−Ｔｒｐ（ＣＨＯ）−Ｈｌ２　Ｃ１３８］　＊
Ａ（！−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨＯ）−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｌ
ｓ−ＰｈｅＹ　（ＣＨ２ＮＨ）Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔ
ｒｐ（ＣＨｏ）−Ｈｌ２［ｔ３９］。

Ｈ−Ｄｒ−Ｔｒｐ＜ＣＨＯ）−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ
−Ｐｈｅ’Ｆ（Ｃｍ２ＮＨ）Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−
Ｈｌ２　［１４０コ。

ａｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＣＨＯ）−Ｐｒｏ−Ｐｈｉ−Ｈｌｓ
−ＰｈｅＹ（ＣＨ２ＮＨ）Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｎ
Ｈ２Ｃ１４乱 Ａｃ−Ｔｒｐ（ＣＩＯ）−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｌａ−Ｐ
ｈｅ’ＩＩ（０Ｍ２ＮＨ）Ｐｈｅ−１１ｅ−Ｈｌ２［１
牧コ。

Ａｃ−Ｔｒｐ（ＣＨＯ）−ＰｒＯ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ−Ｐ
ｈｅｖ（ＣＨ２ＮＨ）ＰｈｅｈＤ（ｌｅ−ＮＨ２Ｃ１４
３コ。

ｆ（−Ｔｒｐ（ＣＨＯ）−Ｐｒ−０−ＰＭ−Ｈｌｓ−Ｐ
ｒｅ！’（Ｃ）ｆ２ＮＨ）Ｐｉ）ｅ−１１ｅ−Ｈｌ２［
”１４ｔｌ］。

Ａｃ−Ｔｒｐ（ＣＨＯ）−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ−Ｐ
ｈｅψ（０Ｍ２ＮＨ）Ｐｉｔｓ−Ｈｌ２［ＩＪＪ５］。

およびＡｃ−Ｔｒｐ（ＣＨＯ）−Ｐｒｏ−Ｈｌｓ−Ｐｈ
ｅψ（ＣＩ２ＮＨ）Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｈｌ２が挙げられ
る。

”１０’ｌｌがｔ、ｅｕｖ　（ＣＨ２ＮＨ）Ｖａｌ　　
である本発明の化合物としては、 ＡＣ−Ｔｒｐ（ＣＨＯ）−ＰｒＯ？（ＣＨ２ＮＨ）Ｐｈ
ｅ（ａ−Ｍｅ）−Ｈｌｓ−Ｌａｕマ（ＣＩ４２ＮＨ）Ｍ
ａｌ−１１ｅ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ−０Ｈｌ”１ｌ１７
３゜ａｃ−’ｒｒｐ（ＣＨＯ）−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ＝Ｈ１
！−Ｌｅｕ’Ｆ（ＣＩ４２ＮＨ）Ｖａｌ（ｌｅ−Ｔｙｒ
−Ｄ−Ｌｙｓ→Ｈ［１１１８］。

Ｈ−Ｔｒｐ（ＣＨＯ）−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｌ３−Ｌｅ
ｕ’Ｆ（ＣＨ２ＮＨ）Ｍａｌ（ユｅ−Ｔｙｒ−Ｄｒ−Ｌ
ｙｓ−ＯＨ［１４９コ　カ”ｌｌ’ラレル。

”１０”１１がＳＣａである不発明の化合物としては、
ＡＣ−Ｔｒｐ（ＣＨＯ）−ＰｒＯ’ｉ’（ＣＨ２ＮＨ）
−Ｐｈｅ−Ｈｌ３−３ｅａ（ユｅ−Ｔｒｐ（ＣＨＯ）−
０ＣＨ３゜ Ａｃ−Ｔｒｐ　（ＣＨＯ）−Ｐｒｏｖ　＜ＣＨ２ＮＨ）
−Ｐｈｅ−Ｈｉ　Ｓ−５ｔａ−Ｉ　１ｅ−ＡＭＰ　。

Ｈ−Ｔｒｐ（ＣＨＯ）−ｐｒ’ｏ’ｉ’（ＣＨ２ＮＨ）
−Ｄ−Ｐｈｅ（ａ−Ｍｅ）−Ｈｌｓ−５ｔａ−１１ｅ−
Ｈｌ２　Ｃ１５７コ。

Ａｃ−Ｔｒｐ（ＣＨＯ）−ＰｒＯ’Ｆ（ＣＨ２ＮＨ）−
Ｐｆｉｅ（ｃ−Ｍり−Ｈ１５−５ｔａ−１１、ｔｓ−Ｈ
ｌ２［１６０１゜ ＡＯ−Ｔｒｉ）（ＣＨＯ）−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｌ３−
３ｔａ−ＧＩＹ−ＮＨ２＊　オヨヒＡＯＰＴｒｐ（ＣＨ
Ｏ）−ＰｒＯ−ＰＭ−Ｈｌ３−３ｔａ−Ｈｌ２が挙げら
れる。

”ｌ　ＯＦｌ　１が８Ｌａ（Ｈｌ２）である本発明Ｏ化
合物としては、 が挙げられる。

さらに、本発明のレニン阻害性ペプチドは、Ｎ−アルキ
ル［ｌｉｓ、好ましくは、レニン阻害性ペプチドの６位
にＮ−メチル１ｌｉｓ　、および９位に１−ホルミル°
ｌ″ｒｌ）の両方を含有し、さらに、（Ｌ）Ａ６として
ｌ−ホルミルｒｒｐ、およびｔ２）　ｌ）９としてＮ−
アルキルｌ１ｉｓ　、好ましくはへ一メチルＨｉ　ｓを
有スる化合物を含む。

＋ｉｉｌ　”ｉ己のＮ−アルキル Ｔｒｐを有する化合物の例としては、 Ａｃｌ”Ｔｒｐｌ’ｒｏｌ’ｌｌｅＮ＞ｆｉｌ　ｉｓＬ
ｃｕ　ψ（Ｃｌｌ（０１１）　Ｑ−１　２）Ｖａｌｌｌ
ｅＮＨ　２Ａ　ｃ　ｌ’ｒｒｐ　ｌ’　ｔ　ｏ円１ｅＮ
〜■１ｉｓＬｅｕψ（Ｃ１１ｊＯｔｌ）Ｃｌ１２）Ｖａ
ｌｌｌｅＡＭＰ（１６３）および Ｂｏｃｌ’−ｒｒｐＰｒｏＰｈｅＮＭｌｌｉ　ｓＬｅｕ
ψ（ＣＨＦＯｆすＣＨ２）　Ｖ　ａｌ　ＩＩ　ｅＡＭＰ
か挙げられる。

式（１□）の中間体化合物は公知の化合物、例えば、ｆ
ｉｉＪ記欧州公開特許第４５１６１号および第５３０１
７号、ならびに米国特許第４４２４２０７号の化合物を
、前記特許に記載の方法または公知の方法で調製するの
に用いられる。さらに、式（　Ｉｌ）の化合物は修飾さ
れてもよく、式（Ｉ）の化合物のＣ末端またはＮ末端部
分に適当なアミノ酸を導入することにより調製される新
規化合物を含む。これらのアミノ酸は、Ｄ−またはＬ−
の立体配置を有し、鎖長は、式（■、）の化合物のＮま
たはＣ末端に添加されるアミノ酸の数によって変わり、
天然のペプチド配列、即ち、米国特許第４　４　’２　
４　２　０　７号（こ示される同様の部分の左のＰｒｏ
ｐＨｃＨｉｓを有さないレニン阻害特性を有することが
判明している新規ポリペプチドを提供する本発明におい
ては、いかなる曳数の隣接するアミノ酸も含まれる。言
い換えれば、アミノ酸Ｐｒｏ　１Ｐｈｅ％Ｈｉｓの各々
は、他の適当なアミノ酸と置き換えることができ、同様
の新規ポリペプチドが得られる。例えば、Ｐｌｘｅは、
７’　ヒＦ　ａ　Ｐｌｔｅ　、　’ｌ″ｙｒ　、　Ｔｒ
ｐまり１．ｔ　４　−　ＣＣＰｈｃと置き換えることが
でき、Ｐｒｏは、△３，　４　−　Ｐｒｏ、４−ヒドロ
キソＰｒｏおよびチアゾリジン−４−カルボン酸と置き
換えることができる。さらに、アミドの窒素をメチルま
たはエチルでアルキル化して所望のペプチドに代謝安定
性を付与することが有利であるかもしれない。Ｎ−末端
アミノ酸は、酢酸、イソ酪酸、イソ吉草酸、ヒドロケイ
皮酸、プロピオン酸、安息香酸、α−フェニル酢酸等の
カルボン酸でアシル化し得る。Ｃ末端アミノ酸は、誘導
体を得て、低級アルカノールのエステル、およびｎが炭
素数２〜５に限定されるようなＮＨ３、Ｎｌ−１。−Ｃ
ｌ１３　、Ｎｌ１３−Ｅ　ｔ　　、ＮＨ２−Ｃ１１２Ｃ
１１２Ｎ（Ｃ［（３）Ｃｌ１３　、　ＮＨ２（ＣＩ（２
）ｎ−ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）　ｎ−ＮＵ−Ｃ（−ＮＨ
）−ＮＨ２などのアミンのアミドを得る。

式ＣＩ）の化合物の類似物質を、米国特許第４４２４２
０７号に記載の方法、または本明細書に記載の方法のい
ずれか、あるいは、ペプチド合成の分野で公知の方法に
より、ペプチド類似物質に導入する。式（ＸＸ１）、（
ＸＸ１ｏ）の新規ペプチドの場合、ペプチドそれ自身ま
たは種々の可能な保護された形態が本発明の範囲に含ま
れる。

種々のポリペプチドをアルキル化して安定化されること
か判明しているか（前文参照）、ｌζ４か炭素数１〜５
のアルキルである前記Ｄ９の条件を満たす２価のＸＬ３
ｑ）　Ｎのメチル化により、驚くべき、予期吐ぬ結果か
得られることが新たに判明した。

このタイプの好ましい化合物は以下のとおりである： まず第一に、ＸＬ３かＮＵ−アルキル化ヒスチジンであ
るのが好ましく、ＮＵ−メチル化ヒスチジンであるのか
さらに好ましい。

この特性を有するより好ましい本発明の化合物としては
、 （１）　　Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＰＪｆｖｌｌ−１
ｉｓ−ＬＶＡ−１　１ｅ−＃ｖｉＰ　；（２Ｊ　　Ｂｏ
ｃ−Ｐｂｅ−ＮＩｖＢＩｉｓ−ＬＶＡ−１　１ｅ−ＡＭ
Ｐ　；が／ｐげられ、このうち前者の化合物が最も好ま
しい。

フラグメントＸＬ工を含有する化合物は、２−ヒドロキ
シ酸から得ることができる。２−ヒドロキシ酸の数種の
合成法は、アール・ニシザヮら、ジャーナル・オブ・メ
ディカル・ケミストリー（ｌ（。

Ｎｉｓｈｉｚａｗａ，ｅｔ　ａｌ．、　Ｊ．〜ｉｅｄ．
ｃｈｅｍ．　）、２０：５１０（１９７７）ｉアール・
ガンボニら、テトラ−＼ドロン・レターズ（　Ｒ．　Ｇ
ａｍｂｏｎｉ　、　ｅｔ　ａｌ　、、　Ｔｅ【、　Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ　）、２６：２０３（１９８５）；　　エイ
チ・ノー・ブラウンら、ジャーナル・オブ・アメリカン
・ケミカル・フサ文献中に記載されている。

Ｌ−フェニル酢酸等の２−ヒドロキシ酸のいくつかは市
販品を入手し得る。実施例（Ｃ６１）のＳ−３−（１−
ナフチル）乳酸の調製に用いた方法は、Ｎ　ａ　Ｎ０２
を２．５Ｎ中Ｌ−３−（１−ナフチルアミン）に添加す
る方法である。二回の反転か起こり、Ｓ−３−（１−ナ
フチル）乳酸が得られる。

アミノ酸出発物質が入手できない場合には、アール・ニ
ンザワら、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリ
ー（Ｒ，ＮｉＮ１５ｈｉｚａ、ｃｔ　ａｌ、、　Ｊ、Ｎ
１ｅｄ。

Ｃｈｅｎす、２０：５１０（１９７７）Ｃｌ）方法１１
４イテＲ，５−２−ヒドロキシ酸を得る。次いで、鎖酸
のラセミ体を、キシルなアミン、例えばＬ−プロリノー
ル、またはＬ−プロリ／−ルシリルエーテルとカップリ
ングし、異性体をクロマトグラフィーで分離することに
より分割し、次いでアミド結合を加水分解して、所望の
キシルな２−ヒドロキン酸ヲ得る。２−ヒドロキシル基
をＡＣ２０およびピリジンでアセチル化して、０−アセ
チル化酸を得、これをＤＣＣまタハＤＥＰＣオヨヒｃ）
１２Ｃｅ２中１！、１３Ｎを用いて、Ｈｉ　ｓ　（Ｔｏ
リーＬｅｕψ（ＣＨ（０）１　）０１２　）　Ｖ　ａ　
ｌ　　１１　ｅ−ΔＭＦ’などの中間体とカップリング
させる。次（Ａで、トシル保護基を１−１０　Ｂ　Ｔお
よびＭｅＯＨを用いて除去してもよい。２−ヒドロキシ
酸も、２当量の−ｒ　Ｉｉ　Ｆ中ＮａＨ，次いで塩化カ
ルバモイルまたはカルバモイルイソシアネートを用いて
除去し、塩化ジエチルカルバモイルを用いた場合につい
ては例えば（ＣＦ３ＳＯ３−Ｉ２）２Ｎ−■−Ｌニー０
１−１などの中間体を得る。

これを次いで前記の様にしてペプチド中間体とカップリ
ングさせる。新規アミノ酸である上、キモトリプシンの
加水分解に対する耐性も、ティー・エイ・ンユタイツ、
アール・ヘンダーソンおよびディー・ブロク、ジャーナ
ル・オブ・モレキュラ番バイオロジー（ｒ、Ａ、５ｔｅ
ｉｔｚ、　Ｒ，Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ、　ａｎｄＤ、Ｂｌ
ｏｗ、　ＪｏＭｏｌ、　Ｂｉｏｌ、）　、　４６　：３
３７〜３４８（１９６９）ｉこおいて記載されている如
く、期待できる。

この基を有する好ましい本発明の化合物としては、 ０−ＡＣ！−５−ＮＬＡ（１）−Ｉ１５−Ｌｅｕ’ｉ’
ＣＣＩ（（０Ｈ）ＣＨ２］Ｍａｌ（ｌｅ−ＡＭＰＯ−Ａ
ｃ−Ｒ−ＮＬＡ（１）−Ｈｌｓ−ＬｅｕｙＣＣＨ（ＯＨ
）ＣＨ２コＶａｌ−１１ｅ−ＡＭＰＨ−３−ＮＬＡ（１
）−Ｈｌｓ−Ｌｅｕ・ｒＣＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２コＭａｌ
−１１ｅ−ＡＭＰ（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ−Ｃ（０）−５
−ＮＬＡ（１）−Ｈｌｓ−Ｌｅｕ’ｌ’ＣＣＨ（ＯＨ）
ＣＨ２］Ｍａｌ−１１ｅ−ＡＭＰ Ｏ−ＡＣ−５−ＰＬＡ−Ｉ１３−Ｌｅｕ’ｉ’［：ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨ２］Ｖａｌ−１１ｅ−ＡＭＰＴｂａ−３−
ＰＬＡ−Ｈｌｓ−５ｊａｔ、ｉｎｅ−１１ｅ−ＡＭＰＯ
−Ａｃ−３−ＮＬＡ（１）−Ｉ１３−Ｌｅｕ’ｌ’［：
ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２コＶａｌ−ＭＢＡＨ−ＰＬＡ−Ｈｌ
ｓ−５ｔ、ａｔ、４ｎｅ−１１ｅ−ＡＭＰＯ−Ａｃ−Ｐ
ＬＡ−Ｈｌｓ−５ｔ、ａｔ、Ｌｎｅ−１１ｅ−ＡＭＰＯ
−Ａｃ−ＰＬＡ−Ｈｌｏ−Ｓｔ、ａｔ、１ｎｅ−１１ｅ
−Ｐｈｅ−ＯＣＨ３Ｈ−ＰＬＡ−Ｈｌｓ−Ｌｅｕｖ［：
ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２］Ｖａｌ−１１ｅ−ＡＭＰＯ−Ａｃ
−Ｒ−ＰＬＡ−Ｈ１ｓ−ＬｅｕＩＦ　［：ＣＨ（ＯＨ）
ＣＨ２］Ｖａｌ−１１ｅ−ＡＭＰＯ−ＡＣ−ＰＬＡ−Ｉ
１３−Ｌｅｕｌ’［：ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２］Ｖａｌ−１
１ｅ−ＢＰＡ（１１ｘの本発明に含まれる化合物として
は、Ａｃ−ＦＴｒｐ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＮＭＨｌｓ−３
ｔａｔｉｎｅ−Ｎｌ２゜Ａｃ−ＦＴｒｐ−Ｐｒｏ−Ｐｈ
ｅ−ＮＭＨｌｓ−ＬＶＡ−Ｎｌ２゜Ａｃ−ＦＴｒｐ−Ｐ
ｒｏ−Ｐｆｉｅ−Ｈｌｓ−ＬＶＡ−Ｎｌ２゜Ａｃ−ＮＬ
ＡＩ　−Ｆｌｉｓ−ＬＶＡ−ＣＭＡ。

ＤＥＣ−ＮＬＡＩ−Ｈｌｓ−ＬＶＡ−ＣＭＡが挙げられ
る。

本発明の最も好ましい化合物は、Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−Ｐｌ
ｉｅ−陽肝５−ＬＶＡ−１１ｅ−蔀ＩＰのクエン酸塩で
ある。

好ましい具体例 以下の製造例および実施例により本発明を説明する。特
に記載がなければ、製造例は、反応工程図（ｎ）、およ
び反応工程図け）および＜ｍ）の種々の文字を付した工
程に示した対応する工程の例である。例えば、製造例（
１）は、反応工程図（ＩＩ）の工程（Ｉ）に対応し、製
造例（ＩＡ）は、反応工程図（ＪＩＩＡ／Ｂ　）の工程
＜　ＩＡ）に対応する。

本発明において、 Ｐｈはフェニル ＤＣＣはジシクロへキンルカルボジイミドＢＯＣは劃−
ブトキシカルボニル ｌ″ｕｔｎｉｓはＬ−ブチルジメチルシリルＴＦＡはト
リフルオロ酢酸 〜１またはｍｏｌはモル ’ｎ　ｌ　ｔ；はテトラヒドロフラン ＴＬＣは薄層クロマトグラフィー ＥｔＯＡｃは酢酸エチル リンドラ−触媒とは、修飾した５％パラジウム／炭酸カ
ルシウム触媒であって、エンゲルハード・インダストリ
ーズ（Ｅｎｇｅｌｌｌａｒｄ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ　
）より入手し、還元反応に用いる ＤＭＦはジメチルホルムアミド ｐ−−ｒｓＡ塩にＬ　ハラトルエンスルホン酸塩ＭＳは
質量スペクトル ＩＲは赤外スペクトル 酷瓜は核磁気共鳴 ０１）ＬＣは高圧液体クロマトグラフイースケリーソル
ブＢはメルクインデックス第１０版に定義さ・れている
とおり Ｍｅ　はメチル ＡＭＩ’は２−（アミノメチル）ピリジニルＳｔａは、
構造式表に示すスタチン Ｔｏｓはｐ−１−ルエンスルホニル １３０？ｖｌはベンジルオキシメチル ｌＳｚ　はペンジノＶ くさび形の線は、化合物ののっている紙面に対して紙面
の上方に結合がのびていることを示す点線は、化合物の
のっている紙面に対して下方に結合がのびていることを
示す セライトは濾過助剤 １Ｌｌｌ）は公知のレニン阻害性ペプチドである式：％
式％ で示される構造を有する化合物を意味するまた、本明細
書中、特に表Ａにおいて、Ａｂｓはその基が存在しない
ことを意味する八Ｅｌ’は２−（２−ピリジニル）エチ
ルアミノＡＳｔａ　は３−アミノ−３−デオキシスタチ
ンＡｔ１ＰＰＡ　　は（３５，４５）−４−アミノ−３
−ヒドロキシ−５−フェニルペンタノイル ＢＰＡはＮ−ベンジル−４−ピペリジニルアミノＢｌａ
は２−オキシ−４−フェニルペンタノイルのラセミ体 Ｂｏｃはオーブトキシカルボニル α抗はシクロヘキサメチルアミド ■）月）は３−アミノアラニル ０円ＩＣはＤ−１’１ｓｅ ＤＥＣはジエチルカルバモイル（Ｅｔ２Ｎαμ）ＤＮ　
ａ　Ｉ　２は３−（２＋７＋ル）　−Ｄ−７ラニルｎ Ｆ　Ｉ　Ｉ込は２−（Ｎ　−ホルミル−３−インドリル
）エチルアミノ １’ｒｒ　ｐはＮ　−ホルミル−”Ｉ’ｒｐ　（Ｔｒｐ
　（ＣｔｌＯ）とも略す） ｎ Ｆ”ｌ’ｒｐＤはＮ　−ホルミル−Ｄ　−Ｔｒｐｌ−１
ｙｐ　ｌ；！　４−に−１−”ロキシプロリニルｌ°則
ＩＣはホモｌ’ｈｃ　、即ち、（リー２−アミノー４−
フェニルブタノイル ＩＢＡはインブチルアミノ １１１１は「還元されたインロイシル」、即チ、カルボ
ニル基カー〇−１２−に還元されたインロイシルＬｅＲ
は「還元されたロイシル」、即ち、カルボニル基カーＣ
１１２−に還元されたロイシルＬＲＶはＬｅｕψ（ＣＨ
２ｆ’ｌｌ（）Ｖ　ａＩＬＶＡは４位の炭素（ヒドロキ
シル基を有する炭素原子）が５の立体配置であるＬｅｕ
ψ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２）Ｖａｌ　ＬＶＡ４Ｒは４位の
炭素の立体配置か艮である以外はＬＶＡと同じである ＬＶＡｆｖＬＥは”Ｖａｌ“のカルボニル基がヒドロキ
ンメチルに還元されメチル化されている（従って一価で
ある）以外はＬＶＡと同様である Ｍ１％Ａは（Ｓ）−（−）−２−メチルブチルアミノ１
’１１１＝：Ｃはメタンスルホニルエトキシカルボニル
（ｈｔｓｏｃ） Ｎ・口１はＮ−メチルイソロインル ｈｉ円１Ｃはα−メチル−１’ｈｅ ＭＰｒはα−メチル−Ｐｒ。

ＭＳＡは２−（メタンスルホニル）アセチルＭｓＰは３
−（メタンスルホニル）プロピオニルＮａ１ｌは３−（
１−ナフチル）アラニルＮ；１２は３−（２−ナフチル
）アラニルＮ＋へ１はメチルアミノ Ｎ１．、Ａ１は（ｓ）−３−（１−ナフチル）ラクトイ
ル／＋＋ｎ−１１＋＋ Ｎ１ａｌは３−（１−ナフチル）ラクトイルのラセミ体 ＮＬＡ　ｌ艮は退）−３−（１−ナフチル）ラクトイル ＮＬＡ２は（Ｓ）−３−（２−ナフチル）ラクトイルＮ
１ａ２は３−（２−ナフチル）ラクトイルのラセミ体 ＮＭＩ−１ｉｓはＮ−メチルヒスチジン（Ｎ（α−１３
）ｌ−１ｉｓとも記される） ＮＭ　Ｐ　ｈ　ｅはＮ−メチル−ＰｈｅＮＰＣはＮ−（
２−フェニルエチル）グリシルＮ０Ａ１は（１−ナフチ
ルオキシ）アセチルＮ０Ａ２は（２−ナフチルオキシ）
アセチル０ＡｃＳ　ｔａｔは０−アセチルスタチンＯＭ
Ｅ　は０ＣＨ３ ＰＡＰはＰｒｏψ（ＣＨ２ＮＨ）Ｐｈｅ、即ち、ｌ”ｒ
ｏＰｈｅ　　の−〇ＸＮＨ−が−ＣＨ２−〇−に置き換
わった基ＰＧＡはピログルタモイル Ｐ　ＩＩＲは［還元されたフェニルアラニル」、即ち、
カルボニル基が一〇Ｆ１２−に還元されたフェニルアラ
ニル 回込は（Ｓ）　−３−フェニルラフトモル円−へ艮は（
Ｉｔ）　−３−フェニルラクトイル。

１１０Δはフェノキシアセチル 円（＋−は円ＩＣψ（Ｃ１１２Ｎｌｌ）　Ｉ”１ｔｃ１
’ｒｌ先は［還元されたプロリル］、即ち、カルボニル
基が−Ｃ１１２−に還元されたプロリル１“ＢＡは【−
ブチルアセチル ’ｌ’ｓｌ’は３−（ｐ−）ルエンスルホニル）プロピ
オニル ３［’Ａは２−アミノ−３−（３−ピリジニル）プロピ
オニル、異性体Ａである。

３１ｅ旧よ２−アミノ−３−（３−ピリジニル）プロピ
オニル異性体Ｂ　（３１ｊＡＩａ（Ｂ）とも略す）であ
る。

２１″１（は２−アミノ−３−（２−ピリジニル）プロ
ピオニル（ラセミ体）　（２１’Ａ１ａ（ｄ、１　）と
も略す）である。

４１）艮は２−アミノ−３−（４−ピリジニル）プロピ
オニル（ラセミ体）　（４１’Ａｌａ（ｄ、ｌ）とも略
す）である。

化学合成はＣの接頭語を用いて表示する。生物学的実施
例はＢの接頭語を用いて表示する。

Ｃ１調製１１ （Ｓ）−１−（３−メチル−１−オキソブチル）−２−
（３−メチル−１−オキソブチル）オキシメチルピロリ
ジン Ｌ−２−ピロリジンメタノール１５．１７．５２（０，
１５モル）およびピリジン２６．５５ａｔｌ（０，３３
モル）のＴ　ＨＦ　２００　ｔａｇ中撹拌溶液を窒素雰
囲気ド、水浴中で冷却し、塩化インバレリル４０．２３
ｍ１（０，３３モル）を、４５分間にわたって滴下する
。１５分後、水浴をはずし、混合物を室温に１８時間作
持し、濾過する。固体を乾燥エーテルで洗浄し、Ｐ液を
真空下で濃縮する。残渣をエーテルに溶解し、冷０．Ｉ
Ｎ塩酸、食塩水、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で
順次洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粘
稠な油を得る。

この物質のＴＬＣ系は、シリカゲル上、２．５％メタノ
ール−クロロホルム １１旧引と上り　スポラトル埼出すＡ−これ９茄留］、
て精製する。沸点１３４〜１３９℃／　０．１　５ｍｐ
Ｈ１０元素分析値、Ｃ０５ＦＩ２□ＮＯ３　　として、
計算値（％）　：　Ｃ，６６、８７　；ＩＩ，　１０．
１０　ｉＪ　５．２０実測値（％）：Ｃ，６６、７２；
Ｅｌ，１０、００；Ｎ．５．２４［ｃｘ］”’＝−５５
°；　Ｉ　Ｒ，ＮＭＲ，ＭＳは化合物（Ｓ）−１−（３
−メチル−１−オキソブチル）−２−（３−メチル−１
−オキソブチル）オキシメチルピロリジンの式と一致し
た。

Ｃ２　調製１。

（Ｓ）−１−（３−メチル−１−オキソブチル）−２−
（ヒドロキンメチル）ピロリジン、ＴＩ、艮はイソプロ
ピル 調製工１からの粗生成物のアセトニｌ−　ＩＪシルア０
ｄ中撹拌溶液を１．０３Ｎ水酸化カリウム２’　０　０
　ｍｇで処理し、室温で１８時間保持する。シリカゲル
上、２．５％メタノール−クロロホルムの系の、す７　
モリブデン酸または過マンガン酸カリウム噴ｔｉ検出に
よるｌ’　Ｌ　Ｃが出発物質のないことを示す。

ついで、真空下で濃縮してアセトニ）　ＩＪ　）しを除
去し、残った水溶液を塩化ナトリウムで飽和し、塩化メ
チレンで３回抽出する。抽出液を希塩化ナトリウムで洗
浄し、硫酸ナトリウムで屹燥し、濃縮する。残渣を少量
のベンゼンで処理し、濃縮し、粗生成物２８Ｉを得、こ
れをエアー・コンデンサーを付したンヨート・バス・カ
ラム中、０．０５　ｍｒｎ［−１１で蒸留し、（Ｓ）−
１−（３−メチル−１−オキソブチル）−２−（ヒドロ
キシメチル）ピロリジンの、沸点１１４〜１１８℃の第
１収量１．４４．ｐおよび沸点１１８〜１２５℃の第２
収量２３．７９を得る。

この物質をＭＳ、ＩＲおよびＮＭＲで分析し、（Ｓ）　
−１−（３−メチル−１−オキソブチル）−２−（ヒド
ロキンメチル）ピロリジンと一致することを６電３忍し
た。〔α］２５＝−５６、ｏｏ。

元素分析値、Ｃ１ｏＨよ。ＮＯ３とじて、計算値（％）
：Ｃ：、６４．８３；Ｈ，１０，３４；Ｎ、７．５６実
測値（％）：　Ｃ，６５，０９ｉＨ，１０，４２ｉＮ、
７．４３Ｃ３調製■１ １−ヒドロキン−５−メチル−２−ヘキシン、１■、１
（１はイソプロピル 窒素＞）囲気下、室ｄ１：ｔにて、３へ１臭化エチルマ
ク不ソウムのエーテルｌ　２１．７ｍｅ（０，３６５モ
ル）およびエーテルｉ　２０　ｍｅの撹拌溶液を１時間
４５分にわたって４−メチル−１−ペンチン３０．０．
ｐ（０，３Ｇ５モル）で滴ド処理し、混合物を室温で１
８時間保持する。反応の完結を示すギルマン・テストは
、かすかに陽性である。小さなフラスコに入れたバラホ
ルムアルデヒド２１．９９　（０，７３０モル）を１９
５〜２００℃で加熱し、ゆっくりとした窒素気流の補助
により、ホルムアルデヒドガスを１時間５０分にわたっ
て反応混合物に通す。

添加後、混合物を５０分間撹拌し、水浴中で冷却し、飽
和塩化アンモニウム水溶液３３０　ｒｎｌおよびエーテ
ル３００　ｍｌで処理する。有機層を分離し、水ついで
食塩水で６Ｌ浄する。この時点て、エマルジョンを破壊
するために、セライト濾過が必要となるかもしれない。

また、反応の間に生成したいずれのホルムアルデヒド市
合体を分解するために、ｉｏ′１３重亜硫酸ナトリウム
水溶液で洗浄することも有用でありうる。水性層をエー
テルで抽出し、合シタエーテル溶液を硫酸マグネンウム
で乾燥シ、濃縮する。残渣を１ｍｍ１−１．ｐで蒸留し
、沸点４６〜４７℃の１−ヒドロキン−５−メチル−２
−ヘキシン３３．３．７を得る。

この物質はＩＲｌＭＳおよびＮ　Ｍ　Ｒで分析した。

元素分析値、Ｃ７ＨＩ３０として、 計算値（％）：　Ｃ，７４，９５ｉＨ，１０，７９実測
値（％）：Ｃ，７３，９６；Ｈ，１０，９１分析の結果
は１−ヒドロキン−５−メチル−２−ヘキシンと一致し
た。

Ｃ４調製工 （Ｅ）−１−ヒドロキン−５−メチル−２−ヘキセン、
ｔｖ、Ｒ１はイソプロピル 自；Ｊ記調製■で調製したアルキン４０．５３．！；’
（０，３６１モル）をＴＨＦ（４００＋＋ｌりに溶解し
、窒素雰囲気下、水素化アルミニウムリチウム２７．５
．９’（０，７２３モル）の−ｒ　Ｉ−Ｉ　Ｆ　１５０
０　ｍｅ中撹拌懸濁液に３５分を要して加える。混合物
をおだやかに３時間加熱する。ノリカゲル上、２０％酢
酸エチル−７クロヘキサンの系の、ヨードで検出を行な
うＴ　Ｌ　Ｃが反応の完結を示す。ついで、水浴中で冷
却し、水２７．５　ｍｅ　（ゆっくりと添加）、１５％
Ｎ　ａ　Ｏ１１および水８２．５ｍｅで処理する。撹拌
を１５分間続ける。固体を戸数し、エチルエーテルで洗
浄する。エチルエーテル溶液を合し、濃縮し、残渣を８
．２朋Ｆｌｙで蒸留して、Ｎｉ点６７〜６８°Ｃの＜ｐ
、Ｙ−１−ヒドロキソ−５−メチル−２−ヘキセン３３
．７９を得る。

この物質をＮ　Ｍ　Ｉζ、ｌ　Ｒ１〜ＩＳで分析した。

元素分析値、Ｃ７１’１ｉ４０として、計算値（％）　
：　Ｇ、７３．６３　；ＩＩ、１２．３６実測値（％）
　：　Ｃ，７３，３５；ＩＩ、　１２．４９分析の結果
は、（Ｅ）−１−ヒドロキシ−５−メチル−２−ヘキセ
ンと一致した。

Ｃ５コＩ■製１［ ＜ｖ、＞−１−ブロモ−５−メチル−２−ヘキセン、Ｖ
、Ｉｔｌはイソプロピル 前記アルコール１６．１４．５’（０，１４２モル）お
よびトリフェニルホスフィン４０．８５　ｇ’（０，１
５６モル）のベンゼン（２５０ｍｌ　）中撹拌溶液を水
浴中で冷却し、反応混合物の温度を４〜８℃に保持しな
がら、５０分にわたり、Ｎ−ブロモスクシンイミド２７
．７２．ｐ（０，１５６モル）で少しづつ処理する。混
合物を浴中で２７分間、ついで、室温で５時間３０分保
持する。シリカゲル上、５％メタノール−クロロホルム
の系を用いる、過マンガン酸カリウム噴霧検出のＴＬＣ
により、出発物質のないことを示すことができ、これに
より、反応時間を短縮できる。得られた懸ｌ蜀液をペン
タン２００　ｍｌと混合し、水浴中で冷却する。固体を
戸数し、ペンタンでよく洗浄する。ｐ液を合し、減圧下
で濃縮する。生成物は非常に揮発性である。

濃縮工程中での損失をさけるため、充分に注意が必要で
ある。残渣を少量のペンタンと混合し、水浴中で冷却し
、固体副生成物をさらに沈澱させ、戸去する。−液を冷
５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３，０，５ＮＮａＯ■−■で２回、つ
いで、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮する。残渣を約２０ｍｍ　ｔ−１ｙで蒸留し、初留０
．５７１ｉと、沸点８４〜８７°ＣのｆＥｌ−１−ブロ
モ−５−メチル−２−ヘキセン２０．８５ｙを得る。こ
の物質の総状率は４０，３〜５５，８％である。

この生成物をＩＲ，ＮＭＲおよび〜Ｉｓで分析した。

元素分析値、Ｃ７Ｈ１３Ｂｒ　　として、計算値（％）
　：　Ｃ，４７，４８ｉｌｌ、　７．４０　；　Ｂｒ　
、　４５．１２実測値（％＞　：　ｃ、４ｇ、ｓｓ　；
Ｈ，７，６２ｉＢｒ、４４．８２分析結果１よ（Ｅ）−
１−ブロモ−５−メチル−２−ヘキセンと一致した。

Ｃ６調製１Ａ （Ｓ）−１−（（２５，４Ｅ）−２−イソプロピル−７
−メチル−１−オキソ−４−オクテニル〕−２−（ヒド
ロキシメチル）ピロリジン、■Ａ、λ１はイソプロピル 窒素雰囲気下、ドライアイス−アセトン浴中でジイソプ
ロピルアミン３０．０９＃＋＃（０，２１４７モル）の
乾燥Ｔ　ＨＦ　７５　Ｒｅ中撹拌溶液を冷却し、１．６
Ｍｕ−ブチルリチウム１３４．０ｍ１（０，２１４４モ
ル）で２９分間にわたり処理する。混合物を浴中で９分
間保持しくわずかな沈澱が認められつる）、調製法王２
で調製した（Ｓ）−１−（３−メチル−１−オキソブチ
ル）−２−ヒドロキシメチルピロリジン１９．８４．９
（０，１０７１モル）のＴＨ１ｒ７５ｄ中溶液で７分間
処理する。沈殿が溶解する。混合物を浴中で６分間、つ
いで、室温で３時間５２分保持しく再びわずかな沈澱が
認められる）、ヘキサメチルホスホルアミド３７．３４
ｍｌ　（０，２１４モル）で処理し、ドライアイス−ア
セトン浴で冷却する。混合物を、調製■で得られた（Ｅ
）　−１−ブロモ−５−メチル−２−ヘキセン２０．８
５ｇ（０，１１７７モｋ　）　（７）ＴＨＦ　４０　ａ
ｔ中溶液で３０分間処理し、ドライアイス浴中で５時間
保持する。

シリカゲル上、５０％酢酸エチルースヶリソルブＢによ
るＴＬＣを出発物質のないことの確認に使用できる。浴
をはずし、冷却せずに混合物を３０分間撹拌し、冷水約
６００　ｔｕｇに注ぎ、エチルエーテルで３回抽出する
。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、真空下で濃縮して、徂（Ｓ）−１−［（２５，４Ｅ）
−２−イソプロピル−７−メチル−１−オキソ−４−オ
クテニル］−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン３３
．９．＠を？１）る。これを、ンリカゲル約２　ｋｑ上
で、５０％酢ｒｒｚエチル−ヘキ→ノ″ンを用いてクロ
マトグラフィーに付し、こはく色面状の生成物２２．７
４，９を得る。

この物質をＭ　Ｓ、１艮およびＮＭＲで分析した。

〔α〕背は−３５，５°であった。

分析の結果は、（Ｓ）−１−（（２５，４Ｅ）−２−イ
ソプロピル−７−メチル−１−オキソ−４−オクテニル
）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジンと一致した。

Ｃ７調製［Ａ （Ｓ）−１−（（２５，・ｉｓ、５ｓ）−４，５−ジヒ
ドロ；１−ノー２−インプロピルーフ−メチル−；１−
ソオクチル）−２−（ヒドロキノメチル）ピロリジン（
異性体Ａ）、■Ａ，ｉζ１はイソプロピルおよび（Ｓ）
　　ｌ　　［（２５．４Ｒ，５Ｒ）　−４．５−ジヒド
ロキン−２−イソプロピル−７−メチル−１−オキソオ
クチル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン（異性
体Ｂ　）　、ＩＸＢ　、　Ｒ１はイソプロピル調製２去
Ｉ　Ａ　Ｔ　ｉ！’ｒられた（Ｓ）−１　−　［　（　
２　Ｓ，４Ｅ）−２−イソプロピル−７−メチル−１−
オキソ−４−オクテニル）−２−（ヒドロキンメチル）
ピロリジン２２．７４．ｐ（０，０８０８モル）、トリ
メチルアミンオキノド２水和物１２．１７．５１　（０
，１０９５モル）、【−ブタノールｔ７ｏａｔ、蒸留水
４８．５ｄ１ピリジン６．５扉ｅおよびｔ−ブタ／−ル
中２．５％Ｏｓ　０４３．１８Ｍｔの撹拌混合物を４５
分間を要して還流温度まで加温し、３時間還流する。ゆ
っくりとした窒素気流を系中に通し、反応の間に生じた
トリメチルアミンの除去を助ける。シリカゲル上、３５
％アセトン−ＣＨ２Ｃ召２の系の、リンモリブデン酸噴
霧検出を用いるＴ　Ｌ　Ｃを用いて出発物質のないこと
を［認できる。混合物を室温まで冷却し、２０％Ｎ　ａ
　ＨＳ　Ｏ３水溶液５７　ａｔで処理し、真空下で濃縮
して【−ブタノールを除去する。残った水性混合物をＮ
　ａｃｌで飽和させ、エチルエーテルで４回抽出する。

抽出液を食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネンウムで乾燥
し、濃縮して粗生成物２７．９４．＠を碍る。この物質
をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、異性体Ａ
１１．４５．ｐ１混合物５．５６ｇおよび異性体Ｂ７．
７９．ｐを得る。

混合物を丙ひクロマｉ・グラフィーに付して、さらに異
性体Ａ１．７７ｙおよび異性体Ｂ１．８１．＠を得る。

異性体への総状率（工程ＪＡ〜工程１［Ａ）は２７．５
〜３８．３％である。異性体Ｂの総状率（工程ＩＡ〜工
程■Ａ）は２０．７〜２７゜８％である。

異性体ＡをＮ　Ｍ　Ｒおよび〜ＩＳで分析した。

Ｃ１７■３３ＮＯ４のＭ＋計算値：３１５．２４０９；
実測値：３１５．２４４０、〔α）２５＝　−７８，５
°（より タノール）。

分析の結果は異性体への式と一致した。

異性体ＢをＮ　Ｎｔ　ｔｔおよび〜ＩＳで分析した。

七− Ｃｔ−ｒ）１３３ＮＯ，ｉのＭ　計算値：３１５．２４
０９；実測値：３１５．２４２１、〔α）２５＝−１３
，７°（エタノール）。

Ｔ　Ｌ　Ｃ：では異性体Ｂは純粋に見えたが、ＨＰＬＣ
分析〔ブラウンリー・ラプス（Ｂｒｏｗｎｌｅｅ　Ｌａ
ｂｓ　）４．６朋内径Ｘ　２５　ｃｔｎ　ＲＰ　ｌ　３
７．ペリ（Ｓｐｈｅｒｉ）１０カラム、流速２　ｍｅ　
７分、５０％水−メタノール０．５分、ついで、５０％
水〜３０％水−メタ／−ル・グラジェント１５分間〕で
は後のフラクションか不純物（ｔＲ＝ｇ、Ｂ分）を含む
ことが示された。

異性体ＢのｔＲは９．４分である。この不純物はっぎの
工程（ＩＥ）の結晶化で分離できるか、明らかなごとく
、この工程で所望の生成物のいくらかは失なわれる。Ｈ
ＰＬＣ純粋な異性体Ｂの〔α〕２５は−６，１（エタノ
ール）である。

分析の結果は異性体Ｂの式と一致した。

Ｃ８調製１［Ａ （２３，４５，５５）−４，５−ジヒドロキシ−２−イ
ツプロビル−７−メチルオクタン酸のγ−ラクト７、Ｘ
Ａ、ＲおよびＲ１はイソプロピル調製１１Ａからの異性
体Ａ、（Ｓ）−１−（（２５゜４３．５５）−４，５−
ジヒドロキシ−２−イソプロピル−７−メチル−１−オ
キソオクチル）−２−（ヒドロキンメチル）ピロリジン
１１．４５　、Ｆ　（０゜０３６３モル）のジオキサン
２７５　ｍｅ中撹拌溶液を２Ｎ硫酸２７５＋＋＋／で処
理し、混合物を窒素雰囲気ｒで４時間還流する。シリカ
ゲル上、３５％アセトン−Ｃ：Ｉ−ｌ−１２Ｃの系の、
リンモリブデン酸噴霧検出を用いるｒＬＣを、出発物質
のないことの確認に使用でき、これにより、反応時間を
短縮できる。

室温まで冷却し、ＮａＣ７（で飽和し、エチルエーテル
で３回抽出する。抽出液を食塩水、飽和Ｎ　ａＨｃＯ３
水、ついで食塩水で連続的に６し浄し、硫酸マグネンウ
ムで乾燥し、真空濃縮する。残渣のエチルエーテル中溶
液を、マグニソール（Ｍａｇｎｉｓｏｌ　）の小さいバ
ッドを通して濾過し、エチルエーテル−ペンタンから結
晶させて、（２５，４５，５５）　−４，５−シヒドロ
キノ−２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸のｒ−
ラクトンの融点９５．５〜９６．５”ｃ　ノ第１収ｆｉ
５．０２．ｐ、融点９６〜９７℃の第２収ＩＴＬ１．０
２，５Ｆおよび融点９５〜９６°Ｃの第３収量０．０９
４．ｐを得る。

Ｎ〜目（、Ｉ　ＲｌＭ　Ｓで分析する。

元素分析値、Ｃ１゜Ｉｆ２゜０３として１．１１勇１．
値（％）：Ｃ，６７，２５ｉ１１，１０．３５実測値（
％）二Ｇ、６７．３３ｉ口、１０．２９反応生成物の〔
α〕２５はト１３°（エタノール）である。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（２００ＭＨｚ　、　ＣＤ　Ｃ（１３）　：
δ０．９１〜１．０４（オクテツト　１２　、　ＣＨａ
　）　１１．２６　（セプテツ）、１　、Ｃ−６ＨＢ）
、１．５５（セプテット、１゜Ｃ−６ＨＡ）、〜１．８
５　（ｍ、１　、Ｃ−７１１）。

〜２．１４　（ｍ＋　４　＋　Ｃ２ａ　＋　３　）１　
＋　ＯＨ）　＋　２−６８（ｄ、ｄ、ｄ　、１　、Ｃ−
２Ｈ）、３．６３（デセット　、１　　、Ｃ−５８）、
４．３０（ｄ、ｄ、ｄ、１　　、Ｃ−４Ｆ！　）　。

分析結果は（２５，４５，５５）−４，５−ジヒドロキ
シ−２−インプロピル−７−メチルオクタン酸のｒ−ラ
クトンの式と一致した。

Ｃ９ＣＣｌ４ヲ用いる調製ＩＶＡ （２５，４５，５Ｒ）−５−クロロ−４−ヒドロキシ−
２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸のｒ−ラクト
ン、ＸＩＡ、λおよび町はイソプロピル調製１［Ａで得
られた（２５，４５．５５）−４，５−ジヒドロキシ−
２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸のｒ−ラクト
ン３．８１０．０１７７モル）のＣＣｌ４７５ｄ中撹拌
溶液をトリフェニルホスフィン６．９８．ｐ（０，０２
６６モル）で処理し、窒素↓５−囲気ドで９時間還流す
る。シリカゲル上、２０％酢酸エチルースケリソルブＢ
の系の、リンモリブデン酸噴霧検出を用いるｒＬＣを、
出発物質のないことの確認に使用できる。溶液を室温で
８時間保持し、エチルエーテルで２５０　ｍｇに希釈し
くこの目的にペンタンを用いてもよく、それにより、ト
リフェニルホスフィンオキサイドのより完全す除去が’
Ｔ　ｆｉｔｔとなる）、濾過する。固体をエチルエーテ
ルでよく洗浄しくこの目的にペンタンを用いてもよく、
それにより、トリフェニルホスフィンオキサイドのより
完全な除去が６１能となる）、Ｐ”、液と合し、濃縮し
て半固体残渣１０．４１．ｐを得る。

これを、シリカゲル６００ｙ上、５％酢酸エチル−ヘキ
サンを用いてクロマトグラフィーに付し、（２Ｓ、　４
　Ｓ、　５３　）　−５−り（Ｊ（Ｊ−４−ヒドロキシ
−２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸のｒ　　　
′−ラクトン３．９１．５７を得る。

この化合物を冷ペンタンから結晶させる。融点４９．５
〜５０℃。

元素分析値二〇〇２１１２□ｃ（４ｏ□として、計算値
（％）：Ｃ，６１，９２ｉＨ，９，１０ｉＣ５，１５，
２３実測値（％）：　Ｃ，６２，３２ｉＨ，９，１２ｉ
Ｃｇ、１５．３４〔α〕背＝＋３５°（エタノール）、
該構造はＩ艮、Ｎ　Ｍ　ＲおよびＭＳでも支持された。

シリカゲル上、５０％ＣＨ２Ｃβ２−ヘキサンを用いる
ＴＬＣにより、この物質は、５％酢酸エチル−ヘキサン
系では検出できない脱離生成物で汚染されていることか
判明した。これらの化合物を分離するのに、５０％Ｃ８
２Ｃ１２−ヘキサンを用いるクロマトグラフィーが使用
できる。生成物は０℃以下でペンタンから結晶させるこ
とができる。しかし、ここで得られた生成物について、
つぎの反応（調製ＶＡ）を行なうことができる。

ＣＩＯ調製■Ａ（ＣＣ１！４ヲ用いる調製ＩＶＡから出
発） （２５，４５，５５）−５−アジド−４−ヒドロキシ−
２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸のｒ−ラクト
ン、ＸＩＩＡ、ＲおよびＫｌはイソプロピルＣＣｌ４ヲ
用いる調製ＩＶＡから（７）（２Ｓ、　４　Ｓ、５１Ｌ
）−５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−インプロピル−
７−メチルオクタン酸のｒ−ラクトン３．８６．５Ｆ（
０，０１６６モル）のジメチルスルホキシド５０１１Ｉ
ｌ中撹拌溶液をナトリウムアジド３．２３，９’（０，
０４９８モル）で処理し、窒素雰囲気下、８５〜９０℃
の油浴中で３９時間加温する。シリカゲル上、展開溶媒
として５０％酢酸エチル−ヘキサンおよび７０％ａ■２
Ｃ１２−ヘキサンを用いるＴＬＣ（前者の系では、アジ
ド生成物は出発物質−副生酸物混合物よりわずかにゆっ
くりと移動し、後者の系では、アジド生成物と副生成物
はほとんど一緒の移動をするが、出発物質よりは遅い）
を用いて出発物質の消失を追跡できる。この時点で反応
が完了する（３９時間）。リンモリブデン酸を噴霧して
スポットを検出する。混合物を冷却し、氷水２５０　ａ
ｇに注ぎ、酢酸エチル５０ゴづつで４回抽出する。抽出
液を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空下で濃縮して粗生成物３．８８，９を得る。こ
れをシリカゲル２５０Ｉ上、４％酢ｆｆｆｌエチルーヘ
キサンを用いてクロマトグラフィーに付し、生成物２．
６２．ｐを得る。

生成物を■艮およびＮＭ艮て分析する。Ｌα〕０は七２
９．３８（エタノール）である。

分析結果は（２５，４５，５５）−５−アジド−４−ヒ
ドロキン−２−インプロピル−７−メチルオクタン酸の
ｒ−ラクトンの式と一致した。

ｃ１１１Ａｌ製ＩＶＡ　（ＣＢｒ４使用）（２５，４５
，５技）−５−ブロモ−４−ヒドロキン−２−イソプロ
ピル−７−メチルオクタン酸のｒ−ラクトン、ＸＩＡ、
Ｒおよび町はイソプロピル調製ｎｌＡからの（２５，４
５，５５）−４，５−ジヒドロキン−２−イソプロピル
−７−メチルオクタン酸のｒ−ラクトン０．４３１．７
（１，３ミリモル）のアセトニｌ−ＩＪル３ｄ中撹拌溶
液を窒素雰囲気下、約１０　’Ｃに保持した浴中で冷却
し、２０分を要して、トリフェニルホスフィン０．３４
１．５７（１，３ミリモル）で少しづつ処理する。多量
の沈澱が形成し、ざらにアセトニトリルを加えて撹拌を
容易にする。混合物を室温で１時間３０分、還流温度で
３時間、ついで、室温で１８時間保持する。シリカゲル
上、２０％酢酸エチル−ヘキサンを用いる’！’　Ｌ　
Ｃによると、出発物質と生成物の等量混合物が認められ
る。さらにＣｌ５ｒ４０．３３２１およびトリフェニル
ホスフィン０．２６２．１７を加工、　混合物を室温で
１時間４５分、還流温度で１時間３０分Ｃｐ′、ｌ−１
ｒ　ｒる。冷混合物をエチルエーテルと混合し、い過す
る。Ｐ液を濃縮し、残１ＩＩＥをンリカゲル１００Ｉ上
、７．５％酢酸エチル−ヘキサンでクロマトグラフィー
に寸ず。得られた生成物をエチルエーテル−ペンタンか
ら結晶さ１！゛て融点６１〜６２．５℃の、（２５，４
５，５ＬＬ）−５−ブロモ−４−ヒドロキノ−２−イソ
プロピル−７−メチルオクタン酸のｒ−ラクトン０．０
６３．５７を得る。

分析試料を冷ペンタンから結晶させる。融点６３．５〜
６４，５℃、〔α〕Ｄ＝七３９°（エタノール）。

ｉｔζ、Ｎ〜１技およびＭＳにより構造が支持された。

元素分析値、Ｃ１゜１−１２□ＢｒＯ２として、計算値
（％＞　：ｃ、ｉｓ　１．９９逼Ｈ，７，６４；　Ｂｒ
、　２　ｓ、ｓ　３実測値（％）　：ａ、ｓ　１．９２
；ｌ−１，７，４９；　Ｂｒ、　２８．７７Ｃ１２調製
ＩＶ　Ａ　（Ｎ−ブロモスクシンイミド決月１　） （２５，４５，５Ｒ）−５−ブロモ−４−ヒドロキン−
２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸のｒ−ラクト
ン、ＸＩＡｌＲおよび艮１はイソプロピル調製ｆｆ１Ａ
からの（２５，４３，５Ｓ）−４，５−ジヒドロキン−
２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸のγ−ラクト
ン０．２１４．ｐ（１ミリモル）おヨヒトリフェニルホ
スフィン０．２８９．＠（１，１ミリモル）のベンゼン
３　ｍｔ中撹拌溶液を水浴中で冷却し、Ｎ−ブロモスク
シンイミドＱ、１９６．７　（１，１ミリモル）で５〜
１０分間処理する。混合物を冷所でさらに３０分、つい
で、室温で４時間保持する。エチルエーテルで希釈し、
濾過する。Ｐ液をａ稲し、残渣を７リカゲル１００ｙ上
、７．５％酢酸エチル−ヘキサンでクロマトグラフィー
に付す。

かくして得られた生成物、（２５，４５，’５１（−）
−５−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７
−メチルオクタン酸のγ−ラクトンを冷ペンタ／から結
晶させて、融点６２．５〜６３．５℃の第１収量０．０
６１，７、融点６０〜６２．５℃の第２収量０．０５４
，５１’を邊る。

Ｃ１３調製Ｖ　Ａ　（ＣＢｒ４またはＮ−ブロモスクシ
ンイミドを用いる調製ＩＶＡより出発）（２５，４５，
５５）−５−アジド−４−ヒドロキソ−２−イソプロピ
ル−７−メチルオクタン酸のｒ−ラクトン、ＸＩ［Ａｌ
ＲおよびＲ１はイソプロピル乾燥■）〜ＩＳＯ３ｍｌ中
、ＮａＮ３９８．５　”！７　（１，５２ミリモル）の
撹拌溶液を調製ＩＶＡ　（ＣＢｒ４使用）またはＩＶＡ
（Ｎ−ブロモスクシンイミド使用）からの（２５，４５
，５艮）−５−ブロモ−４−ヒドロキン−２−イソプロ
ピル−８−メチルオクタン酸のｒ−ラクトン０．１０５
．ｐ（０，３７９ミリモル）で処理し、窒素雰囲気下、
８０℃で１５時間２０分加温する。反応の終了はシリカ
ゲル上、７０％Ｃ１１２Ｃｅ２−ヘキサンで確認する。

抽出液を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネ７ウムで
乾燥し、濃縮する。残渣をンリカゲル５０ｙ上、４％酢
酸エチル−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーに付し
、（２５，４Ｓ、５５）−５−アジド−４−ヒドロキシ
−２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸のｒ−ラク
トン６５　”Ｉを得る。これは、調製■Ａ　（ＣＣ１，
を用いる調製■Ａから出発）で得られた物質と同じであ
る。

Ｃ１４調製ＶＩＡ　　　　　′ （２Ｓ、４Ｓ、５３）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−
２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸のｒ−ラクト
ン、ＸＩ［ＡＳＲおよび町はイソプロピル 前記調製ＶＡのいずれかからのアジド２．８５！Ｉ（０
，０１１９モル）、エタノール１５０　ａｌおよびリン
ドラ−（Ｌｉｎｄｌａｒ）　　触媒１．０ｇの混合物を
大。

気圧で５時間水添する。反応を、シリカゲル上、４％酢
酸エチル−ヘキサンの系の、リンモリブデン酸噴霧検出
を用いるＴＬＣにより追跡し、出発物質の消失を確認し
、ニンヒドリン含有５％メタノール−Ｑ（２Ｃｇ２噴霧
ｌ＜より生成物の形成を検出する。セライトを通して触
媒を炉去し、Ｆ液を真空下で濃縮する。残ったエタノー
ルを除去するため、残渣をベンゼンに２回溶解し、各回
ごとに濃縮し、油状生成物２．６４！ｉを得る。

この物質をＩＲおよびＮＭＲで分析したところ、（２ｓ
、、ｌｓ、５ｓ）　−５’７”ミノ−４−ヒドロキシ−
２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸のｒ−ラクト
ンであることか支持された。

Ｃ１５＃ｉｌ製ＶＩＩＡ （２５，４ＷＳ、５５）−５−（Ｌ−ブトキシカルボニ
ルアミ／）−４−ヒドロキシ−２−イ′ノプロビルー７
−メチルオクタン酸のｒ−ラクトン、ｘＩｖＡ、　λお
よびＲ１はイソプロピル ニーｌ製ＶＩＡから（７）（２５，４５，５Ｓ）−５−
７ミノー４−ヒドロキシ−２−インプロヒル−７−メチ
ルオクタン酸のｒ−ラフ１−７２．５７９のＴ）ｌＦ８
０ｄ中撹拌溶液撹拌溶液分間を要して、ジーし一フ゛チ
ルジカーボネート６．５，９（０，０２９８モル）のＴ
　ＨＦ　５０　ｄ中溶液で処理する。窒素雰囲気下、混
合物を室温で１５，５時間保持しくシリカゲル上、５％
メタ／−ルーＣｌ−１２Ｃ１２およびニンヒドリン噴霧
のＴ　Ｌ　Ｇは反応の完了を示す。無水物と反応しない
アミン塩を生じる少量の酸を除去するため、仕上処理の
間、飽和重炭酸すｌ−ＩＪウムで調製ＶＩＡからのｒ−
ラクトンを洗浄する必要力ｉある力）もしれない。ある
いは、この反応混合液に少量の重炭酸ナトリウム水溶液
を加えてもよい。）、真空下で濃縮して半固体残渣７．
６７１を得る。これを、シリカゲル４００．ｐ上、８％
酢酸エチル−ヘキサンでクロマトグラフィーに付しく生
成物はフラクション（３５ｍｇ）１０８〜１９０に溶出
する。ＴＬＣプレート上でのこの物質の検出にニンヒド
リン噴霧を使用できる。）、融点１４３〜１４４．５℃
の固体生成物３．４８Ｆを得る。

生成物は酢酸エチルースケリソルブＢから結晶させるこ
とができる。分析試料の融点１４４．５〜１４６℃。

元稟分析値、Ｃ１□Ｈ３□Ｎｏ４として、計算値（％）
　：　Ｃ，６５，１４、Ｉ−１，９，９７；Ｎ、４．４
７実測値（％）：Ｃ，６５，２６；Ｈ，９，９２；Ｎ、
４．３４１Ｒ，ＮＭＲおよびＭＳは（２３，４５，５Ｓ
）−５−（【−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒド
ロキシ−２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸のｒ
−ラクトンの構造を支持した。〔α〕ｏ＝−４１゜ Ｃ１６調製■Ａ （２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５−（ｔ゛−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−
メチルオクタン酸のカリウム塩、ＸＶＡ。

ｌ（および町はインプロピル ｔ’ｉｒｌ記調製■Ａで得られた（２５，４５．５５）
　−５−（゛Ｌ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒ
ドロキシ−２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸の
ｒ−ラクトン４．３１．ｐ（０，０１３８モル）のアセ
トニ）　ＩＪル２１５＃＋／中撹拌溶液を水１７０７！
と混合して沈澱を生じさせ、ついで、混合物をＩＮ水酸
化カリウム１５．１　ｍｌで処理する。混合物を窒素雰
囲気下、室温で１８時間保持しく混合物は、シリカゲル
上、１０％酢酸二チル−へキサンの系の、ニンヒドリン
噴霧を用いるｒＬＣにより、出発物質についてのチェッ
クを行なってもよ（、＞）、真空ドで濃縮しＣアセトニ
ｌ−ＩＪルを除去する。残った水性溶液を凍結乾燥する
。残渣の（２Ｓ、　４　Ｓ。

５ｓ）−５−（Ｌ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
ヒドロキシ−２−イソプロビル−７−メチルオクタン酸
カリウム塩５．６４．５２を無水エタ／−ルに溶解し、
少量のベンゼンで処理し、濃縮する。

さらに、残渣をベンゼンと混合し、再び濃縮して泡沫を
得るか、３日間凍結乾燥し、白色粉末状の残渣を得、こ
れをつぎの調製■Ａに直接用いる。

この場合は、エタノール−ベンゼン処理を用いて痕跡量
の水を除去した。

Ｃ１７調製■Ａ　（工程１） （２Ｓ、４５．５５）−５−（Ｌ−ブトキシカルボニル
アミノ）−４−（Ｌ−ブチルジメチルシリルオキシ）−
２−イソプロピル−７−メチルオクタ：ｚ酸ノｔ−７”
チルジメチルシリルエステル調製■Ａからの粗生成物、
（２５，４５，５５）−５−（【−ブトキシカルボニル
アミノ）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−メ
チルオクタン酸のカリウム塩のＤ　Ｍ　Ｆ　３５　ｍｅ
中撹拌溶液をイミダゾール４．７０．ｐ（０，０６９モ
ル）および（−ブチルジメチルシリルクロリド５．２　
ｊ；ｉ　（０，０３４５モル）で処理する。窒素雰囲気
下、室温で４日間保持しくシリカゲル上、１０％酢酸エ
チル−ヘキサンの系の、ニンヒドリン噴霧検出のＴＬＣ
を反応の追跡に使用できる。この反応混合物はＴＬＣに
よるとただ１つの生成物を含有している。スポットの艮
Ｃは０．６である）、冷水２５０〜３００罷ｅと混合し
、ヘキサンで４回抽出する。抽出液を冷水で２回、食塩
水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、無
色ガム状の物質８．２３ｊｉを得る。

（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５−（Ｌ−ブトキシカルボニル
アミノ）−４−（Ｌ−ブチルジメチルシリルオキシ）−
２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸のｔ−ブチル
ジメチルシリルエステルの構造はＮ　Ｍ　Ｒによって支
持された。

Ｃ１８５Ｉａｌ製ＩＸＡ　（工ａ２＃ヨヒ３　）（２５
，４５，５５）　−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−イソプロ
ピル−７−メチルオクタン酸、ｉＡ。

＋（および１（１はイソプロピル 窒素雰囲気下、調製■Ａ　（工程１）からの（２ｓ、４
ｓ、５ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアｉ／）−
４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−イソプ
ロピル−７−メチルオクタン酸の【−ブチルジメチルシ
リルエステルのメタノール１１０　ａｌ中撹拌溶液を炭
酸カリウム２．１，７（０゜０１５モル）の水１０＃ｌ
／中溶液で処理し、混合物を室温で５０分間保持する。

直ちに沈澱か生じ、シリカゲル上、１０％酢酸エチル−
ヘキサン系の、ニンヒドリン噴霧を用いるＴＬＣを出発
物質がないことの確認に使用でき、反応時間を短縮でき
る。

ついで、真空下で濃縮してメタノールを除去する。

反応を水冷食塩水４Ｑｍｌおよび酢酸エチル５０ばて処
理し、水浴中で冷却し、０．５　Ｍ　Ｋ）１５０４で酸
性（Ｐ）１２〜３）とする。層を分離し、水層を酢酸エ
チル５０ｍ（で２回抽出する。抽出ｌｔｔを食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮してガム５．９
３．ｐを得る。シリカゲル上、１０％メタノール−〇Ｆ
Ｉ２Ｃ１２によるニンヒドリン噴霧を用いるＴ　Ｌ　Ｃ
により、この物質は２つのスポットを有する。早い方の
スポットが所望の生成物、（２５，４ｓ、５ｓ）−５−
Ｌ−ブトキシ−カルボニルアミノ−４−（−ブチルジメ
チルシリルオキシ−２−イソプロピル−７−メチルオク
タン酸である。遅い方のスポットが何を示しているか、
明らかではない。これをシリカゲル３００ｙ上、３％メ
タノール−ＣＬ１２ｃ　Ｃ２でクロマトグラフィーに付
し、生成物４．８１，９（７８，２％）を得る。この調
製（工程＋１Ａ〜ＩＸＡ）の総数率は１８．４〜４８％
である。

１１ζ、ＭＳおよびＮ　Ｍ　Ｒ分析は（２ｓ、４ｓ、５
ｓ）−５−ｔ−ブトキンカルボニルアミ／−４−を−ブ
チルジメチルシリルオキシ−２−イソプロピル−７−メ
チルオクタン酸の構造を支持した。

〔α〕ｏ＝−３３（エタノール）。

Ｃ１９調製１１１Ｂ （２５，４Ｒ，５Ｎ）−４，５−ジヒドロキシ−２−イ
ソプロピル−７−メチルオクタン酸のｒ−ラクトン、Ｘ
Ｂ、ＲおよびＲｔはイソプロピル調製ｕ　Ａからの１−
（（２５，４１ζ、５Ｒ）−４，５−ジヒドロキン−２
−イソプロピル−１−オキソブチル）−（Ｓ）−２−（
ヒドロキシメチル）ピロリジン（異性体Ｂ）のジオキサ
ン２ｓＯ＋＋＋ｇ中ｆｆｌ拌溶液（異性体Ｂ）を２Ｎ硫
酸２４０　ｄで処理し、おだやかに３．５時間還流させ
る。シリカゲル上、３５％アセトン−ＣＨ２Ｃ４２およ
びリンモリブデン酸噴霧を用いるＴＬＣにより、出発物
質の消失を確認する。室温まで冷却し、ＮａＣｌで飽和
し、エチルエーテルで３回抽出する。抽出液を食塩水、
飽和重炭酸ナトリウム、ついで、食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮する。

残渣を少量のベンゼンと混合し、濃縮する。得らｈ　た
物質をエチルエーテルに溶解し、マグニソールの小さな
パッドを通して濾過し、エチルエーテル−ペンタンから
結晶させて生成物、（２３，４Ｒ。

５Ｒ）−４，５−ジヒドロキシ−２−インプロピル−７
−メチルオクタン酸のｒ−ラクトンの３収量を得る。（
蒸気浴上、エチルエーテルを濃縮し、エチルエーテルを
ゆっくりとペンタンに置換することにより結晶化を行な
う。濃縮の間、温溶液から高融点生成物が結晶しはじめ
る。通常、１〜２回再結晶させる。）融点９３．５〜９
５．５℃の物質３．０４，９．融点９４〜９５．５℃の
物質０．７８．ｐおよび融点９４〜９５℃の（２５，４
艮、５Ｋ）−４，５−ジメチル−２−インプロピル−７
−メチルオクタン酸のα−ラクトン０．２１９．ｐを得
る。エチルエーテル−ペンタンまたはペンタンからの母
液の結晶により、融点７３．５〜８２℃の第１収量０．
６６３ｙ１融点７０〜７２．５℃の第２収量０．１０４
ｙ１融点６９〜７３．５℃の第３収量０．４２４．ｐお
よび融点６５．５〜６９℃の第４収量０．２００．Ｆを
得る。

生成物は１１１、Ｎ　Ｍ　ｔｔおよびＭＳで分析した。

元素分析値、Ｃ１２１１２２０３として、計算値（％）
：Ｃ，６７，２５；１１，１０．３５実測値（％）　：
　Ｃ，６７，３０ｉｌｌ、１０．５３Ｅ１２５＝−２８
°、Ｎ　ｈ４　Ｋ　（２００Ｆｖｌ）ｉｚ　、ＣＤＣｌ
！ａ　）：δ１．８６（セクステット、１．Ｊ＝１０．
３．１２．４　　、　１　２．４　　；　　Ｃ−３１１
１３）　　、２．１　５　　（ｄ、ｄ、ｄ、ｌ　　。

Ｊ＝６．２　、９．０　、１２．５１ｃ−３ＨＡ）　、
　２．６４（ｄ、ｄ、ｄ、１　、　Ｊ＝５．１　、９．
０　、　ｌ　２．３　；Ｃ−２Ｈ）　、４．２２（ｄ、
ｄ、ｄ、　　ｌ　、Ｊ＝５．４．６．１．１０゜３；Ｃ
−４１１） 分析の結果は（２３，４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジヒドロ
キシ−２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸のｒ−
ラクトンの構造を支持した。

Ｃ２０調製ＸＢ （２Ｓ、４Ｒ，５Ｒ）　　４−ヒドロキシ−２−イソプ
ロピル−５−メタンスルホニルオキシ−７−メチルオク
タン酸のｒ−ラクトン、Ｘｖ′ＩＢ１艮およびＲ１はイ
ソプロピル 前記調製１［Ｂからの（２５，４Ｒ，５Ｒ）−４，５−
ジヒドロキシ−２−インプロピル−７−メチルオクタン
酸のｒ−ラクトン７．２８，９（０，０３４０モル）の
ＣＨ２Ｇ５２１５５　ａｌｌ中撹拌溶液を窒素雰囲気下
、水浴中で冷却し、トリエチルアミン？、　ｌ　Ｏｔｘ
ｌ（０，０５１０モル）で処理し、ついで、塩化メタン
スルホニル２．９ｍ１（０，０３７４モル）のｅｌｌ、
（４’２２０ｒｘｅ中溶液で１０分間を要して滴下処理
する。

混合物を水浴中で３０分間保持しくシリカゲル上、リン
モリブデン酸噴霧を用いるｌ’　Ｌ　Ｃで反応を追跡で
きる。Ｃ［１２Ｃ１２による出発物質および生成物のＲ
（は、各々、０．０７および０．２３．２０％酢酸エチ
ル−ヘキサンによるＲ（は、各々、０．２７および０．
２４である）、氷水７５〜ｉ　ｏ　ｏ　ａｔと混合する
。層を分離し、水性層をＣ【１２Ｃ１２で２回抽出する
。町機層をＩ　Ｎ　ｔ−ｔｔ６、水性ＮａＨＣＯａ　、
希ＮａＣ１で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空
下で濃縮して生成物１０．３７．ｌｉＦを得る。

生成物をＮＭＲで分析したところ、（２５，４Ｒ。

５１Ｌ）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−メ
タンスルホニルオキシ−７−メチルオクタン酸のｒ−ラ
クトンの構造が支持された。

Ｃ２ｔ　　調製ＸＩＢ （２５，４Ｒ，５５）−５−アジド−４−ヒドロキシ−
２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸、ＸＩＩＢ、
ＲおよびＲ１はイソプロピルナトリウムアジド６．６ａ
、ｐ（０，１０２モル）のジメチルスルホキシド１３０
ｍｔ中撹拌混釡物を前記調製ＸＩＳで形成されたメシレ
ート、（２５，４艮。

５ｔｔ）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−メ
タンスルホニルオキシ−７−メチルオクタン酸のｒ−ラ
クトンの１）〜Ｉ　Ｓ　０５０　ｍｅ中中波液処理し、
を重合物を窒素雰囲気下、８５°Ｃて２２時間保ｒ−＋
　する。シリカゲル上、１０％ＣＩＹ　ｅ　ｆ−＋　／
Ｌ／　−ヘキサンの系のリンモリブデン酸噴霧を用いる
Ｔ　Ｌ　Ｃにより、反応の完了が示される。冷却し、氷
水７５Ｑｍｌに往き、酢酸エチル１５０　ｍｌで４回抽
出する。抽出液を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲル
上、８％酢酸エチル−ヘキサンを用いてクロマトグラフ
ィー（こ付し、生成物、（２ｓ、４ｔｔ。

５５）−５−アジド−４−ヒドロキソ−２−イソプロピ
ル−７−メチルオクタン酸のγ−ラクトン７．３１９を
得る。

生成物を１艮およびＮＭＰ−で分析した結果、（２Ｓ、
４艮＋　５５　）　　５−アジド−４−ヒドロキシ−２
−イソプロピル−７−メチルオクタン酸のｒ−ラクトン
の構造か支持された。

Ｃ２２調製ＩＶＢ （２５，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミ／−４−ヒドロキソ−
２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸のｒ−ラクト
ン、ＸＩＩＩＢ、　Ｒおよび町はイソプロピル）’＋ｉ
ｌ記調製ＸＩＢからの生成物、（２５，４ＬＬ、５Ｓ）
−５−アジド−４−ヒドロキソ−２−イソプロピル−７
−メチルオクタン酸のｒ−ラクトン７．３１７の９５％
エタ／−ル３５０　ａｔ中中波液リンドラ−触媒２，４
ｙで処理し、イー・ジエイ・コレ−ら、ノンゼン７．　
（Ｅ、Ｊ、　Ｃｏｒｃｙ　ｅｔａｌ、、　５ｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ）　５９０　’（１９７５）に記載の方法と同様
な方法番こより、大気圧下で水添する。２５．５５．９
０および２６５分後、系を真空にし、水素で満たす。撹
拌を合計４時間５５分つづける。シリカゲル上、１０％
酢酸エチル−ヘキサンの系の、リンモリブデン酸噴霧を
用いるＴ　Ｌ　Ｃにより反応の完結力ｉ示される。生成
物はシリカゲル上、５％メタノール−クロロホルムの系
のニンヒドリン噴霧を用いるｒ　Ｌ　Ｃ上で単一スボッ
ｌ−（Ｒ［０，３）を示す。セライトを通して濾過して
触媒を除去し、Ｐｉ＆を真空−Ｆで８縮する。残渣を少
量のトルエンにとかし、濃縮してエタノールを除去する
。

Ｃ２３調製■Ｂ （２ｓ、４ｔζ、５Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−
メチルオクタン酸のγ−ラクトン、Ｘ１ｖＢＳ　Ｒおよ
び町はイソプロピル 前記調製１／ＩＢの生成物、（２５，４即５３）−５−
アミノ−４−ヒドロキシ−２−インプロピル−７−メチ
ルオクタン酸のγ−ラクトンの′ｒｌｌＦ５０ｍｅ中撹
拌溶液を氷水浴中でわずかに冷却し、′ｒＨＦ　１０　
ｍｌ中、ジー【−ブチルジカーボネート１３．３．Ｆ（
０，０６１０モル）で処理する。混合物を窒素雰囲気下
、室温で１８時間保持しくシリカゲル上、５％メタ／−
ルークロロホルムの系の、ニンヒドリン噴霧を用いるＴ
ＬＣを使用して出発物質の存在有無を確認できる）、さ
らにノー（−ブチルジカーボネート３．３２．ｐで処理
し、６時間撹拌する。混合物をＮａＨＣＯ３０，８４、
！ｉ’　（０，０１モル）の水１０ｒｎ□ｌ中溶液で処
理し、室温で２時間保持し、真空下で濃縮する。残渣を
少１７ｔの食塩水と混合し、酢酸エチルで３回抽出する
。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、濃縮する。残渣をシリカゲル上、２％酢酸エチル−Ｃ
Ｉ−１２−Ｃｅ２でクロマトグラフィーに付す。得られ
た生成物、（２５，４Ｒ，５Ｓ）−５−（Ｌ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピ
ル−７−メチルオクタン酸のγ−ラクトンをペンタンに
溶解し、マグニソールの小さいノマツドを通して濾過し
、結晶させて、融点８７．５〜８９°Ｃの第１収量６．
７３ｆｌ、融点８７〜８９°Ｃの第２収１７Ｌ　Ｏ，９
８、ｐおよび融点８７〜８８．５℃の第３収量０．４９
８．＠を得る。

結晶化が室温でほとんど完了したときに（あまり早い冷
却はゲル形成を引きおこしつる）、結晶混合物を冷却す
ることか有利であるかもしれない。

結晶を少１ｉｔの冷ペンタンで洗浄することができる。

この調製の生成物をｌ　Ｒ１Ｎ〜１艮およびＭ　Ｓで分
析した。

元素分析値、Ｃ１□１１．□Ｎｏ４として、計６７値（
％）：Ｃ，６５，１４；ＩＩ、９．９７；Ｎ、４．４７
実測値（％）：Ｃ，６ｓ、ｓｚ；＋＋、ｔｏ、１０．Ｎ
、４．３６〔α〕ｌ）−６２（エタノール）。

分析の結果は（２５，４艮、５Ｓ）　　５−（Ｌ−ブト
キシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−イソプ
ロピル−７−メチルオクタン酸のｒ−ラクトンの構造を
支持した。

１１１Ｂから始まり、ＸＢ　、　ＸＩＢ　、　Ｘｌ［Ｂ
　、　ＸＩＩＩＢおよび■Ｂを介して連続する調製の収
率は７７″％である。

Ｃ２４安定テスト（工程■Ｉｓ　） （２５，４艮、５Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニル
アミ／）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−メ
チルオクタン酸のｒ−ラクトン−アルカリ加水分解条件
に対するジアステレオマーの安定性測定 調製■Ｂからの（２５，４＆、５Ｓ）−５−（ｔ　−ブ
トキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−イソ
プロピル−７−メチルオクタン酸のｒ−ラクトン１００
１１９（０，３１９ミリモル）のアセトニトリル５　ａ
ｔ中撹拌溶液を水４　ｔｕｇおよびＩＮ水酸化カリウム
０．３５ｄで処理する。窒素雰囲気丁、室温で５時間保
持する。シリカゲル上、１０％酢酸エチル−へ牛サンを
用いるＴＬＣにより、痕跡１■の未反応出発物質が認め
られる。さらにＩＮ水酸化ナトリウム１滴を加え、混合
物を室温でさらに２時間保持する。ついで、真空下で濃
縮し、アセトニトリルを除去し、残渣を凍結乾燥する。

得られた綿毛状白色・粉末は、’１”　Ｌ　Ｃによると
、未だ痕跡１１の出発物質を含有しているように見える
。

これをジオキサン５　ｍｌと混合し、２Ｎ硫酸５＃！／
で処理し、撹拌し、７０℃で２時間１０分加温する。

シリカゲル上、５％メタ／−ルークロロホルムを用イル
Ｔ　Ｌ　ＣＩｃ　Ｊ：６と、生成物は（２ｓ、４ｔｔ、
５ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピ
ル−７−メチルオクタン酸のｒ−ラクトンの標品と同じ
である。混合物を固体ＮａＨＣＯ３で中和し、ＮａＣ５
で飽和し、抽出して生成物７０４を得る。

この物質の−ｉ’　ｔｔ　ｉｒ中撹拌溶液をジ−ｔ−ブ
チルジカーボネート１４０肩ｇで処理し、室温に１８時
間保持する。シリカゲル上、２０％酢酸エチル−ヘキサ
ンを用いるＴ　Ｌ　Ｃによると、生成物は（２Ｓ。

４Ｒ，５Ｓ）−５−（Ｌ−ブトキシカルボニルアミノ）
−４−ヒドロキン−２−イソプロピル−７−メチルオク
タン酸のｒ−ラクトンの標品と同じである。混合物を濃
縮し、残渣をシリカゲル７５ｊ７上、１５％酢酸エチル
−ヘキサンでクロマトグラフィーに付す。かくして得ら
れた生成物をペンタンから結晶させ、融点８７〜８８．
５℃のｍｌ収量３２ｆｆｉｇヲ得る。（２５，４艮、５
ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒ
ドロキシ−２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸の
ｒ−ラクトンの標品との混合物の融点は低下しなかった
。

ｉｔｔスペクトルは標品のものと同じであった。

このテストは化合物ＸＩＶＢ　　の（２Ｓ）置換基の工
程■Ｂにおけるアルカリ加水分解条件に対する安定性を
示すものである。

Ｃ２５調製■Ｂ （２３，，４１ｔ、５５）−５−（Ｌ−ブトキシカルボ
ニルアミ／）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７
−メチルオクタン酸のカリウム塩、ＸＶＢ、Ｋおよび町
はイソプロピル 調製■Ｂで得られた（２５．４Ｒ，５５）−５−（（−
ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−イ
ソプロピル−７−メチルオクタン酸のｒ−ラクトン１．
２Ｇ２．５７（４ミリモル）のアセトニｌ−Ｕル６３Ｈ
１ｅ中撹拌溶液を蒸留水５Ｑｍ／およびＩＮ水酸化カリ
ウム＝１．４　ｍｅで処理する。混合物を窒素雰囲気ド
°ｒ２０時間作持し、真空下で濃縮し゛Ｃアセトニトリ
ルを除去する。残った水性溶液を凍結乾燥し一〇綿毛状
白色固体の生成物、（２５，４Ｒ，５５）−ｔ＞’−（
ｔ−ブトキンカルボニルアミノ）−４−ヒドロキン−２
−イソプロピル−７−メチルオクタン酸のカリウド塩を
得る。

この反応は、シリカゲル上、２０％酢酸エチル−へ牛サ
ンの系で、ニンヒドリン噴霧を用いるＴＬＣで追跡でき
る。３時間後は痕跡量の出発物質が認められるか、２０
時間後はない。

Ｃ２６調製■Ｂ（工程１） （２ｓ、　４ｔζ、５Ｓ）−５−（Ｌ−ブチルジメチル
シリルオキシ）−２−イソプロピル−７−メチルオクタ
ン酸のむ一プチルジメチルンリルエステル、ＩＢ、ｌζ
および町はイソプロピル 調製■Ｂからの生成物、（２５，４１（，５５）−５−
（【−ブトキンカルボニルアミ／）−４−ヒドロキ／−
２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸のカリウム塩
および乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　３０　ｍｌの撹拌混合物をイミ
ダゾール’−６３，５’（２４ミ’Ｊ％ル）および【−
プチルジメチルンリルクロリド１．８１ｇ（１２ミＩＪ
モル）で処理し、窒素雰囲気下、室温で２０時間保持す
る。シリカゲル上、１０％酢酸エチル−ヘキサンの系の
、ニンヒドリン噴霧を用いる′ｒＬＣによると、Ｒ［０
，７と０１８の２つのスポット力ある。ゆっくり移動す
る物質はエステルアルコールらしい。したがって、この
反応は２０時間以上、多分２〜４日間行なうべきである
。これを冷水９０〜１００　ｍｌに注ぎ、ヘキサンで４
回抽出する。抽出液を水で２回、食塩水で１回洗浄し、
硫酸すｌ−ＩＪウムで乾燥し、濃縮して）１！【色の浦
２．２６．７を得る。

Ｃ２７調製■Ｂ　（工程２および３） （２３，４Ｒ，５５）−５−（Ｌ−ブトキシカルボニル
アミノ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−
２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸、ＩＢ、ｔｔ
および１（１はインプロピル１ｉｉｌ記調製■Ｂ　（工
程１）からの生成物、（２Ｓ。

ｉｌ　＋ｔ、　５　Ｓ　）　−５−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミ／）−４−（Ｌ−７’チルジメチルシリルオ
キシ）−２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸の【
−フチルジメチルンリルエステル２．２６．ｐ（７）７
１ノール３ＯＮｌ中撹拌溶液を水２．８　ｍｌ中、炭酸
カリウム０．６２ｊｉ（４，４ミＩＪモル）の溶液で処
理する。

溶液は混濁し、白色沈澱が生じる。混合物を室温で１時
間１５分保持しくシリカゲル上、１０％酢酸エチル−ヘ
キサンの系の、ニンヒドリン噴霧を用いるＴＬＣによる
と、反応は完了している）、真空下で濃縮し、メタ／−
ルを除去する。懸濁固体を含有する残渣を水浴中で冷却
し、少量の冷食塩水および酢酸エチルで処理し、撹拌し
、０．５５ｔｘｃｔ−Ｉ　Ｓ　０４でｐＨ３，５〜４の
酸性とする。この工程の間に固体が溶解する。層を分離
させ、水性層を酢酸エチルで２回抽出する。抽出液を食
塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し
て固体残渣１．５１，９を得る。シリカゲル上のＴＬＣ
にンヒドリン噴Ｍ）によると２つの生成物かある。

５％メタノール−クロロホルムでは、各々、宥ｏ。

３９および０，１９．４０％酢酸エチルークｏロホルム
では、各々、Ｒ［０，８および０．２である。この物質
をシリカゲル上、５％メタ／−ルークロロポルムでクロ
マトグラフィーに付す。２つの生成物が得られる。カラ
ムから溶出する第１の物質は非常に少量の冷酢酸エチル
から結晶し、（２Ｓ、４Ｒ。

５５）−５−（ｔ−７’）キンカルボニルアミノ）−４
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−イソプロ
ピル−７−メチルオクタン酸の融点１０６〜１０８．５
℃の第１収量０．０７７、ｐ、融点９４．５〜１０６．
５℃の第２収量０．３６４．ｐ、融点１０３．５〜１０
６．５℃の第３収量０．２９３．ｐを得る。

分析試料の融点１０７〜１０８．５℃。

この物質をｔｉζ、ＮＭ＆および〜ｔＳで分析した。

〔α）２５＝−４２°（エタノール）。

元素分析値、Ｃ２３ｌ−１４□Ｎ　Ｏｓ　Ｓ　ｉとして
、ｇト算１直　（％）　　：　　Ｃ，６１，９８；Ｈ，
１０，６３；Ｎ、３．１４実測値（％）　：　Ｃ，６１
，８９；Ｈ，ｌ　Ｏ，７８；Ｎ、　３．０１この分析結
果は（２５，４に、５８）−５−（ｔ−１トキン力ルポ
ニルアミ／）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
）−２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸の構造を
支持した。

カラムから溶出する第２の物質は白色綿毛状粉末０．３
６．ｐである。融点１３１〜１３２℃。

この物質はＩ　ＲおよびＮ　Ｍ　Ｒ分析によるとヒドロ
キン酸である。調製ＩＸＢ（工程１）の方法を介する別
の実験において、３日間の反応時間により、わずかに早
く移動する物質のみが得られた。この唯一の生成物は（
２５，４艮、５５）−５−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミ／）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２
−イソプロピル−７−メチルオクタン酸である。

Ｃ２８調製■ （Ｚ）−１−ヒドロキシ−５−メチル−２−ヘキセン、
■、Ｒ１はイソプロピル ｌ−ヒドロキシ−５−メチル−２−ヘキシン（７）７．
１９ｙ（０，０６４１モル）のメタノール１００ｄ中溶
液を、メタノール中５％キノリン溶液５．４ｍｌおよび
エンゲ／Ｌｌハード・リンドラ−（Ｅｔｔｇｅｌｌｘａ
ｒｄＬｉｎｄｌａｒ　）触媒３．６ｙで処理する。混合
物ヲ３０ｐｓｉの初期圧で水添する。水素のとり込みは
非常に早く、反応を約５分後に停止し、放冷する。約１
当量の水素のとり込み後に還元を停止したら、混合物を
セライトで一過し、真空下で濃縮する。

残渣のエチルエーテル中溶液を冷０．１Ｎ塩酸（塩化す
）　ＩＪウムで飽和）、食塩水、飽和Ｎ　ａ　ｌ−Ｉ　
ＣＯａついで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮する。残渣を１．０２のアルキン（８，９ミリ
モル）の還元から得られた生成物と合し、蒸留して初留
０．５ｐおよび沸点６１〜ｂ −１−ヒドロキシ−５−メチル−２−ヘキセン６．４４
Ｆを得る。構造はＩＲ，ＵＶ、ＮＭＲおよびＭＳで支持
された。

元素分析値、Ｃ７１−１，４０として、計算値（矧：　
Ｃ，７３，６３：ｌＩ、１２．３６実測値（１）：　Ｃ
，７３，７８：　１１．１２．５３Ｃ２９調製ｔＶ ｆＺｌ　−１−ブロモ−５−メチル−２−ヘキセン、■
、Ｒ１はイソプロピル 調製■で得られた（Ｚｌ　−１−ヒドロキシ−５−メチ
ル−２−ヘキセン（９１６，２５ｆ　（０，０５４８モ
ル）およびトリフェニルホスフィン１５．８　ｙ　（０
，０６０３モル）のベンゼン１０〇−中攪拌溶液を水浴
中で４℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド１０．７
Ｆ（０，０６０３モル）で１５分間を要して少しづつ処
理する。添加の間、混合物の温度を４〜８℃に保持する
。添加の終りごろから、固体が生成しはじめる。１５分
後に水浴をはずし、混合物を室４．１で２時間１５分保
持し、エチルエーテルで希釈し、水浴で冷却する。この
冷混合物を濾過し、固体をエチルエーテルで洗浄する。

沖液を合し、濃縮し、残渣をペンタンと混合し、一過す
る。固体をペンタンで洗浄し、沖液を合して濃縮する。

残渣のエチルエーテル溶液を５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３，０，
５Ｎ水酸化す）　ＩＪウムで２回、ついで食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣を２３
ｍＨｐ　　で蒸留し、生成物（Ｚ）　−１−ブロモ−５
−メチル−２−ヘキセンの沸点７３〜７４°Ｃの第１収
量０．４２ｙ、沸点７４〜７５℃の第２収ｆｆ１６．８
９２を得る。構造はＮＭＲによって支持された。

°Ｃ３０調製より （５１−１−Ｃ（２５，４Ｚ）　−２−インプロピル−
７−メチル−１−オキソ−４−オクテニル〕−２−ピロ
リジンメタノール、■Ｂ、Ｒ１はイソプロピル 窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン９，９１．１／の
Ｔｌ−ｌＦ２６−中攪拌溶液をドライアイス−アセトン
浴中で冷却し、１．５Ｎｎ−ブチルリチウム４４．２Ｊ
１ｇで１０分間を要して処理する。２２分後、前記調製
法工。で得られた＋５）−１−（３−メチル−１−オキ
ソブチル）−２−ピロリジンメタノール６．５４ｙのＴ
Ｉ−Ｉ　Ｆ　２５−ｒｅ中温溶液、７分間を要して加え
る。混合物を冷却浴中で５分間、ついで、室温で約３時
間保持する。ついで、ヘキサメチルホス、ホルアミド１
２．３−で処理し、ドライアイス−アセトン浴で冷却し
、（７，）　−１−ブロモ−５−メチル−２−ヘキセン
６．８７ｙのＴＨＦ１３ｄ中溶液で、１０分間を要して
処理する。混合物を浴中で３時間２０分、ついで、冷却
せずにさらに２５分間保持する。ついで、冷水２００ｄ
に注ぎ、エチルエーテルで抽出する。抽出液を食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣を
シリカゲル５００ｆ上、５０％酢酸エチル−ヘキサンを
用いてクロマトグラフィーに付し、生成物、（５１−１
−（（２Ｓ、４Ｚ）−２−イソプロピル−７ニメチルー
１−オキソ−４−オクテニル〕−２−ピロリジンメタノ
ール７．０２を得る。〔α〕０＝−５０，８°（エタノ
ール）。構造はＩＲおよびＮＭｌζで支持された。

ＰｖＩＳ、ＣＩ′ｌ１１３□ＮＯ２として、Ｍ　　、計
算値２８１゜２３５５、実測値２８１．２３５７ Ｃ３１調製１１１％ （Ｓ）−１−Ｃ（２Ｓ　、４５．５Ｒ’）　　−４，５
−ジヒドロキシ−２−インプロピル−７−メチル−１−
オキソオクチルシー２−ピロリジンメタノール、異性体
Ｃ１ＬＸＣ，Ｒおよび艮１はイソプロピル；および（Ｓ
）−１−Ｃ（２Ｓ、４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロキ
シ−２−インプロピル−７−メチル−１−オギソオクチ
ル〕−２−ピロリジンメタノール、異性体Ｄ、■Ｄ、艮
および艮、はイソプロピル調製ｉＢて得られた（Ｓ）−
１−（（１，４Ｚ）−２−インプロピル−７−メチル−
１−オキソ−４−オクテニル〕−２−ピロリジンメタノ
ール２゜８１ｙ（０，０１モル）、トリメチルアミン−
Ｎ−オキシド２水和物１．５０　ｙ　（’Ｏ，ｏ１３６
モル）、ピリジン０．８１＋Ｉｅ、水６．Ｑａ＋ｔおよ
び【−ブタノール２１．１ｍｅの攪拌混合物を窒素雰囲
気下、【−ブタノール中、四酸化オスミウムの２．５％
溶１ｆｆｌ　ｏ、　３９３　ｍｅで処理し、ゆっくりと
還流温度に加温しく１時間１５分）、７時間還流する。

室温で１８時間保持し、２０％Ｎ　ａ　ｌ（Ｓ　Ｏａ水
溶液１０−と混合し、真空下で濃縮し、【−ブタ／−ル
を除去する。残った混合合物をＮ：ｓＣＩ！て飽和し、
エチルエーテルで抽出する。抽出液を食塩水でδし？ｆ
）　Ｌ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣を
シリカゲル２５０ｙ」−１ｌｌＯ〜ｌ　ＯＯ％アセトン
−ＣＩＩ２Ｃ１２てクロマトグラフィーに１十ず。カラ
ムから溶出する第１の（ヒ合物は回収出発物質２１４で
ある。第２の化合物は未知の副生成物０．１２ｙである
。第３の化合物（Δ）は少量成分のグリコール異性体０
．０６ｙである。しｆ工Ｊ”　＝　−７（３，６°（エ
タノール）。この構造はｌ　Ｒお」；びＮ　Ｍ　Ｒによ
り支持された。

ＭＳ％Ｃ工？　１１３３　Ｎ　０４として、Ｍ＋　、計
算値３１５゜２４０９、実測値３１５．２４２１゜ 第４の化合物は異性体Ｃ，（Ｓ）　−１−（（２５。

４ｓ、５ｉｔ）　　４．５−ジヒドロキシ−２−イソプ
ロピル−７−メチル−１−オキソオクチルシー２−ピロ
リジンメタノールＬＯ７ｙである。〔α〕ｏ−−４５，
１°（エタノール）。この構造はＩＲおよびＮ　Ｎ＝Ｉ
　Ｒによって支持された。

八ｉｓ、Ｃ１□ｌ’１３　ａ　Ｎ　Ｏ４として、Ｍ″−
：計算値３１５゜２４０９、実測値３１５．２４２７゜ 第５の化合物（Ｂ）は第２少量成分である異性体０．０
９ｙである。〔α］２５−−２７．０°（エタノールυ ）。構造はＩＲおよびＮ　Ｍ　Ｒにより支持された。

ＭＳ、Ｃ１７Ｈ３３ＮＯ４として、Ｍ＋：計算値３１５
゜２４０９、実測値３１５．２４１４゜ 第６の化合物は浦０．９３ノで、冷エチルエーテル−ペ
ンタンから結晶させて異性体Ｄ、（Ｓ）　−１−Ｃ（２
５，４Ｒ，５Ｓ　）−４，５−ジヒドロキシ−２−イソ
プロピル−７−メチル−１−オキソオクチルシー２−ピ
ロリジンメタノール０．２９１７を得る。融点７１〜７
３°Ｃ０分析試料の融点７０〜７３．５°Ｃ１〔α）”
＝＋４４°（エタノール）。構造り はＩ　ＲｌＮ　Ｍ　ＲおよびＭ　Ｓで支持された。

元素分析、Ｃ１□Ｉ−■３３Ｎ０４として、計算値（矧
：Ｃ，６４，７３；Ｈ，１０，５４；Ｎ、４．４４実測
値（財）：Ｃ，６４，７４；）１．１０．２７　；Ｎ、
４．３７Ｃ３２調製１１［ｃ （２５，４５，５１ζ）−４，５−ジヒドロキシ−２−
イツプロビル−７−メチルオクタン酸のγ−ラ／ｌ　　
Ｌ　　′、　　　　Ｖ　　ＣＤ　　−）２１−ｆＶｎ　
　ｌ＋　　ノ　リ　プロ　ピル前記調製ＪＯＢで得られ
た異性体Ｃである（Ｓ）−１−Ｃ（２３，４５，５ＬＬ
）　　４．５−ジヒドロキシ−２−イソプロピル−７−
メチル−１−オキソオクチルシー２−ピロリジンメタノ
ール１．１０ｒ（０，００３４９モル）のジオキサン２
５　ｍｅ中攪拌溶液を２Ｎ硫酸２６　ｍｅで処理し、窒
素雰囲気下、約１００　°ｃて４時間２０分保持する。

ついて、冷却し、Ｎａ　Ｃ４で飽Ｔ’［Ｊし、エチルエ
ーテルで抽出する。

抽出１１Ｍを食塩水、飽和Ｎ　ａ　Ｉ−Ｉ　Ｃ０３、つ
いて、食塩水て洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮する。

残渣のエチルエーテル溶液をマグニソールて押退し、生
成物を冷エチルエーテル−ペンクンから結晶さぜ、（２
５，４５，５Ｒ）−４，５−ジヒドロキン−２−イソプ
ロピル−７−メチルオクタン酸のｒ−ラクトンの、融点
７０．５〜？２．５°Ｃの第１収１ｉ−０，３２５ｙお
よび融点７０．５〜７１．５°Ｃの第２収１ｉｔｏ、２
４３　Ｖを１１３る。ペンタンから結晶させた分析試料
の融点７０．５〜７２．５’Ｃ１しα〕＝＋１２゜（エ
タノール）。構造はＭ　Ｓによって支持された。

１１ζ（グリコール）：３＝１２７（Ｏｌｌ）および１
　７　３　７　　　（Ｃ＝０　　）ｃｍ−’　　。　　
Ｎ　Ｍ　ｉζ　（２Ｑ　　Ｑ　　ＭＨｚ　　。

ＣＤＣＮ３　）　：δ１．９７　（ｄ、ｄ、ｄ、　Ｊ　
＝７．０　、８．５　。

１３．１　’、　Ｃ−３１（Ａ　）　、　２．３０　（
ｄ、ｄ、ｄ、　Ｊ　＝５．２゜１０．４　　　、　　１
３．３　　　：Ｃ−３１−ＩＢ）　　　、２．６８（ｄ
、ｄ、（Ｊ。

Ｊ＝５．４　、７．０　、１０．２　；Ｃ＝２Ｈ）　、
　４．３３　（［１゜ｄ、ｄ、　Ｊ＝３．２　、５．３
　、８．４　；　Ｃ−４Ｈ）。

Ｃ３３調製ｌ［Ｄ （２５，４Ｒ，５５）−４，５−ジヒドロキシ−２−イ
ソプロピル−７−メチルオクタン酸のγ−ラクトン、Ｘ
Ｄ、Ｒおよび町はインプロピル前記調製［Ｂで得られた
異性体Ｄ、（Ｓ）　−１−Ｃ（２５，４Ｒ，５５）−４
，５−ジヒドロキシ−２−イソプロピル−７−メチル−
１−オキソオクチルクー２−ピロリジンメタノール０．
７９２ｒのジオキサン１８−中攪拌溶液を２Ｎ硫酸で処
理し、窒素雰囲気下で加温する。おだやかに４．５時間
還流させた後、無色の溶液を冷却し、ＮλＣ１で飽和腰
エチルエーテルで抽出する。抽出液を食塩水、飽和Ｎ　
ａ　）Ｉ　Ｃ０３、ついで食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮する。残渣を冷エチルエーテルー
ペンタンから結晶させて（２Ｓ、４’Ｒ，５Ｓ）−４，
５−−ジヒドロキシ−２−インプロピル−７−メチルオ
クタン酸のｒ−ラクトンの、融点５８〜６０℃の第１収
［ｉｉ：０．３９３ｙおよび融点５６〜５８．５°Ｃの
第２収（ａｏ、０８５ｙを得る。ペンタンから再結晶さ
せた分析試料の融点５８〜６０°Ｃ１しα］−−−４４
°（エタノール）。構造はＩＲ，ＮＭＲおよびＭＳで支
持された。

元素分析値、Ｃ０２■２□０３として、計算値（至）：
Ｃ，６７，２５；１１，１０．３５実測値め）：Ｃ，６
７，２３；ＩＩ、１０．２１この化合物は方法Ｊ［＋）
の工程ＩＶ　Ｄによりクロリド）ｌ’Ｄに変えられ、方
法ＩＶ　Ｄの工程ＶＤによりアジドＸＩＩＢに変えられ
る。いずれも、艮および艮、はイソプロピルである。

Ｃ３４調製ｘＣおよびｙｌｃ （２５，４５，５Ｒ）−４，ｓ−ジヒドロキシ−２−イ
ンプロピル−７−メチルオクタン酸のｒ−ラクトンから
の（２５，４５，５５）−５−アジド−４−ヒドロキシ
−２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸のγ−ラク
トン、ＸＩＩＡ、　Ｒおよびに工はイソプロピル 前記調製１［ｃで得られた（２５．４５．５Ｒ）−４，
５−ジヒドロキシ−２−イソプロピル−７−メチルオク
タン酸のγ−ラクトン２１４Ｔｎｇ（１ミリモル）のＣ
Ｈ３Ｃｌ２４．５ｄ中攪拌溶液を、窒素雰囲気下、水浴
中で冷却し、ます、トリエチルアミン０．２１　、ｅ　
（１，５ミリモル）で処理し、ついで、５〜１０分を要
してメタンスルホニルクロリド０．０８５ｍ１（１，１
ミリモル）のＣＨ２Ｇ／２０−５　ｍｅ中中波液滴下す
る。混合物を水浴中で４０分間保持し、冷水、希塩酸、
飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３および礼Ｎａ　Ｃｌで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣は艮およびＲ１
がイソプロピルのＸＶＩ　Ｃのメシレート０゜３２ｙで
、シリカゲル上、２０％酢酸エチル−ヘキサンによるＴ
ＬＣで純粋である（　ｓｔｆ　＝　０．２　ｇ）。

構造はＩＲおよびＮＭＲで支持された。

Ｉｎ（ＳＯ４ｍｅ中、ＮａＮａ　１９５　〃Ｉｙ　（３
ミリモル）の攪拌混合物を該メシレー）０．３１ｙ（ｉ
ミｌＪモル）のＤＭＳＯ５〜１ｏ−申溶液で処理し、混
合物を窒素雰囲気下、８０〜８５℃で７時間、室温て８
時間保持する。ついで、氷水および酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮する。残渣をシ’Ｊ　カケルア　５　
ｙ上、４％酢酸エチル−ヘキサンでグロマトグラフイー
に付す。かくして得られた生成物は油０．２０７７であ
る。この物質のＮＭＲスペクトルは、前記調製ＩＶＡて
得られた（２ｓ、４ｓ。

５艮）−５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−イ゛ノプロ
ビルー７−メチルオクタン酸のγ−ラクトンの標品のス
ペクトルと木質的に同じである。

１〜ＣＪＪ　　−＋　２９．６’　（エタノール）。こ
の試料を調り 製Ｖｌｌ　Ａト同様に、（２５，４５，５５）−５−（
ｔ−ブトキシカルボニルアミド）−４−ヒドロキシ−２
−イソプロピル−７−メチルオクタン酸のｒ−ラクトン
に変える。融点１４４〜１４６°Ｃ１しαＪ−−４１’
。この物質のＩ　Ｒスペクトル（よ標品と同じである。

この化合物は異性体へからｉ＋、ｐられる、すな１つち
、１’ｌｌｌ！Ｉｔ製ＶＡて１−）られる丁シト゛と同
しである。

前記方法■、且および■と同種な方法で、ｌ（がイソブ
チルまたはフェニルメチル、Ｒ１がフェニルの反応式中
の化合物を調製できる。すなわち、艮がイソプロピル、
イソブチルまたはフェニルメチル、町がイソプロピルま
たはフェニル、ｌ（がＯＨまたは保護基および艮０、が
Ｅ−１または【−ブトキシカルボニルの式１１の新規化
合物が本発明の方法により、容易に調製できる。

同配体置換を一般的に行なう合成法についての文献が参
照できる。例えば、米国特許第４４２４２０７の開示や
、一般的に公知の方法参照。

したかって、本明細書に示した化合物ＸＸ調製の反応は
例示のためのものである。

Ｃ３５実施例工Ａ Ｎ−Ｃ（２５，４ｓ、５ｓ）−ｓ−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−２−イソプロピル−７−メチル−１−オキソオク
チル）−Ｌ−インロイシンのベンジルエステル、方法■
、工程Ｉ参照Ｌ−イソロイシンのベンジルエステル、ｐ
−ＴＳＡ塩１．７７ｙ（４，４９ミリモル）のＤＭＦ２
５・・ｌ中攪拌溶液を、窒素雰囲気下、水浴中で冷却し
、Ｎ−メチルモルホリフ　Ｑ、５４　Ｉ＋Ｉｅ　（４，
９４ミリ％　／ｌ／）で処理する。混合物を水浴中で１
時間保持し、塩水浴で冷却し、前記調製ＩＸＡ（工程２
および３）で得られた（２５．４５．５Ｓ　）　−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（Ｌ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−２−イソプロピル−７−メチ
ルオクタン２．Ｏｙ　（４，４９ミリモル）のＤ　Ｍ　
Ｆｌ、　Ｑ　ｗａｒ　中溶液、１−ヒドロキシベンズト
リアゾール０．９１ｙ（６，７３ミリモル）、ついで、
ジシクロへキシルカルボジイミド１．０２ｙ（４，９４
ミリモル）のＤ　Ｍ　Ｆ　２５　ｍｅ中溶液で７分間を
要して処理する。水浴を約３時間維持し、ついで、ゆっ
くりと室温まで上昇させる。２４時間の合計反応時間の
後、混合物を真空下で濃縮する。残渣を酢酸エチルと混
合（７、−過する。Ｐ液を水浴中で冷却し、水冷ＩＮ塩
酸、冷ＩＮ水酸化す）　ＩＪウム、水ついで食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシ
リカゲル２５０ｙ上、１゜％酢酸エチルースヶリンルブ
Ｂでクロマトグラフィーに付す。かくして、生成物、Ｎ
−〔（２３゜４５．５５）−５−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
）−２−イソプロピル−７−メチル−１−オキソオクチ
ル）−Ｌ−インロイシンのベンジルエステル２．２８ｙ
を得る。〔α〕２５＝−２２．７°（エタノール）。Ｒ
Ｐ−１３、スフエリ（５ｐｂｅｒｉ　）　１０　ｔＪ　
５　ム上、流速２　ｍｅＺ分の１０％水−アセトニトリ
ルを用いるイソクラチックＨＰＬＣにより実質的に純粋
。構造はＩＲおよびＮ　Ｍ　Ｒにより支持された。

Ｍ　Ｓ　、　ｍ／ｚ　５４９　〔ｍ＋Ｈ］。

ｃ３６　　実施例■Ｂ Ｎ−〔（２Ｓ、４Ｒ，５５）−５−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−２−イソプロピル−７−メチル−１−オキソオク
チル〕−Ｌ−イソロイシンのベンジルエステル Ｉ−−インロイシンのベンジルエステル、ｐ−ＴＳＡ塩
０．３９３ｙ（１ミリモル）のＤＮ□ＩＦ５−中攪拌溶
液を、窒素雰囲気下、水浴中で冷却し、Ｎ−メチルモル
ホリン０．１２１ｍ（１，１ミリモル）で処理し、４５
分間保持する。ついて、混合物を塩−氷浴中で冷却し、
（２５，４Ｒ，５Ｓ）−５−（（−ブトキシカルボニル
アミノ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−
２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸０．４４６ｙ
（１ミリモル）、ヒドロキシベンズトリアゾール０．２
０３Ｆ（１，５ミリモル）で処理し、Ｉ）ＭＦ５−中、
ジシクロへキシルカルボジイミド０．２２７ｙ（１，１
ミリモル）の溶液を３〜５分間を要して滴下する。混合
物を塩−氷浴中で数時間保持する。この間に０℃まで上
昇する。ついで、水浴に代え、徐々に室を品まで上昇さ
せる。２０時間後、混合物を真空下で濃縮する。残渣を
酢酸エチルと混合し、濾過する。ρ液を水浴中で冷却し
、水冷ＩＮ塩酸、ＩＮ水酸化ナトリウム、水ついで食塩
水で速かに洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮す
る。残渣をシリカゲル１００ｙ上、１０％酢酸エチルー
ヘキ（）“ンでクロマトグラフィーに付す。かくして、
生成物、Ｎ−（（２５，４Ｒ，５８）−５−（Ｌ−ブト
キシカルボニルアミノ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−２−イソプロピル−７−メチルオキソオ
クチル）−Ｌ−インロイシンのベンジルエステル０．５
９Ｆを得る。構造は１１ζおよびＮｂ１Ｋにより支持さ
れた。ＭＳ％ｍ／Ｚ：６４９（Ｍ＋Ｈ’）　　、　　６
８１Ｍ＋に、”）Ｃ３ｅ　Ｈ６４Ｎ２０６　Ｓ　”　（
！：　Ｌ　テ、計算値６８７；４１７０、実測値６　Ｂ
　７．４２３９゜ Ｃ３７実施例［Ｂ Ｎ−Ｃ（２５，４Ｒ，５Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−
７−メチル−１−オキソオクチル〕−Ｌ−インロイシン
のベンジルエステル Ｎ−Ｃ（２５，４Ｒ，５５）−５−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−２−インプロピル−７−メチル−１−オキソオク
チル〕−Ｌ−インロイシンのベンジルエステル０．４０
Ｆ（０，６１６ミリモル）のＴＨＦ５ｄ中攪拌溶液を、
窒素雰囲気下、水浴中で冷却し、ＴＩＩＦ中、フッ化テ
トラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液１．２：３／で処理
する。混合物を室温まで上昇させる。１０％酢酸エチル
−ヘキサンを用いるシリカゲル上”Ｉ’　Ｌ　Ｃによる
と、１時間後、未だ出発物質が存在している。さらにフ
ッ化テトラブチルアンモニウム０．６２．ｔを加え、混
合物を室温で２２時間保持する。ついで、水と混合し、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲル７
５ｇ上、１％メタノール−塩化メチレンを用いてクロマ
トグラフィーに付す。少量の副生成物の後に溶出する生
成物、Ｎ−（（２Ｓ　、４Ｒ，５５）−５−（ｔ　−’
ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−イ
ンプロピル−７−メチル−１−オキソオクチル）−Ｌ−
インロイシンのベンジルエステル０．２１１！を得る。

構造はＩＲおよびＮＭλにより支持された。ＭＳ、ｍ／
Ｚ　：５３５（：Ｍ＋）ｌ　　）、５７３（Ｍ＋Ｋ　　
）。

Ｃ３ｏＨ５ｏＮ２０６にとして、計算値５７３．３３０
６、実測値５７３．３３２９ Ｃ３８実施例１［Ａ Ｎ−Ｃ（２５，４５，５５）−５−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−２−インプロピル−７−メチル−１−オキソオク
チル〕−Ｌ−インロイシン、ＸＸＩＶ、Ｒおよびに０は
イソプロピル、方法ＩＶ、工程■参照。

エタノール１００．／中、前記実施例工Ａで得られたＮ
−Ｃ（２５，４Ｒ，５５）−５−（ｔでブトキシカルボ
ニルアミノ）−４−（１−ブチルジメチルシリルオキシ
）−２−イソプロピル−７−メチル−１−オキソオクチ
ル）−Ｌ−インロイシン２゜０８ｙ（３，２１ミリモル
）と１０％パラジウム−炭素１．０ｙの混合物を大気圧
水添ユニット中、水素雰囲気下に置く。混合物を４０分
間激しく攪拌する。水素１０４−が消費され、とり込み
が停止する。攪拌４５分間つづける。ついで４Ｗ１拌を
やめ、混合物を１時間放置する。ＴＬＣ（１５％酢酸エ
チル−５ＳＢおよび５％メタノール−塩化メチレン）が
反応の完了を示す。混合物を濾過し、メタノールおよび
塩化メチレン混合物で洗浄する。

Ｎ　Ｍ　Ｒは、所望の生成物、Ｎ−（（２５，４５，５
５）−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ・））−４−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−インプロピ
ル−７−メチル−１−オキンオクチル〕−１−一インロ
イシンと一致した。

Ｃ３９実施例１１［ 式Ｘｘ［の化合物、ｌζ、およびＲ２はイソプロピル、
方法ＩＶ、工程１１参照 フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩ｏ、６４ｙ（０
，００２９５モル、１当皿）を窒素雰囲気下、ＤＮＩＦ
ｌ＄７に溶解し、氷水浴中で冷却する。この溶液にＮ−
メチルモルホリン０．３３Ｆ（０，３６−１０，００３
２５モル、１．１当量）を加える。反応混合物を氷水浴
中でさらに１時間攪拌する。ＤＭＦＱｄ中、前記実施例
１［Ａで得られたＮ−〔（２５，４５，５５）−５−（
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（Ｌ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−２−インプロピル−７−メチル
−１−オキソオクチル）−１、−インロイシン１．６５
　ｆ　（０，００２９５モル）の溶液を反応混合物に加
え、さらに氷塩浴で冷却する。混合物に１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール０．６０　？　（０，００４４３モ
ル、１．５当量）を加え、ついて、６時間を要して、Ｄ
Ｍ　Ｆ　１　ｆ３　、を中、ジシクロへキシルカルボジ
イミド０．６７り（０，００３２５モル、１．１当量）
を加える。混合物の攪拌をつづける。反応混合物を室温
まで上昇させる。室温で混合物の攪拌をつづける。

合計１８時間攪拌後、反応混合物を濾過し、濃縮する。

５％メタノール−塩化メチレンとニンヒドリン、１５％
酢酸エチル−塩化メチレンとリンモリブデン酸を用いる
ＴＬＣはフェニルアラニン出発物質がなく、生成物が存
在することを示す。反応混合物を濾過し、濃縮する。残
渣を酢酸エチルで処理し、再び濾過し、ｒ液を水浴中で
冷却する。

ρ液を冷ＩＮ塩酸、ついで、冷ＩＮ水酸化す）　ＩＪウ
ム、水および食塩水で連続的に洗浄する。水性洗液を酢
酸エチルで逆洗する。ついで、有機フラクションを硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濃縮して透明ガムを得る。こ
れは、２つの異性体の１つ、所望の生成物であるｌ（お
よびｌζ、がイソプロピルの式ＸＸＩＡ　を与える。

該異性体をＨｌ）ＬＣ，ＴＬＣおよびへＩＳで分析した
ところ、ＫおよびＲ，がイソプロピルの式ＸＸＩの所望
の生成物と一致した。

Ｃ３９１１６９Ｎ３０７Ｓｉｌ（とじて、計算値７５８
．４５４２、実測値ｍ／Ｚ＝７５８．４６０１ＣＭ＋Ｋ
　　）。

Ｃ４０実施例ｔＶ Ｎ−ＣＮ−Ｃ（２艮、４Ｓ　、５５）−４−ヒドロキシ
−７−メチル−２−（１−メチルエチル）−１−オキン
ーｓ−［Ｎ−（フェノキシアセチル）−Ｌ−フェニルア
ラニル〕アミン〕オクチル〕−Ｌ−インロイシル〕−Ｌ
−フェニルアラニン、式ＸＸ０の化合物、■（および艮
、はイソプロピル、方法■参照 工程１ 式１１２Ｎ−ＸＸＪＩ　（ＲおよびＲ１はインプロピル
）の化合物の調製 前記実施例Ｕ［て得られた式ＸｘＩの保護アミン０．０
７ｙ（０，０９７ミリモル）を窒素雰囲気下、塩化メチ
レン１−に溶解する。トリフルオロ酢酸１−を該溶液に
加え、室温で１時間１０分攪拌する。シリカゲル上、１
５％酢酸エチル−塩化メチレンを用いるＴＬＣは反応が
完了したことを示す。

反応混合物を濃縮してガム状残渣を得、エチルエーテル
で処理する。残渣は少量の柔毛状物質を残して溶解し、
柔毛状物質をセライトで戸去し、濃縮する。残渣を再び
エチルエーテルに溶解し、水性Ｎａ１４ＣＯ３で洗浄す
る。エチルエーテルで逆洗し、乾燥し、濃縮し、ガム状
固体残渣を得る。

残渣のＮＭＲおよびＭＳは、ｋおよび艮、がイソプロピ
ルの所望の８２Ｎ−ｘｍの化合物と一致した。

ＭＳ、ｍ／ｚ　：６５８　ＣＭ＋Ｋ”］、計算値６５８
゜４０１７、実測値６５８．４０３２゜ 工程ＩＩ 工程■反応体一方法Ｖ′、式Ｂ（以下Ｖ’Ｂ）のペプチ
ドの調製 方法■に示す式ＶＡのエステル０．５９　（０，００１
２８モル）のエタノール２２ｍｅ中混合物を大気圧水添
ユニット内に入れる。１０％パラジウム−炭素０．２ｙ
の存在下、５分以内に水素３５．２ｆｆｉｅがとり込ま
れる。つぎの１０分間に、さらに０．５ｄか消費され、
とり込みがやむ。３０分後、混合物をユニットから出す
。２０％酢酸エチル−ヘキサンを用いる＝ｒＬＣは反応
の完了を示す。触媒を諷去し、ロータリー・エバポレー
ターでの濃縮後、固体の、結晶性の残渣を得る。水性メ
タノールから再結晶させた固体の融点１２８〜１２９．
５°Ｃ０Ｍ５およびｌ艮は該固体の構造が方法■におけ
るＶ’１３と一致することを示した。〔α〕。＝＋３９
°。

元素分析値、Ｃ，ＨエフＮ０４として、計算値に）：Ｃ
，６８，２１；１１，５．７３；Ｎ、４．６８実測値（
へ）：Ｃ，６，７，９１；Ｈ，５，７３；Ｎ、４．５６
エ程■で示される生成物の調製 ｉｊｌ記実施例１■、方法Ｖ、工程Ｉて得られた式１式
％） を窒素雰囲気下、塩化メチレン３　ｄに溶解し、水浴中
で冷却する。この溶液に前記で得られた式ＶＢの１ヒ合
物０．０３７　Ｖ　（０，０００１２４モル、１．１当
ｆｉｔ）を加える。反応混合物に１−１０Ｂ丁（１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール）０．０１７ｙ（０，００
０１２４モル、１．１当量）を加え、ついで、ＤＣＣ（
ジシクロへキシルカルボジイミド）０；０２６Ｆ（０，
０００１２４モル、１．１当量）のジクロロメタン２−
中溶液を加える。混合物を冷浴中で攪拌する。約４時間
攪拌後、５％メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２を用いるニンヒ
ドリン噴霧、加熱のＴＬＣは式ｔ１２Ｎ　−ＸＸＩＩの
アミンが消失したことを示す。冷浴中ての攪拌をつづけ
る。冷浴中で２０．５時間攪拌後、反応混合物を押退し
、氷冷水性Ｎ　ａ　）Ｉ　ＣＯａ、水および希食塩水で
連続的に洗浄する。水性洗液を酢酸エチルで逆洗する。

有機フラクションを集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、
ガム状残渣に濃縮する。ガム状残渣０．０６３８ｇはＨ
ｌ”　Ｌ　Ｃ１１’　Ｌ　ＣおよびＭ　Ｓにより、方法
■、工程■の生成物と同じ、所望の生成物であることが
示された。

ＭＳ、　ｍ／ｚ　：　９０１　ＣＭ＋Ｈ’：ｌ。計算値
９０１．２４゜ 工程１１【 前記方法■、工程■の生成物０．０６３　ｙ（０，００
００６８７モル）を窒素雰囲気下、ＴＨＦｏ、６７ｍｅ
に溶解する。この溶液に水０．６７４を加える。

つりで、溶液を水浴中で冷却し、氷酢酸２　ｄを加える
。全溶液を冷却浴からはずし、室温で攪拌する。約２０
時間攪拌後、沈殿が生じる。少量をとり出し、塩化メチ
レン、メタノールおよびアセトニ）　ＩＪルを加えて沈
殿を溶解し、５％メタノール−Ｃ１１２ＣＺ２を用いる
ＴＬＣでテストする。わずかに出発物質の痕跡が存在し
ていることが示された。

反応混合物を濃縮し、真空下、室温で２時間放置する。

５％メタノール−ＣＩ−１２Ｃ／２によるＴＬＣはかな
りの出発物質を示し、さらに、窒素雰囲気下、ＴＩＩＦ
ｌｉ、）１２０１　ｍおよび氷酢酸３−を加え、混合物
を再び、さらに２０時間室温で攪拌する。

ついで、混合物を濃縮し、再び真空下、室温で２時間置
き、固体残渣を得る。これを洗浄し、酢酸エチル０．５
−づつで３回押退する。得られた物質を真空オーブンで
乾燥する。生成物のＩＩＦＬ（Ｊよびｈｔ　ｓは、所望
の式ｘｘ□の生成物と一致した。

Ｉｎ／　ｚ　ｃＭ　＋Ｈ”　）　：計算値７８６．９８
、実測値７８７゜Ｃ４１実施例■ Ｎ−ＣＮ−Ｃ（２５“、４Ｓ）ｆ、６Ｓ’）−４−ヒド
ロキシ−７−メチル−２−（１−メチルエチル−１−オ
キソ−６−ＣＣＮ−（フェノキシアセチル）−Ｌ−ヒス
チジル〕アミノ〕ヘプチル’］−Ｌ−インロイシル）−
ｔ−フェニルアラニンのメチルエステルのモノ酢酸塩、
方法ＶＩ、化合物ｘｘ２（Ｒおよび艮、はイソプロピル
）参照 工程■ 方法Ｖｌの工程Ｉの反応体として示した保護ヒスチジン
０．６６　ｆ　（０，０００１７７モル、１．１当量）
および前記実施例ＩＶ、工程工で得られた式［−１２Ｎ
−ＸＸＵの化合物０．１　？　（０，０００１６１モル
）を窒素雰囲気下、塩化メチレン３．１ｄに溶解する。

この溶液を冷浴中で一１２℃に冷却する。この冷溶液に
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ｔｌＯＢＴ）０．
０２４　ｙ　（０，０００ｉ７７モル、１．１当量）お
よび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩０．０３４１！　（０，０００１
７７モル、１．１当量）を加える。冷時、攪拌を３時間
つつける。冷却浴、し、たがって、反応混合物も昇温さ
せ、室温で混合物を一夜攪拌する。混合物のｐＨは約５
である。−夜攪拌後、５％メタノール−Ｃｌ−１２Ｃ／
　２とニンヒドリン噴霧を用いるＴＬＣは弐０２Ｎ−４
１の化合物の消失を示す。反応混合物を濃縮し、残渣を
酢酸エチルおよび氷冷５％Ｎ　ａ　ＨＣＯ３の間で分配
する。有機フラクションを分離し、さらに冷５％Ｎａ　
ＨＣＯａで洗浄する。苧らに２回、冷５％クエン酸、１
回づつ水および食塩水で洗浄を行なう。水性洗液を酢酸
エチルで逆洗する。有機フラクションをため、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、非晶質残渣に濃縮する。ＴＬＣおよ
びＭ　Ｓは、方法■の工程工の所望生成物の式と一致し
た。

ｍ／　ｚ　ＣＭ＋ｌ−Ｉ＋）　：計算値９７７．３４、
実測値９７７゜ 工程■１式１１２Ｎ−ＸｘＩＩ［ＲおよびＲ１はインプ
ロピル 前記実施例■、工程工で得られた生成物０．２３ｙ（０
，，０００２０８モル）を窒素雰囲気下、塩化メチレン
２　ｔｈｅに溶解する。溶液を水浴中で冷却する。

この溶液に３分間を要してトリフルオロ酢酸ＴＥＡ　２
　ｍｅを滴下する。混合物を冷却浴中で２時間攪拌する
。一部をとり出し、塩化メチレンで希釈し、塩基性とす
るに充分な量の水性Ｎａ１ｌＣＯ３で処理する。この処
理物の７％メタノール−塩化メチレンによるＴＬＣは反
応が実質的に完了したことを示している。室温で真空下
に濃縮し、乾燥し、通常どおり仕上げ処理して非晶質固
体を得る。

ＴＬＣ％ＮＭＲおよびＭＳはＫおよびＲ１がインプロピ
ルの所望の弐０２Ｎ−ＸＸＩ［と一致した。

ＭＳ、Ｃ４２”’６２　Ｎ６０７として、冒ｎ　／　Ｚ
　［Ｍ　＋　Ｈ）：計算値７６２．９７、実測値７６３
゜工程■　式１１゜Ｎ−ＸＸＩＩＬ（ＲおよびＩ（、は
インプロピル）、くり返し 前記実施例■、工程工で得られた生成物０．１１９ｙ（
０，０００１２４モル）を再び塩化メチレン１．５＃Ｉ
Ｃに溶解する。この溶液にトリフルオロ酢酸（ＴＦ　Ａ
　）　２　、ｅを、５分間を要して滴下する。反応混合
液を室温で１時間２５分攪拌する。７．５％メタノール
−Ｃ１１２Ｃ１２による一ｒ　Ｌ　Ｃは反応の完結を示
す。混合物を濃縮し、トルエンから再度濃縮する。

残渣を酢酸エチルに溶解し、水性Ｎａ　ｌ−Ｉ　Ｃ０３
、水およ０食塩水で順次１回づつ洗浄する。水性洗浄を
酢酸エチルで逆洗後、ためたフラクションを硫酸マグネ
シウムで乾燥し、ＬＰＬ４縮する。この生成物のＮＭ艮
は、１）り記工程■で得られた生成物と同じ生成物であ
ることを示した。

工程■ ｖｉＩ記工程■で得られた式■４□Ｎ　−ＸＸＩ［の化
合物０．０９ｙ（０，０００１２０モル）を窒素雲囲気
下、Ｃ１１２Ｃ１２２、ｅに溶解する。この溶液にフェ
ノキシ酢酸０．０２ｙ（０，０００ｔ３モル、１．１当
量）を加える。得られた反応混合物を氷−メタノール洛
中で冷却する。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ｌ
凰０ＢＴ）０．０２ｒを混合物に加え、ついて、ｌ−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩（ＷＳＣｔ　４１Ｃｔ　）　０．０２５ｐ（
０，０００１３３モル、１，１当量）を加える。混合物
を水浴中で約４５分間保持する。浴中の氷をとかし、浴
および反応混合物を室温まで昇温させる。混合物を室温
で一夜攪拌すると、固体懸濁物が生じる。ニンヒドリン
を用いる７、５％メタノール−Ｃ１■２Ｃ１２および７
．５％メタノールＣＨ２Ｃｌ２と０．５％Ｎ　ｔ−１４
０１−１によるＴＬＣは式１−［２Ｎ　−ＸＸ［［の出
発アミンが消失したことを示す。反応混合物を濃縮し、
残渣に酢酸エチルおよび冷５％Ｎａ　１１　ＣＯａを加
える。この固体物質は溶解しないが、ＤＭＳＯ中のＮＭ
Ｒは所望の生成物でありうることを示した。

分離し、洗浄し、水性洗液を逆洗し、得られたフラクシ
ョンをため、乾燥し、濃縮して、７．５％メタノール−
塩化メチレンによるＴＬＣて複数のスポットを示す物質
を得る。再度不溶性物質を分離し、酢酸エチルで２回洗
浄し、風乾する。

工程ＩＶ ＋）ｉｌ記工程■で得られた不溶性物質０．０７４Ｆ（
０、ＯＯＯ０８２５モル）、氷酢酸Ｑ、５ｍｅおよび無
水エタノールＩＲ１を合し、１０％パラジウム−炭素０
．１２を加え、過剰の水素と共に大気圧水添装置に入れ
、６時間攪拌する。ついで、攪拌をやめ、反応混合物を
週末の間、室温に放置する。再び攪拌を開始し、さらに
７週間つづける。反応混合物を水添装置からとり出し、
触媒を戸去し、残りを濃縮してガム状固体残渣を得る。

通常のごとく仕上処理して、固体０．０３３６３　ｙを
得る。

この固体のＭＳは、■およびＲ１がイソプロピルの式ｘ
Ｘ２の化合物と一致した。すなわち、Ｎ−（Ｎ−Ｃ（２
３，４３，６５）−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−
（１−メチルエチル−１−オキソ−６−［Ｎ−（フェノ
キシアセチル）−Ｌ−ヒスチジルコアミノ〕へブチル）
−Ｌ−イソロイシル）−Ｌ−フェニルアラニンのメチル
エステルのモノ酢酸塩０．０３３６３ｒを得る。

〜ＩＳ、−ＣＨ２Ｏ（０）−ＯＨ塩のない化合物、Ｃ４
２Ｈ６ｏＮ６０８として、ｎｔ／ｚ　ＣＭ＋ｌｌ　　］
　：計１−値７７６．９５、実測値７７７、Ｋｌの添加
後、〔Ｍ−１・Ｋ　　１８１５．４１９２゜Ｃ４２実施
例■ Ｒおよびに工がイソプロピルの化合物ＸＸ３、方法■参
照 工程■ 実施例■、工程■（方法ｖ１参照）で得られた式１式％ ル）を窒素雰囲気下、塩化メチレン５ｄに溶解し、これ
に方法■、工程Ｉの反応体として示した式１式％ 爪）を加える。反応混合物を溶液となるまで攪拌し、氷
−メタノール浴中で冷却する。この溶液に１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）０．０１８Ｆ（０，
０００１３：３モル、１．１当ｆｆｔ）を加え、ついで
、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＩ。

１１Ｃｔ）０．０２５　ｆ　（０，０００１３３モル）
も加える。

冷浴中で２時間攪拌をつづけ、ついで、浴中の氷をとか
し、浴および反応混合物を室温まで昇温させる。−夜攪
拌後、混合物はゲル状沈殿物を生じる。７％メタノール
−ＣＨ２Ｃ１２の系のニンヒドリンを用いるｒ　Ｌ　Ｃ
は式Ｈ２Ｎ　−ＸＸＩＩＩの出発物質のアミンが全く残
っていないことを示す。混合物を濃　′縮し、残渣を酢
酸エチルおよび冷水性Ｎ　ａ　ＨＣ０３で処理する。混
合物をｔ過し、残った物質を酢酸エチル、ついで水で１
回づつ洗浄する。固体生成物を室温にて真空オーブン中
で乾燥して０．１０４１の物質を得る。該混合物から、
分離をくり返し、水性洗液を逆洗し、これらのフラクシ
ョンをため、乾燥し、濃縮してさらに生成物０．０３Ｆ
を得る。

生成物のＤＭＳＯ中Ｎ　ｈ−１艮は、方法■、工程Ｉの
所望の生成物と一致した。

工程［ＲおよびＲ１がイソプロピルの式ＸＸ３の化合物
、方法■、工程亘参照 前記工程工で得られた生成物０．ＩＰ（０，００００９
９２モル）を窒素雰囲気下、氷酢酸０．６４に溶解し、
これに無水エタノール１．２−を加える。

１０％パラジウム−炭素０．１ｙを添加後、得られた溶
液を大気圧水添ユニットに入れる。水素雰囲気下、２５
時間攪拌後、混合物をユニットからとり出し、触媒を戸
去し、濃縮し、さらに２回、トルエンから濃縮する。濃
縮物を室温で真空下に置き、白色粉末０．０８０６Ｆを
得る。ＨＰ　Ｌ　Ｃによると純粋である。

Ｍ　Ｓはこの粉末が所望の式Ｘｘ３の化合物であること
を示した。

ＭＳ、ｍ／ｚ　ＣＭ＋Ｈ＋）：計算値８８８．１３、実
測値８８８゜高い分解スペクトルを得るためにＫｌを加
エタ。０４９［１７３Ｎ７０８にトして、計算値９２６
．５１５７、実測値９２６．５１６８゜Ｃ４３実施例■ ＲおよびＲ工がイソプロピルの式Ｘｘ４の化合物、方法
■参照 工程１ 方法ＩＶに示される、実施例１［Ａで得られた艮および
−がイソプロピルの式ＸＸＩＶ　の化合物０．５Ｆ（０
，０００８９５モル）、４−アミノ−１−ベンジルピペ
リジン０．２９ｐ（過剰）および１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（１１０Ｂ−１”）　０．１４　ｆ　（０
，００１モル）を窒素雰囲気下、塩化メチレン５−中に
溶解し、水浴で冷却する。ついで、この溶液に、１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩（ＥＤＣ−ＨＣｚ）０．１９　Ｆ、（０，０
０１モル）を、少しづつ、約１分間を要して加える。混
合物を冷浴中で０．５時間攪拌し、ついで、室温まで上
昇させる。攪拌をさらに４時間つづける。１９６酢酸−
１０％メタノール−塩化メチレンを用いるＴＬＣは式Ｘ
ＸＩＶの出発物質が未だ存在していることを示す。攪拌
を室温で１時間つづける。ＴＬＣをくり返すと、未だ出
発物質を示す。さらにＥＤＣ−ＨＣｌ　０．０２　Ｆを
加え、混合物を室温でさらに１時間攪拌する。ＴＬＣは
依然として同じである。反応混合物を真空下で濃縮する
。残渣を酢酸エチル５０−に加え、４％Ｎ　ａ　ＩＩ　
ＣＯａ　／氷２５−で２回抽出する。水性層を再び酢酸
エチル２５ｗ１ｔで抽出し、ためた層を５％クエン酸／
氷１０−で２回、ついで、食塩水１０ＩＩＩＣで１回洗
浄する。生成物を常法に従って処理し、固体０．３０Ｆ
を得る。

工程ＩＩ　（１） 前記工程工の精製生成物０．３０ｙを塩化メチレン１．
５ｍｅに溶解する。この溶液を水浴中で冷却し、トリフ
ルオロ酢酸１．５１１１１４を２分間を要して滴下する
。混合物を５°Ｃで１０分間攪拌し、室温まで上昇させ
る。攪拌を０．５時間つつける。ついで、窒素気流中、
混合物を１時間にわたって濃縮する。

５Φメタノール−塩化メチレンによるＴ　Ｌ　Ｃは出発
物質の残っていないことを示す。残渣を冷酢酸エチ／Ｉ
／　１５　ｍｅに加え、４％Ｎａ　ｔ−ｔｃｏ３６　’
および氷、ついて、再ひ４％Ｎａ　ＨＣＯ３３ｍｅおよ
び氷で洗浄する。水性層をため、冷酢酸エチル１５−で
抽出する。ためた酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮する。

Ｎ　Ｍ　Ｒは、Ｔ１３ＤＭＳ置換基を有するが、ＢＯＣ
置換基のない所望の生成物と一致した。

工程１ｉ　（２＋ 前記工程■（１）の生成物０．２３３　ｙ　（０，００
０３７モル）をＣＨ２Ｃｌ２３ｍ１に溶解する。工程■
（２）の反応体として示した式を有する保護ヒスチジン
０．１６５９　（０，０００４０２モル）をこの溶液に
加え、混合物を水浴で冷却する。この冷混合物に塩化メ
チレン２−中、ジシクロへキシルカルボジイミド０．０
９３ｙ（０，０００４５モル）を、５分間を要し−ご滴
下する。ついで、反応混合物を冷浴中で０．５時間、室
温で一夜攪拌する。ＴＬＣは良好な１−生成物」を示し
、出発物質の残存は認められない。

固体生成物をρ去し、ｐ液を濃縮する。ｒ液に酢酸エチ
ルを加え、混合物を冷却する。沈殿は生じない。常法に
より処理し、生成物０．３２ｙを得る。

生成物のＭ　Ｓは方法■の工程１［に示したものと一致
した。Ｍ　Ｓ、ＣＭ＋ｔ、ｔ　　］　：ｉｆｌ算値１０
２２、実測値１０２２゜ 工程Ｉ１１ まず、工程ＩＩＩ　（２）　（方法Ｖｌｌｌ参照）の反
応体として用いる式ＸＸ■　の化合物はつきのごとく調
製する。

α−１−ブチルオキシカルボニルフェニルアラニン・ベ
ンジルエステル・ｐ−）ルエンスルホン酸塩２．１５ｙ
（０，００５モル）を窒素雰囲気下、塩化メチレン２０
−に溶解する。この溶液にジメチルアミノピリジン約０
．６ｙ（１当量）を室温にて加え、溶液を水浴中で冷却
する。この冷溶液にｔ−ブチルアセチルクロリド１．Ｏ
ｙ　（０，０−０７５モル）を加え、塩化メチレン５　
＃Ｉｅ中、残りのジメチルアミノピリジン合計１．５３
ｙまで（０，０１２５モル）を、１５分間を要して添加
する。はじめの滴下の間、混合物は混濁するが、添加完
了までに透明溶液が得られる。溶液を冷浴中で４，５時
間攪拌する。５％メタノール−〇１１２Ｃ１２を用いる
ＴＬＣｆｉいくらかの出発物質、ｔ　−ｆｌｏｅ−フェ
ニルアラニン　ベンジルエステル・■）−トルエンスル
ホン酸塩を示すが、良好な「生成物」も示す。そこで、
溶液を水浴からはずし、室温で１時間攪拌する。反応混
合物を塩化メチレン２０ｍ／で希釈し、氷水１０１１１
１４で２回、８％Ｎａ　）ｌ　Ｃ０３−氷１０．／で１
回、１へＩ　Ｋ　ｌＩ　Ｓ　０３−氷１ｏｍｅで１回、
最後に、食塩水１０−で１回洗浄する。生成物を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、−皮濃縮し、油２．０３ｙを得る
。

この生成物のＮ　Ｍ　Ｒは所望の化合物と一致した。

これはさらに精製することなく、水添反応に使用でき、
つぎのようにして、水添により式ＸＸ■の化合物をｊｊ
える。

前記反応の化合物２．０ｒ（０，００５９モル）を、５
ｏｆ）パラジウム−炭素０．３５ｙを含むエタノールｉ
　５０　ｍｅに溶解する。パー装置上、約３３　ｐｓｉ
のＰｉて水素を加える。１０分後に２９ｐｓｉとなる。

３０分後、Ｐｉは２ｇｐｓｉのままである。反応混合物
を装置から出す。５％メタノール−塩化メチレンによる
Ｔ　Ｌ　Ｃは出発物質が残存しないことを示す。触媒を
沖去し、残った混合物を濃縮し、真空オーブン中で一夜
乾燥して固体１．３６ｆを得る。

Ｎ　Ｉ’ｖｌ　Ｒは式ＸＸ■のものと一致した。再結晶
により、精製生成物を得る。融点１６７〜１６８°Ｃ１
〔α）ｌＪ＝　６°（メタノール）。

元素分析値、 ５１算値に）：Ｃ，６８，４１；Ｉ−１，８，０４；Ｎ
、５．３２実測値に）：　Ｃ，６７，２２；１１，７．
９１　；Ｎ、５．２３工程１１［（１） 前記方法■、工程■（２）で得られた生成物０．３ｙを
塩化メチレン１．５ｍ／に溶解する。溶液を水浴中で冷
却する。トリフルオロ酢酸１．５ｆｉｔ’をこの冷溶液
に約５分間を要して滴下する。混合物を冷却浴上で０．
５時間攪拌する。混合物を水浴からはずし、室温でさら
に１．２５時間攪拌する。窒素気流中で濃縮後、混合物
をフリーザー中で一夜固化する。

残渣を４％Ｎ　ａ　ＨＣＯ３−氷約１０１１Ｉｅと酢酸
エチル２０Ｉｌｌｅの間で分配する。層を分離させ、水
性層を酢酸エチルで抽出し、有機層をため、乾燥して生
成物０．１７６ｙを得る。

工程■（２） 前記工程■（１）の生成物０．１７６ｙ（０，０００１
９１モル）を、前記で調製した式ＸＸｖの生成物０．５
５ｙ（０，０００２１モル）を含有する塩化メチレン５
−に溶解する。この溶液を水浴中で冷却し、これに、５
分間を要して塩化メチレン２−中、ジシクロへキシルカ
ルボジイミド０．０４７ｙ（０，０００２３モル）を加
える。混合物を冷却浴中で０．２５時間攪拌し、ついで
、水浴をはずす。攪拌を、室温で一夜つづける。フラス
コの側面にガム状のフィルムが析出する。ＴＬＣは前記
工程■（１）の生成物として同定できる大部分の出発物
質を示す。さらに塩化メチレン５−を加える。ＴＬＣは
依然としていくらかの出発物質を示すが、新規な生成物
も示す。方法■の反応体ＸＸＶ　Ｏ，０１１ｙをさらに
加え、また、前記と同様に、さらに、ジシクロへキシル
カルボジイミド０．００９ｙを加える。

この混合物を室温で４時間攪拌する。ＴＬＣは依然とし
ていくらかの出発物質を示す。ガム状沈殿物も析出して
いる。さらに塩化メチレンを加えるが、濾過は成功しな
い。混合物をトリクロロメタン約１００−に溶解し、濃
縮する。残渣を酢酸エチル約１００−に加え、冷４％Ｎ
ａＨＣＯ３８’で洗浄し、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥
する。濃縮し、１％ＮＨ４ＯＨ−５％メタノール−クロ
ロホルムを用いるクロマトグラフィーにより、生成物の
第１収量０．０８１ｙおよび第２収量０．０４３ｙを得
る。

ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］、実測値１０５３、計算値１０５３゜
これは、方法■の工程■の生成物と一致した。

工程ＩＶＲおよび艮、がイソプロピルの化合物前記の方
法■の、工程■の生成物０．０８Ｆ・をジメチルホルム
アミド２　ｄに溶解する。こｃＤ　溶ｉ＆　＋Ｃ１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）０．０３２ｙ
を加え、室温で２４時間攪拌する。ＴＬＣはほんのわず
かの出発物質の残存と、良好な１生成物」を示す。混合
物を窒素気流中、４時間にわたって濃縮する。酢酸エチ
ル２５ｄおよび水冷希ＮａＨＣＯ３４ａｔを残渣に加え
る。水層を除去し、有機層をさらに、希Ｎａ　１ｌｃＯ
ａ　４　ｄ、氷水、ｉ後に食塩水で抽出する。有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、艮および艮、がイ
ソプロピルの式ＸＸ４の生成物を得る。生成物を酢酸エ
チルで磨砕し、ガム状固体の精製生成物０．０５５ｙを
得る。

これをさらにシリカゲルクロマＩ・グラフィーにより精
製する。

ｎｉｌ記工程ＩＶヲ、Ｔ　ＩＩ　Ｆ　−Ｄ　Ｍ　Ｆ　（
６ｄ　−３ｄ　）の混液を溶媒として用いてくり返す。

工程【Ｖの両方の反応とも、所望の式ＸＸ４の生成物を
与える。

１’ＬＣ，１１１）ＬＣおよびＭＳはこの式と一致した
。

ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］、計算値８９８、実測値８９９、〔八
・ｆ＋Ｋ］、計算値９３７．５（３８１、実測値９３７
゜５６６０゜ Ｃ４４実施例■ λおよび−がイソプロピルの式ＸＸ５の化合物、方法■
参照 工程Ｉ 前記実施例ＩＡで得られたＮ−［（２５，４５゜５５　
）−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−イソプロピル−
７−メチル−１−オキンオクチル〕−Ｌ−インロイシン
のベンジルエステル０．５ｙ（０，７７ミリモル）のエ
タノール２５　ｍｅ中攪拌溶液に、窒素雰囲気下でパラ
ジウム−炭素を加える。このエステルを大気圧水添装置
（Ｐｉ＝５２．１：３５朋〜Ｐｆ＝４４．２：２５Ｂ）
で水添する。

触媒を濾過し、ｒ液を真空下で濃縮し、エタノールにと
り、セライトで濾過する。この物質を再度濃縮し酸、Ｎ
−Ｃ（２５，４Ｒ，５５）　−５−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−２−イソプロピル−７−メチル−１−オキソオク
チル〕−Ｌ−インロイシン０．４１ｆを得る。

５％メタノール−塩化メチレンを用いるＴＬＣおよびＮ
　Ｍ　Ｒの結果は所望の生成物と一致した。

工程■ 工程Ｉで得られた酸、Ｎ−［（２３，４Ｒ，５５）−５
−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−２−イソプロピル−７−メ
チル−１−オキソオクチル〕−Ｌ−インロイシン０．０
５６ｙ（０，１ミリモル）、ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステル塩酸塩ｏ、。

２１５Ｆ（０，１ミリモル）、ｌ−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（ＨＣ）ＢＴ）０．０１７Ｆ（０，１３ミリ
モル）、Ｎ−メチルモルホリン０．０１１．（（０，１
１ミリモル）に塩化メチレン中、０〜−１０℃に冷却し
く氷−プロパノール）、１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩０．０２２ｇ
（０，１２ミリモル）を加える。混合物を冷浴中で４時
間攪拌し、室温まで昇温させ、さらに０．５時間攪拌す
る。窒素雰囲気下で濃縮し、ついで、酢酸エチル、氷冷
Ｎ　ａ　ＨＣＯａおよび氷、冷１０％クエン酸、氷水で
順次抽出した試料のＴＬＣは「生成物」を示し、０．５
％酢酸−５％メタノール−塩化メチレンではイソロイシ
ン出発物質の残存は認められなかった。したがって、反
応混合物を窒素雰囲気下で濃縮する。酢酸エチル５　ｍ
ｅを、ガム状沈殿を含む残渣に加え、飽和Ｎａ　ＨＣ０
３１−および氷水ＩＷｌを加えて抽出し、透明な２層を
得る。水性層を除き、有機層を１０％クエン酸ｉｍ／お
よび氷水１ｄ、飽和Ｎａ　ＨＣＯ２１−および氷水１−
１ついで氷水１−１最後に食塩水で洗浄する。水性洗液
をため、酢酸エチル約３−で抽出したが、生成物は認め
られなかった。得られた物質を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮し、方法■の工程■の生成物０．０４ｆを得る
。生成物のＮ　Ｍ　Ｒは方法■の工程■の式で示す化合
物と一致した。

つぎの反応体を用いて工程■をくり返す。

酸、Ｎ−Ｃ（２５，４Ｒ，５５）−５−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−４−（Ｌ−ブチルジメチルシリル
オキシ）−２−インプロピル−７−メチル−１−オキン
オクチル〕−Ｌ−インロイシン０．３０ｙ（０，５３７
ミリモル）。

Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩ｏ、ｔｘ５
ｙ（０゜５３３ミリモル）。

Ｎ−メチルモルホリン０．０６４ｒ（０，６４ミリモル
）。

ヒドロキシベンズトリアゾール０．０９　ｙ　（１，ロ
アミリモル）。

エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド０．１２
３２（０，６４ミリモル）。

生成物０．４３ｙ（２）ＮＭＲは、やはり、方法■の工
程■【の生成物と一致した。

工程１１【 方法■、工程１１の生成物０．０７２ｙ（０，１ミリモ
ル）を窒素雰囲気下、塩化メチレン０．３ｄ中、水浴で
冷却する。トリフルオロ酢酸０．３−を滴下する。反応
混合物を攪拌しながら室温まで昇温させ、ついで、室温
で合計約２時間攪拌する。反応混合物を窒素気流中で濃
縮し、フリーザー中で一夜固化させる。Ｔ　Ｌ　Ｃは所
望の生成物と一致すると認められる。すなわち、ＢＯＣ
保護基はもはや存在讐ず、ＴＢＤＭＳは依然として明ら
かに存在する。酢酸エチル約１０ｍを加え、５％Ｎａ　
１−ｌＣＯ３−氷１−で２回、食塩水で１回洗浄する。

（酢酸エチルは分液ロートの洗浄にも用いており、総酢
酸エチル量は２０−である。）得られた物質を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濃縮して生成物５０■を得る。こ
れをさらに、窒素雰囲気下で乾燥し、方法■、工程■で
得られる化合物と同様の生成物約５０−ｗを含む生成物
を得る。

っぎの反応体を用いて工程■をくり返す。

方法ＩＸ、工程■の生成物と同じ化合物Ｑ、３５ｙａ塩
化メチレン１゜５−。

トリフルオロ酢酸１．５ｍ−〇 生成物０．２８ｆのＮＭＲは方法■、工程■の生成物と
同じ所望の化合物と一致した。

工程■ 前記工程■の化合物７２■から得られた工程■の化合物
を窒素雰囲気下、塩化メチレン２ｍｅ中、水浴で冷却す
る。保護ヒスチジンを、塩化メチレンｌ　ｍ／中、ジシ
クロへキシルカルボジイミド２０暉の溶液に滴下する。

反応混合物を冷浴中で１５分間攪拌する。沈殿が生じる
。攪拌を室温で０．５時間つづける。反応混合物をフリ
ーザー中で一夜固化させる。混合物を室温まで昇温させ
た後、さらに０．５時間攪拌する。５％メタノール−塩
化メチレン、０．５％酢酸、５％メタノール−塩化メチ
レンのＴＬＣは方法■の工程ｌ［の生成物と同じ式の化
合物を示さず、保護ヒスチジンは全く残存していない。

再び溶液を冷却後、沈殿を戸数し、冷塩化メチレンで洗
浄する。ｆ液を濃縮し、ついで。

酢酸エチル約３〜４−を加え、冷却し、細かい沈殿を沖
去する。ｐ液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上で
クロマトグラフィーに付し、１％メタノール−塩化メチ
レンで溶出して生成物０．０３６２を得る。

Ｎ　Ｍ　Ｉｋは方法■の工程１ｖで得られた式で示され
る生成物と一致した。

つぎの反応剤を用いて工程■をくり返した。

乾燥塩化メチレン３ｄ中、工程■で得られる式ＸＸｌＸ
２の化合物０．２８Ｆ（０，０００３９モル）。

エチルジエチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩０
．０７６ｙ（０，０００４１モル）。

保護ヒスチジン０．１６５Ｐ　（０，０００４１モル）
。

弐ＸＸｌＸ３の所望の化合物４２０■が得られる。

つぎのＭＳ分析は方法■の工程■で得られた化合物の式
と一致した。

〔α）ｏ＝−４０’（二速ノール） ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ”ｌ　　１０１１、計算ｔ！［１０１１
工程ｖ（１） 方法■の工程■の生成物０．２３１０．２２８ミリモル
）を塩化メチレン１．２５ｒｎｌ中、水浴で冷却する。

トリフルオロ酢酸１．“２５ｍｅをこの溶液に滴下し、
０．５時間攪拌し、ついで、水浴をはずす。

反応混合物を室温で４５分間放置し、窒素雰囲気下テ濃
縮（、、４％　Ｎａｇ−１ｃＯ３−氷５ｍｅで２回、食
塩水で１回洗浄する。水層をため、酢酸エチル約２５−
で抽出する。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、最初の酢
酸エチル溶液と合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ａ縮
してつぎの反応工程ｖ（２）で用いる生成物０．１７５
ｙを得る。

工程ｖ（２）および（３） ＣＨ２Ｃｌ　２５　ｍｅ　中、工程ｖ（１）の生成物に
保護Ｌ−フェニルアラニン０．０５２ｙ（０，２１１ミ
リモル）を加え、水浴中で冷却する。エチルジエチルア
ミノプロピルカルボジイミド塩酸塩を、１分間を要して
少しづつ反応混合物に加え、冷却浴中で４０分間攪拌す
る。混合物を室温まで昇温させ、攪拌を２．５時間つづ
ける。１’　Ｌ　Ｃ：は、保護Ｌ−フェニルアラニンは
ほとんど残存していないが。

工程ｖ（１）の生成物、すなわち、前記出発物質が依然
として装置に残っていることを示している。

さらに、室温で２時間攪拌後、ＴＬＣによると、出発物
質は依然として残存している。反応混合物を再び冷却し
、さらに当量の保護し一フェニルアラニンおよび当量の
エチルジエチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩を
加え、混合物を冷却浴中で１５分間攪拌する。冷蔵庫に
一夜入れた後。

混合物をさらに室温に０．５時間放置する。Ｔ　Ｌ　Ｃ
は出発物質をほとんど示さない。２時間後、出発物質の
残存は認められない。

反応混合物は加熱せずに真空下で濃縮する。残渣を酢酸
エチル５０ｍｅに加え、水浴中で冷却し。

４　＜　Ｎ　ａｉｉｃＯａ−氷水１０ｍｔ’、５％クエ
ン酸−氷水ＬＯｍｅ、氷水１０ｍｔ’ついで食塩水５ｍ
ｅで洗浄する。

この物質を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して生成物
０．２１ｙを得る。前記の洗浄からの水性層をため、酢
酸エチル約３５　ｍｅで抽出し、硫酸マグネシウムで乾
燥したが、はとんど生成物は認められなかった。生成物
をシリカゲル５０ｍｅ上でクロマトグラフィーに付し、
３呪メタノール−塩化メチレン〜１０鳴メタノールー塩
化メチレンで溶出する。

ＭＳ、〔Ｍ′＋鹸）　：１０４２．　（Ｍ＋Ｋ　１１０
８０．５２０４゜ このＭＳは方法■の工程Ｖの生成物と一致した。

工程■ 方法■の工程Ｖの化合物を前記のごとく処理して゛［Ｉ
％Ｄ　Ｍ　Ｓ基を除去した生成物０．０５１　＜　０．
０００１　モル）　ヲ−ｒ　ＨＦ　Ｉｃ溶解スル。ＨＯ
Ｂ　Ｔ　Ｑ、　Ｑ４９　（０，０００３モル）をこの溶
液に添加し、得られた反応混合物を室ｌ！１ｉ’ｔで攪
拌する。５時間後、一部を窒素雰囲気下で濃縮し、残渣
を１０％メタノ−／レーＩｔＸ化メチレンにとり、５％
メタノール−塩化メチレンによる’ｒ　ｔ、　ｃに付す
と、工程Ｖて得られた出発物質が末だ残存している。そ
こで、反応混合物を一夜十むけする。いくらかの沈澱が
生じる。

１゛■、Ｃをくり返すと５出発物質の残存が示されたの
で、室温での攪拌をつづける。１０％メタノール−塩化
メチレン中の試料の、１０％メタノール−塩化メチレン
による’ｒ　Ｌ　Ｃも出発物質の残存を示す。さう＋ｃ
、Ｔ　Ｉ−Ｉ　Ｆ　ｌ　ｍｅ中、１ＩＯＢ’ｒｏ、０２
ｇ１を混合物に加え、再び一夜攪拌する。前記と同様に
Ｔ　Ｌ　Ｃを行なったところ、出発物質の残存は認めら
れない。

混合物を窒素雰囲気下で濃縮する。残渣を冷酢酸エチル
５’Ｏ＋＋１（’および冷４　％　Ｎａ１ｌＣＯ３１０
ｍｅ（０間で分配する。水層をため、酢酸エチル２５ｍ
１’で２回抽出し、有機層を食塩水約ｌＯｍｅで洗浄し
、硫酸すトリウムで乾燥し、方法■で示す弐昼、の化合
物約１１０ｍ５Ｉを辱る。シリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製した生成物のＭＳは所望の式ＸＸ　　の化
合物と一致した。ＭＳ、（Ｍ＋Ｈ＋Ｊ：８８８゜ ペプチド結合の同配体置換を容易にする樹脂を用いる米
国特許第４４２４２０７号に記載の合成と同様にして、
本発明の式Ｘｘの化合物を合成腰しニン阻８ペプチドと
して使用できる。以下、さらに実施例を挙げるが、これ
に限定されるものではない。

−Ｋｙ的に、樹脂合成法にはつぎの操作が包含される。

光学ｔ１度はパーキン・エルマー・モデル（Ｐｅｒｋｉ
ｎ　　Ｅｌｍｅｒ　Ｍｏｄｅｌ　）　２４３旋光計で測
定する。同相合成は自動固相合成器シン−トル（Ｓｙｎ
−Ｔｈｏｒ　）　　１０００で行なう。ＨＰ　Ｌ　Ｃ：
はベックマン−Ｆ：デ／Ｌ／　（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｍｏ
ｄｅｌ　　）　１６５二波長検出器を備えたベックマン
・クロマトグラフ　で行なう。シンクロバク（ｓｙｎｃ
ｋｒｏｐａｌｃ　）　ＲＰ　−１’の４Ｘ２５０朋、５
．１μカラム上、１．５　ｍｅ　７分の流速で、１％ト
リフルオロ酢酸を含有する水−アセトニトリル系のアセ
トニトリルが増加する直線グラジェントを用い、２２０
．２５４および２８０ｎｍでモニターする。アミノ酸分
析はジオネックス（Ｄｉｏｎｅｘ）　　Ｄ　−５００ア
ミノ酸分析器を用い。

脱気した６　ｌＶｉ塩酸中、真空下、１１０’Ｃで２４
時間加水分解後に行なう。ＴＬＣは、５０〜８０μｙの
試料を、シリカゲル６０Ｆ−２５４（メルク）をプレコ
ートしたグレートに塗布する。っぎの溶ＫＭで１０〜１
２ｃｍ展開する。Ａ；ブタノール−酢酸−水−ピリジン
（１５：３：１２：１０）、Ｂ：ブタノール−酢酸−水
（４：１：１）、Ｃ；クロロホルム−メタノール−酢ｆ
ｉｌ水（１０：　１０：１°１０）。

Ｃ４５実施例Ｉに １ｓｏｃ　　−Ｐｈｅ　　−１１ｉ　　ｓ　　−Ｌｅｕ
　　ψ　　（Ｃｌｌ０ＩＩ　　　　ＣＦＩ　２　　）　
　Ｖ　ａｌｌ’−Ｉ　ｉｅ　−ｐＨｅ　−Ｎｔ１２ Ｎ−ｎ−ｔ　−ブチルオキシｈルボニルフェニル７う＝
ン０．５２ｐ　（２ミ’Ｊモル）、Ｄ〜ＩＦ５＋＋Ｉｅ
中ヒドロキシベンジヒドロキシベンジルトリアゾール。

２４ｙ（２ミリモル）および°塩化メチレン５ｍｅ中ジ
シクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）０．４ｙ（２
ミリモル）を、予め、塩化メチレン中１０％トリエチル
アミン３Ｘ２０ｍｆ’で中和したＰ−メチルベンズヒド
リルアミン樹脂（ポリステレフ０１１％ジビニルベンゼ
ン（架橋））０．６ｙに加える。

混合物を、ニンヒドリン・テストが反応の完了（０，５
２ミｌＪモル／ｙ置換）を示すまで機械的に攪拌スる。

触媒、！（０，０５ｙ）の４−ジメチルアミノピリジン
の存在下、０．２Ｍ無水酢酸−塩化メチレンを用い、３
０分間混合してアセチル化し、いずれの未反応部位も保
護する。以下の第１表に従い、各工程で溶媒２０ｍｅを
用い、Ｂｏｃ　−ＩＪｅ　、　Ｂｏｃ−１−ｅｕψ（Ｃ
）ＩＯＨＣｔｌ　２　）　Ｖ　ａ　ｌおよびＢｏｃ　−
Ｉ’ｌ＋ｅを、各試薬を１ミリモル用いる以外は前記と
同様にしてカップリングする。Ｂｏｃ　−Ｈｌｓ　（Ｔ
ｏｓ　）　（Ｄカップリングはｔ、ｅ　Ｂ　Ｏｌ）によ
る活性化が必要である。合成完Ｔ後、樹脂を真空下で乾
燥する。樹脂は０．４８２（９４％）の改削増加を示す
。全樹脂を［ＩＦ−アニソール（１０：１）で０°Ｃに
て１時間処理する。蒸発後、残渣をエチルエーテルで洗
浄し、トリフルオロ酢酸Ｉ　Ｃ）ｊｌｌで２回抽出し、
ｒ濾過する。Ｐ液を蒸発し、残渣を５鳴酢酸−水に溶解
し、凍結乾燥し、粗生成物３４５　ｍＶを得る。

この物質を５．０％酢酸−水１０ｍｔ’に溶解し、５０
％水性酢酸で平衡させたセファデックスＧ−１５のカラ
ム（２Ｘ９６ｃｍ）に電１工用する。カラムを５０％酢
酸で溶出し、５．２　ｍｅづつのフラクションを集める
。溶出液を２８０旧ｎでモムターしてペプチドを検出し
、二Ｌピークを含むフラクションを集め、２０ｍｅに濃
縮し、水６０　ｍｅで希釈し、凍結乾燥して、生成物２
０９〜を得る。これを、５０％アセトニトリル−水（０
，１％Ｔ　ｌ；　Ａ含有）に溶解し、水−７セトニ）　
ＩＪ　ル（７，０：、ａ　ｏ、　ｏ、ｉ　％−ｒｔ’Ａ
含有）テ平衡したＶＹＩ）ＡＣ−Ｃ１８（３０μ）のカ
ラム（２，５Ｘ１１０ｃＩｎ）に適用して精製する。カ
ラムを４．５　ｍｅ　７分の流速で、始めは３０呪アセ
トニトリルで、最後は６０呪アセトニトリル（０，１％
’ｒ　Ｆ　Ａ含有）を含有する系で、８時間溶出する。

溶出液を２０６　ｎｍでモニターし、２０ｍ／づつフラ
クションを集める。主ピークを含むフラクションをため
、アセトニトリルを蒸発し、水−酢酸（１０：１）で希
釈し、凍結乾燥し、精製生成物（Ｐｈｅ　−Ｈｌｓ　−
Ｌｅｕψ（Ｃｌ−１０［−１−ＣＨ２）−Ｖａ／　−１
１！ｅ　　Ｐｈｅ　　ＮＨｚ）１２０　”ｉを得る。シ
ンクロパックＲＰ−Ｐカラム（４，６Ｘ　２５０　ａｍ
　）上、０．１％−ｒＦＡを含有する水−アセトニトリ
ル系の３０鳴アセトニトリルから開始し、１５分で直線
的に６０％アセトニトリルまで増加させる系を用いる流
速１．５　ｍｅ　７分のＨｌ’　Ｌ　Ｃは単一ピークを
示す。’ｒ　Ｉ−ｃも艮ｆｏ、３１（Ａ）および０．４
５　（Ｂ）のｊｌｌ−スポットを示す。アミノ酸分析：
　Ｐｈｃｉ　。

２．０　　　；　　ｌ−１ｉｓ　　、　　０．９７　　
；　　Ｌｅｅ　　、　　１．０　１　　。

Ｐｈｅ　−１１ｉ　ｓ　−Ｌｅｕψ（ＣｔｌＯＨ−ＣＨ
２）　Ｖ　ａ　ｌ　−１ｅ　ｅ−Ｉ’１１ｅ−Ｎ［Ｉ２
３０　ｍｆ／を水５ｍｅおよびＤ　Ｍ　Ｆ　３　、ｌｅ
に溶解する。この溶液のｐＨを０．ＩＮ水酸化ナトリウ
ムで７．５に調整し、（”ｏｃ）　２０　０．１９を加
え−ｐＨを７．５に保持しながら３時間攪拌する。過剰
の（Ｂｏ０２０をヘキサンで抽出し、水性層を０．ＩＮ
塩酸でＰＨ２，５の酸性とする。この溶液を凍結乾燥し
、カラムを４．５ｄ１分の流速で、５０呪アセトニトリ
ルから開始し、８５４ａアセトニトリル（０，１％ＴＦ
Ａ含有）で終る系で８時間にわたって溶出する以外は前
記と同様に■目’ｒ、ｃで精製する。Ｔ　ＬＣｉ；ｉＲ
ｆ　Ｏ，４１（Ａ　）　オ、及び０．４８（Ｂ）の単一
スポットを与える。アミノ酸分析：　Ｐｈｅ　。

１．９９　；　１ｌｉｓ　、１　；　ｌｔ’ｅ　、０．
９８゜７スＸベクトルは前記の化合物、ｌ５ｏｃ　−Ｐ
ｈｅ　−Ｈｉ　ｓ　−Ｌｅｕψ（ＣＬＩＯｔｌ−Ｃ１１
２）　Ｖａ／！−１ｅｅ−［’ｈｅ　−Ｎｉ１２　　と
一致する。

第１表 通常の固相合成操作 Ｃ４６実施例Ｘ ’［ｂａ　−Ｐｈｅ　−Ｈｉ　３−　Ｌｅ１１ψ（ＣＨ
ＯＨＣＨ２）Ｖ　ａ　ｌ−１ｅｅ　−Ｐｈｅ−ＮＨｚ このペプチドは２つの異なった方法で調製される。画法
とも同じ生成物を与える。

方法Ａ １青製　嘗’ｌｅｅ　　−１１ｉｓ−Ｌｅｕ　　ψ　（
ＣＨＯＩ−Ｉ　　　　Ｃ１１２）Ｖａ　ｌ−１／ｅ　−
１’ｈｅ　−ＮＩＩ２　３０　ＷをＤ　Ｍ　Ｆに溶解し
、ｐａｌを７．５に調整する。１当量の各Ｌ−ブチル酢
酸。

＋１０　Ｂ　ＴおよびＤＣＣを添加し、混合する。反応
を１１１）　Ｌ　Ｃで追跡しくシンクロパックＲＰ−Ｉ
’。

４．６Ｘ２５０朋カラム、流速１．５　ｍｅ　７分で水
−０゜１％ＴＦＡ含有アセトニトリルの系の４０〜８０
％アセトニトリル・グラジェントを用いて２０分間溶出
）、出発ペプチドが検出されなくなる時点で完了と判断
する。混合物を酸性とし、濾過し、ロータリーエバポレ
ーターで濃縮する。残渣を。

予め、水−アセトニトリル（３５：６５）（１％ＴＦＡ
含有）で平衡させたＶＹＤＡＣ−Ｃ，８（３０μ）のカ
ラム（２，２Ｘ３０ｃＩｎ）に適用する。カラムを４．
５　ｍｅ　７分の流速で、６５％アセトニトリルで開始
し、８５％アセトニトリルで終る系（０゜１％Ｔ　Ｆ　
Ａ含有）で５時間溶出する。溶出液を８ｍｅづつのフラ
クションで集め、主ピークを含有するフラクションをた
め、アセトニトリルを蒸発させ、水溶液を水−酢酸（１
０：１）で希釈し、凍結乾燥する。収量１５ｍ７゜シン
クロパックＲＰ−Ｐカラムの前記と同じ系を用いるＨ　
Ｐ　Ｌ　Ｃは単一ピークを示す。ＴＬＣもＲｆｏ、４８
（Ａ）および０．６４（Ｂ）の単一スポットを示す。ア
ミノ酸分析：　Ｐｈｅ　、　１．９８　；Ｈｉｓ　、１
．０　；　ＩＩ！ｅ、１．０．　　マｘｘベクトルは前
記化合物と一致した。

方法Ｂ 前記化合物は、第１表に従って、ｔ−ブチル酢酸０．２
２ｙ（２ミリモル）およびジシクロへキシルカルボジイ
ミド０．２ｙ（１ミリモル）をＨ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌ
ｅｕψ（ＣＩＩＯ［ｌ−ＣＨ２）　Ｖａｅ　−１１！ｅ
　−Ｐｈｅ　−ＮＨ−樹脂０．８ｙ（Ｐ−メチルベンズ
ヒドリルアミン樹脂）に加えることによっても調整でき
る。完了後、樹脂を真空下で乾燥し、全バッチをＯ”Ｃ
にて１１Ｆ−アニソール（１０：１）１０ｍｌ’で４５
分間処理する。蒸発後、残渣をエチルエーテルで洗浄し
、トリフルオロ酢酸ＬＯｍｅで２回抽出し、濾過する。

Ｐ液を蒸発させ、残１８を１５％酢酸−水に溶解し、凍
結乾燥し、ｔＵ生成物２７５　ｍｅを得る。

この生成物を５０％酢酸−水１０ｍｅに溶解し、予め、
５０％水性酢酸で平衡させたセファデックスＧ−１５の
カラム（２Ｘ９６ｃｍ）に適用する。カラムを５０％酢
酸で溶出し、溶出液を５．　Ｏｍｅづつのフラクション
で集める。溶出液を２８０　ｎｍでモニターしてペプチ
ドを検出し、主ピークを含むフラクションをため、２０
＋＋１’に濃縮し、水６０ｍｅで希釈し、凍結乾燥して
生成物１１５■を得る。

これを、６０％アセトニトリル−水（０，１％ＴＦＡ含
有）に溶解し、予め、水−アセトニトリル（４０：　６
０．０．１　％ＴＦＡ含有）で平衡シタｖＹＤＡＣ−Ｃ
１８のカラム（２，５Ｘ１１０ｃｍ）に適用してさらに
Ｗ＃製する。カラムを３．０　ｍｅ　７分の流速で、４
０％アセトニトリルから開始し、８５略アセトニトリル
で終る系（０，１ｆｒＦＡ含有）で１６時間溶出する。

溶出液を２０６　ｎｍでモニターし、２０ｍｅづつのフ
ラクションを集める。主ピークのフラクションをため、
アセトニトリルを蒸発させ、水−酢酸（１０：１）で希
釈し、凍結乾燥して精製物質６３■を得る。前記の系に
よるシンクロパックＲＰ−Ｐカラム上のＨＰ　Ｌ　Ｃは
方法Ａで得られた生成物と一致する単一ピークを示す。

アミノ酸分析、ＴＬＣも画法の生成物が同じであること
を示す。

以下に弐ＸＸ□。の化合物調製のための反応の実施例を
示す。

Ｃ４７調製ＸＸ、。Ｉ Ｂｏｃ　−１１！ｅ　−Ｐｈｅ　−０ＣＨ３Ｂｏｃ−Ｉ
／ｅ＋Ｐｈｅ　−０ＣＨ３−ｅＢｏｃ−Ｉｅｅ−Ｐｈｅ
　−ＣＨ３ Ｐ　ｈ　ｅ　　００１３−　ＨＣ１！２−８０　Ｓ’　
　（１３−０ミリモル）をトリエチルアミン１．３４９
　（１３，２ミリモル）および塩化メチレン１００ｒｒ
ｆに加える。これにＢｏｃ−Ｉｅｅ　３．００ｆ；’　
（１３，０ミリモル）、ｌ　−ＨｏＢＴｌ、９８ｙ（１
３，０ミリモル）、ついでＤＣＣ２，６８ｙ（１３，０
ミリモル）を加える。室温で１時間４０分１ｑ拌後、Ｃ
ＣＵを戸去する。ｐ液を水性Ｎ　ａ　１ｌｃｏ　３．１
Ｍクエン酸、ツいで、水性ＮａＨＣＯａで抽出する。有
機層を硫酸ナトリ６ムを通して濾過し、真空下で除去す
る。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付
し、２０〜４０％酢酸エチル−ヘキサンのグラジェント
で溶出する。

生成物Ｂｏｃ　−ｌｅｅ　−Ｐｈｅ−ＯＣＨ３を酢酸エ
チル−ヘキサンから結晶させて生成物４．３１ｙ（８５
％）を得る。融点１２１〜１２２℃。

元素分析値・０２１”３２Ｎ２°５　として・計算値（
％）　：　Ｃ，６４，２６；ＩＩ、８．２２；Ｎ、７．
１４実測値（％）　：　Ｃ，６４，２７；Ｈ，８，３２
；Ｎ、７．１４０４８　　調製Ｘｘ１ｏ■ Ｂｏｃ　−Ｓｔａ　−１１ｅ　−Ｐｈｅ　−０ＣＨ３Ｂ
ｏｃ　　−１１！ｅ　　−Ｐｈｅ　　−０ＣＨ３−Ｂｏ
ｃ　　−Ｓｔａ　　−ｌｌ！ｅ−ＰｈｅＯＣ［１３ 前記調製ｘｘ１ｏＩで得られたＢｏｃ−１ｅｅ−Ｐｈｅ
　−０Ｃ１１３０，７１３ｙ（１，８２ミリモル）を室
温で一１’　ＦＡ−塩化メチレン（１：１ｖ／ｖ）１０
ｍｌ？中で攪拌し、ついで、ＴＦＡおよび塩化メチレン
を真空下で除去し、残渣を塩化メチレンおよび水性Ｎ　
ａ　ＨＣＯ３テ抽出する。有機層（合計的５０　ｍｅ　
）を硫酸ナトリウムを通して、Ｂｏｃ　−Ｓｔａ　０８
５００ｙ（１，８２ミリモル）および１−Ｆ１０ＢＴＯ
０２９２り（１，９１ミリモル）を入れたフラスコ中に
濾過する。ついで、ＤＣＣｏ、３９３９　（１，９１ミ
リモル）を加える。室温で１時間攪拌後、ＤＣＵを戸去
し、ｐ液を水性Ｎａ）ＩＣＯａで抽出する。有機層を、
硫酸す）　ＩＪウムを通して濾過し、濃縮し、シリカゲ
ルカラムにのせる。４％メタノール−９６％塩化メチレ
ンで溶出して生成物、ＢＯ（−５ｊａ−１ｅｅ−１”ｈ
ｅ−００（３０，９７１？　（９７％　）を１与る。

元素分析値、Ｃ２９Ｈ４□Ｎ　ａ　Ｏ□として、計算値
（％’）：　Ｃ，６３，３６ｉＨ，８，６２；Ｎ、７．
６４実測値（％）：　Ｃ，６３，８１；Ｈ，８，７０；
Ｎ、７．５２ＦＡＢマススペクトル、ｍ／Ｚ　：　５５
０（Ｍ＋Ｅ（］Ｃ４９調製ｘｘｌｏ■ Ｂｏｃ　−Ｈｉ　５（Ｔｏｓ）　−Ｓｔａ　−Ｌｉｅ　
−Ｐｈ６ＪＯ（Ｊ１３Ｂｏｃ　−Ｓｔａ　−Ｉｔ’ｅ　
−Ｐｈｅ−ＯＣＨ３−Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（Ｉｒｏｓ）−Ｓ
Ｌａ　−１１ｅ　−１’１１ｅ　−ＯＣ［１３前記調製
Ｘ　Ｘ　１ｏＩＩで得られたＢｏｃ−５ｔａ　−１ｅｅ
　−１’ｈｅ−ＯＣＩ−１３０，４０？　（０，７２８
ミリモル）を室温１ｃ　テ”ｌ’　Ｆ　Ａ−塩化メチレ
ン（１：　１　ｖ／ｖ　”）中で３０分間攪拌する。真
空中で溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンおよび水性Ｎ
　ａ　ＨＣＯａで抽出する。有機層を、硫酸ナトリウム
を通して、Ｂｏｃ　−ＨｌｓＣｒｏｓ）　０．４２９　
（１，０２ミＩＪ　モル）　ヲ入ＦＬタフラスコ中に濾
過し、この溶液を約２５ｄに濃縮し、　ＤＣＣｏ、２１
　？　（１，０２ミ一１モル）を加える。

４０分間攪拌し、酢酸１滴を加え、ＯＣＵを濾過する。

Ｐ液を水性Ｎ　ａ　［Ｉ　Ｃ０３で抽出し、有機層を。

硫酸ナトリウムを通して濾過し、真空下で溶媒を除去す
る。粗生成物をシリカゲルカラムにのせ、４％メタノー
ル−９６％塩化メチレンで溶出してＢｏｃ　−１１ｉｓ
　（−Ｉ”ｏｓ）　−Ｓｔａ　−１／ｅ　−Ｐｈｅ　−
０ＣＨ３０゜５６６１９２略）を得る。

Ｒ４（８％メタノール−９１，８％塩化メチレン−０，
２％ＮＨ４０１１’）　：　０．６４１ｉ’　Ａ　Ｂ　
ｖ　Ｘ　Ｘベクトル、ｍ／Ｚ：８４１（Ｍ＋＋ Ｈ〕 ＩＨ−ＮＭＲ（Ｃ００ｇ３）　：δ０．７３〜０．９４
　、　ｍ　；　１．４２　。

ｓ；２．４３．ｓ；２．９３．ｄ；３．１０．ｄ；３．
７０．ｓ；６．０３．む６．５６　、　ｄ　；　６．７
５〜６．９５　、　ｍ０Ｃ５０調製ｘｘ１ｏ■ Ｂｏｃ　−Ｈｉｓ　−Ｓｔａ　−ＩＩ！ｅ　−Ｐｈｅ　
−０ＣＨ３前記調製ｘｘ１ｏ■で得；）レタＢｏｃ　−
Ｈｌｓ（Ｔｏｓ）−５ｔａ　　ｌｌ！ｅ　−Ｐｈｅ　−
０ＣＩ−１３０，２０６！ｉ’　（０，２４５ミリモル
）、１−ＨＯＢＴＯ，１８７ｙ（１，２２ミリモル）お
よびＴＨＦ１５ｄの混合物を室温で一夜攪拌する。真空
下で溶媒を除去し、残渣をクロロホルムおよび水性Ｎａ
１（ＣＯ３で抽出する。有機層を、硫酸ナトリウムを通
して濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムにのせる。生成
物、Ｂｏｃ　−１−１ｉ　５−５ｔａ−１ｅｅ−Ｐｈｅ
　−０ＣＨ３４；！８　’Ｉａｌ　ｌ　／　−ルー９１
．９％塩化メチレン−０，１％Ｎｔ１４０Ｈでカラムか
ら溶出される。Ｒｒ＝０．５（８％メタノール−９１，
８％塩化メチレン−０，２％、Ｎ１１４０［１）Ｃ５１
調製ｘｘ１ｏｖ Ｂｏｃ　−Ｉｌｅ　−ＡＭＰ Ｂｏｃ−１１！ｅ＋２−（アミノメチル）ピリジン→１
１Ｑ（−１１！ｅ　−ＡＭＩ’ Ｂｏｃ−１ｉｅ　３．１５　？　（１３，６ミリモル）
、１−ＨＯＢＴ２．０８　ｙ（１３，６ミリモル）およ
び２−（アミノメチル）ピリジン１．３４ｙ（１２，３
ミリモル）を塩化メチレン１５０ｍ１’中で１０分間攪
拌する。ＤＣＣ２，８１ｙ（１３，６ミリモル）を加え
、室温で３５分間攪拌し、ＤＣＵを戸去する。Ｐ液を水
性Ｎ　ａ　）Ｉ　ＣＯａで抽出し、有機層を硫酸ナトリ
ウムを通して濾過し、濃縮する。再度ＤＣＵをｐ去し、
粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ・ｆ−に付シ
、４％メタノール−塩化メチレンチ溶出して生成物３．
９１’（１００％）を得る。生成物、１ｓｏｃ　−Ｌｌ
ｅ−ＡＭＩ”を酢酸エチルーヘキサンカら結晶させて、
融点１０２〜１０３．５℃の第１収量　２．２８９を得
る。第２および第３収置は合計１．５０ｙである。

元素分析値、Ｃ□７［１２□Ｎ３０３として。

計算値（鳴）：　Ｃ，６３，５２；ＩＩ、８．４７；Ｎ
、１３．０７実測値（％）　：　Ｃ，６３，３７；ｔｔ
、　ｓ、ｓｓ　：Ｎｔ　１２．８６Ｃ５２調製ｘＸ１ｏ
■ Ｂｏｃ　−Ｓｔａ　−ＩＪ７ｅ　−ＡＭＰＢｏｃ　−１
ｔ’ｅ　−ＡＭＰ−＊　Ｂ□（−５ｔａ−１／ｅ−ＡＭ
Ｐ的記調製ＸＸ１ｏＩＹで得られたＢｏｃ　−１ｅｅ　
−ＡＭＰｌ、６０ｙ（４，９８ミリモル）を室温にてＴ
ＥＡ−塩化メチレン（１：１ｖ／ｖ）２０ｍｔ’中で３
０分間攪拌する。真空下で”ｔ−ｔｒ　Ａ−塩化メチレ
ンを除去し、残渣を塩化メチレンおよび水性Ｎ　ａ　［
（ＣＯａ−食塩水で充分に抽出する。有機層を、硫酸す
）　ＩＪウムを通して濾過し、真空下で溶媒を除去する
。

塩化メチレン３０ｍ１を残渣に加え、ついで、ＢＯＣ−
５ｔａ　１．４３　Ｐ　（５，２３ミリモル）、ＤＣ：
Ｃ１，Ｑ８２（５，２３ミリモル）を１１頁次加える。

室温で一夜攪拌し、Ｂｏｃ−５ｔａ　３０Ｆ！９および
ＤＣＣ３Ｑｑを加える。さらに１時間攪拌し、ＤＣＵを
戸去する。ｐ液を水で抽出し、有機層を、硫酸ナトリウ
ムを通して濾過し、真空下で濃縮する。粗生成物をシリ
カゲル上でりａマドグラフィーに付し、まず、４％メタ
／−ルー塩化メチレン、ついで、６％メタ／−ルー塩化
メチレン−０，２呪Ｎｌ−１４０Ｈで溶出し、生成物、
Ｂｏｃ　−Ｓｔａ　−１１！ｅ　−ＡＭＰ　２．１６７
（９１％）を得る。

元素分析値、Ｃ２５Ｉ−１４□Ｎ４ｏ５　として、計算
（直　（％　）　　：　　Ｃ，６２，７３；Ｈ，８，８
５；Ｎ、　１１．７１実測値（％）　：’　Ｃ，６２，
３７；）１，８．８２　；Ｎ、　１１．７１１’　Ａ　
Ｂ　？　スｘベクトル、　ｍ／ｚ　：　４７９　［Ｍ＋
１１＋〕 Ｃ５３調製Ｘｘ１ｏ■ １１　ｏ　ｃ　　−ｔｌｉｓ　（Ｔｏｓ）　−Ｓｔａ　
−Ｉｌｅ　７Ａ〜ＩＰｌｓｏｃ　−Ｓｔａ　−Ｌｌｅ　
−ＡＭＩ’　−ＢＯＣ−Ｈ１３（Ｔ□ｓ）　−５ｔａｌ
ｅｅ　−ＡＭＩ） Ｂｏｃ−５ｔａ−Ｌｅｅ　　−ＡＭＰ　　０．７　３　
　ｙ　（１，５２ミ　リモル）をＴＦＡ−塩化メチレン
（１：ｌｖ／ｖ）１０ｍｌ！中、室温ｌζて３０分間撹
拌し、真空下でＴＦＡおよび塩化メチレンを除去する。

残渣を塩化メチレンおよび水性Ｎ　ａ　ＩＩ　Ｃ０３−
食塩水でよく抽出する。有機層を、硫酸ナトリウムを通
して濾過し、真空下で溶媒を除去する。残渣にＢｏｃ　
−１−１ｉ　ｓ（１”ｏｓ）　　０．８１ｙ（１，９８
ミリモル）および塩化ｌｆし７２０ｒｎｅ’ｆ：加、す
る。ＤＣＣｏ、４１ｙ（１，９８ミリモル）を加え、室
温で２．５時間攪拌する。ＤＣＵを戸去し、ｐ液を水性
Ｎａ（（ＣＯａ−食塩水で抽出する。有機層を、硫酸ナ
トリウムを通して濾過し、１縮し、粗生成物をシリカゲ
ル上でクロマトグラフィーに付し、８％メタノール−塩
化メチレン−０，２％ＮＨ４ＯＨで溶出する。シリカゲ
ル上。

６％メタ／−ル（ＮＨ３で飽和）−酢酸エチルを用いて
再クロマトグラフィーを行ない、生成物、Ｂｏｃ　−Ｈ
ｌｓ　（Ｔｏｓ）　−５ｊａ　−１１！ｅ　−ＡＭＩ’
　０．５３　ｙ（４５％）を１得る。

”Ｆｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔｙ３）　：Ｌｙｏ、７０−０
．９７　、　ｍ　；１．４３．ｓ；１．８４．ｓ；２．
４３．ｓ　；２．９３゜ｄ　；４．３３　、ｍ；４．５
７．ｄ　；６．１０　、ｄ　；６．９〜８．５．ｍ Ｃ５４調製ｘＸ１ｏ■ ０−アセチル−Ｌ−フェニル乳酸 Ｌ−（−）−３−フェニル乳酸− 〇−アセチルーし一フェニル乳酸 Ｌ　−（−）　−３−７！ニル乳酸０．０　’Ｃ；’　
（０，−５４ミリモル）、ピリジン０．２　ｍｅおよび
無水酢酸。。

２　ｒｒｔｅの混合物を室温で１．５時間攪拌し、つい
で、塩化メチレンおよび３Ｎ塩酸で抽出する。有機層を
、硫酸す）　＋７ウムを通して濾過し、溶媒を真空下で
除去して生成物、０−アセチル−Ｌ−フェニル乳酸ｏ４
１ｙ（ｌｏｏｌをｆ４る。

にｆ＝０．３２（４％メタ／−ルー９５％塩化メチレン
−１％酢酸） ”ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＯＧ　ｅ　３　）　：　１２．０７
．ｓ、３Ｈ：３．１０，３．１５，３．２１　、ｍ、２
１１；５．２５．ｍ、ｌｌ−１；７．２７゜ｓ　、　５
１１；８．６６　、　ｂｓ　、　１０Ｃ５５ＮＭ’Ｍ　
ＸＸ１０ＩＩ Ｏ−ｔ−フチルアセヂルーし一フェニル乳酸Ｌ　−７、
：１ニル乳酸→Ｏｊ　　７”チルアセチル−１、−フェ
ニル乳酸 Ｌ−フェニル乳酸０．１００７（０，６０２ミｌＪモル
）、トリエチルアミン０．１２８ｙ（１，２６ミリモル
）および４−ジメチルアミノピリジン０．００７３ｙ（
０，０（３ミリモル）を塩化メチレン１５ｍｅ中で攪拌
する。Ｌ−ブチル酢酸クロリド０．１７０７（１，２６
ミＩＪモル）を加え、室温で２時間攪拌し、塩化メチレ
ンおよびＩＮ塩酸で抽出する。有機層を硫酸ナトリウム
を通して濾過し、真空下で溶媒を除去する。残渣をシリ
カゲル上でクロマトグラフィーに付し、まず、４％メタ
ノール−９６％塩化メチレン、ついで、８％メタノール
−塩化メチレン−０，２ｄ１０酢酸で溶出し、生成物、
０−ｔ−ブチルアセチ゛ルーＬ−フェニル乳酸０．０６
５ｐ（４１％）を得る。

Ｒｆ＝０．３５（８％メタノール−塩化メチレン−０，
２％酢酸） ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！３　）　：　Ｊｏ、８１　、
ｓ、；０．８３．ｓ；２．１２　、　ｓ　；３．１　、
ｍ；５．１５　＋ｍ；６．１７　、　ｂｓ　；７．１９
　、５Ｃ５６、、［ＧＪＸＸｌ。

０−アセチ７Ｌ／−Ｌ−フェニル乳酸−１１ｉ３−５ｉ
ａ　−’　ｌ　ｅ−Ｐｈ　ｅ　　ＯＣＨ３ Ｂｏｃ　　−Ｈｌｓ　　−５ｔａ−１Ｉ！ｅ−Ｐｈｅ　
　−０ＣＨ３−０−アセチル−し−フェニル乳酸−１−
１ｉｓ−れ３−’　ｌ　ｅ　　Ｐ　ｈ　ｅ　−ＯＣＨａ
前記調製Ｘｘ１ｏ■で得られたＢＯＣ−川Ｂ−５ｊａ−
Ｉｅｅ　　　　　ｌ’ｈｅ　　　　ＯＣＨ３０，１４９
？　　（０，２，１７ミ　リ　モル）をＴＦＡ−塩化メ
チμ７（１：ｌｖ／ｖ）１５　ｍｅ中、室温で３０分間
攪拌し、ついで、真空下でｌ″Ｆ　Ａおよび塩化メチレ
ンを除去する１゜残渣を塩化メチレンおよび水性Ｎ　ａ
　トｌ　ＣＯａで抽出し、有機層を分離し、硫酸ナトリ
ウムを通して濾過する。

溶媒を真空下で除去し、残渣を塩化メチレン１０ｍｅに
溶解する。ついで、これに、前記調製ｘＸ１ｏ■で得ら
れたＯ−アセチル−し−フェニル乳酸０．５０Ｐ（０，
２３９ミリモル）、ついで、ＤＣＣｏ、０４９、ｙＣｏ
、２３９ミリモル）を加える。反応混合物を一夜攪拌す
る。沈澱したＤＣυを戸去し、Ｐ。

液を濃縮し、シリカゲルカラムにのせる。生成物を６％
メタノール−９３，９％、塩化メチレン−０，１％Ｎ）
１４０Ｈで溶出させ、真空下で溶媒を蒸発させて生成物
、０−アセチル−し−フェニル乳酸−Ｈｉ　ｓ−５ｔａ
−ｌｅｅ　−Ｐｈｅ　０Ｃｊｌａ　Ｏ，１２２ｙ（７３
％　）を得る。

Ｒｆ　＝０．２７　（６％メタノール−９３，９％塩化
メチレン−０，１幅Ｎ８４０Ｈ） ＦＡＢ７Ｘスペクトル、ｍ　／　ｚ、：　７７．７　（
Ｍ＋Ｈ］１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ１）ＣＩ！３　）　　　：　
　　δ０．７６　〜０．９２．ｍ；２、１８　、　ｓ　
、ＣＨ３ＣＯ−；３．７０　、　ｓ　、−０ＣＩ−１３
；６．５〜７゜５、ｍ ＨＰＬＣ：リクロンルブ＜、　ＬｉＣｂｒｏｓｏｒｂ）
　Ｃｔ　Ｂ。

４０％Ｃ）（３ＯＮ　（０，２％ＴＦＡ）−６０％）１
２０（０゜２％’ｒＦＡ）、Ａ２２５、ｋ＝８．０Ｃ５
７調１１Ｑ　ＸＸ１ｏＩ’ｍ ０−ｔ−ブチルアセチル−し−フェニルラクチル−［−
１ｉ５−　Ｓｔａ　−１１ｅ　−ＡＭＰＢｏｃ　−Ｈｌ
ｓ　（Ｔｏｓ）　−Ｓｊａ　−１ｅｅ−ＡＭＰ　　→０
−ｔ−ブチルアセチルーＬ−フェニルラクチル−Ｈｉｓ
　−Ｓｔａ　−ｌｅｅ　−ＡＭＰ前記調製ＸＸ１ｏ■で
得られたＢｏ　ｃ、　−［−１ｉ　ｓ　（’ｒｏ　ｓ　
）−５ｔａ、−４ｅｅ　−ＡＭＰ　０．１７２９　（０
，２２４ｉリモル）をＴＦＡ−塩化メチレン（１：ｌｖ
／ｖ）１５　ｍｅ中、室温で３０分間攪拌する。Ｔ　ｌ
ゝＡおよび塩化メチレンを真空下で除去し、残渣を塩化
メチレンおよび水性Ｎ　ａ　ＨＣ０３で抽出する。有機
層を硫酸ナトリウムを通して濾過し、ｊ０４＋ｔ’に濃
縮し、前記調製ＸＸ１ｏ■で得られた９−【−ブチルア
セチル−し−フェニル乳酸０．０６５　ｆｉ’　（，０
，２４６ミリモル）、ついで、　Ｌ）ＣＧｏ、０５１　
（０，２４６ミＩＪモル）を加える。４５分間攪拌後、
１−ＨＯＢＴ　Ｏ，３８，？　（２，４６ミＩＪ　モル
）を加える。反応混合物を、２４時罰攪）半し、塩化メ
チレンおよび水性Ｎ　ａ　１１　ＣＯａで抽出する。有
機層を、硫酸すｌ−＋７ウムで（Ｊ：濾過し、濃縮し、
す、ＣＵをＰ去する。徂生成物（Ｐ液）をシリカゲル上
でクロマトグラフィー、に付し、８％メタノール−９，
１，８＜塩化メチレン−０，２％Ｎｉｌ　４０Ｈで溶出
して、生成物、ｏ−ｔ−フチルアセチル−し一フェニル
ラクチルーＨｉ。

−５ｔａ−１１！ｅ　−ＡＭＩ’　０．０４１　ｇｌ（
２４％　）を得る。

Ｆ　Ａ　Ｂ　７　スフ、ペクＩ・ル１．ｍ／　ｚ　：　
７６２　（Ｍ＋Ｈ）Ｉｌｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣｅ３）：δ
０．６３〜０．８１　。

ｍ　；　０．８９　、ｓ；５．１５．ｍ；６．４５．ｂ
ｄ；６．７５〜８．５゜ｍ；７．２４，５ Ｃ５８調！ＩＵＸＸ１ｏ１１ ０−アセチル−Ｌ−フェニルラクチル−Ｉ−７ｉｓ−３
Ｌ　　；ｔ　−１１ｅ　−ＡＭＰ １％ＯＣ−山ｓ　−ＳＬａ　−１１！ｅ−ＡＡ［Ｉ’　
＝−０−７４ｚｆルー　Ｌ−フェニルラクチ／Ｌ／　−
Ｈｉｓ　−Ｓｊａ　−１／（４−Ａ〜ＩＰ前記調製ｘｘ
１ｏ■でｉ尋られたＢｏｃ　−Ｈｉ　ｓ　（Ｔｏｓ　）
−５ｔａ−Ｉｅｅ−ＡＭＰｏ、０３５ｉ９’　（０，０
５７ミｌＪモル）およびＴ　Ｆ　Ａ−塩化メチレン（１
：ｌｖ／ｖ）４　ｍｅを室温で２０分間攪拌し、ついで
、真空下、ＴＦＡおよび塩化メチレンを除去する。残渣
にトリエチアミン０．０５ｙ（０，５ミリモル）および
塩化メチレン２０ｍｅを加える。数分間攪拌し、過剰の
トリエチルアミンおよび塩化メチレンを真空下で除去す
る。この残渣に前記調製ｘｘ１ｏ■で得らた０　−７セ
ｆ）Ｌｔ　−Ｌ　−フェニル乳酸０．０１４２ｙ（０，
０６８ミリモル）および塩化メチレン５＋ｎｅ、ついで
ＤＣＣｏ、０１４２ｙ（０，０６８ミリモル）およびＤ
ＭＦｏ、２５ｍｅを加える。室温で２１時間攪拌し、真
空下で塩化メチレンおよびＤ　Ｍ　Ｆを除去する。残渣
に塩化メチレンを加え、ＤＣＵを戸去する。Ｐ液を塩化
メチレンおよび水性Ｎａ　ＨＣＯａで抽出する。有機層
を、＠酸ナトリウムを通してｔ濾過し、濃縮し、シリカ
ゲル上でクロマトグラフィーに付して８％メタノール−
塩化メチレン−０゜３％Ｎ［−１４０１１で溶出させて
、生成物、Ｏ−アセチル−Ｌ　−７ｘ　＝　ル５クチル
ー　［−１ｉｓ　−Ｓｔａ　−１ｅｅ　−ＡＮ１１″、
０．０２３１ｙ（５８％）をｉ与る。

１’−ｆ　＝０．３６　（８％メタノール−塩化メチレ
ン−０，２％　Ｎ［−１４０１１） １［１−ＮＭＲ（ＣＤＣｅ３　）　：　１１０．６２〜
１．０　、　ｍ　；　２．１７　。

ｓ　；４．５６　、ｄ　；５．１０　、ｍ；６．４３　
、　ｂｄ　；７．２６　、　ｓ　；６．７〜８．５ｍ １１ＰＬＣ：？イクロボンダパク（ｔｌ　Ｂｏｎｄａｐ
ａｋ）フェニルカラム；２５ｅｇ３アセトニトリル（０
，２％−ｒＦＡ−７ｓｉｋ（ｏ、ｚ％ＴＦＡ）、ｋ’＝
４．０、λ　２２５ Ｃ５９調製ｘｘｌｏ■ Ｌ　−７工＝　ルラクチルーＨｉ５−　Ｓｔａ　−１１
ｅ−ＡＭＰｌｓｏｓ　　１−ｘｉｓ　　Ｓｔａ−１ｅｅ
−ＡＭＩ’−＊Ｌ−フェニルラクチ／Ｌ／　−１１ｉＢ
　−Ｓｊａ　−１ｅｅ　−ＡＭＩ’前記調製ｘｘ１ｏ■
テｉ０うＪ’ＬりＩＳｏｃ−Ｈｉｓ（−ｒｏｓ）−５ｌ
ａ−１７ｙｅＡＭｌ”０．０５０　！　（０，０８１２
ミリモル）を室温テ、ｒ　ｉｒ　Ａ−塩化メチレジ（１
：１ｖ／　ｖ　）　４　ｍｅ中、２０分間攪拌し、つい
で、真空下、ＴＦＡおよび塩化メチレンを除去する。残
渣にＤＭ　Ｆ　Ｏ，５ｍｅ、　ライで、トリエチルアミ
ン０．０２４７ｙ（０，２４３ミリモル）を加える。こ
れに、Ｌ−フェニル乳酸０．０１８４ｙ（０，０８９３
ミリモル）、塩化メチレン５ｍｅ、最後にＤＣＣｏ、０
１８４ｙ（０，０８９３ミリモル）を加える。１時間後
、さらにＬ−フェニル乳酸０．００７４；’およびＩ）
　ＣＧｏ、００９１を加える。３時間攪拌し、真空下、
塩化メチレンおよびＤＭＦを除去する。残渣に塩化メチ
レンを加え、ＣＣＵを戸去する。ｐ液を濃縮し、シリカ
ゲルカラムにのせる。生成物を８にメタノール−塩化メ
チレン−０，３％ＮＨ４Ｏ［１で溶出させる。生成物含
有フラクションを合し、２本め直列に接続したウォータ
ーズＣ１８セプ・バク（Ｓｅｐ　Ｉ’ａｋ　）を用い、
水−１０％メタノール−水→３０％メタノールー水−６
６％メタノール−水のグラジェントで再クロマトグラフ
ィーに付す。

（生成物は６６％メタノール−水で溶出する。）生成物
のフラクションを合し、真空下でメタノールを除去し、
凍結乾燥して、Ｕ−７１０９５０゜０２９８１５５％）
を得る。

ｌＬｆ　＝０．２６　（８％メタノール−塩化メチレン
−０，２％Ｎｔ１４０［１） ＩＨ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ！３−メタノール−ｄ４）
：δ０．６５〜０．９６　、　ｍ；２．９５　、ｍ；４
．５　、ｍ；６．７５〜８．４　、　ｍ　；　７．２５
　Ｓ １１　Ｐ　Ｌ　Ｃ：マイクロボンダバク・フェニルカラ
ム、２２鳴アセトニトリル（０，２％ＴＦＡ）／７ｓ％
水（ｏ、ｚ＜−ｒＦＡ）、ｋ’＝６．７、λ２２５本発
明の他の化合物は前記したと同様な方法で製造できる。

例えば、つぎの化合物のＭ　Ｓはその措造と一致した。

１’ｈ　−０−Ｃｔ１２−Ｃ（０）　（２５、４ｓ　、
　５ｓ　）−Ｌｅｕ　−（Ｃ（ＯＨ）ＩＩＣＩＩ２）　
　ＶａＪ　　Ｉ　（７ｃ　　ＡＭＰｌｌｏ−Ｃ（Ｃ１１
２ｐｂ　）１１−Ｃ（０）−１１ｉ　ｓ　−５ｔ　ａ−
１１！ｅ−ＡＭｌ） ＡｃＯ−Ｃ（ＣＩ−１２Ｐｈ　）［１−Ｃ（０）−Ｈｉ
　ｓ−５ｊａ−Ｉｌ！ｅ−ＡＭＩ） １’０Ａ−Ｈｉｓ（２５，４Ｒ，５５）−Ｌｅｕ−ＥＣ
（０）（）−ＨＣＨ］　　−Ｖａ　　ｅ　−１１！　ｅ
　　　　ｌ”　ｈ　　ｅ　　　ＱＣ）Ｉａ１”０Ａ−Ｈ
ｉｓ（２５，４Ｒ，５５）　−Ｌｅｕ−（Ｃ（Ｏｔｌ）
−ＭＣＩ−１２）　−Ｖ　ａ　ｅ　−１１！　ｅ　−Ａ
ＭＰＣ６０調製ｘＬ６ｃ アルコン雰囲気下、−７８℃にて、　１ｓｏｃ−ロイシ
ノール４６３”＋？（２，４３ミリモル）のテトラヒビ
０フラン２ｍｅ中攪拌溶液に、リチウム・ビス（トリメ
チルシリル）アミドのテトラヒドロフラン中ＩＭ溶液２
．４ｍｅ　（２，４ミ’Ｊ　モル）　ヲ加える。１０分
後、ヨウ化メチル０．３ｍ／（４゜８ミリモル）を加え
、得られた混合物を室温まで昇温させる。ついで、１時
間加熱還流し、冷却する。この混合物をジクロロメタン
４０ｄおよび飽和水性Ｎ　ａ　ｔＩ　ＣＯａ３０ｍｅの
間で分配させる。水層をジクロロメタン３０ｍｅづつで
３回抽出する。残液を合し、シリカゲル上でクロマトグ
ラフィーに付し、ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出し
、ｎｏｃ−ロイシノールメチルエーテル４０５”’９（
１，７５ミリモル、８３鴨）を得る。ＩＨ−ＮＭＲ：δ
０．９　ｄ　（ｄ　、ｄＸ３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４
４　、３．３３前記Ａ項のＢＯｃ−ロイシノールメチル
エーテルの調製と同様にして、テＩ・ラヒドロフラン１
．３　ｍｅ中、１％ｏｃ−インロイシノール２８０１１
９（１，２９ミリモル）を、テトラヒドロフラン中、リ
チウム・ビス（トリメチルシリル）アミドの１〜１溶７
＆１．３ｍｅ　（１，３ミリモル）およびヨウ化メチル
０．４　ｍｅ　（０，４ミリモル）で処理し、シリカゲ
ル上、ヘキサン中１５％酢酸エチルでクロマトグラフィ
ーに付しｆ’ニー　後、　１ｓｏｃ−インロイシノール
メチルエーテルＢｏｃ−Ｌｅｕ−（Ｃ）１０１”ｌｓｓ
　Ｃ：１１２）　Ｖ　ａ　１−ＯＨ３８，４Ｗ（０，０
８６ミリモル）のテトラヒドロフラン中ＩＭボラン０．
３５＋ｎｔ’　（０，３５ミＩＪ　モル）中溶液を室五
Ａで５時間攪拌する。ついで、１Ｍ水性水酸化ナトリウ
ムで滴下処理する。３０分後、得られた混合物をジクロ
ロメタン４０ｍｅおよび飽和水性ＮλＨｃｏ３　ｓｄの
間で分配させる。水層をジクロロメタンＳ　ｍｅづつで
４回抽出する。有機層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲル上で
クロマトグラフィーに付し、ヘキサン中２０％酢酸エチ
ルで溶出させて該アルコール２４．７η（０，０５７ミ
リモル、６６％）を得る。ＩＨ−ＮＭλ（ＣＤＣＩ！３
）：δ０゜０．８１および４．３５ ゛　Ｄ 前記Ａ　項のＢｏｃ−ロイシノールメチルエーテルの調
製と同様の方法により、テトラヒドロフラン０．４　ｍ
ｅ中、６項（７）フル＝＋−ル２４．７”９（０，０５
７ミリモル）と、テトラヒドロフラン中、リチウム・ビ
ス（トリメチルシリル）アミド、の１Ｍ溶液０゜０６ｍ
ｅ　（０，０６ミリモル）およびヨウ化メチル０゜０２
ｍ１’（０，３２ミリモル）から、シリカゲル上、ヘキ
サ７９１０％エーテルでクロマトグラフィーに付した後
、対応するメチルエーテル１９■（０゜０４３ミリモル
、７５％）を得る。ｔｔｔ　−ＮＭｔｔ（ＣＤＣｅ３）
：８０．０．８１　、１．３６および３．１９Ｃ６１調
製ＮＬＡＩ Ａ　　Ｌ−３−（１−ナフチル）乳酸 ２．５Ｎ硫酸５０ｔｎｅ中、Ｌ−３−（１−す７チルア
ラニン）０．１５４ｙ（０，７１ミリモル）の攪拌晋濁
液に、８日間を要してＮａＮ０□０．２ｙを少しづつ加
える。ついで、反応混合物をエチルエーテル、水および
食塩水で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで濾過し、
乾固して生成物０．０６Ｌ；’（４５％）を得る。Ｒｆ
＝Ｏ，１Ｏ ＢＯ−アセチル−Ｌ−３−（１−す７チル）乳酸 Ａ項の化合物０．０３８ｆｉＦ（０，１フロミリモル）
、ピリジン０．２　ｍｅおよび無水酢酸０．２　ｍｅの
混合物を室温で３時間攪拌する。反応混合液を塩化メチ
レンおよびＩＮ塩酸（２回）で抽出し、有機層を、硫酸
ナトリウムで濾過し、濃縮し、シリカゲル上。

４％メタノール−塩化メチレン−０，１％酢酸でクロマ
トグラフィーに付して、生成物０．０３８３ｙ（８４％
）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ！３）　：　ａ　　２．００　、３．
３〜３．９　。

５．２９〜５．４５　、７．３７〜８．１６および８．
３３Ｒｆ＝０．３６ Ｃ ［−１ｉ　ｓ　（Ｔｏｓ　）　−Ｌｅｕψ［ＣＨ（０１
（）ＣＨ２Ｆ、−ＶａＩ！−ｌｅｅ−ＡＭＰ　Ｏ，０８
４９（０，１４７ミリモル）、８項の化合物、０−アセ
チル−３−（１−ナフチル）乳酸０．０３８ｙ（０，１
４７ミリモル）、１−■０ＢＴＯ，０２０Ｐ　（０，１
４７ミリモル）、塩化メチレン５ηＬｅおよびＤＭＦ約
５滴にＤｅｃｏ、０３０ｙ（０，１４７ミＩＪモル）を
加える。３５分後、さら＋ｃ　１−１−１０Ｂ−ｒｏ、
ｏ　４ｇｔヲ加エル。−ｆｆｌ　攪拌後、真空下で溶媒
を除去し、残渣をクロロホルム−塩化メチレンおよび水
性Ｎ　ａ　ｌＩ　Ｃ０３で抽出する。有機層を濃縮し、
シリカゲル上、８％メタノール−塩化メチレンを用いて
クロマトグラフィーに付ス。

トシレート化物質を含有するフラクションを再び塩化メ
チレンおよびＴＨＦ中１−　ＨＯＢ　Ｔ処理に付し、表
記化合物合計０．０５２７ｇ！を得る。

ＦＡＢ７ススペクトル、ｍ　／　ｚ　：　８１２　［Ｍ
＋Ｈ＋１Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｃ：　Ｄ　Ｃｌ　ａ　）　：δ２
．ｏＩＲｆ＝０．１４ 以下の例は本発明の化合物を示す。

Ｃ６２調製ＸＸｌ０”４ （２Ｓ　、　４　Ｓ　、　５　Ｓ　）　Ｌｃｕ−ψ−［
ＣＨ（ＯＴＢＤＭＳ）−Ｃ１１２１−Ｖ；Ｌｅｌ／ｅ−
ＡＭＩ’前記と同様にして得られたペプチド１３ｏｃ−
（２５゜４ｓ　、　５ｓ　）−Ｌｅｕ−ψ−［ＣＩｌ　
（’ｒＢＤＭＳ）ＣＨ２Ｆ−Ｖａｅ−１ｅｅ　−Ａｔｖ
目’　０．３９ｙ（０，０００６００モル）を窒素雰囲
気下、塩化メチレン２ｍｅに溶解する。溶液を水浴中で
冷却する。この溶液に２分間を要してトリフルオロ酢酸
２　ｍｅを滴下する。冷溶液を１０分間攪拌し、水浴か
らはずす。室温で３０分間攪拌をつづける。５％メタノ
ール−塩化メチレンを用いるＴＬＣは反応の完了を示す
。室温で４５分後、常法に従って処理して生成物、（２
ｓ、４ｓ、５ｓ）−Ｌｅｕ−ψ−［Ｃ１ｌ（Ｃ１１（Ｏ
ＴＢＤ’１２］　　Ｖａ７７−１ｅｅ　−ＡＭＰｏ、２
８５５’を得る。

融点１３４〜１３８°Ｃ０ Ｃ６３調製ｘＸ　１０１１ Ｂｏｃ　−ｉｍ−トリ／ｌ／　−ｔｌｉｓ　−（２５、
４ｓ　、　５ｓ）−Ｌｅｕ−ψ−［Ｃ１ｌ　（０’ｒｌ
ｓ　ＤＭ　Ｓ　）　ＣＨ２］　　Ｖ　ａ　ｅ　−１１ｅ
−ＡＭＰ 前記調製ＸＸ□。ＦＩ４で得られた化合物、（２ｓ、４
ｓ、５ｓ）−Ｌｅｕ−ψ−［Ｃｌ−１（σｒＢＤＭｓ）
Ｃ１１２１−Ｖａｅ−１ｅｅ　−ＡＭＩ’　　０．１．
　Ｏｆｌ　（０，０００１８２モル）を窒素雰囲気下、
塩化メチレン４　ｍｅに溶解する。Ｂｏｃ−ｉｍ　−ト
シル−ヒスチジン０．０７５７（０，０００１８２モル
、１当量）をこの溶１皮に加え、ついで、ジイソプロピ
ルエチルアミン０．０５６５り（０，０７６ｍ１’、０
．０００４３モル、２．４当＠）および２−クロロ−１
−メチルピリジン・アイオダイド０．０５６Ｌ？（０，
０００２１９モル、１．２当量）を加える。得られた混
合物を５０　’Ｃの油浴中で１０分間加熱還流し、還流
温度に１時間保持する。反応混合物を２枚のＴＬＣプレ
ートにスポットし、５％メタノール−塩化メチレン−０
゜５％Ｎト１４０ＦＩで展開する。１枚のプレートをニ
ンヒドリンで、他方をＩ２で発色させる。反応の完了ハ
単一の生成物のスポットで示される。常法により処理し
て、Ｂｏｃ−ｉｎ−）シ／Ｉ／　−ｌｌ１ｓ　−（２ｓ
、４ｓ、５ｓ）−Ｌｅｕ−ψ−（ＣＩＩ（−Ｉ’旧）Ｍ
Ｓ）Ｃ１ｌ　）−Ｖａｌ−４１！ｅ　−ＡＭＰ　０．１
７４７を得る。生酸物のＮ〜１には所望の構造と一致し
た。

Ｃ６４調製ＸＸ、。［１２ ｉｍ−トリ／ｌ／−Ｈ１５−（２Ｓ　、　４５　、５５
　）　−Ｌｅｌ、１−ψ−（ＣＨ（ＯＨ）　ＣＨ２Ｆ−
Ｖａｌ！−Ｉ　ｌｅ　−ＡＮ（Ｐ前記調製ＸＸ□。Ｉ（
３で得られた保護ペプチド、１３ｏｃ　−ｉｍ−）シル
ー山５−（２５，４Ｓ　、５５　）−Ｌｅｕ　−［Ｃｌ
−１（ＯＴＢＤＭＳ　）　Ｃｌ−１２〕−ｖａｅ−１１
ｅ　−ＡＭＰを窒素雰囲気下、塩化メチレン１　ｍｅに
溶解し、氷浴で冷却する。この溶液にトリフルオロ酢酸
１　ｍｅを１分間隔で滴下する。反応混合液を冷却浴か
らはずし、室温で１時間５分攪拌する。反応混合物を飽
和水性ＮａＨＣ０１５ｍｅに注ぎ、水浴で冷却する。常
法により抽出し、精製して１ｍ−１−シル−１ｌｉｓ　
−（２５、４３、５ｓ　）−Ｌｅｕ−ψ−［Ｃｌ−１（
ＯＨ）ＣＩｌ　　］−］Ｖａｌ−１ｅｅ−ＡＭｌ’Ｑ、
Ｑ８９９を得る。ト１１’　ｌ、Ｃは構造と一致した。

Ｃ’Ｇ５　　調製ＸＸ１０”１ 工程Ａ Ｏ−７′セチルフエニル乳酸（Ａｃ−ＰＬＡ）フェニル
乳酸０．７５ｐを窒素雰囲気下、ピリジンに溶解し、水
浴で冷却する。′１．５分を要して無水酢酸２．０　ｍ
ｅを滴下する。反応混合物を水浴からはずし、室温で１
時間５０分攪拌する。４％メタノール−塩化メチレン−
０，５％酢酸を用いるＴ　ＬＣは反応の完了を示す。１
時間５０分後、表記化合物を反応混合物から抽出し、常
法により精製する。収！ｔｏ、７４１　ｙ、　ＮＭＲは
所望の構造と一致した。

工程Ｂ Ａ（−ＰＬＡ−ｉｍ−トリルート１ｉｓ−（２Ｓ、４ｓ
、５ｓ）−Ｌｅｕ−ψ−（ＣＨ（ＯＴＢＤＭＳ）ＣＨ２
）−Ｖａｌ　−１ｅｅ　−ＡＭ　Ｐ 前記調製ｘＸ１ｏＨ２で得られたアミン、ｉｍ　−トシ
ル−Ｈｌｓ−（２５，４５，５５）−Ｌｅｕ−ψ−〔Ｃ
Ｈ（ＯＨ）　ＣＨ２）　　Ｖａ　ｌ　−１’ｅ　ｅ　−
Ａ〜ＩＰ　　Ｏ，０，８５ｙ（０，０００１１７モル）
を窒素雰囲気下、塩化メチレン５ｍｅに溶解する。混濁
液が生じる。調製ＸＸｌ０Ｈ１の工程Ａで得られたＡＣ
−ＰＬＡＱ。

０２４１’（０，０００１１７モル、１当計）を加え、
混合物を少景の塩化メチレンでリンスして透明溶液を得
る。ジイソプロピルエチルアミン０．０３６ｐ　（０，
０４９ｍｅ、０，０００２８１モル、２．４当量）を加
え、ついで、２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ク
ロリド０．０３６ｙ（０，０００１４１モル、１．２当
量）を加える。混合物を還流温度まで加熱し、１時間ｌ
Ｏ分保持する。混合物を加熱からはずし、室温まで放冷
する。５％メタノール−塩化メチレン−０，５％Ｎｉｌ
　ＯＨを用し）る１２発色のｒＬＣは反応の完了を示す
。常法により抽出、精製シテ、生成物　Ａ（−ＰＬＡ−
ｉｍ−トシル−川５−（２３，４５，５５）−Ｌｅｕ−
ψ−（ＣＨ（Ｏ［Ｉ）Ｃ１ｌ　］　−Ｖａｌ　−Ｉｃｅ
　−ＡＭＰ　０．０９７１ｉ’を得る。ＮＭ艮は所望の
生成物と一致した。

Ｃ６６調製ｘｘ１ｏＩＩ Ａ（Ｉ’ＬＡ−１−１ｉｓ−（２５，４５，５３）　　
’ｅｕ−ψ−（ｃｔ−ｔ（ｏｔ−ｔ）ｃｔｔ　）−Ｖａ
ｌ−１ｅｅ−ＡＭＰ調製ｘｘ１ｏ１１工で得られた保護
ペプチド、Ａ（−ＰＬＡ−ｊｍ−トシル−Ｈｌｓ−（２
Ｓ　、４Ｓ　、　５５）−Ｌｅｕ　’　（ＣＨ（ＯＨ）
　０Ｉ１２　］　−Ｖａ　ｌ　−１１ｅ　−ＡＭ　Ｐｏ
、０９５１０．０００１０４モル）を窒素雰囲気下、Ｔ
　ＨＦ　５　ｍｅに溶解し、ＤＭＦｌｍｅを加える。

得られた混合物を溶液となるまで攪拌する。ついで、　
ＨＯＢＴＯ，１１’　（０，００１０４モル、１０当量
）を加え、得られた混合物を室温で２５時間攪拌する。

５％メタノール−塩化メチレン−０，５％ＮＨＯＨを用
いてＴＬＣを行ない、１２で発色させる。ＴＬＣは反応
の完Ｔを示す。反応混合物をロータリー・エバポレータ
ーで濃縮し、真空ポンプでＤＭＦを除去し、生成物、Ａ
ｃ−１）ＬＡ−Ｈｉ　５−（２５，４ｓ　、５ｓ）−Ｌ
ｅｕ−ψ−（Ｃｌｌ　（０１−１）　Ｃ１ｌ　２］−Ｖ
ａｅ−Ｉｅｅ　−ＡＭＰ’　　０．０７３ｙを（８る。

λ■５１Ｃ４１ＦＩ６ｏＮ２０７〔Ｐｗ１＋Ｉｌ　〕に
ついての計算値７６２．４５５４．実測値７６２．４５
２１化合物ＸＸｌ０Ｈ１、Ｈ−Ｐ　ＬＡ−Ｈｉｓ　−（
２Ｓ　、　４　Ｓ、５ｓ）−Ｌｅｕ−ψ−〔ＣＨ（ＯＨ
）ＣＨ２〕−■ａｅ−１ｔ？ｅ−Ａ〜ＩＰは、前記調製
ｘｘ１ｏ［■の生成物、Ａｃ＝−ＰＬＡ−Ｈｉｓ−’（
２５，４５，５５）　−Ｌｅｕ−ψ−（ＣＨ（０）１）
　−ＣＨ２）　−Ｖａｌ！−Ｌｅｅ−ＡＭＩ’　の水冷
メタノール溶液を無水アンモニアで処理し、混合物を室
温で２０時間放置して得られる。

ＭＳ、Ｃ３９Ｈ５８Ｎ７０６〔Ｍ＋Ｈ＋〕についての計
算値７２０．４４４８、実測値７２０．４４５６また、
以下の化合物についても、ＭＳと構造が一致した。

１’ｈ　ＯＣｌ１２−Ｃ（０）　（２Ｓ　、４Ｓ　、５
５）　　Ｌｅｕ−［Ｃ（ＯＥｌ　）　１１０１１２　］
　−Ｖ　ａ　ｅ　　Ｉ　ｌ　ｅ　　ＡＭ　Ｐ［’０Ａ−
１−１ｉ　５−（２５、４Ｒ，ｓｓ’）−Ｌｅｕ　＝（
Ｃ（Ｏｆ−１）Ｈ−ＣＨＩ　　］−］Ｖａ／−１１ｅ−
Ｐｈｅ−０ＣＩ−１３盲’０Ａ−Ｈｉ　５−（２５、４
Ｒ，５５）−Ｌｅ’ｕ−［：Ｃ（Ｏｌｌ）旧Ｃ１１２１
−Ｖ　ａ　ｅ　ｌ　／’　ｅ　Ａ　Ｎｌ　ｌ’本発明の
さらに他の化合物も同様に調製できる。

例えば、以下の化合物は本発明範囲のものである。

Ｐｈ　　−０−ＣＨ２−Ｃ（０）　（２５、４ｓ　　、
　５ｓ　）　　−Ｌｅｕ　−（Ｃ−（０１すｌＩＣｌｌ
２）　−Ｖａ　Ｉ　−１１ｃ　−ＡＭＩ”１１０−Ｃ（
ＣＨｚｐＨ）Ｉ−１−Ｃ（０）　　−Ｈｌｓ　　−５ｔ
ａ　　−１１ｃ　　−ＭＰ ＡｃＯ−Ｃ（ＣＨ２Ｐｈ）Ｈ−Ｃ（０）−Ｈｉｉ−５ｔ
ａ−１１ｅ−ＭＰ ＰＯＡ−Ｉ−１ｉ１−（２５＋４’＋５５）−Ｌｅｕ−
（Ｃ−（ＯＨ）ＨＣＯ２）−Ｖａｌ−１１ｅ−Ｐｈｅ−
ＯＣｔ１３ＰＯＡ−Ｈｉ　　＠−（２５，４Ｒ，５５）
−Ｌｅｕ−（Ｃ−（ＯＨ）Ｉ−ＩＣＩ−１２）　−Ｖａ
　Ｉ　　−１１ｅ　−ＡＭＰＣ６７８９ｘｘ２ｏ　’ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−し−イソロイシル−
２−ピリジルメチルアミドＸｘ２ｏ１１２−アミノメチ
ルピリジン（ｘＸ２ｏ１２）４，６８Ｆ（４５，４ミリ
モル）、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−イソロ
イシン１０．（１（４３，２ミリモル）および１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール５．８４５’（４３，２ミリ
モル）のジクロロメタン１００　ｒｎｌ中Ｊｆ２ｆｆ、
　ｅ液にジシクロへキシルカルボンイミド８．９２ｙ（
４３，２ミリモル）を加える。室温で１６時間攪拌後、
反応混合物をジクロロメタンおよび飽和水性歯１１ｃＯ
３の間で分配する。水性層をさらにジクロロメタンで２
回抽出する。有機層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、イ農Ｊｉｌする。ｒ！ｊ・られた残ｊ査をシ
リカゲル上、ヘキサ７　中□　Ｑ％の酢酸エチルでクロ
マトグラフィーにイ・１し、ペプチド、５５−Ｎ−ｔ−
ブチルオキ７カルポニルアミノー２５−イソプロピル−
７−メチル−４５−（−ブチルジメチルシリルオキシオ
クタノイル−し−イソロイシル−２−ピリジルメチル７
ミ）’（ＸＸ２０　’　）　１３７．３’Ｐ（０，２１
２ミ！Ｊモル、９４％）を得る。構造は１Ｈ−Ｎ　Ｍ艮
で支持された。

Ｃ６８調ｇ！　Ｘ　Ｘ２０■１ −−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ“−メチル−Ｎｉ
ｍ−トシル−Ｌ−ヒスチジンＸＸ２ｏ■１油中５０％水
素化ナトリウム０．７５ｙ（１５，６ミリモル）をアル
ゴン雰囲気下、ｎ−ペンタン７一つ一つで３回洗浄する
。残渣を乾燥テトラヒドロフラン（ナトリウムと共に蒸
留）５−に懸濁する。

この撹拌混合物にテトラヒドロフラン５−中、Ｎｉ、−
ブチ、吋キッヵ、■ニア、−Ｎ’”ｎ−トラ２．−Ｌ−
ヒスチジンＸＸ２Ｏｎ２１．５９　ｆ　（３，８８ミリ
モルχついで、ヨウ化メチル２．０．７（３２ミリモル
）を加える。室温で１６時間攪拌後、反応混合物を冷Ｉ
Ｍ水性Ｎ　ａ　ＨＳ　Ｏ４の攪拌溶液２０−にゆっくり
と加える。ロータリーエバポレーターでテトラヒドロフ
ランを除去する。水層を酢酸エチルｉｏｏ、、ｔｘで１
回、５０ｒｎｌで２回抽出する。有機層を合し、１八４
水性ＮａＨ３Ｏ３５０Ｔｎｌづつで２回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。この溶液を濃縮し、離１−ブチ
ルオキシカルボ＝ルーＮ″−メチル−Ｎｉ曵ト／ルーＬ
−ヒスチジ７　（ＸＸ２ｏｒ１１　）　１．１８　ｙ（
２，７９ミリモル、７２％）を辱る。構造は’ＩＩ−Ｎ
Ｍ艮および！ｖｌ　Ｓ　（Ｃ１９０２５Ｎ３０６５　Ｋ
として、計算値４６２、　＋　１０１、実測値４６２．
１１１４）により支持された。

Ｃ６９調製ＸＸ２ｏ■ Ｎ−Ｌ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ“−メチル−Ｎ”
”−ト−７ｚ、−Ｌ　−ｂ７．ｆ’；、、−５５−７ミ
／−２−イソプロピル−７−メチル−４５−（−ブチル
ジメチルシリルオキシオクタノイル−し−イソロイシル
−２−ピリジルメチルアミド（ｘＸ−２ｏｎ）遊離アミ
ン（０１１記で得られた弐Ｘ　Ｘ２０　■のペプチドを
トリフルオロ酢酸−ジクロロメタン（１：１）で処理（
２、ついで、水性Ｎ；…ＣＯ３で中和して得られる）８
２．７η（０，１５ミリモル）、前記アミノ酸ｘｘ２ｏ
ｕ１７７．７ｑ（０，１８ミリモル）およびトリエチル
アミン２５μｌ　（０，１８ミリモル）のジクロロメタ
ン２−中撹拌ａｔ液にジエチルホスホリルシアニド３０
μｅ（０，２０ミリモル）を加えるつ室温で１４時間攪
拌後、反応混合物をジクロロメタンおよび飽和水性Ｎａ
　’Ｉ　Ｉ　Ｃ０３の間で分配させる。

水性層をさらにジクロロメタンで２回抽出する。

有機層を合して、硫酸マグネシウムで乾燥し、−過し、
ａ縮する。得られた残渣をシリカゲル上、酢酸エチル９
２％メタノールでクロマトグラフィーに伺゛Ｌ、Ｎ　−
Ｌ−ブチルオキシカルボニル−し−フェ＝ルアラ＝ルー
Ｎ″−メチル−Ｎｉｍ　−トリ、レーし一ヒスチジルー
５５−アミノー４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル
−７−メチルオクタノイル−Ｌ−イソロイシル−２−ピ
リジルメチルアミド（ｘｘ２ｏ■）７８．９■（ｏ、ｏ
ｓミリモル、６４％）を得る。構造は’Ｈ−ＮＭＲによ
り支持され、純度は逆１５Ｈ［’ＬＣで分析した。マス
スペクトルＣＭ　＋　Ｈ”）　＝　８３３、ＨＰ　Ｌ　
Ｃ保持時間１３．１分。

１−Ｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃ条件は表Ｂの（ｂ）に示す。

Ｃ７１調製Ｘｘ２ｏ’ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ル−Ｎ“−メチル−Ｌ−ヒスチジル−５５−アミノ−４
５−ヒドロキシ−２５−イソプロピル−７−アミツオク
タノイルーＬ−ｏイシルー２−ピリジルメチルアミド（
ＸＸ２０Ｖ）前記で得られた式ｘＸ２ｏ■のペプチド７
８．９η（０，０８ミｌＪモル）のメタノール１−中攪
拌溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１０８ｑ（
０、８ミＩＪモル）を加える。室温で１８時間撹拌後、
反応混合物をａ縮する。得られた残渣をシリカゲ上で、
酢酸エチル中５％メタノール（アンモニアで飽和）を用
いてクロマトグラフィーに付し、ペプチド、Ｎ−ｔ−ブ
チルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ“−
メチル−Ｌ−ヒスチジル−５５−アミノ−４Ｓ−ヒドロ
キシ−２５−イソプロピル−７−メチルオクタノイル−
Ｌ−イソロイシル−２−ピリジルメチルアミド（ｘｘ２
ｏＶ）６２．６１？（０，０７５ミリモル、９４％）を
得る。

構造は１１１−ＮＭＲで支持された。純度は逆相！牌Ｌ
Ｃで分析した。

Ｃ７２調製ｘｘ２０ｖＩ３ Ｎ−ｔ−７’チルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル−Ｌ
−フェニルアラニルベンジルエステル００％■３） Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル（ｘＸ２゜■４
　）（Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル、１）−
トルエンスルホン酸９５０Ｗｑの中和から）２．２２ミ
リモルのジクロロメタン２〇−中攪拌溶液にＮ−Ｌ−ブ
チルオキシカルボニル−し−プロリン４８０Ｗ（２，２
３ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
３００１１９（２，２２ミリモル）、ついで、ジシクロ
へキシルカルボジイミド５００〜（２，４２ミリモル）
を加える。室温で２０時間攪拌し、反応混合物を一過す
る。ｐ液をジクロロメタン４ｏ−で希釈し、飽和水性Ｎ
ａ）ＩＣ（）３２０−で洗浄する。水層をジクロロメタ
ンａｏｒｎｌづつで２回抽出する。有機層を合し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、ｍｕｍする。残渣をシ
リカゲル上、ジクロロメタン中２％メタノールでクロマ
トグラフィーに付し、ペプチド、Ｎ−（−ブチルオキシ
カルボニル−Ｌ−プロリル−し−７エニルアラニルベン
ジルエステル（ｘｘ２０■３）９７５〜（２，１５ミリ
モル、９７％）をｉ謄る。構造は石−Ｎ　Ｍ　Ｒで支持
された。

Ｃ７３調製ｘｘ２０■２ Ｎ−１−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−７”ロリルーし
一フェニルアラニン（ｘＸ２ｏ■２）前記で得られた１
ｘｘｚｏ■３のベンジル□エステル５４３ｆｆ（１，２
０ミリモル）のメタノール５ｒｎｌ中攪拌溶液に５％パ
ラジウム−炭素５０〜を加える。

７１Ｐられた懸濁液を水素雰囲気下、室、７Ｍで２時間
攪拌する。反応混合物をセライトで一過し、沖波をＣｋ
Ｊしてジペプチド、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−
し−プロＩＪルーＬ−フェニルアラニン（ｘＸ２０■２
）を得る。構造はｉｒｔ−ＮＭ＋ｔで支持された。

Ｃ７４調製ｘｘ２ｏ■、 Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−７”ロリｔ、−
Ｌ　−７ｘ＝ｔ、７５　＝ｔ、−Ｎα−、チ、、　−Ｎ
ｉｍ　−トシル−Ｌ−ヒスチジル−５５−アミノ−４ｓ
−ヒドロキシ−２５−イ％Ｉプロピル−７−メチルオク
クノイルーＬ−イソロイシル−２−ピリジルメチルアミ
ド（ＸＸ２０Ｖ１１） 遊離アミン（前記でｔ（Ｐられた式）ｃｘ２ｏ■のペプ
チドをトリフルオロ酢酸−ジクロロメタン（１：　１）
で処理し、水性Ｎａ１１　ＣＯ３で中和して得られる）
６７ａｖ（０，０９ミリモル）、前記で１！７・られた
式ＸＸ２ｏ■２のジペプチド３６ｓｖ（０，１ミリモル
）およびトリエチルアミン１４μｚ（ｏ、ｉミリモル）
のジクロロメタン２Ｉｎ！中攪拌溶液にジェチルホスホ
リルシアニド１８μ／（０，１２ミリモル）を加える。

室温で１５時間攪拌後、反応混合物をジクロロメタンお
よび飽和水性Ｎａ　Ｉ４　Ｃ０３の間で分配する。水層
をさらにジクロロメタンで２回抽出する。合した有機層
を硫酸マグネジ１クムで乾燥し、ついて濃縮する。得ら
れた残渣をシリカゲル上、酢酸エチル中２．５％メタノ
ールでクロ・７１−グラフィーに伺′シ、ペプチド、Ｎ
−ｔ−プチルオキノ力ルポニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−フ
エ二ノげラーン−Ｎｄ−メチル−Ｎ＋“０−トンルート
−ヒスチジル−５５−アミノ−４ｓ−ヒドロキン−２Ｓ
−イソプロピル−７−メチルオクタノイル−Ｌ−イソロ
イシル−２−ピリジルメチルアミド（ＸＸ２０　■ｌ　
）　６７．３　”５’　（０，０６ミリモル、６９％）
を得る。構造は石−ＮＮｔｔｔで支持された。純度は逆
相ＨＰ　Ｌ　Ｃで分析した。

Ｃ７５調製ＸＸ２０　ＶＩ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル−し−
フェニル°アラニル−Ｎ“−メチル−Ｌ−ヒスチジル−
５３−アミノ−４５−ヒドロキシ−２５−イソプロピル
−７−メチルオクタノイル−Ｌ−イソロインルー２−ピ
リジルメチルアミド（ｘｘ２ｏｖｌ） 前記で冑られた式ＸＸ２ｏ■のペプチド６７■（０、０
６２ミリモル）のメタノール１　’　中ｆｆｌ　拝信ｉ
＆に１−ヒドロキソベンゾトリアゾール２５　ｍ’！　
（０，１８５ミリモル）を加える。室温で２０時間攪１
・１′後、反応混合物を心細する。ｔ（１・られた残渣
をシリカゲル上、σ１．酸エチル中５％メタノール（ア
ンモニアで飽和）でクロマトグラフィーに付し、ペーＩ
チド　Ｎ−ｔ−７’チルオキシカルボニル−プロリル−
し−フェニルアラニル−Ｎ″−メチル−１−−ヒスチジ
ル−５５−アミノ−４５−ヒドロキシ−２５−イソプロ
ピル−７−メチルオクタノイル−し−イソロイシル−２
−ピリジルメチルアミド（ｘｘ２ｏ■）５１．５η（０
．０５５ミリモル、９０％）を得る。構造はＩＩＩ−Ｎ
ＭＩζで支持された。純度は逆相１１　１）　Ｌ　Ｃで
分析した。マススペクトル〔〜ＩＩ−１１　　）＝９３
０。ｌｌｌ’Ｌｃ保持時間１６．５分。

ＩＩ　Ｉ″ＬＣＬＣ条件の（１〕）に示す。

Ｃ７６　！．’Ｊ製ｘｘ３ｏ■７ （２１ｔ，５５）−２−Ｌ−ブチル−１−アザ−３−オ
キサビンクロＣ３．３．０）オクタン−４−オン（　Ｘ
Ｘ３ｏ１７） Ｌ−プロリン６５１〜（５、６５ミリモル）、２。

２−ジメチルプロパナール３．０ｒｎｌ（２８ミリモル
）およびトリフルオロ酢酸１０μｌのペンタン２〇−中
温合物を、ディーン・スターク・トラップを付して３日
間還流する。反応混合物を濃縮し、残渣を７０′Ｃ、Ｑ
，　ｌ　ｍｍｌ−１ｊｉＥで蒸留して（　２Ｒ，５５　
）−２−ｔ−ブチル−１−アザ−３−オキサビンクロ（
３．３．０）オクタン−４−オン（　ＸＸ３０Ｉ７）　
９５５ｍ７　（　５．　２ミリモル、９２％）を得る。

ｆｒｌ造は１１１　−ｆ’ｌｌ艮て支持された。

ｃ７７、ｔａＪ製Ｘｘ３ｏ１６ （　２Ｒ，５Ｓ）−　２　−　ｔ−ブチル−５−メチル
−１−アザ−３−オキサビンクロ（３．３．Ｏ）オクタ
ン−４−オン（ＸＸ３ｏＩ６） アルゴン雰囲気下、−７８”Ｃでシイ゛ｌプロピルアミ
ン０．８８．ｎ／（６．２ミリモル）のテトラヒドロフ
ラン２５，／中攪拌溶液にローブチルリチウムのヘキサ
ン中１．５Ｍ溶液３．８ｒｎｔ（５．７ミリモル）を加
える。得られた耐液を０”Ｃで１０分間ｍ拌し、−７８
℃まで再冷却する。これに１）１記で得られた式Ｘｘ３
ｏ１６の化合物９５０ｑ（５．２ミリモル）のテトラヒ
ドロフラン５　ｍｌ溶液を加える。３０分後、ヨウ比メ
チル０．３　９ｍｌＣ　６．３　ミリモル）を加える。

２時間後、反応混合物を室諒まで昇温させ、ジクロロメ
タンと飽和水性Ｎａ　Ｉ　Ｉ　Ｃ　０３の間で分配する
。

有機層を６０゛Ｃ、０，０６朋トＩグで蒸留して、（２
艮。

５５）−２−ｔ−ブチル−５−メチル−１−アザ−３−
オキサビンクロ（３．３．０）オクタン−４−オン（　
ＸＸ３ｏ’６　）　７　６　４Ｗ（　３．８　７ミリモ
ル、７５％）をｆｒｌる。構造は’ＩＩ−ＮｋｉＲで支
持された。

Ｃ７８　　調製ＸＸ３ｏ■５ Ｎ−、−７’チルオキン力ルボニルーα−メチル−Ｌ−
プロリン（　ＸＸ３ｇ１５　） 前記でｆｑ・られた式ＸＸ３ｏ１６の化合物７６４ｆｆ
ｉ９（３、８°７ミリモル）の１５％水性［ＩＢｒ　ｌ
　Ｑｄ中溶液を室温で２２時間撹拌する。反応混合物を
ｌし、得られた残渣を無水エタノール２５−づつと共に
３回蒸発させる。この残液のジメチルホルムアミド３−
および水１−中攪拌溶液に水ｌ−中水酸化ナトリウム３
０６ｍｙ（７，６５ミリモル）、ライで２−ｔ−ブチル
オキシカルボニルオキシイミン−２−フェニルアセトニ
トリル１．１７３２（４，フロミリモル）を加える。得
・られた混合物を５０℃で２４時間加熱し、冷却する。

ついで、エーテルおよび水の間で分配する。水層を水性
塩酸で酸性とし、ジクロロメタンで数回抽出する。有機
層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ａｆｆ
２ｉして、白色固体のＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル
−α−メチル−Ｌ−プロリン（ＸＸ３０Ｉ５　）　７７
５Ｗ（３，３８ミリモル、８７％）を得る。構造は１Ｆ
１−ＮＭ技で支持された。

Ｃ７９、Ｍ製ＸＸ３０Ｉａ Ｎ−ｔ−ブｆルカルボニルーα−メチル−Ｌ−プロリル
−Ｌ−フェニルアラニルメチルエステル（ＸＸ３ｏ１４
　） 前記で得られた式ＸＸ３０　Ｉ５の酸１１８　ｆｆ　（
０，５１３ミリモル）、フェニルアラニンメチルエステ
ル塩酸塩１２３〜（０，５６８ミリモル）、トリエチル
アミン７９μｌ（０，５７ミリモル）および１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール８３．８Ｗ（０，６２ミリモル
）のジクロロメタン５　ｎＩｔ中攪拌混合物にジシクロ
へキシルカルボジイミド１１７■（０，５ロアミリモル
）を加える。室ｄ１Ｍで２０時間攪拌後、反応混合物を
ｆＪ過（２、Ｅ液をエーテルで希釈する。

有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄する。ついで、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた残渣
をシリカゲル上、ジクロロメタ７９２％メタノールを用
いてクロマトグラフィーに付し、ジペプチド、Ｎ−【−
ブチルオキシカルボニル−α−メチル−Ｌ−７”ロリル
ーＬ−フェニルアラニルメチルエステル（ｘＸ３ｏＩ４
）を２１１岬を得る。

構造は１Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒで支持された。

ｃｓｏ　　調！Ｉ！！！　ＸＸ３０　ｌ３Ｎ−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−α−メチル−Ｌ−プロリル−Ｌ−
フェニルアラニン（ＸＸ３０　Ｉ３　）前記で得られた
式ｘＸ３０Ｉ４のジペプチド２００η（０，５１ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン３−中攪拌溶液に１Ｍ水性Ｎ
ａＯＨ３−を加える。得られた混合物を激しく２８５時
間攪拌し、エーテルおよび水の間で分配させる。水層を
水性塩酸で酸性とし、ジクロロメタンで数回抽出する。

合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ａ
Ｗｉして、酸、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−α−
メチル−Ｌ−７’ロリルーＬ−フェニルアラニン（ＸＸ
３０Ｉ３）　１９７　’ＩＦを得る。構造は”１１−Ｎ
ＭＲで支持された。

Ｃ８１調製Ｘｘ３ｏＩ２ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ”　−トシル−Ｌ
−ヒスチジル−５５−アミノ−２５−イソプロピル−７
−メチル−４ｓ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシオク
タノイル−し−イソロイシル−２−ピリジルメチルアミ
ド（ｘＸ３ｏ■２）遊離アミン（調製ＸＸ２０Ｉで得ら
れた式ｘＸ２８１のペプチドをトリフルオロ酢酸−ジク
ロロメタン（１：１）で処理し、ついて、水性Ｎ−！１
１　ＣＯ３で中和して得られる）　９６．３Ｉｎ９（０
，１７５ミリモル）、アミノ酸ＸＸ２ｏｌ１２１４７　
ｍ？　（０，３６ミリモル）およびトリエチルアミン７
３μ／（０，５２ミリモル）のジクロロメタン２．ｎｔ
中攪拌溶液にジエチルホスホリルシアニド５３μＩ！（
０，３５ミリモル）５：加える。室温で１６時間攪拌後
、反応混合物をジクロロメタンおよび飽和水性Ｎａｔｌ
Ｃ０３間で分配さける。

水層をさらにジクロロメタン、で２回抽出する。合した
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する
。得られた残渣をシリカゲル上、ヘキサン中８５％酢酸
エチルでクロマトグラフィーに付し、ペプチド、Ｎ−１
−ブチルオキシカルボニルｎ −Ｎ　−トシル−し−ヒスチジル−５５−アミノ−２ｓ
−イソプロピル−７−メチル−４５−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシオクタノイル−し−イソロイシル−２−
ピリジルメチルアミド（ＸＸ３゜１２）　１３９．２■
（０，１４８ミリモル、８４％）をｔｉする。描画は１
［１−Ｎ、　Ｍ　Ｒで支持された。

Ｃ８２調製ｘＸ３０ＩＩ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−α−メ、チルーＬ−
プロリル−し一フェニルアラニンーＮ　−トシル−！、
−ヒスチジル−５８−アミノ−４ｓ−ヒドロキシ−２５
−イソプロピル−７−メチルオクタノイル−し−イソロ
イシル−２−ピリジルメチルアミド（ｘｘ３ｏＩｌ） 遊離アミンＣ１ＴｉＩ記で得られた式ｘｘ３ｏＩ２のペ
プチドをトリフルオロ酢酸−ジクロロメタン（１：１）
で処理し、水性Ｎａ　）ｌ　Ｃ０３で中和して得られる
）１１０’？（０，１４８ミリモル）、弐Ｘｘ３ｏ１３
のジペプチド６０η（０，１６ミリモル）およびトリエ
チルアミン２５μｉ（０，１８ミリモル）のジクロロメ
タン２−中攪拌溶液にジエチルホスホリルシアニド２９
μ／（０，１９ミリモル）を加える。室温で１５時間ｍ
ｍ後後反応混合物をジクロロメタンおよび飽和水性Ｎａ
　ＨＣＯ３の間で分配させる。水層をさらにジクロロメ
タンで２回抽出する。有機層を合し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲ
ル上、酢酸エチル中５％メタノールでりａマドグラフィ
ーに伺゛シ、ペプチド、Ｎ−１−ブチルオキシカルボニ
ル−α−メチル−し−プロリル−し−フェニルアラニル
−Ｎ”　−ト９ｚｋ−Ｌ−ｈＸチジｚｌｚ−５３−７ミ
／−４ｓ−ヒドロキシー２５−イ１ノプロビル−７−メ
チルオクタノイル−し一イｖロイシルー２−ピリジルメ
チルアミド（ＸＸ３０１１）　１３１．２　”？　（０
，１２ミリモノペ８２％）をｆ！？る。構造は”ＩＩ−
Ｎ　Ｍ　Ｒで支持された。

Ｃ８３調製ｘＸ３ｏｌ Ｎ−Ｌ−ブチルオキシカルボニル−α−メチル−Ｌ−プ
ロリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−５５
−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２５−イソプロピル−７
−メチルオクタノイル−Ｌ−イソロイシル−２−ピリジ
ルメチルアミド（ｘｘ３ｏｌ） １）１１記で得られたペプチド９０．１〜（０，０８３
ミリモル）のメタノール１．５Ｍｌ中攪拌溶液に１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール３４ｑ（０，２５ミリモル
）を加える。室温で１４時間攪拌後、反応混合物を濃縮
する。得られた残渣をシリカゲル上、酢酸エチル９７％
メタノール（アンモニアで飽和）を用いてりａマドグラ
フィーに付し、ペプチド、Ｎ−Ｌ−ブチルオキシカルボ
ニル−α−メチル−Ｌ−プロリル−Ｌ−７エニルアラニ
ルーＬ−ヒスチジル−５５−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ
−２５−イソプロピル−７−メチルオクタノイル−し−
イ゛ノａイシルー２−ピリジルメチノげミド（ｘＸ３゜
））７０．２■（０，０７５ミリモル、９１％）を得る
。構造は’Ｈ−ＮＭＲで支持された。純度は逆相ｒ−Ｉ
　Ｐ　Ｌ　Ｃで分析した。

ｃ８４　　Ｂｏｃ−ＰＥＰ−Ｈｉｓ−ＬＶＡ−１１ｅ−
ＡＭＩ’の調製 Ａ　。

Ｂｏｃ−１１ｅ　−ＡＭＰｏ、３２Ｆ　（１，０ミ’）
　モル）ｔ−ＴＦＡ−Ｃ［１２ＣＩ２（１：　Ｉ　Ｖ　
／　Ｖ　）　１０　ｍｌ中で３０分間攪拌する。真空下
でＴＦＡおよびＣ１１２Ｃ１２を除去し、残渣を真空下
で一夜保持妬。残渣を酢酸エチルおよび飽和水性ＮａＨ
ＣＯａ　５ｍｌで抽出する。

有機層を硫酸すｌ−ＩＪウムで濾過し、濃縮する。粗生
成物をシリカゲル上、４％メタノール−〇１２Ｃ１２（
Ｎ１−１４０ｔｌ飽和）でクロマトグラフィーに付し、
１１ｅ−ＡＭＰ　　Ｏ，１９４！１４（８８％）を辱る
。

［１ｃｍＡＭＰ０．１９４５’（０，８８ミリモル）、
１−ＨｏＢＴＯ，１３４ｙ（０，８８ミリモル）、ＢＯ
（−Ｌｅｕ−ψ−（Ｃ）ｌ（ＯＳ　ｉ−Ｌ　−Ｂ　ｕ　
Ｍ　ｅ　２　）ＣＨ２：１−Ｖａｌ　−０１−１０，３
９１Ｓ’およびＣ１（ｚ　ＣＩ　２１０−にＤＣＧｏ、
１８１５’　（０，８８ミリモル）を加える。５時間攪
拌後、ＤＣｕをｐ去し、ｆＰｔ＆をＣｌ４２Ｃ藍２およ
び飽和水性Ｎａ）ｌｃＯ３（２回）で抽出する。有機層
を硫酸ナトリウムで濾過し、濃縮し、シリカゲル上、４
％メタノール−Ｃｌ４２Ｃ藍２を用いてクロマトグラフ
ィーに付し、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ψ−（Ｃ）１（Ｏ５ｉ−
ｔ−１３ｕ−Ｍｅ２）　Ｃ１１２）−Ｖａ　Ｉ　−Ｉ　
Ｉ　ｅ−ＡＭＰ　Ｏ，４２８５’（７５％）を得る。４
％メタノール−ＣＩ−！２ＣＩ２で１’　Ｌ　Ｃを行な
う。

Ｎ〜目（：８０．１１　　、０．８３〜０．９５，０．
９０゜１．４３　、３．５５　、４．５　、４．５６　
、６．１０および７．１〜８．１ Ａ項の化合物０．４２８’！　（０，６６０ミリモル）
の１’ｌｌ’Ａ−Ｃ１１２Ｃ１２（１：　ｌ　Ｖ／Ｖ　
）　２０．ｎｌｌ中波液３０分間Ｉｒｌ拌する。真空下
で−１−Ｆ　Ａおよび塩化メチレンを除去し、残！？ｉ
を塩化メチレンおよび飽和水性重炭酸ナトリウム（２回
）で抽出する。

有機層を硫酸ナトリウムで濾過し、真空下で濃縮し、痕
跡量のＬｅａ−ψ−（ＣＨ（ＯＮ　）　ＣｌＩ２　）　
−Ｖａ　１−１１ｅ−Ａ〜ＩＰを含有するＬｅｕ−ψ−
（ＣＩ（（Ｏ５ｉ−ｔ、Ｂｕ−Ｍｅ２）Ｃ１１２）−Ｖ
ａｌ　−１１ｅ−ＡＭＩ”　　０．３５４９（９８％）
を得る。

”　ＬＣ（８％　メタ／−ルー　ＣＨ２Ｃ１２（Ｎｌｌ
、１０Ｈ））：Ｒ［−０，５３（不純物の艮ｆ＝０．１
７）塩化メチレン４−中Ｂ項の化合物０．１５０９　＜
０．２７３ミリモル）およびＢｏＣ−Ｈｉｓ　（Ｔｏｓ
　）　−０［−１０，１６１ＰＣ０，３９３ミリモル）
にＤＣＧＯ，０５６Ｍ０．２７１ミリモル）を加える。

３．５時間後、Ｎ　、Ｎ′−ジシクロへキシルウレア（
ＤＣｕ）を戸去する。沖波を濃縮し、粗生成物をシリカ
ゲル上で４％メタノール−〇［■２Ｃ１２（ｕ％Ｎｉ１
４０Ｈ）を用いてクロマトグラフィーに付してＢｏｃ　
−１１ｉｓ（”１−ｏａ　）　−Ｌｅｕ−ψ−（ＣＨ（
Ｏ５ｉ−ｔ　−Ｂｕ　−Ｍｅ２）ＣＩ−１２）　−Ｖａ
　ｌ　−ｌｉｅ　−Ａ　Ｍ　Ｐ　Ｏ−１９４２Ｆを得る
。

ＴＬＣ（４％メタノール−９６％Ｃ■２０１２（Ｎ１１
４０１１））　：　ｌζ［＝０．３１６項の化合物０．
１９４２　ｙおよびＴＦＡ−ＣＨ２ＣＩ２（１：１）の
混合物を室温で１．５時間攪拌する。

′ｌ″１”　ＡおよびＣ１１２ＣＩ２を真空下で除去し
、残渣をＣＨ２ＣＩ２および飽和水性Ｎａ　［ＩＣＯ３
（２回）で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで一過し
、真空下で溶媒を除去し、Ｉｆ−１−１ｉｉ　（”ｌ”
ｏ＠）　−ＬＶＡ　−１１ｅ　−ＡＭＩ”　　０．１２
２９１を得る。

ＴＬＣ（４％／夕／−ルー　９６１ａ　ＣＩ（２Ｃ１ｚ
（Ｎ１１４０ｆ−１））　：　ｌＬ［＝　Ｏ，ｌ　２Ｃ
１１２Ｃ１２２−中、Ｄ項の化合物０．０１４８ＰＣ０
，０２５９ミリモル）およびＢｏｃ　−（２５，５５）
−１”ｒｏ−ψ−（ＣＨ２Ｏ）　−Ｐｈｅ　−ＯＨＯ−
１８１５’（０，０５１８ミリモル）にＣ［１２Ｃ１２
１−中、ＤＣＧＯ，０１０７ｙ（０，０５１８モル）を
加える。２時間攪拌後、酢酸半滴で過剰のＤＣＣをクエ
ンチし、Ｄ’Ｃｕを沖去する。ｐ液をＣ１１ＣＩ２およ
び飽和水性Ｎ　ａ　ｔｌｃ　Ｏａ　（２回）で抽出する
。有機層を硫酸ナトリウムで濾過し、濃縮し、粗生成物
をシリカゲル上、４％メタノール−ＣＩ（２０Ｉ２でク
ロマトグラフィーに付し、Ｂｏｃ　−ＰＥＰ　−Ｈｌｓ
　（Ｔｏ＠）　−ＬＶＡ−１１ｅ　−ＡＭＰ　０．０１
６８ｙを得る。

この生成物０．０１６＋１１．１−１−１０Ｂ−ｒＯ，
ｏ　７７、Ｃ１１２Ｃ１２３ｄおよび”ｒＨＦｌ−を室
温で一夜攪拌する。真空下で溶媒を除去し、残渣をＣ）
１２　Ｃ１２および飽和水性Ｎ　ａ　ＨＣＯ３（２回）
で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで一過し、濃縮し
、シリカゲル上、６％メタノール−Ｃ）Ｉ２ＣＩ２　（
０，１％Ｎ１１４０Ｈ）を用いてクロマトグラフィーに
付し、ｆｌｏｃ　−ＰＥＰ−Ｈｉｍ　（Ｔｏ＠）　−Ｌ
ＶＡ−１１ｅ　−ＡＭＰｏ、００８’ｌを得る。

ＴＬＣ（６％メタノール−９２％Ｃ［−［２Ｃ１２（Ｎ
Ｈ４０ｉｌ））　：λＦ＝０．３８１１１’Ｌ（：：ブ
ラウンリー（Ｂｒｏｗｎｌｅｅ　）　ＣｌＢ１０μカラ
ム、リン酸緩衝液、Ｉ’ｌｌ　３，０．８０％Ｂ（アセ
トニトリル）−２０囁Ａ（水）、ｋ’＝４．８（λ２２
５、流速１．５ｍ１１分）、純ｊｆ１００憾Ｆ　Ａ　Ｂ
　？　スＸベクトル、ｍ／８：’）０３ＣＭ＋÷ ＩＩ）（計算値９０３） Ｃ８５龍の化合物 前記の方法および公知の方法に従って、表Ａのレニン阻
害化合物を調製する。これらの化合物の物理化学的テー
クを表Ｂに示す。いくつかの例については、表への構造
のトリフルオロ酢酸塩から得られたものを示しである。

実施例Ｂル ニン阻害活性 本発明の新規レニン阻害ペプチドの活性はっぎのとおり
測定する。

米国マサツセツッ州０１８６２．ノース・ビレリカ、ニ
ュー・ベングランド・ヌクレア（ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄ
　　Ｎｕｃｌｃａｒ　、　Ｎｏｒｔｌｓ　　Ｂ１１１ｅ
ｒｉｃａ　。

八４ａｓｓａｃｌｎｕｉｃｔｔ＠０１８６２　）から［
プラズマ・レニン・アクティビティ・コントロール（Ｐ
Ｉａ＠＋ｎａｌＬｃｎｉｎ　　ＡｃｔｉｖｉＬｙ　　Ｃ
ｏｎｔｒｏｌ　）　Ｊとして０．１％Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ含
有凍結乾燥ヒト血漿を得る。この凍結乾燥血漿を、バイ
アルの指示に従って、分析当日、ｌθ滅閑蒸留水で復元
する。復元した血漿の血漿し二ン活性（Ｐ　ＲＡ　）を
、米国マナッセッッ州０２１３９、ケムブリッジのトラ
ベノール・ラボラドリース・インコーホレーデラドの臨
床分析部（Ｃｌｉ旧ｃａｔＡ！１ａａｙａ　、　Ｔｒａ
ｖｅｎｏｌ　　Ｌａ１）ｏｒａｔｏｒｉｃｓ　、　　ｌ
ｌＩｃ。

Ｃａ＋ｎｂｒｉｄｇｅ　、　Ｍａｓｓａｃｆｉｕｇｅｔ
ｔｓ　０２４３９　）によって供給さ・れている［ガン
マコート〔１２５１〕・プラズマ・レニン・アクティビ
ティ・ラジオイム／７セイ、キ７　）　（ＧＡＭＭＡＣ
ＯＡ−ｒ（ｉ）ｌ’ｌａｇｔｎａＲｃｎｉｎ　　Ａｃｔ
ｉｖｉｔｙ　　Ｒｅｄｉｏｉ＋ｎ＋ｎｕｎｏａｓｓａｙ
　Ｋｉす」で分析する。これらのキットを用いる操作は
基本的）こそれに添付されている資料に従って行なう。

最初の工程（アンジオテンシン１の酵素的生成）はレニ
ン阻害剤のテストに合うように、また、分析を行なうに
要する血漿の電を最少にするために少し修飾する。すな
わち、分析に用いる復元η１９１４当り、キット中にあ
るＰＭＳＦ（エタノール中０．３〜Ｉフツ化フエニルメ
チルスルボニル）１０μｌおよびマレイン酸塩緩衝液１
００μｌを添加、混合する。この混合物２５０μｌを、
水中ｔ％ツイー７８０に懸濁もしくは溶解した彼験レニ
ン阻害剤１０μとＪ（にこの生成工程で用いる試験管に
移す。この混合物を振とう水浴中、３７℃で９０分間イ
ンキュベートする。また、これらの３７℃でインキュベ
ートした試験管に加え、化合物−抗体交差反応性チェッ
ク用に、全ての分析化合物につき、４°Ｃブランクもテ
ス１−する。これらの４℃ブランクは３７℃でインキュ
ベートした７Ｊ、　Ｄ　Ｍと計および組成が同じである
。９０分のインキュベーションの終りに、試験管を直ち
に氷水浴に入れ、反応を終了させる。

１ｔｔｐ中、４“Ｃブランク１００μｌをガンマコート
試験管に入れる。このガンマコート試験管では、内壁下
部に抗体が固定されており、抗体をピペットで入れる必
要を除いている。最後にトレーサー緩衝剤を各試験管に
加え、混合する。全ての試験管を室温で３時間平衡さ１
せる。平衡期間の終りに、試験管の内容物を除く。つい
で試験管をガンマ−計数器で計数する。ＲＩＰの結果を
アップジョンのコンピュータ端末で利用できるロードバ
ード・ラジオイムノアセイ・プログラム（Ｒｏｄｂａｒ
ｄＲａｄｉｏｉｍｎｕｎｏａｓｓａｙ　　Ｉ”ｒｏｇｒ
ａｍ　）で評価し、血漿レニン活性をキ／４／時で表現
する。４℃ブランクについてイ岑られた血漿レニン活性
値を対応する３７℃試験管の値から差し引く。化合物と
共にインキュベートした血梁試瞼管からのｌｊ　ＲＡ値
を１％ツイーン８０対照試験管と比較し、％阻害を辱る
。阻害結果はＩｓｏ値で表わされ、これは２つの阻害剤
濃度をプロットし、５０％阻害を生じる濃度を評価する
ことにより得られる。’５０値に加え、相対強度も算出
する。相対強度はＩＬ　１１）のＩ５０を化合物の’５
０と比較することにより決定できる。しかし、相対強度
は化合物を分析した１］にＲＩＰから得られた１５０か
ら計算すべきで、ｌζＩＰ、についての平均■５ｏから
骨今藷春計算すべきではない。

ガンマコート−ＰＲＡ分析はＲＥＮＡＫ分析（ホ７マン
ーラロツンユ（Ｈｏｆｆｍａｎ　−ＬａＲｏｃｈｃ　）
から供給され、高レニン状態の診断テスト用に従来から
知られている）に代えてレニン阻害剤の活性測定に好適
に使用できる。

実施例Ｂ２　酵素安定性テスト 本発明のある種の化合物は以下のテストにおいて選択し
た天然酵素に対して安定である。酵素に対する安定性は
レニン阻害活性のさらに効率的な送達を与えるものと考
えられる。ある種の酵素を安定性測定に選択した。これ
らはペプシン、キモトリプシン、エラスター−ビおよび
カルボキシペプチダーゼである。

ペプシンは、非常に低１由で活性な、胃粘膜から腸に分
泌される酸性プロテアーゼ混合物を示す広い４既念のｌ
！！ｊ素である。これは、多分、いずれの経口活性ペプ
チドが安定に耐えなければならない第１の型の蛋白分解
酵素であるので選択した。通常、ペプシン開裂部位は円
ｌｅ　、　−１″ｙｒ　、　Ｌｅｕおよび一１’ｒｐア
ミノ酸のＣ−末端である。

キモｉ・リプシンおよびエラスターゼは膵液中に含有さ
れ、小腸に分泌される。これら２つの酵素は、経口活性
ペプチドが吸収前に腸管を通過する間に耐えなければな
らない型の蛋白分解開裂作用を有する。エラスターゼは
１〜ｌａ　、　Ｖａｌ　、　ＧｌγおよびＳｅｔのよう
な非荷電非芳香族基に対してより特異的である。□ カルボキシペプチダーゼも膵液中に含有され、腸に放出
される。この群のペプチダーゼはＣ−末端から開裂を開
始し、１回に１つの残基を脱離させる。カルボキシペプ
チダーゼＡは実質的にいずれの残基も開裂するが、リジ
ンおよびアルギニンに対しては特異性が少ない。カルボ
キシペプチダーゼＢ（血液中で循環し、腸にも見られる
）はリジンおよびアルギニン残基のところで特異的に開
裂を行なう。これらの２つの６Ｉ素の混合物を用いるよ
りも、酵母酵素、カルボキシペプチダーゼＹをこの型の
蛋白分解消化を生じさせるために選択した。カルボキシ
ペプチダーゼＹはアミノ酸特異性を有しておらず、ペプ
チドのＣ−末端からアミノ酸残基を順次開裂する。

トリプシンは、ＬｙｅおよびＡｒｇ残基のＣ−末端側か
ら開裂するのにもつとも特異的であり、日常の安定性の
分析には選択しない。本発明における経口投与用に好ま
しいＲＩＰの同族体はＬｙｓまたはＡｒｇ残基のＣ−末
端にアミ７基を有していないので、トリプシンはこのテ
ストで用いるプロテアーゼとしては適当でない。

前記した特異性はこれらの酵素についての主開裂部位で
ある。蛋白分解酵素はこれらの主開裂部位以外の部位で
も開裂を行なうことができる。

テストした酵素はペプチドが腸を通過する藺に耐えるべ
き、可能な消化経路のいくつかを代表するにすぎない。

いずれの経口活性ペプチドもこのテストに用いる酵素に
対して安定でなければならないが、テストしない他の酵
素もペプチドを分解しうる。しかし、ここで用いるペプ
チダーゼに対して安定性が示されれば、ペプチドはｉｎ
　νｉｖ。

で安定と考えられる。

安定性を示すために用いる方法は式ＸＸの化合物に適用
され、前記の好ましい経口投与経路に用いるための化合
物およびその用量が決定される。

この方法はつぎのとおりである。

酵素濃度および緩衝液系を含め、ペプチドの酵素的分解
に用いた条件をｆｊＳ’１表に示す。

酵素反応は３７℃で０１３０または６０分間行なう。酵
素は反応容器を沸騰水に５分間浸漬し、溶媒Ｂ（後記）
の一部、反応系と等はを加え、反応容器をキャップし、
直ちにドライアイス−エタノール浴中で凍結することに
より、不活化する。容器を分析まで凍結状態で保管する
。後の実験は溶媒Ｂの添加で酵素が充分に不活化され、
試料の加熱および凍結は不必要で、これらの操作を省略
できることを示している。また、１０％ＤＭＳＯは酵素
活性に影響を及ぼさず、したがって、より安定性の少な
いペプチドの溶解の補助に使用できることを示している
。Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏは通常、より不溶性のペプチドを泊液
状態で保持　するものではないが、これらのペプチドを
より微細な懸濁で維持する補助を行なう。

フラグメントのＨＰ　Ｌ　Ｃ ペプチドの７ラグメント化を逆相１１　Ｐ　Ｌ　Ｃで分
析する。分離はシンクロｌｈ　（Ｓｙｎ　、ＣＣ１１ｒ
ｏ　）ＲＰ　−Ｐカラム（２５０１１Ｘ　０．４６ｍｍ
）上で行なう。アセトニトリルの濃度が増加するグラジ
ェントを用いてペプチドフラグメントを溶出する。溶媒
Ａは５゜ｎｔＭ　、Ｎａｔ１２１’、０４（６，９ｔ　
／　ｅ　）、１．ｏ１１３Ｐｏ４．１％アセトニトリル
および９９％水からなる。容器Ｂは１２．５　＋ｎＭ　
　Ｎａ［ｊｚＰＯ，ｉ　（１，７５ｙ／　ｌ　）　、　
０．２５％■３１）０４．７５％アセトニトリルおよび
２５％水からなる。コントロン（Ｋｏｎｔｒｏｎ）モデ
ル２０−０コントローラーをプログラムして、１０％溶
媒Ｂから出発し、１５分間を要し、直線的に５０％酎媒
耐まで増加する溶媒を送る。溶媒濃度は、５０％溶媒Ｂ
で１０〜２０分間保持した後、２分間を要して１０％溶
媒Ｂに戻す。別の試料を注入する前にカラムは１３分間
再平衡化させる。１００８ｇサンプル・ループを４Ｊ１
１ｕえたコントロンモデルＮ１ｓ■６６０オート・サン
プラーを用いて試料をカラムに注入する。カラム演出液
はベックマン１６５二波長検出器でモニターする。吸収
は２０４および２８０　＋ｉｍで測定する。

データ分析 ２０４　ｎｍにおけるＵＶ吸収の信号をヒユーレットパ
ッカートモデル（ＩＩｅｗｌｅｔｔ　　Ｉ’ａｃｋａｒ
ｄＭｏｄｅｌ）３３９０Ａ積分器に入力する。親阻害剤
のピーク重量に一致する時点で溶出するペプチドのピー
ク重量を用いて親ペプチドの分解程度を測定する。０時
で観察された親ピークからの％変化を３０分および６０
分イキュベート時間について算出する。テストした全て
のペプチドを、各実験で対照として同様に行なわれた化
合物ＲＩ　ｌ）についての結果と比較する。

実施例Ｂ３ 経口投与−レニン潅流ラット ハイ／”Ｆ−７７シヨ７Ｇ（補遺Ｉ）　（１−１ｙｐｅ
ｒｔｃｎｓｉｏｎＧ（ＳｕｐｐｉＩ））：１１１１〜１
１１８（１９８４）のブライン、ショルンおよびボジャ
ー（Ｂｌａｉｎｅ　。

５ｃｈｏｒｎ　、　Ｂｏｇｅｒ）の記載からのレニン潅
流ラットにおけるｉｎ　ｖｉｖｏ　　評価法を採用する
。彼らの方法を、同じ調製で経口投与ならびに静脈内投
与の研究に使用できるように修飾した。スプラグ−・ダ
ウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ　−Ｄａｗｌｅｙ　　）雄性ラ
ット（体重２００〜３５０５’）をシアル／ウレタン（
１００〜／Ｋｙ腹腔内）で麻酔する。正中腹側首部切開
を行ない気管にカニユーレを入れ、両迷走神経を切開す
る。一方の頚動脈にｌ）　Ｅ　５０チユーブのカニユー
レを入れ、スタサム（ＳＬａＬｈａｍ　）　Ｐ２３１）
　トランスジューサおよびグラス（Ｃ；ｒａｓａ　）ポ
リグラフに接続して血圧を連続的に記録する。

両方の頚静脈に１’　Ｅ　５　Ｑチューブのカニユーレ
を入れ、静脈内注入および？／Ｒ流を容易にする。いく
つかの実験においては、幼児給飼チューブ（ダボール（
Ｄａｖｏｌ）＃３１３４１）を７．５インチの長さに切
断し、口を介してラットの胃に挿入する。このチューブ
は胃内容物の逆流を防ぐため、クランプでとめておく。

化合物および／またはビヒクルの経口投与は２４時間前
の間食物を摂取していない動物においてだけで行なう。

ついで、１．２５η／Ｋｙのメカミルアミンの静脈内投
与で神経節遮断を行なう。動脈血圧の平均が約６０ｍｍ
＋ｔｌＦで安定したら、部分精製ブタ・レニン（オハイ
オ州、クリーブランド・アイ・シー・エヌ・ファーマシ
ューテイカルス・インコーボレーラツド（ＩＣＮ１”ｌ
ｘａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　　Ｉｎｃ、　Ｃ１ｅｖ
ｅｌａｎｄ　、　０ｆ−１）を約０．１１ＧＵ／分の最
初の主用ＪＪｆで５分間血流し、ついで、約０．０２８
ＧＵ／分の維持層流を行なう。レニン潅流は血圧を迷走
神経切断術および神経節遮断前に見られたレベルに回復
するのに充分な■である、血圧は大部分の調製において
、レニン層流開始２０分後に安定化される。１５分の対
照期間の間、化合物またはビヒクルを静脈内砂流または
胃中に経口投与する。薬剤またはビヒクル投与後、合計
１０５分間血圧をモニターする。

実施例Ｂ４ 経口投与−ナトリウム欠乏サル ナトリウム欠乏サルにおけるｉｎ　ｖｉｖｏ　評価はハ
／ｌ／スラ、クリニカル・アンド・エクスペリメンタル
・ハイパーテンション（Ｐａ１ｓ　　ｅｔ　ａｌ、Ｃｉ
ｎ。

ａｎｃｌ　Ｅｘｐｅｒ、ｌ−１ｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ
　　）　Ａ　７　（１）　：１０５〜１２１（１９８５
）におけると同様である。雄性、カニクイ（ｃｙｎｏｍ
ｏｌｇｕｓ　）　サ／ＬＺ　（体重４〜６に７）をサル
拘束イスにのせる。数日間の順化の後、各サルを麻酔し
、ポリビニルカテーテルを、無菌条件下、各々、外部腸
骨動脈および静脈を介して腹部大動脈および胸部大静脈
に移植する。カーチーチルを脳域から頭の頂部まで皮下
的に走らせ、外部へ出す。外科手術の回復に少な（とも
１週間を要する。この週の間、サルは、米国オハ、イオ
州、クリーブランド、アイ・シー・ニス・ニュー　ｌ−
ＩＪショナル・バイオケミカルス（ＩＣＮＮｕｔｒｉｔ
ｉｏｎａｌ　　Ｂｉｏｃｈｃｍｉｃａｌｉ　　、　Ｃ１
ｅｖｅｌａｎｄ。

Ｏｌｌ　）のナトリウム欠乏スタンダード・ＳＫＦ・モ
ンキー・ダイエツトで、１日当り、カリウム１ｍｅｑ　
／Ｋｙとなるような挺で飼育し、また、１日当り、ナト
リウムｌ　ｍｅｑ　／　Ｋ９を与えるため、０．９％食
塩水を静脈内投与した。ナトリウム欠乏は毎日の食塩水
の静脈内投与をやめ、６日間フロセミド（１日当り、１
η／Ｋｙ体重）の静脈内投与にかえて生じさせる。水の
飲用は任意にさせた。７日日、動脈カテーテルをスタサ
ム（Ｓｔａｔｂａｍ　　）圧カドランスジ１−サーおよ
びグラス（Ｇｒａｓｓ　）・ポリグラフに接続して血圧
を連続的に記録する。動脈血圧パルスによって作動する
グラス・タコグラフから心拍数を連続的に記録する。ア
ンジオテンシンＵ拮抗剤であるサララシンｌ、ｖｙ／Ｋ
ｐを、レニン阻害ペプチドの静脈内投与５時間前または
レニン阻害ペプチドの経口投与１８時間前に静脈内投与
し、レニン依存血圧化合物の規模を明らかにする。ビヒ
クル中レーン阻害ペプチドまたはビヒクルのみを頚静脈
カテーテルを通して静脈内投与するか、幼児給飼チュー
ブ（ダボール＋３６４１）で＃？ｋｍ’経路を介して胃
内に「経口」投与する。

これらの分析でテストした本発明の化合物のうち、　ｌ
５ｏｃ　　−１’ｒｏ　　−Ｐｂｅ　　−ＮＭＨｉ　ａ
−Ｌｅｕ−ψ−（−ＣＨα（−ＣＩ１２）　−Ｖａｌ　
−１１ｅ　−ＡＭＩ”のクエン酸塩（Ｃ７６，２Ｊ！ｌ
！！　ＸＸ２０　Ｖｌ参照）が好ましい。

１ト 晋 山 ：ｌ：”’ 圭 ９０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　″　　ゝＮｐに￥：ｊ
お　にお　咎呂吊以 く■ ＪｉｌｎマいψトのＯＯ−〜ｎ ４０　　“　　１　　“　　０　　“　　０　　“　　
５　５　５　５ｉ−い１トのｏＯ−〜ｌ’Ｙ’ｌｆｆ 榊　ｒ　　５”　ｒ２　　ｒ　′″ｒ　　ｔｒ＋　ｕ’
ｔ　ｔｎ　　ｕ’ｔ　　ＬＡ１ト 柴 〜 二　− Φ の 工 １８３８Ｓ已二“にロ二辿巴に沢 ｎ １ト 罐 一　　、 工　Φ ｊト 薮 主　− Φ Σ １１以 扉ａ２＝８＆た８葛々天に宕冑８ス ４０　　−　・　−−一一一一一一一一一一一翠 晦　　２ Ｒ髭胃片百毘８ス以訳六本スな ４０　　−　　ｒ−ｒ　　　−ｆｆ　　　Ｗ　　　−ｆ
ｆ　　　ｒ　　　ｆｆ　　　ｕ　　　ｆｆ　　　ｖ−１
ト 躍 〇 一　　、 ＝　Φ に′値は、 として計算する。

１．１−Ｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃの条件 ａ、Ｂｒｏｗｎｌｅｅ　ＲＰ−１３５ｐｈｅｒｉ−ＩＱ
　１１３−ＩＱＡ　。

２５０１　Ｘ　４．６ｇｍＩＤカラム、μＭ、υＶ　２
５４ｎｍで検出、溶離剤：９０％メタノール、１０％水
性リン酸緩衝液（ｐ）１３）、流速１．５ｍｇ／分す、
Ｂｒｏｗｎｌｅｅ　ＲＰ−１９５ｐｈｅｒｉ−５，２５
ａｍ　Ｘ　４．６ａｓ＋ＩＤカラム、流速２ＴＲ１／分
、溶媒Ａは９０％リン酸緩衝液（ｐＨ３）、１０％アセ
トニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、溶媒Ｂは１０％ＴＨＦ　、
　１０　％　ＩＪン酸緩衝液（ｐＨ３）および８０％Ｃ
Ｈ３ＣＮ条件印ウォーターズ６８０型自動グラジェント
コントローラー（Ｗａｔｅｒｓ　　Ｍｏｄｅｌ　５３Ｑ
　Ａｕｔｏｍａｔｅｄ　ＧｒａｄｉｅｎｔＣｏｎｔｒｏ
ｌ　ｌｅｒ　）カーブ８を用いて、２０分間で２５＄Ａ
をθ％Ａに変える；（ｆｌ）ｌｏｏ％ＢＮ（…）（１）
と同様に５０＄Ａを２５＄Ａに変える；　（＋ｖ）イソ
クラティックな７５％Ｃ８３ＣＮ　−２ｓ　％リン酸緩
衝液（ｐＨ３） Ｃ９測定値は時間（分）でな（ｋ’で示す。２５Ｃ１１
１ＬｉＣｂｒｏｓｏｒｂ　ＲＰ−１８１）、Ｗ　（Ｗａ
ｔｅｒｓ　　ｔｔＢｏｎｄａｐａｋ　ｐｈｅｎｙｌ　）
、またはＢ　Ｒ（ＢｒｏｗｎｌｅｅＲＰ−１８５ｐｂｅ
ｒｉ−１０）、ＵＶ　２２５ｎｍで検出、流速１．５．
ｄ／分、酊媒系■：溶媒Ａ　＋１０．２　％水中”ｒＦ
Ａ、溶媒ＢはＣ１１３ＣＮ中０．２％ＴＦＡ　、−ｊた
は溶媒系■：耐溶媒は９８％水、１％Ｃ８３ＣＮ　、１
％ｌｌ３１’０．、　、５０　ｍＭ　Ｎａｔ１２ＰＯ４
および溶媒Ｂは７５％Ｃｌｌ３ＣＮ　、　２５％水、０
．２５％Ｉ−１３Ｐ　０４．１２５ＩＩＩＮＩＮａＩＩ
２ＰＯ４；条件；（ｉ）Ｂｔｔ、ｉ）　３５＄Ａ　６５
＄Ｂｉ（ａｎ　ｎｔｔ　、　Ｅｌ　　４０％Ａ　６０悌
ｎ　；（ｉｉ＋ｌＷ、　ＩＩ　６５＄Ａ　３５＄Ｂｉ（
＋ｖ）ｎ＋ｔ、　ＩＩ　２０＄Ａ　　８０％１３；　　
（Ｖ）ＢＲ，ＩＩ　２５＄Ａ７５％ｔ％１（Ｖｆ）”Ｒ
，ＩＩ　５０＄Ａ　　５０％”１（Ｖｌｔ）”Ｒ，ｌｌ
５５＄Ａ４５％”ｉ　　（Ｖｌｌｌ）旧り、１１６０＄
Ａ　４０＄Ｂｉ（ｉＸ）Ｅ〜１，１．５０＄Ａ　　５０
％１％；（Ｘ）Ｊ：、Ｍ、Ｉ　　５２．５％Ａ４７．５
％”　ｉ　（Ｘｊ）　”Ｍ、Ｉ　　６５＄Ａ　３５＄Ｂ
ｉ（沁＋）Ｅ〜１゜Ｉ　　５５＄Ａ　４ｓ％ｌｓ；（ｘ
ｉｉｉ）ｌ！、ｘｔ、１　６２．５％Ａ　　３７．５％
Ｂ；（Ｘ！Ｖ）ＥＭ、１　４３＜Ａ　５７＄Ｂｉ（ＸＶ
）ＥＭ、Ｉ　　４２＄Ａ５８％Ｂ；（ＸＶｔ）ＥＭ、Ｉ
　　４５＄Ａ　　５５悌ｎ　；　（ｘｖｉｉ）　ＥＭ　
、　ｌｌ５０＄Ａ　　４０＄Ｂｉ（ｘ１／ｉｉｉ）ＥＭ
、ＩＩ　　６０＜Ａ　　４０＄Ｂｉ（ＸｉＸ）ＥＭ、Ｉ
　　６０＄Ａ　　４０＄Ｂｉ（ＸＸ）Ｗ、Ｉ　　７１＄
Ａ　　２９＄Ｂｉ（ｘＸｉ）Ｗ、Ｉ　　６７．５％Ａ　
　３２．５％Ｂ；（ＸＸｉｉ）Ｗ、Ｉ　　７５％Ａ２５
％Ｂ　；　（ＸＸｉｉ）Ｗ、　Ｉ　　７８％Ａ　　２２
＄Ｂｉ（ＸＸ＋Ｖ）ＢＲ。

ｌｌ４５＄Ａ　　５５％ＩＳ；（ＸＸＶ）ＢＲ，ＩＩ　
　４７．５％Ａｓ２．５％Ｂ；（ＸＸＶｉ）ＢＲ，ＩＩ
　　ｓ’７．り％Ａ　　４２．５％１１ｄ、保持時間は
、以下のグラジェント系を用いて０１８逆相シンクロパ
ック上分析用Ｈ［）ＬＣで測定した： ８３．３％Ａおよび１６．７％Ｂ２分間ｉ８３．３％Ａ
および１６．７−１００％Ｂ２０分間；流速１．５−７
分、圧力的１５００　ｐｉｉ　ｉ　ＵＶ　検出２２０　
ｔタハ２８０ｎｍ；溶媒Ａは１０％Ｃｌ−１３ＣＮ　１
０．２％ＴＥＡ。

残りは水；溶媒Ｂは７０％ＣＨ３ＣＮ、０．２％ＴＦＡ
、残りは水 構造式表 構造式表（つづき） Ｈ２０Ｈ 構造式表（つづき］ Ｉ　ＩＡ ＩＩＢ Ｈ２０Ｈ ｔ？ｌｆｆ造式表（造式色） ｔｉ 構造式衣（つづきＪ 構造式衣（つづき） 構造式−Ａ（つづ急］ Ｃピ チャート１３ 反応工程Ｕ ｌｌ 浸　　　　（ ０工Ｏ ｃｔ　８　　　　　　　”’　　嚢 Ｃロ チャードに 反応工程Ｖ′ Ｖ’Ａ Ｖ’Ｂ 千へｔ　−ト　し 反応工程ＶＩ ＰＯＡ−０）（ Ｈ２Ｎ−ＸＸＩＩＩ　　　　　　　　　　　　　工程Ｉ
ＩＩチャートＬ（っづき〕 Ｘ２ 一１−ヤート〜１ 反応工程Ｖｌｌ ＴＢＩＩＩＩ−Ｐｈｅ−０）Ｉ Ｈ２Ｎ−ＸＸＩ　ＩＩ　　　　　　　　　　　　工程Ｉ
Ｘ３ チャート０ 反応工程１ｘ コニ程Ｕ −１−ヤード０（つづき］ ＸｌＸ２ Ｌ）ＴＦＱ ＸｌＸ３ Ｘ５ チャートＰ 反応工程１）　−１ り゛ヤード１°（りづきλ

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 Ｘ−Ａ＿６−Ｂ＿７−Ｃ＿８−Ｄ＿９−Ｅ＿１＿０−Ｆ
   ＿１＿１−Ｇ＿１＿２−Ｈ＿１＿３−Ｉ＿１＿４−Ｚ〔
   式中、Ｘは、 （ａ）水素 （ｂ）炭素数１〜５のアルキル （ｃ）Ｒ＿５−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｃ（Ｏ）− （ｄ）Ｒ＿５−ＣＨ＿２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）− （ｅ）Ｒ＿５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）− （ｆ）Ｒ＿５−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ｇ）Ｒ
   ＿４Ｎ（Ｒ＿４）−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｃ（Ｏ）（ｈ）
   Ｒ＿５−ＳＯ＿２−（ＣＨ＿２）＿ｑ−Ｃ（Ｏ）−また
   は（ｉ）Ｒ＿５−ＳＯ＿２−（ＣＨ＿２）＿ｑ−Ｏ−Ｃ
   （Ｏ）−Ａ＿６は、欠失しているか、あるいは２価の式
   ＸＬ＿１、ＸＬ＿２またはＸＬ＿２＿ａで示される基 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ＿１▲数式、化
   学式、表等があります▼ＸＬ＿２ ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ＿２ Ｂ＿７は、欠失しているか、または２価の式ＸＬ＿ｂ▲
   数式、化学式、表等があります▼ Ｃ＿８は、欠失しているか、あるいは２価の式ＸＬ＿１
   、ＸＬ＿２またはＸＬ＿２＿ａで示される基 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ＿１▲数式、化
   学式、表等があります▼ＸＬ＿２ ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ＿２＿ａ Ｄ＿９は、欠失しているか、あるいは２価の式ＸＬ＿３
   またはＸＬ＿２＿ａで示される基 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ＿３▲数式、化
   学式、表等があります▼ＸＬ＿２＿ａ Ｅ＿１＿０−Ｆ１＿１は２価の式ＸＬ＿６、ＸＬ＿６＿
   ａ、ＸＬ＿６＿ｂ、ＸＬ＿６＿ｃ、ＸＬ＿６＿ｄまたは
   ＸＬ＿６＿ｅで示される基、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ＸＬ＿６▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ
   Ｌ＿６＿ａ ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ＿６＿ｂ▲数式
   、化学式、表等があります▼ＸＬ＿６＿ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ＿６＿ｄ▲数式
   、化学式、表等があります▼ＸＬ＿６＿ｅ ＊は、ＲまたはＳいずれかの立体配置である不斉中心を
   示す Ｇ＿１＿２は、欠失しているか、あるいは２価の式ＸＬ
   ＿４またはＸＬ＿４＿ａで示される基、▲数式、化学式
   、表等があります▼ＸＬ＿４▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ＸＬ＿４＿ａ Ｈ＿１＿３は、欠失しているか、または２価の式ＸＬ＿
   ４で示される基 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ＿４ Ｉ＿１＿４は、欠失しているか、または２価の式ＸＬ＿
   ５で示される基 ▲数式、化学式、表等があります▼ ＸＬ＿５ Ｚは、 （ａ）−Ｏ−Ｒ＿１＿０ （ｂ）−Ｎ（Ｒ＿４）Ｒ＿１＿４または （ｃ）炭素数４〜８の環状アミノ基 Ｒは、 （ａ）イソプロピル （ｂ）イソブチル （ｃ）フェニルメチル、または （ｄ）炭素数３〜７のシクロアルキル Ｒ＿１は （ａ）水素 （ｂ）炭素数１〜５のアルキル （ｃ）アリール （ｄ）炭素数３〜７のシクロアルキル （ｅ）−Ｈｅｔ （ｆ）炭素数１〜３のアルコキシ、または （ｇ）炭素数１〜３のアルキルチオ Ｒ＿２は、 （ａ）水素または （ｂ）−ＣＨ（Ｒ＿３）Ｒ＿４ Ｒ＿３は （ａ）水素 （ｂ）ヒドロキシ （ｃ）炭素数１〜５のアルキル （ｄ）炭素数３〜７のシクロアルキル （ｅ）アリール （ｆ）Ｈｅｔ （ｇ）炭素数１〜３のアルコキシ、または、（ｈ）炭素
   数１〜３のアルキルチオ Ｒ＿４は、各々の場合について同じかまたは異なつて、 （ａ）水素、または （ｂ）炭素数１〜５のアルキル Ｒ＿５は、 （ａ）炭素数１〜６のアルキル （ｂ）炭素数３〜７のシクロアルキル （ｃ）アリール （ｄ）−Ｈｅｔ、または （ｅ）５−オキソ−２−ピロリジニル Ｒ＿６は、 （ａ）水素 （ｂ）炭素数１〜５のアルキル （ｃ）−（ＣＨ＿２）＿ｐ−アリール （ｄ）−（ＣＨ＿２）＿ｐ−Ｈｅｔ （ｅ）炭素数３〜７のシクロアルキル、または（ｆ）１
   −または２−アダマンチル Ｒ＿７は、 （ａ）水素 （ｂ）炭素数１〜５のアルキル （ｃ）ヒドロキシ （ｄ）アミノアルキル（炭素数１〜４）− （ｅ）グアニジニルアルキル（炭素数１〜３）−（ｆ）
   アリール （ｇ）−Ｈｅｔ （ｈ）メチルチオ （ｉ）炭素数３〜７のシクロアルキル、または（ｊ）ア
   ミノ Ｒ＿８は、 （ａ）水素 （ｂ）炭素数１〜５のアルキル （ｃ）ヒドロキシ （ｄ）アリール （ｅ）−Ｈｅｔ （ｆ）グアニジニルアルキル（炭素数１〜３）、または
   、 （ｇ）炭素数３〜７のシクロアルキル Ｒ＿９は （ａ）水素 （ｂ）ヒドロキシ （ｃ）アミノアルキル（炭素数１〜４）、または、（ｄ
   ）グアニジルアルキル（炭素数１〜３）Ｒ＿１＿０は、 （ａ）水素 （ｂ）炭素数１〜５のアルキル （ｃ）−（ＣＨ＿２）＿ｎＲ＿１＿６ （ｄ）−（ＣＨ＿２）＿ｎＲ＿１＿７ （ｅ）炭素数３〜７のシクロアルキル （ｆ）医薬上許容されるカチオン （ｇ）−（ＣＨＲ＿２＿５）−ＣＨ＿２−Ｒ＿１＿５、
   または、（ｈ）−ＣＨ＿２−（ＣＨＲ＿１＿２）−Ｒ＿
   １＿５Ｒ＿１＿７は−Ｒまたは−Ｒ＿２ Ｒ＿１＿２は−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＿１＿３Ｒ＿１＿
   ３は、 （ａ）アリール （ｂ）アミノ （ｃ）モノ、ジ、またはトリアルキルアミノ（炭素数１
   〜３） （ｄ）−Ｈｅｔ （ｅ）炭素数１〜５のアルキル （ｆ）炭素数３〜７のシクロアルキル （ｇ）炭素数１〜５のアルケニル （ｈ）炭素数３〜７のシクロアルケニル （ｉ）ヒドロキシ （ｊ）炭素数１〜３のアルコキシ （ｋ）炭素数１〜３のアルカノイルオキシ （ｊ）メルカプト （ｍ）炭素数１〜３のアルキルチオ （ｎ）−ＣＯＯＨ （ｏ）−ＣＯ−Ｏ−アルキル（炭素数１〜６）（ｐ）−
   ＣＯ−Ｏ−ＣＨ＿２−（炭素数１〜３のアルキル）−Ｎ
   （炭素数１〜３のアルキル）＿２ （ｑ）−ＣＯ−ＮＲ＿２＿２Ｒ＿２＿６ （ｒ）炭素数４〜７の環状アミノ （ｓ）炭素数４〜７のシクロアルキルアミノ（ｔ）グア
   ニジル （ｕ）シアノ （ｖ）Ｎ−シアノグアニジル （ｗ）シアノアミノ （ｘ）（ヒドロキシアルキル（炭素数２〜４））アミノ
   、または （ｙ）ジ−（ヒドロキシアルキル（炭素数２〜４））ア
   ミノ Ｒ＿１＿４は、 （ａ）水素 （ｂ）炭素数１〜１０のアルキル （ｃ）−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＿１＿８ （ｄ）−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＿１＿９ （ｃ）−（ＣＨＲ＿２＿５）−ＣＨ＿２−Ｒ＿１＿５（
   ｆ）−ＣＨ＿２−（ＣＨＲ＿１＿２）−Ｒ＿１＿５（ｇ
   ）（ヒドロキシアルキル（炭素数１〜８））、または （ｈ）（炭素数１〜３のアルコキシ）アルキル（炭素数
   １〜８） Ｒ＿１＿５は （ａ）ヒドロキシ （ｂ）炭素数３〜７のシクロアルキル （ｃ）アリール （ｄ）アミノ （ｅ）モノ、ジ、またはトリアルキルアミノ（炭素数１
   〜３） （ｆ）モノまたはジ−〔ヒドロキシアルキル（炭素数２
   〜４）〕アミノ （ｇ）−Ｈｅｔ （ｈ）炭素数１〜３のアルコキシ （ｉ）炭素数１〜３のアルカノイルオキシ （ｊ）メルカプト （ｋ）炭素数１〜３のアルキルチオ （ｌ）炭素数１〜５のアルキル （ｍ）炭素数４〜７の環状アミノ （ｎ）炭素数４〜７のシクロアルキルアミノ（ｏ）炭素
   数１〜５のアルケニルオキシ （ｐ）炭素数３〜７のシクロアルケニル Ｒ＿１＿６は、 （ａ）アリール （ｂ）アミノ （ｃ）モノ、またはジアルキルアミノ（炭素数１〜３） （ｄ）ヒドロキシ （ｅ）炭素数３〜７のシクロアルキル （ｆ）炭素数４〜７の環状アミノ、または、（ｇ）炭素
   数１〜３のアルカノイルオキシ Ｒ＿１＿７は、 （ａ）−Ｈｅｔ （ｂ）炭素数１〜５のアルケニル （ｃ）炭素数３〜７のシクロアルケニル （ｄ）炭素数１〜３のアルコキシ （ｅ）メルカプト （ｆ）炭素数１〜３のアルキルチオ （ｇ）−ＣＯＯＨ （ｈ）−ＣＯ−Ｏ−アルキル（炭素数１〜６）（ｉ）−
   ＣＯ−Ｏ−ＣＨ＿２−（炭素数１〜３のアルキル）−Ｎ
   （炭素数１〜３のアルキル）＿２ （ｊ）−ＣＯ−ＮＲ＿２＿２Ｒ＿２＿６ （ｋ）トリアルキルアミノ（炭素数１〜３）（ｌ）グア
   ニジル （ｍ）シアノ （ｎ）Ｎ−シアノグアニジル （ｏ）（ヒドロキシアルキル（炭素数２〜４））アミノ
   、 （ｐ）ジ−（ヒドロキシアルキル（炭素数２〜４））ア
   ミノ、または、 （ｑ）シアノアミノ Ｒ＿１＿８は、 （ａ）アミノ （ｂ）モノ、またはジアルキルアミノ（炭素数１〜３） （ｃ）炭素数４〜７の環状アミノ、または （ｄ）炭素数４〜７のシクロアルキルアミノＲ＿１＿９
   は、 （ａ）アリール （ｂ）−Ｈｅｔ （ｃ）トリアルキルアミノ（炭素数１〜３）（ｄ）炭素
   数３〜７のシクロアルキル （ｃ）炭素数１〜５のアルケニル （ｆ）炭素数３〜７のシクロアルケニル （ｇ）ヒドロキシ （ｈ）炭素数１〜３のアルコキシ （ｉ）炭素数１〜３のアルカノイルオキシ （ｊ）メルカプト （ｋ）炭素数１〜３のアルキルチオ （ｌ）−ＣＯＯＨ （ｍ）−ＣＯ−Ｏ−アルキル（炭素数１〜６）（ｎ）−
   ＣＯ−Ｏ−ＣＨ＿２−（炭素数１〜３のアルキル）−Ｎ
   （炭素数１〜３のアルキル）＿２ （ｏ）−ＣＯ−ＮＲ＿２＿２Ｒ＿２＿６ （ｐ）グアニジル （ｑ）シアノ （ｒ）Ｎ−シアノグアニジル （ｓ）シアノアミノ （ｔ）（ヒドロキシアルキル（炭素数２〜４））アミノ （ｕ）ジ−（ヒドロキシアルキル（炭素数２〜４））ア
   ミノ、または、 （ｖ）−ＳＯ＿３Ｈ Ｒ＿２＿０は、 （ａ）水素 （ｂ）炭素数１〜５のアルキル、または （ｃ）アリールアルキル（炭素数１〜５） Ｒ＿２＿１は、 （ａ）−ＮＨ＿２または （ｂ）−ＯＨ Ｒ＿２＿２は、 （ａ）水素、または、 （ｂ）炭素数１〜３のアルキル Ｒ＿２＿３は、 （ａ）−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＯＨ （ｂ）−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＮＨ＿２ （ｃ）アリール、または、 （ｄ）炭素数１〜３のアルキル Ｒ＿２＿４は、 （ａ）−Ｒ＿１ （ｂ）−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＯＨ、または、（ｃ）−（
   ＣＨ＿２）＿ｎ−ＮＨ＿２ Ｒ＿２＿５は−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＿１＿３Ｒ＿２＿
   ６は、 （ａ）水素 （ｂ）炭素数１〜３のアルキル、または、 （ｃ）フェニルアルキル（炭素数１〜３） ｍは１または２ 各場合について、ｎは独立して０〜５の整数ｐは０〜２ ｑは１〜５ Ｑは （ａ）−ＣＨ＿２− （ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）− （ｃ）−Ｏ−、または、 （ｄ）−Ｓ− Ｍは、 （ａ）−ＣＯ−、または （ｂ）−ＣＨ＿２− アリールは、０〜３個の以下に示す置換基を有するフェ
   ニルまたはナフチル： （ａ）炭素数１〜３のアルキル （ｂ）ヒドロキシ （ｃ）炭素数１〜３のアルコキシ （ｄ）ハロゲン （ｃ）アミノ （ｆ）モノまたはジアルキルアミノ（炭素数１〜３） （ｇ）−ＣＨＯ （ｈ）−ＣＯＯＨ （ｉ）ＣＯＯＲ＿２＿６ （ｊ）ＣＯＮＨＲ＿２＿６ （ｋ）ニトロ （ｌ）メルカプト （ｍ）炭素数１〜３のアルキルチオ （ｎ）炭素数１〜３のアルキルスルフィニル（ｏ）炭素
   数１〜３のアルキルスルホニル （ｐ）アルキルスルホニル（炭素数１〜３）−Ｎ（Ｒ＿
   ４）− （ｑ）ＳＯ＿３Ｈ （ｒ）ＳＯ＿２ＮＨ＿２ （ｓ）−ＣＮ、または、 （ｔ）−ＣＨ＿２ＮＨ＿２ −Ｈｅｔは、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選
   ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和
   の５または６員環であつて、前記複素環のいずれか１つ
   がベンゼン環と縮合した二環基を含み、該複素環は、０
   〜３個の以下に示す基で置換されている： （ｉ）炭素数１〜６のアルキル （ｉｉ）ヒドロキシ （ｉｉｉ）トリフルオロメチル （ｉｖ）炭素数１〜４のアルコキシ （ｖ）ハロゲン （ｖｉ）アリール （ｖｉｉ）アリールアルキル（炭素数１〜４）（ｖｉｉ
   ｉ）アミノ、および （ｉｘ）モノまたはジアルキルアミノ（炭素数１〜４） ただし、 （イ）以下の条件の少なくとも１つを満たさなければな
   らない： （ｉ）Ａ＿６が存在し、 （Ａ）Ａ＿６はＸＬ＿１、または （Ｂ）Ａ＿６は、Ｒ＿６が、Ｎ＾ｉ＾ｎ−ホルミル−Ｔ
   ｒｐであるＨｅｔのＸＬ＿２ （ｉｉ）Ｂ＿７が存在し、かつＢ＿７のＲ＿４が水素以
   外である （ｉｉｉ）Ｃ＿８が存在し、かつＸＬ＿１である（ｉｖ
   ）Ｄ＿９がＮα−メチルヒスチジンである（ｖ）Ｂ＿７
   およびＣ＿８が両方とも存在し、かつ、Ｂ＿７はＭが−
   ＣＨ＿２−であるＸＬ＿６、およびＣ＿８はＸＬ＿１で
   ある。 （ｖｉ）Ｅ＿１＿０−Ｆ＿１＿１はＸＬ＿６、Ｚは−Ｎ
   （Ｒ＿４）Ｒ＿１＿４、Ｒ＿１＿４は−（ＣＨ＿２）＿
   ｎ−Ｒ＿１＿９、およびＲ＿１＿９は−Ｈｅｔであるか
   、または、 （ｖｉｉ）ＸはＲ＿５−ＳＯ＿２−（ＣＨ＿２）＿ｑ−
   Ｃ（Ｏ）−またはＲ＿５−ＳＯ＿２−Ｃ（ＣＨ＿２）＿
   ｑ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）である（ロ）Ｅ＿１＿０Ｆ＿１＿１は
   、Ｇ１２、Ｈ＿１＿３およびＩ＿１＿４が存在しない場
   合のみＸＬ＿６＿ｅである。 （ハ）Ｒ＿１＿６またはＲ＿１＿７は、ｎが２〜５の整
   数である場合にのみ、アミノ基を含む置換法、ヒドロキ
   シ、メルカプト、またはヘテロ原子で結合した−Ｈｅｔ
   である。 （ニ）Ｒ＿１＿８またはＲ＿１＿９は、ｎが１でない場
   合にのみ、ヒドロキシ、メルカプト、またはアミノ、ま
   たは窒素で結合した、窒素を含む一置換基である。 （ホ）Ｒ＿５−（ＣＨ＿２）＿ｎ−が、炭素数１〜８の
   アルキル、炭素数５〜７のシクロアルキルまたはアリー
   ル以外である場合にのみ、Ａ＿６、Ｂ＿７、Ｃ＿８、Ｈ
   ＿１＿３およびＩ＿１＿４は全て存在せず、Ｄ＿９およ
   びＧ＿１＿２は両方とも存在して、Ｄ＿９の−ＮＲ＿４
   は−ＮＨ−で、かつＺは−ＯＲ＿１＿０で、Ｒ＿１＿０
   は水素、炭素数１〜５のアルキルまたは−（ＣＨ＿２）
   ＿ｍ−Ｒ＿１＿６、あるいはＺは−Ｎ（Ｒ＿４）Ｒ＿１
   ＿４で、Ｒ＿１＿４は水素、炭素数１〜１０のアルキル
   または−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＿１＿８、あるいはＺは
   炭素数４〜８の環状アミノ基である。 （ヘ）が−ＯＲ＿１＿０で、Ｒ＿１＿０が−（ＣＨ＿２
   ）＿ｎ−Ｒ＿１＿７、−（ＣＨＲ＿２＿５）、ＣＨ＿２
   Ｒ＿１＿５または−ＣＨ＿２−（ＣＨＲ＿１＿２）−Ｒ
   ＿１＿５である場合、あるいは、Ｚが−Ｎ（Ｒ＿４）Ｒ
   ＿１＿４で、Ｒ＿１＿４が−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＿１
   ＿９、−（ＣＨＲ＿２＿５）−ＣＨ＿２Ｒ＿１＿５、ま
   たは−ＣＨ＿２−（ＣＨＲ＿１＿２）−Ｒ＿１＿５であ
   る場合にのみ、Ａ＿６、Ｂ＿７、Ｃ＿８、Ｄ＿９、Ｈ＿
   １＿３、Ｉ＿１＿４は全Ｃ存在せず、Ｇ１２は存在する
   、（ト）ヘテロ原子が水素と結合しＣいない場合にのみ
   、Ｒ＿１＿２は−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＿１＿３、ｎは
   ０、Ｒ＿１＿３およびＲ＿１＿５は両方ともヘテロ原子
   で結合した、酸素、窒素または硫黄を含有する置換基で
   ある。 （チ）Ｒ＿１＿２が−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＿１＿３お
   よびｎが０の場合、Ｒ＿１＿３およびＲ＿１＿５は両方
   とも−ＣＯＯＨでない （リ）Ｒ＿１＿３が、第一級または第二級窒素を含有す
   る基、ヒドロキシ、またはメルカプト基でない場合か、
   あるいは、−Ｎ（Ｒ＿４）Ｒ＿１＿４のＲ＿４が水素で
   ない場合にのみ、Ｒ＿２＿５は−（ＣＨ＿２）＿ｎＲ＿
   １＿３かつｎは０である。 （ヌ）Ｇ＿１＿２、Ｈ＿１＿３およびＩ＿１＿４のうち
   少なくとも１つが存在する場合にのみ、Ｚは炭素数４〜
   ８の環状アミノである、 （ル）−Ｈｅｔが環状アミノ以外の場合にのみ、Ｒ＿１
   ＿７またはＲ＿１＿９は−Ｈｅｔである。 （オ）ｎが０以外である場合にのみ、Ｒ＿１＿７または
   Ｒ＿１＿９は−ＣＯＯＨである （ワ）Ａ＿６、Ｂ＿７、Ｃ＿８、Ｄ＿９、Ｇ＿１＿２、
   Ｈ＿１＿３またはＩ＿１＿４のうち少なくとも１つが必
   ず存在する］で示されるレニン阻害ペプチド、あるいは
   、そのカルボキシ基、アミノ基、または他の反応性基を
   保護した形態、あるいはその医薬上許容される酸付加塩
   。
2. （２）式（ I −３）： ▲数式、化学式、表等があります▼ I −３ 〔式中、 Ｒは、 （ａ）イソプロピル （ｂ）イソブチル （ｃ）フェニルメチル、または （ｄ）炭素数３〜７のシクロアルキル Ｒ＿１は （ａ）水素 （ｂ）炭素数１〜５のアルキル （ｃ）アリール （ｄ）炭素数３〜７のシクロアルキル （ｅ）−Ｈｅｔ （ｆ）炭素数１〜３のアルコキシ、または （ｇ）炭素数１〜３のアルキルチオ Ｒ＿１＿１＿１は、Ｈまたはｔ−ブトキシカルボニル、
   またはその他の保護基、 Ｒ＿１＿１＿０は、ＯＨまたは保護基を意味する〕で示
   される化合物。
3. （３）式（Ｉ−４）： ▲数式、化学式、表等があります▼ I −４ 〔式中、Ｌは （ａ）Ｈ、ＯＨ、または （ｂ）α−ＮＨＢＯＣ、β−Ｈ ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニル Ｒは、 （ａ）イソプロピル （ｂ）イソブチル （ｃ）フェニルメチル、または （ｄ）炭素数３〜７のシクロアルキル Ｒ＿１は （ａ）水素 （ｂ）炭素数１〜５のアルキル （ｃ）アリール （ｄ）炭素数３〜７のシクロアルキル （ｃ）−Ｈｅｔ （ｆ）炭素数１〜３のアルコキシ、または （ｇ）炭素数１〜３のアルキルチオ Ｒ＿２は、 （ａ）水素、または （ｂ）−ＣＨＲ＿３（Ｒ＿４） Ｒ＿３は （ａ）水素 （ｂ）ヒドロキシ （ｃ）炭素数１〜５のアルキル （ｄ）炭素数３〜７のシクロアルキル （ｃ）アリール （ｆ）Ｈｅｔ （ｇ）炭素数１〜３のアルコキシ （ｈ）炭素数１〜３のアルキルチオ Ｒ＿４は、各々の場合について同じかまたは異なつて、 （ａ）水素、または （ｂ）炭素数１〜５のアルキル Ｒ＿１＿１はＲまたはＲ＿２＿５を意味する〕で示され
   る化合物。
4. （４）高血圧症にかかりやすい、またはかかつて哺乳動
   物における高血圧症の治療または予防に用いられる前記
   第（１）項の化合物の医薬上許容される酸付加塩の経口
   投与用組成物。
5. （５）ＡＣ−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＬＶＡ
   −Ｉｌｅ−（６）Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＬＶＡ−
   I ＢＡ