JPS6163689A

JPS6163689A - ピリジン誘導体

Info

Publication number: JPS6163689A
Application number: JP18493684A
Authority: JP
Inventors: Kiyoshi Kimura; 木村　喜代史; Iwao Morita; 森田　岩男
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1984-09-03
Filing date: 1984-09-03
Publication date: 1986-04-01

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、医薬品として有用な１．４−ジヒドロピリジ
ン−３−カルボン酸エステル誘導体及びその塩類に関す
る。

本発明に係る化合物は、次の一般式（１）％式％に記載のＷ！ａ基を表わす。

（１１ＲＩは、低級アルキルを表わす。

（２）Ｒ２は、以下のΦ〜■に記載の置換基で構成され
る群から選択されるひとつの置換基を表わす。

Φ水素。

■分枝しているか若しくは分枝しておらず、鎖状である
か環状であるか若しくは鎖状と環状とが結合した状態で
あり、モしてＯ〜４ｉ１の不飽和結合を有している炭素
数１〜９の炭化水素であって、以下の（ａ）〜田に掲げ
る置換基のいずれか１つ又は２つ以上で置換されている
か又は無置換のもの。

（ａ）アルコキシ基、（ｂ）アリールオキシ基、（Ｃ）
アラルキルオキシ基、（ｄ）アミノ基、（ｅ）アルキル
置換アミノ基、（ｆ）アルキルチオ基 ■ 〔ここに、Ｒ６は低級アルキル基を表わし、ｍはＯ〜２
の整数、ｎは２〜４の整数を表わす、〕（３）　Ｒ３は
、一般式（ＩＩ）・【式中、Ｒ？は、水素、ハロゲン、ニトロ基、アルコ
キシ基、又はアルキルチオ基を表わし、及びベンゾフラ
ザンを含む複素環を表わす。〕を表わす。

（４）　Ｒ４は、一般式（！１３〔式中、Ｒ１１、Ｒ９は、同−又は異なって、水素、ア
ルキル基、若しくはアルケニル基を表わすか、又はＲ８
とＲ９が結合して６Ｍ環の一部を形成する。Ｒ８とＲ９
が結合して６員橿の一部を形成する場合には、その環は
無置換であるか又は低級アルキルで置換されている。〕
を表わす。

（５）　ＲＳは、低級アルキルを表わす。

（従来の技術）従来、１．４−ジヒドロピリジン誘導体については多数
のものが知られているが、その中でも特に、２．６−シ
メチルー４−（２−二ト口フェニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（
−船名：ニフェジピン）が冠血管拡張作用、血圧降下作
用などを有する化合物として用いられている。

また、４位に複素環を有する１、４−ジヒドロピリジン
誘導体としては、例えば、ダゾジピン（Ｄａｚｏｄｉｐ
ｉｎｅ　（ＰＹ　１０８−０６８）　　：　５ａｎｄｏ
ｚ　ＡＧＰ、Ｎｅｗｍａｎｎ　　特開昭５４−１０３８
７６、）　、メスジピン（Ｍｅｓｕｄｉｐｉｎｅ：　　
　Ｊ、　　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、　　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、。

５（１）、　１６２　　（１９８３）　）があり、また
、特開昭５７−０２８０８２にも同様の化合物が開示さ
れている。

更に、特公昭４６−０３７３４９．特開昭５４−０４８
７９６゜特開昭５４−０７０２８４．特開昭５５−０３
３４９７．特開昭５５−０４７６５７．特開昭５５−０
５００２１．特開昭５５−０６４５７０゜特開昭５５−
０６４５７１．特開昭５５−１２４７６１．特開昭５５
−１２４７６０．特開昭５５−０４７６５６．特開昭５
６−１４０９８９゜特開昭５７−００７４６８．特開昭
５７−１３１７６３．特開昭５７−２０６６５９．特開
昭５８−１６７５６９．特開昭５８−２０１７６５゜特
開昭５９−０４２３８０．特開昭５９−０８０６６３．
特開昭５９−０７６０８３．等の公報にも同様の化合物
の開示がなされている。

一方、一般式（１）で表わされるリン酸誘導体の分野で
は、下記のジヒドロピリジン誘導体が知られている。

Ｖｏｎ　Ｋ、　ｌ５ｓｌｅｉｂ、　Ｒ，Ｗｏｌｆｆ　ｕ
ｎｔ　Ｍ、　Ｌｅｎｇｉｅｓ、　Ｊ。

Ｐｒａｋｔ、　Ｃｈｅｍｉｅ、、　３１８．　２０７〜
２０　（１９７６）。

夏５ｓｌｅｉｂらの報告には、下記二化合物の製法のみ
が記載されているだけである。実際にはこれらの化合物
は後述するように降圧作用は認められないものである。

（発明が解決しようとする問題点）ニフェジピン類縁の化合物は、既にいくつか知られてい
るが、それらの多くは光に対して不°安定であったり、
作用の持続時間が短かったり、重篤な副作用が存在して
いたり等の多くの欠点を有していた。本発明の目的は、
これらの欠点を有せずかつ従来のニフェジピン類縁化合
物の薬理作用を遥かに凌駕する化合物を創成することに
あった。

（問題点を解決するための手段）本発明者らは、ニフェジピンの１．４−ジヒドロピリジ
ン骨格の４位のフェニル基の代わりに種々の複素環を導
入することにより、また、ジカルボン酸エステルの一つ
を鎖状又は環状のホスホネート基に変換することにより
、多くの誘導体を合成し、その薬理作用を検討した。

その結果、一般式（１）で表わされる１、４−ジヒドロ
ピリジン誘導体及びその塩類化合物が優れた血管拡張作
用及び血圧降下作用を有しておりかつ安全性も高いこと
を見いだし、ついに本発明に到達したものである。

前記した本発明に係る化合物を更に詳述すると、以下の
通りである。

本発明に係る化合物において、Ｒ１としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル等の炭素数が１〜３の低級アル
キルを挙げることができる。

本発明に係る化合物において、Ｒ２としては、直鎖状又
は分枝状であって炭素数１〜５の鎖状炭化水素を挙げる
ことができる０例えば、メチル、エチル、トプロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ローペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル等である。またＲ２として、炭素数３〜５
の不飽和炭化水素、例えばアリル、クロチル、２−メチ
ルアリル、ｌ−メチルアリル、３，３−ジメチルアリル
、■−エチルー２−プロペニル、プロパルギル、ｌ−メ
チル−２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−３−
ブテニル、３−ブチニル、プレニル等を挙げることがで
きる。更にＲ２として、環状炭化水素、例えば、３〜７
員環のものを挙げることができ、シクロアルキルアルキ
ル基として、シクロアルキルの炭素数が３〜６でアルキ
ルの炭素数が１〜３の、例えばシクロプロピルメチル、
シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル等を挙げる
ことができ、アルコキシアルキル基として、アルコキシ
の炭素数が１〜５でアルキルの炭素数が２〜４の、例え
ばβ−メトキシエチル、β−エトキシエチル、β−１−
プロポキシエチル、β−イソプロポキシエチル等を挙げ
ることができ、フェニルアルキル基として、アルキルの
炭素数が１〜３の、例えばベンジル、フェネチル等を挙
げることができ、フェニルアルケニル基として、フルケ
ニルの炭素数が２〜３の、例えばシンナミル基を挙げる
ことができる。

更に、Ｒ２は、アルキルチオアルキル基として、アルキ
ルチオの炭素数が１〜５でアルキルの炭素数が２〜４の
、例えば２−メチルチオエチル基、２−エチルチオエチ
ル基、２−プロピルチオエチル基等を挙げることができ
、ジアルキルアミノアルキル基として、ジアルキルアミ
ノの炭素数が１〜３でアルキルの炭素数が２〜４の、例
えば２−ジメチルアミノエチル基、３−ジメチルアミノ
エチル基、２−ジエチルアミノエチル基等を挙げること
ができる。

Ｒ２としては、更に、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）エチル、２−（Ｎ−フェネチル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチル、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
）プロピル、４−　（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
）ブチル、等を挙げることができ、また、アラルキルオ
キシアルキル基として、アラルキルオキシの炭素数が７
〜９でアルキルの炭素数が１〜３の、例えばβ−ベンジ
ルオキシエチル、β−フェネチルオキシエチル等を挙げ
ることができ、アリールオキシアルキル基として、アリ
ールオキシの炭素数が６〜ｌＯでアルキルの炭素数が１
〜３で置換若しくは無置換の、例えばβ−フェノキシエ
チル基等を挙げることができる。

本発明に係る化合物において、Ｒ３に含まれる複素環と
しては、例えば、ピリジン、フラン、チオフェン、ベン
ゾフラザン等を挙げることができる。該複素環は、無置
換であるか、又はハロゲン、ニトロ基、炭素数１〜３の
アルコキシ基、若しくは炭素数１〜３のアルキルチオ基
等により置換される。更に具体的には、例えば２−ピリ
ジル、３−ピリジル、４〜ピリジル、２−フリル、２−
チェニル、４−ベンゾフラザニル、２−メチルチオ−３
〜ピリジル、５−ニトロ−２−フリル、５−ニトロ−２
−チェニル等を挙げることができる。

本発明に係る化合物において、Ｒ４は、一般式（ＩＩ）
で示されるように鎖状又は環状のホスホネートを表わす
。鎖状ホスホネートのＲ７、Ｒ８としては、水素、アル
キル基、又はアルケニル基を含む。更に具体的には、ア
ルキル基として、炭素数１〜５の、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒ　ｔ−ブチル、ｎ−ペン
チル、イソペンチル、５ｅＣ−ペンチル、ネオペンチル
等を挙げることができるが、特に好ましいのは炭素数１
〜４のアルキルである。アルケニル基としては、炭素数
３〜５のアリル、クロチル、２−メチルアリル、１−メ
チルアリル、１−メチル−２−ブテニル、プレニル等を
好ましい基として挙げることができるａ　Ｒ’　、Ｒ”
が環状ホスホネートの場合には、無置換か又は炭素数１
〜３のアルキル基で置換されている。具体的には、例え
ば２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２
−イル、５．５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−
ジオキサホスホリナン−２−イル、４　（Ｒ）　、　　
６　　（Ｒ）−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジ
オキサホスホリナン−２−イル等を挙げることができる
。

本発明に係る化合物において、Ｒ５としては、メチル、
エチル、プロピル等の炭素数が１〜３のアルキル基等を
挙げることができる。

以上において、本発明に係る化合物におけるＲ１．Ｒ２
、Ｒ３、Ｒ４及びＲｓの例示をしたが、本発明はこれら
の例示のみに限定されるものではない。

本発明に係る化合物については、塩を形成することがで
きる化合物は、医薬として使用可能な有機酸又は無機酸
との塩が含まれる。これらの酸としては、例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、アルキル又はアリー
ルスルホン酸、フマール酸、リンゴ酸、マレイン酸、コ
ハク酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、酢酸、及び、例
えばグリシン等のアミノ酸等を挙げることができる。

（以下次頁）本発明化合物は不斉炭素を有するが、すべての光学活性
体及びそれらの混合物は本発明の範囲に包含されるもの
である。

ラセミ化合物は所望により例えば本発明化合物が塩基の
場合には光学的に活性な酸を作用させて分離し、分離し
た塩から光学的に活性な塩基を得ることができる。また
、本発明化合物が酸の場合には光学的に活性な塩基を作
用させることにより同様にして光学的に活性な酸を取得
することができる。

一般式（１）で表わされる本発明化合物の主な製法を例
示する。

−ＣＩ）前記と同じ。）原料化合物（ＶＩ）、（ｒＶ）及び（Ｖ−Ｎ）を好まし
くはｌ：　ｏ、ｓ：ｏ、ｓ〜ｌ：　４：４の範囲の混合
モル比で、更に好ましくはｌ：　　０．９：０．９〜１
：　　１．５：１．５の範囲で混合する。反応はメタノ
ール、エタノール、イソプロパツール等のアルコール類
、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、クロロホル
ム、゛四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル
、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、あるい
は水の存在下又は非存在下に室温〜１５０℃、好ましく
は４０〜１００℃で行われる。

反応混合物からの目的物の分離は、濃縮、抽出、カラム
クロマトグラフィー、再結晶等の、通常の操作によって
行うことができる。

更にその他の方法として、以下に反応式を例示する。こ
れらの製法も、製法１と同様のモル比、反応溶媒、反応
温度、分離操作で行うことができる。

ｌ羞」− 〔■〕原料化合物たる〔■〕は、製法１で用いた〔■〕及び（
ＩＶ）を有機溶媒中脱水縮合させることによって容易に
得ることができる。

皿虚工ＮＨ２（式中、Ｒ４及びＲ５及びは前記と同じ。）なお、上記
中アンモニウム塩としては、酢酸アンモニウム、炭酸ア
ンモニウム、炭酸水素アンモニウム等を含むものである
。

出発物質として用いる一般式（ＩＶ）のボスホン酸エス
テル類は文献により公知のものであるが又は文献により
公知の方法によって製造することができる。（例えば、
＾、　Ｎ、　Ｐｕｄｏｖｉｋ　ａｎｄ　Ｖ、　Ｐ。

Ａｖｅｒ’ｙａｎｏｕａ＋　　Ｚｈｕｒ、　　０ｂｓｈ
ｃｈ、　　Ｄｏｋｌａｄｙ　Ａｋａｄ、　　ＮａｕｋＳ
、　　Ｓ、　　Ｓ、　　Ｒ，，１０１、８８９〜９２　
　（１９５５）、）出発物質として用いる一般式（Ｖ）
のβ−ケトカルボン酸エステル類は、文献により公知で
あり、又は文献により公知の方法に従って製造すること
ができる・　　（例えば、口、　Ｂｏｒｒｍａｎｎ　　
’　Ｕｍｓｅｔｚｕｎｇｖｏｎ　Ｄｉｋｅｔｅｎ　ｗｉ
ｔ　ＡｌｋｏｈｏｌｅｎＳＰｈｅｎｏｌｅｎ　ｕｎｔ　
Ｍｅｌｃａｐ−１ａｎｅｎ　”　　ｉｎ　Ｈｏｕｂｅｎ
−Ｗｅｙｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　　ｄｅｒ　Ｏｒｇａ
ｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅ＋ｓｉｅ　Ｖｏｌ、■　４．２
３０　（１９６Ｂ）　、　Ｙ、　Ｏｉｋａｗａ、　　Ｋ
、　　Ｓｕｇａｎｏ　　ａｎｄ　　Ｏ，Ｙｏｎｅｍｔｔ
ｓｕ、　　Ｊ、　　Ｏｒｇ、　　Ｃｈｅｍ。

弧、２０８７　（１９７８）参照、）出発物質として用いる一般式（Ｖ　−Ｎ）のエナミンエ
ステル類は、文献により公知であり、又は文献により公
知の方法に従って製造することができる。（例えば、Ａ
、　Ｃ，Ｃｏｐｅ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ａｍ。

Ｃｈｅ＋ｎ、　Ｓｏｃ、、　６７、１０１７　（１９４
５）参照、）出発物質として用いる一般式（ＩＶ−Ｎ）
のエナミンエステル類も、一般式（Ｖ−Ｎ）の場合と同
様にして製造することができる。

出発物質として用いる一般式（Ｖｌ）の複素環アルデヒ
ド類は、市販品を用いるか、又は公知の方法に従って製
造することができる。

出発物質として用いる一般式〔■〕の複素環メチリデン
誘導体は、公知の方法に従って製造することができるが
（例えば、　＾、　Ｎ、　Ｐｕｄｏｒｕｋ＋Ｇ、　　Ｅ
、　　Ｙａｓｔｒｅｂｏｖａ　　ａｎｄ　　Ｖ、　　１
．　　Ｎ１ｋｉｔｉｎａ、　　ｚｈ。

０ｂｓｈｃｈ、　Ｋｈｉｍ、　３７．５１０−１１　（
１９６７）　、　Ｒ，Ｗｏｌｆｆｕｎｔ　Ｍ、　Ｌｅｎ
ｇｉｅｓ、　Ｊ、　Ｐｒａｋｔ、　Ｃｈｅｍｉｅ、＋　
ａｔｓ、　２０７〜２０　（１９７６）参照。）、後迷
の参考例でその製造例を示す。

出発物質として用いる一般式〔■〕の複素環メチリデン
誘導体は、文献により公知であり、又は文献により公知
の方法に従って製造することができる・　（例えば、Ｇ
、　Ｊｏｎｅｓ、　　“Ｔｈｅ　Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅ
ｌＣｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ　　″　ｉｎ　Ｏｒｇ、　
Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、　Ｖｏｌ、　Ｘ　Ｖ％２０４頁以
下（１９６７）参照、）本発明に係る化合物（この中には、当然、その薬理学的
に許容され得る塩が含まれる）は、すべてその毒性が極
めて弱く、かつ優れた冠血管拡張作用、血圧降下作用等
の血管拡張作用等を有するので、高血圧症、心不全、不
整脈、狭心症、心筋梗塞、脳血管障害、末梢循環障害等
の循環器系の疾病の治療剤として広く活用することがで
きる。

本発明化合物は、公知化合物であるニフェジピン、ジル
チアゼムに比べ、心筋に対する作用が弱く、反面、冠血
管に対する使用が特異的であり、また一方ではニフェジ
ピンに比べて作用の発現が緩やかでかつ作用の持続時間
の長い降圧作用を有している。しかも、光に対して安定
である。

本発明化合物のうちその代表的化合物について、公知化
合物であるジルチアゼムと比較した冠血管及び血圧に対
する効果についての試験例を以下に示す。

１、試験方法及び結果＜ａｌ冠血管拡張作用ランゲルドルフの方法に従って摘出したモルモット心臓
の定圧潅流標本に対する本発明化合物の冠動脈内投与に
よる効果を検討した（第１表）。

なお、同様の方法で測定した公知化合物であるジルチア
ゼムの冠血管拡張作用の強さは、１０°７．１０−６．
１０−５ｇ／ｈｅａｒｔの各投与量における潅流量の増
加率は、それぞれ０，８．２Ｂ、％であった。、これに
よって、本発明化合物の優れた冠血管拡張作用；が・咀
らかである。

（酔降圧作用無麻酔下で止宿血圧ラットを用いて大腿動脈の血圧を圧
カドランジューサによって測定する０本発明化合物を３
．１０及び３０ｍｇ／ｋｇの投与量で経口投与し、その
後の血圧の経時変化を測定し、平均動脈血圧の低下率（
％）を求め、そのうちの最大降下時の血圧低下率を降圧
作用として示した（第２表）。

なお、同様の方法で測定した公知化合物であるジルチア
ゼムの降圧作用は、３．１０．３０ｍｇ／ｋＨの投与量
で、それぞれ０．１２．１．２８．９％であった。

これによって、本発明化合物の優れた降圧作用が明らか
である。

なお前記（ＩＸ）式で示される化合物（Ｒが水素と０Ｃ
１１３の二つ）について同様の試験をしたところ、いず
れも降圧作用が全く認められなかった。

Ｃ）・急性毒性本発明化、金物１の毒性は弱く、ＬＤ５．値はいずれも
ラットにおける経口投与で４００ｍｇ／ｋｇ以上であ。

ヮた。

本発明化合物は医薬として投□与する場合、そのまま又
は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、桝
えば０．１％〜ｇ９．５％、好ましくは（Ｌ５％〜９０
％含有する医薬組成物として、人を含む動物に投与され
る。

（以下次頁）第　　　１　　　表９３％２８％３５％第　　　２　　　表２３．８％１０．２％３０．９％４１２．３２２．４４３．６９　　Ｂ、７１４．３３２．０１１１０．３１６．４４６．１２０３５．６４０．７４８．２担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填
剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。

医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい
。本発明医薬組成物は、経口投与、組織内投与、局所投
与（経皮投与等）又は経直腸的に投与することができる
。これらの投与方法に通した剤型で投与されるのはもち
ろんである。例えば、経口投与剤型が特に好ましい。

用量は、年齢、体重、等の患者の状態、投与経路、病気
の性質と程度等を考慮した上で調整することが望ましい
が、通常は、成人に対して本発明の有効成分量として、
１日あたり、１〜１０００ｍｇ、好ましくは２〜１００
ｍｇの範囲が一般的である。場合によっては、これ以下
で足りるしまた逆にこれ以上の用量を必要とすることも
ある。多量に投与するときは、１日数回に分割して投与
することが望ましい。

経口投与は固形または液状の用１８位、例えば末剤、散
剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、液剤
、シロップ剤、ドロップ剤、舌下錠その他の剤型によっ
て行うことができる。

末剤は活性物質を適当な細かさにすることにより製造さ
れる。散剤は活性物質を適当な細かさと成し、次いで同
様に細かくした医薬用担体、例えば澱粉、マンニトール
の如き可食性炭水化物その他と混合することにより製造
される。必要に応じ風味剤、保存剤、分散剤、着色剤、
香料その他のものを混じても良い。

カプセル剤は、まず上述のようにして粉末状となった末
剤や散剤あるいは錠剤の項で述べるように顆粒化したも
のを、例えばゼラチンカプセルのようなカプセル外皮の
中へ充填することにより製造される。滑沢剤や流動化剤
、例えばコロイド状のシリカ、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、固形のポリエチ
レングリコールの如きものを粉末状態のものに混合し、
然るのちに充填操作を行うこともできる。崩壊剤や可溶
化剤、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムを添
加すれば、カプセル剤が摂取されたときの医薬の有効性
を改善することができる。

また、本孔の微粉末を植物油、ポリエチレングリコール
、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼラ
チンシートで包んで軟カプセル剤とすることができる。

　錠剤は粉末混合物を作り、顆粒化もしくはスラグ化し
、次いで崩壊剤又は湯沢剤を加えたのち打錠することに
より製造される。

粉末混合物は、適当に粉末化された物質を上述の希釈剤
やベースと混合し、必要に応じ結合剤（たとえばカルボ
キシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸塩、ゼラ
チン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールな
ど）、ｆ４解遅延化剤（たとえばパラフィンなど）、再
吸収剤（たとえば四級塩）及び／又は吸着剤（たとえば
ベントナイト、カオリン、リン酸シカルシウムなど）を
も併用しても良い。粉末混合物は、まず結合剤たとえば
シロップ、でんぷん糊、アラビアゴム、セルロース溶液
又は高分子物質溶液で湿らせ、次いで篩を強勢通過させ
て顆粒とすることできる。このように粉末を顆粒化する
かわりに、まず打錠機にかけたのち、得られる不完全な
形態のスラグを破砕して顆粒にすることも可能である。

このようにして作られる顆粒は、滑沢剤としてステアリ
ン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラルオイルその他
を添加することにより、互いに付着することを防ぐこと
ができる。このように滑沢化された混合物を、次いで打
錠する。また薬物は、上述のように顆粒化やスラグ化の
工程を経ることなく、流動性の不活性担体と混合したの
ちに直接打錠しても良い。シェラツクの密閉被膜から成
る遇明または半透明の保護被覆、糖や高分子材料の被覆
、及びワックスより成る層上被覆の如きも用いうる。

他の経口投与剤型、たとえば溶液、シロップ、エリキシ
ルなどもまたその一定量が薬物の一定量を含有するよう
に用量単位形態にすることができる。シロップは、化合
物を適当な香味化水溶液に溶解して製造され、またエリ
キシルは非毒性のアルコール性担体を用いることにより
製造される。

懸濁剤は化合物を非毒性担体中に分散させることにより
処方される。可溶化剤や乳化剤（たとえばエトキシ化さ
れたイソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレン
ソルビトールエステル類）、保存剤、風味賦与剤（たと
えばペパミント油、サッカリン）その他もまた必要に応
じ添加できる。

必要とあれば、経口投与のための用量単位処方はマイク
ロカプセル化しても良い。該処方はまた被覆をしたり、
高分子・ワックス等中にうめ込んだりすることにより作
用時間の延長や持続放出をもたらすこともできる。

非経口的投与は、皮下・筋肉内又は静脈内注射用とした
ところの液状用量単位形態たとえば溶液や懸濁剤の形態
を用いることによって行いうる。

これらのものは、化合物の一定量を、注射の目的に適合
する非毒性の液状担体たとえば水性や油性の媒体に懸濁
し又は溶解し、次いで該懸濁液又は溶液を滅菌すること
により製造される。あるいは化合物の一定量をバイアル
にとり、然るのち該バイアルとその内容物を滅菌し密閉
しても良い。投与直前に熔解又は混合するために、粉末
又は凍結乾燥した有効成分に添えて、予備的のバイアル
や担体を準備しても良い。注射液を等張にするために非
毒性の塩や塩溶液を添加しても良い。さらに安定剤、保
存剤、乳化剤の如きものを併用することもできる。

直腸投与は、化合物を低融点の水に可溶又は不ン容の固
体たとえばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級エ
ステル類（たとえばパルミチン酸ミリスチルエステル）
及びそれらの混合物を混じた坐剤を用いることによって
行いうる。

本発明化合物の製剤には、本発明に係る有効成分に加え
て他の薬剤例えば、亜硝酸剤、β遮断剤、利尿降圧剤な
どを配合してもよ（、又は併用しても良い。

（以下次頁）（実施例）以下に本発明化合物の原料化合物の製造法を参考例とし
て掲げ、また本発明化合物の！！！造に係る実施例を掲
げるが、本発明はこれらに限定されるものではない。

参考例１ジイソプロピル２−オキソプロピルホスホネートＬｏｇ
とピリジン−２−アルデヒド４．８２ｇをベンゼン１０
０ｍ１に溶解し、ピペリジン０．７７ｇと酢酸２．７ｇ
を加え、水分留去管をつけて２時間加熱還流する。

冷後、析出する結晶を濾去し、濾液を水洗し、５％カセ
イソーダ水溶液で洗浄する。水洗後、３０％酸性亜硫酸
ソーダ溶液で洗浄し、水洗して硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下にベンゼンを留去し、褐色油状物１２ｇを
得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
して、ｎ−へキサン：酢酸エチル（４：　１）　、続い
て同混合溶媒（１：１）で溶出して、ジイソプロピル　
２−オキ゛７−１−（２−ピリジルメチリデン）プロパ
ンホスホネート６．２ｇを得る。ｎ−ヘキサンから再結
晶して無色結晶５．７ｇを得る。　　ｍ、ｐ、　１０２
°Ｃ０Ｉ　Ｒｖ　＠　（ｃｍ−’　）　　：　１６９０
．１５８（Ｌ　１４７５ｔ　１３８５゜１３００、　１
２５０．　１１？５．　１０９５．　１０４０．　１０
００元素分析値　　Ｃｌ５Ｈ２２ＮＯ４Ｐとして計算値
（％）Ｃ：５７．８７　　Ｈニア、１２　　　Ｎ：４．
５０実測値（％）　Ｃ：５７．４０　　Ｈニア、２３　
　　Ｎ　７４．５０実施例１ジイソプロピル　２−オキ゛／−１−（２−ピリジルメ
チリデン）プロパンホスホネート２．５ｇとメチル３−
アミノクロトネート０．９２ｇをインプロパツール４５
ｍ１に溶解し、４時間３０分還流する。反応後、反応液
を減圧下に濃縮し、残留物にエーテルを加えて結晶化し
、結晶を濾取する。結晶をエーテルで洗浄した後、酢酸
エチルとエーテルの混合溶媒から再結晶して無色結晶の
メチル　５−ジイソプロポキシホスフィニル−２，６−
シメチルー４−（２〜ピリジル）　−Ｃ４−ジヒドロピ
リジン−３−カルボキシレート１．９６ｇを得る。

ｍｐ　１４６〜１４８°ＣＩＲν二　（ｃ＋ｍ−１）　　：　３２８０．　３２２
０．　３１００．　１７００゜１６４０．１５００，１
４３０，１２５０，１２１０，１１０５，１０９０゜１
０００．９７ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１３、６）：　１．００　（３Ｈ，ｄ）
　　、　　１．０３　（３Ｈ。

ｄ）　　、　　１．１６　　（３Ｈ，ｄ）　　、　　１
．２１　　（３８，ｄ）　　、　　２．１２　　（３Ｈ
，ｄ）　　、　　２．２５　　（３Ｈ，ｓ）　　、　　
３．５９　　（３Ｈ，ｓ）　　、　　４．２０〜４．５
５　　（２Ｈ，ｍ）、５．００　　（ＬＨ，ｄ）、７．
０６〜７．１７　　（ＩＨ，ｍ）。

７．４０　　（ＬＨ，ｄ）　　、　　７．５３〜７．６
２　　（ＩＨ，ｍ）　　、　　８．４６〜８．５０（Ｉ
Ｌｍ）、８．６４〜８．６８　　（ＬＨ，ｍ）元素分析
値　Ｃ２ＤＨ２９Ｎ２０ｓ　Ｐとして計算値（％）　Ｃ
：５Ｂ、８１　Ｈニア、１５　　Ｎ　：６．８５実測値
（％）　Ｃ：　５８．６０　Ｈ：　７．２６　　Ｎ　：
　６．９１実施例２ジイソプロピル　２−オキソ−１−（２〜ピリジルメチ
リデン）プロパンホスホネート２．７４ｇと２−　（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル　３−アミノク
ロトネー）　２．１８ｇをイソプロパツール４０ｍ　ｌ
に溶解し、６時間加熱還流する。減圧下に反応液を濃縮
して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：１）、酢酸エチル
、クロロホルム；メタノール（１０：　１）で溶出して
、淡黄色油状物４．０ｇを得る。これをエーテルで結晶
化せしめ、酢酸エチルとエーテルの混合溶媒から再結晶
して、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル
　５−ジイソプロポキシホスフィニル−２，ト　ジメチ
ル−４−（２−ピリジル）　−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３−カルボキシレートの淡褐色結晶２．６ｇを得る
。Ｉｌｌ・ｐ・　９８：〜１０１℃Ｉ　Ｒｐ島（ｃｍ’
　）　　：　３２００．＋　３０７０，１６９０，１６
５０゜１５１０、１２４０．１１１５．９８ＯＮＭＲ（
Ｃ［１Ｃ１３、δ）　　：ｔＪＪ６　（’３１１．ｄ）
　、　１−０５　（３１１ｄ　）　、　１．１４　（３
Ｈ，ｄ）　、　１．２ｉ　（３Ｌｄ）　、　２．Ｌ２　
（３Ｈ，ｄ）　、　２．１８　（３８，ｓ）　、　２．
２５　（３Ｈ，ｓ）　、　２．６２　（２）ｔ、ｔ）　
。

３．４８　Ｃ２Ｈ，ｓ）　、　４−１５　（２Ｌｔ）　
、　４．２０〜４．５４　（２１（、ｍ）　、　５．０
０　（ＩＨ，ｄ）　、　７．０３〜７．１２　（１）１
．ｓ）　、　７−２７　（５Ｈ，ｓ）　、　７．３６〜
７．５４　（２ｉｍ）　、　８．２２〜８．３５　（Ｉ
Ｈ，ｍ）　、　８．４２〜８．５２　（ＩＨ，ｍ）元素
分析値　Ｃ２１１Ｈ４＠Ｎ３　ｏｓ　Ｐとして計算値（
％）　Ｃ：　６４．３０　Ｈ：　７．４４　　Ｎ　：　
７．７５実測値（％）　Ｃ：　６４．１９　Ｈ：　７．
６５　　Ｎ　：　７．５０以下実施例１．２と同様にし
て、実施例３〜２３の化合物を得ることができた。

実施例３メチル　５−ジアリルオキシホスフィニル−２，６−シ
メチルー４−（２−ピリジル）　−１，４−ジヒドロピ
リジン−３−カルボキシレートｍｐ　１２３〜１２４・℃ 元素分析値　Ｃ２０Ｈ２５Ｎ　２０５Ｐとして計算値（
％）　Ｃ：５９．４０　Ｈ：６．２３　　Ｎ　：６．９
３実測値（％）・Ｃ：５９・、３１　Ｈ：６．３２　　
Ｎ　：６．９３実に何４２−（トベンジルートメチルアミノ）エチル　５−ジア
リルオキシホスフィニル−２３６−シメチルー４−（２
−ピリジル）−に、４−ジヒドロピリジン−３−カルボ
キシレート・二塩酸塩ｍｐ　１４２℃（分解）元素分析値　Ｃ２１ＨｓｉＮ３０ｓ　Ｐ　・２ＨＣＩ　
・５Ｈ２０として計算値（％）　Ｃ：　４９．７２　Ｈ：　６．９１　　
Ｎ　７６．００実測値（％）　Ｃ：　５（１１６Ｈ：　
６．２５　　Ｎ　：　６．１９実施例５メチル　５−ジイソプロポキシホスフィニル−２，６−
シメチルー４−（３−ピリジル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３−カルボキシレートｍｐ　１６９〜１７１℃ 元素分析値　Ｃ２０Ｈ２９Ｎ２　ｏｓ　Ｐとして計算値
（％）　Ｃ：５８．８１　Ｈニア、１５　　Ｎ　：６．
８５実測値（％”）　Ｃ：　５８．５３　Ｈ：　７．１
２　　Ｎ　７６．７２実施例６２−　（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル　５
−ジイソプロボキシホスフイニル−２，６−シメチルー
４−（３−ピリジル）　−１，４−ジヒドロピリジン−
３−カルボキシレート・二塩酸塩ｍｐ　１６４〜１６７℃ 元素分析値　Ｃ２９Ｈ４０Ｎ３０Ｓ　Ｐ　・２　ＨＣＩ
　・２Ｈ２０として計算値（％）　Ｃ：　５３．４４　Ｈ：　７．１３　　
Ｎ　：　６．４９実測値（％）　Ｃ：Ｓ３．２４　Ｈ：
１．３９　　Ｎ　：６．４６実施例７メチル　５−ジイソプロポキシホスフィニル−２，６−
シメチルー４−（４−ピリジル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３−カルボキシレートｍｐ　１５Ｂ〜１６０℃ 元素分析値　Ｃ２０Ｈ２９Ｎ２　ｏｓ　Ｐとして計算値
（％）　Ｃ：５８．８１　Ｈニア、１５　　Ｎ　：６．
８５実測値（％）　Ｃ：　５Ｂ、４１　Ｈ：　７．３３
　　Ｎ　：　６．９０実施例８メチル　５−ジイソプロポキシホスフィニル−４−（２
−フリル”）　−２，６−シメチルー１．４−ジヒドロ
ピリジン−３−カルボキシレート　ｍｐ　１４９〜１５
１　℃元素分析値　Ｃｌ８Ｈ２ＢＮＯ６Ｐとして計算値
（％）　Ｃ：　５７．４２　Ｈ：　７．１０　　Ｎ　：
　３．５２実測値（％’）　Ｃ：　５７．２４　Ｈ：　
７．２２　　Ｎ　７３．４２実施例９２−　（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル　５
−ジイソプロポキシホスフィニル−４−（２−フリル）
−２，６−シメチルー１．４−ジヒドロピリジン−３−
カルボキシレート　淡褐色油状物Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）　　：３２８０．３２２０．３１０
０．１６９０．１６４２゜１４９５、１３Ｂ５．１２４
０．１２１５．１１０５．９８０実施例１０メチル　５−ジアリルオキシホスフィニル−２，６−シ
メチルー４−（２−フリル’）　−１，４−ジヒドロピ
リジン−３−カルボキシレートｍｐ　１１５〜１１７℃ 元素分析値　Ｃｌ９Ｈ２４Ｎ０６Ｐとして計算値（％）
　Ｃ：５８．０１　Ｈ：６．１５　　Ｎ　：３．５６実
測値（％）　　Ｃ：５１．７６　Ｈ：６．２８　　Ｎ　
：３．５１実施例１１２−（Ｎ−ヘンシル−Ｎ−メチルアミン）エチル　５−
ジアリルオキシホスフィニル−４−（２−フリル）−２
゜６−シメチルー１．４−ジヒドロピリジン−３−カル
ボキシレート　淡褐色油状物Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）　　：　３２Ｂ０．３２２０．３１
００．１６９０．１６４０゜１４９５、１４５０．１３
８２．１３００．１２３０．１１５０．１１００゜実施
例１２メチル　５−ジイソプロポキシホスフィニル−２，６−
シメチルー４−（５−ニトロ−２−フリル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルポジキレートｍｐ　２０４
〜２０７　　℃ 元素分析値　Ｃｌｓｔ（ｇｙＮ２０＠　Ｐとして計算値
（％）　Ｃ：　５１．５８　Ｈ：　６．１５　　Ｎ　：
　６．３３実測値（％）　Ｃ：５１．６６　Ｈ：６．２
３　　Ｎ　：６．２３実施例１３２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル　５−
ジイソプロポキシホスフィニル−２，６−シメチルー４
−（５−ニトロ−２−フリル）　−１，４−ジヒドロピ
リジン−３−カルボキシレート　　ｍｐ　１３４〜１３
６℃元素分析値　Ｃ２ＢＨ３８Ｎ３　ｏｓ　Ｐとして計
算値（％）　Ｃ：　５Ｂ、４２　Ｈ：　６．６５　　Ｎ
　：　７．３０実測値（％）　Ｃ：５Ｂ、４３　Ｈ：６
．６５　　Ｎ　ニア、１Ｂ実施例１４メチル　５−ジイソプロポキシホスフィニル−２，６−
シメチルー４−（２−チェニル’）　−１，４−ジヒド
ロピリジン−３−カルボキシレートｍｐ　１８８〜１８９℃ 元素分析値　Ｃ１，Ｈ２，Ｎ　Ｏｓ　Ｐ　Ｓとして計算
値（％）　Ｃ：　５５．１９　Ｈ：　６．８３　　Ｎ　
：　３．３９実測値（％）　Ｃ：ｓｓ、ｏ７Ｈニア、Ｏ
Ｉ　　Ｎ　：ａ、ｔ。

実施例１５２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル　５−
ジイソプロポキシホスフィニル−２，６−ジ・メチル−
４−（２−チェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−
３−カルボキシレートｍｐ　１０６〜１０９　℃　（ピクレート）元素分析値
　Ｃ２８Ｈ２９Ｎ２０Ｓ　ＰＳ　・Ｃ６Ｈ３Ｎ３０？と
して計算値（％）　Ｃ：　５２．６４　Ｈ：　５．４６　　
Ｎ　：　９．０３実測値（％）　Ｃ：　５２．７４　Ｈ
：　５．４０　　Ｎ　７８．９８実施例１６メチル　５−ジイソプロポキシホスフィニル−２，６−
シメチルー４−（５−ニトロ−２−チェニル”）　−１
，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートｍｐ　
１９７〜１９８°Ｃ元素分析値　Ｃ＋ｓ　Ｈ２？　Ｎ　２０　？　Ｐ　Ｓと
して計算値（％’）　Ｃ：　４９．７８　Ｈ：　５．９
４　　Ｎ　：　６．１１実側値（％）　Ｃ：　４９．５
１　Ｈ：　６．１８　　Ｎ　：　６．０９実施例１７２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル　５−
ジイソプロポキシホスフィニル−２，６−シメチルー４
−（５−二トロー２−チェニル）　−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３−カルボキシレートｍｐ　１０２〜１０４℃ 元素分析値　Ｃ２８Ｈ３８Ｎ３０７ＰＳとして計算値（
％）　Ｃ：ｓｓ、ｔｅ　Ｈ：６．６１　　Ｎ　：６．８
９実測値（％）　Ｃ：　５５．３８　Ｈ：　６．６２　
　Ｎ　：　６．９４実施例１８メチル　４−（４−ベンゾフラザニル）−５−ジアリル
オキシホスフィニル−２，６−シメチルー１．４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシレートｍｐ　１６０〜１６１℃ 元素分析値　Ｃ２１Ｈ２４Ｎ３　ｏｓ　Ｐとして計算値
（％）　　Ｃ：　５６．６３　Ｈ：　５．４３　　Ｎ　
７９．４３実測値（％）　Ｃ：　５６．７０　Ｈ：　５
．４２　　Ｎ　：　９．５４実施例１９２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル　４−
（４−ベンゾフラザニル）−５−ジアリルオキシホスフ
ィニル−２，６−シメチルー１，４−ジヒドロピリジン
−３−カルボキシレートｍｐ　１０３〜１０４　　℃ 元素分析値　Ｃ３０Ｈ３５Ｎ　４０６　Ｐとして計算値
（％’）　Ｃ：６２．２８　Ｈ：６．１０　　Ｎ　：９
．６８実測値（％）　Ｃ：　６２．２２　Ｈ：　６．１
６　　Ｎ　：　９．７２実施例２０メチル　４−（４−ベンゾフラザニル）−２，６−シメ
チルー５−（２−オキソ、−１、３、２−ジオキサホス
ホリナン−２−イル）　−１，４−ジヒドロピリジン−
３−カルボキシレート　　＠ｐ　２４８〜２５０℃元素
分析値　Ｃｌ８Ｈ２ＯＮ３０Ｓ　Ｐとして計算値（％）
Ｃ：　５３．３４　Ｈ二４．９７　　Ｎ　：　１０．３
７実測値（％）　　Ｃ：　５３．４７　Ｈ：　５．０１
　　Ｎ　：　１０．２２実施例２１メチル　５−ジアリルオキシホスフィニル−２，６−シ
メチルー４−（２−メチルチオ−３−ピリジル’）　−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートｍｐ
　１１７〜ｌｌＢ℃ 元素分析値　Ｃ２ｕ（２ｙＮ２０５　ＰＳとして計算値
（％）　Ｃ：　５５．９９　Ｈ：　６．０４　　Ｎ　７
６．２２実測値（％）　　Ｃ：　５６．０１　Ｈ：　６
．２６　　Ｎ　７６．１２実施例２２２−　（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル　５
−ジアリルオキシホスフィニル−２，６−シメチルー４
−（２−メチルチオ−３−ピリジル）　−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシレートｌ１ｌ）　１０４．５〜１０５．５℃ 元素分析値　Ｃ５ｏＨ３ｅＮｓ　０５　ＰＳとして計算
値（％）　Ｃ：６１．７３　Ｈ：６．５６　　Ｎ　：１
．２０実測値（％）Ｃ：　６２．００　Ｈ：　６．８９
　　Ｎ　：　６．８４実施例２３メチル　２．６−シメチルー４−（２−メチルチオ−３
−ピリジル）−５−（２−オキ゛へ１．３．２−ジオキ
サホスホリナン−２−イル）　−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３−カルホキシレー１−　　　ｍｐ１０６〜１０
７℃（分解）　　゛元素分析値　Ｃｌ８　Ｈ２３Ｎ２０
Ｓ　Ｐ　Ｓ　・％）Ｉ２０として

Claims

【特許請求の範囲】次の一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕で表わされる１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン
酸とそのエステル誘導体、及び塩類。ここにＲ＾１〜Ｒ＾５は、それぞれ以下の（１）〜（５
）に記載の置換基を表わす。（１）Ｒ＾１は、低級アルキルを表わす。（２）Ｒ＾２は、以下の［１］〜［２］に記載の置換基
で構成される群から選択されるひとつの置換基を表わす
。［１］水素。［２］分枝しているか若しくは分枝しておらず、鎖状で
あるか環状であるか若しくは鎖状と環状とが結合した状
態であり、そして０〜４個の不飽和結合を有している炭
素数１〜９の炭化水素であって、以下の（ａ）〜（ｆ）
に掲げる置換基のいずれか１つ又は２つ以上で置換され
ているか又は無置換のもの。（ａ）アルコキシ基、（ｂ）アリールオキシ基、（ｃ）
アラルキルオキシ基、（ｄ）アミノ基、（ｅ）アルキル
置換アミノ基、（ｆ）アルキルチオ基［３］ ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここに、Ｒ＾６は低級アルキル基を表わし、ｍは０〜
２の整数、ｎは２〜４の整数を表わす。〕（３）Ｒ＾３
は、一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕〔式中、Ｒ＾７は、水素、ハロゲン、ニトロ基、アルコ
キシ基、又はアルキルチオ基を表わし、▲数式、化学式
、表等があります▼は、フラン、チオフェン、ピリジン
、及びベンゾフラザンを含む複素環を表わす。〕を表わ
す。（４）Ｒ＾４は、一般式〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕〔式中、Ｒ＾８、Ｒ＾９は、同一又は異なって、水素、
アルキル基、若しくはアルケニル基を表わすか、又はＲ
＾８とＲ＾９が結合して６員環の一部を形成する。Ｒ＾
８とＲ＾９が結合して６員環の一部を形成する場合には
、その環は無置換であるか又は低級アルキルで置換され
ている。〕を表わす。（５）Ｒ＾５は、低級アルキルを表わす。