JPS6169782A - Ｎｍｒ解析に用いる金属有機リン化合物類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

こ発明の分野および背景コ Ｎ　ＩＶＩ　ｎスペクトルにおいて細部の欠落はＮ　Ｍ
　Ｒ解析のｆｌｌ用１ｄｌｉ　ｌａを減らす。吐乳動物
ホストの非浸シー１的臨床診断時のＮ　Ｍ　Ｉｔイメ−
ノングを向上するため、コントラスト増弾剤か使用され
て来た。こ０発明は、鹿磁性、反磁Ｖ１または強ｖ性令
民イオンを有機リン化合物でキレート化しｌニ一群のＮ
＼・■１ｚイメージノグ用組成物、およびそのＮＭＲノ
グナルに影響を与えろｍを使用するＮ　Ｍ　Ｒイメージ
ノブ法に関する。 米国特許第３．８１８．０６１号に、ヘレーノヤ−らは
β−ジノケトン類希土類金属イオンキレートを透明なＮ
ＭＲノフト試薬として使用することを記載している。こ
の特許では、これらのキレート類が右上類金属イオンを
易溶化するだけてなく、β−ノヶトン・リカントかプロ
トノＮ〜ＩＲ鯉［に７、ｔ　して実質的に、または完全
に透明てめるという理由で台用なＮ　Ｍ　Ｉ７ノフｌ−
試稟てｊうろと記、減している。 ヨーロッパ特許出願公開第００７１５６４号にカリエス
らは、Ｎ〜ＩＲ診断時の緩和時間に影響を与える化合物
を記載している。特にカリエスらは、リンを十オ料とし
てキレート化したラックニド金属イオン類を記載してい
る。 米国特１．１第３．５３・１，１２５弓にタノールミコ
ラ−は、金属イオン封鎖剤として多くのヒスー十スフイ
ニルホスフィネート類を記載している。またＪ支特許で
は、これらのホスフィネートが希土類金属イオンとギレ
ートを作ることを記載している。 ご＆）ほか、ブトニック（米国特許第４．１　＋　６．
９９１］−）およびカールソン（米国特許第３．４７７
．９５３号）ら多くのリン酸キレート化合物をλ記載し
ている。 近年、ＮＭＲイメーノノグは、哺乳動物ホストの心臓、
脳、腎臓およびその池の臓器才）上び組織の非侵襲的臨
床診断におけるすぐれた手法として注目されて来ｆこ。 有用なイメージを入手するために：よ、組繊の種々用、
とりわけ正常組織をメ！常組織と対比した種々用を描出
するのに、多ビの場合、コントラスト増強が必要である
。 ホスト内でＮ　Ｍ　Ｒノブナルに影うを与えるｆこめ、
使用し得ろ種々の手法か先行技術によって公開さイｔて
いるか、ｔく〜ｆＲ解叶ま几はｒメーノングに先立ち常
磁性物質をホストに導入４〜ろのが最も一般的である。 これは、常磁性金属イオンの多価イオン、例えば鉄、７
ンガノ、クロ１２、銅、ニッケルおよびランタニド祭列
等の金属イオン類を使用４−ることにより一般に達成さ
れる。まにセイルリにより、ガドリニウムらＮＭＲコン
トラスト増強剤として記載されしエイ・ノエイ・エヌ・
アール（ＡＪ　　ＮＲ）４．　　Ｉ　　Ｏ，１１〜　Ｉ
　０４２頁、　＋　　９　８　３　＋＋−９月／１０月
号］ガドリニウムは＋０．８ホーア磁子て示されろ最高
の常磁性モーメントを何する希土類元素であるので、特
に有用であることが示された。常磁性金属イオンのうち
、これらのイオン類はＮＭＲイメーノングを増強するか
、ガドリニウムは毒性を誠らオためにキレート化イオン
として、用いるのか最らよいことが報告された［カール
ら、ザ、ランセット（Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ）、１９８
４年３月３日号、４８４〜４８６頁］。また、メトツカ
・ジアスら［セミナーズ、イン、ヌクレア、メツノン（
Ｓｅｍｉｎａｒｓ　ｉｎ　Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｍｅｄｉｃ
ｉｎｅ）、Ｘ１１１　α、４号（１０月）、１９８３年
、３６・１〜：う７６頁１は、核磁気共鳴を用いる医学
イメージノブに関し種々の常磁性コントラスト増強剤を
記載Ｌ’；ｒＬ”＊／Ｊ’、？　ノンｆ　ン）；’＞　
（Ｊ　ｌ’、５　Ｌ＋名Ｉｐｌ　＋ｆｌｐｌ：　’：　
（Ｔ　’ろ洞、ニッケｉしおよび鉄イ才〕の使用に警告
を発している。該著者らはいくつかの神経精神障害を起
こすマノガノの長期毒性効果（マンカッ中毒症）につい
て述へ、その後期症状かパーキンツノ病によく似ている
ことを記載している。この好者らはランタニドの毒性に
ついて乙記載し、この部類のシ属イオンの使用に際して
は、かなり慎重な配慮を払イっなければならないと述へ
ている。 行者らは、コントラスト増強金属イオンのイオン類かキ
レート化されろか、または体内から急速に＃）ｒ泄する
らのたけを選んて使用するならば、毒性：ｉ顕著に減少
することを明らかにして（１ろ。らしこれらのイオン類
か体内から己５まり′：！速にυト泄されろようだと、
Ｎ　Ｍ　＋１解析にわ１ｊるその白゛用性は杆しく減少
するか、まｆこはまったく消失する。 医学Ｉｌｌ　Ｎ　Ｘｌ　ｎイメージノブに用いろコント
ラスト増強剤は、その金ｌａｇイオンのイオン類および
そ・り錯体Ｄ・、異７：；組識に選択的に集まり（メン
トノカージアスら、１１ｆ１記参照）。まｆ二’ｆ’、
ｔ　ＦＪ性イオン頃か組織内で低乙度て水のプロトノの
援和仕ｊ史・ち増大する結果として効果かある。ノヨン
セイら「ツヤ−ナル、才ブ、ヌクレア、メツツノ（Ｊ、
ＮｕｃｌＭｅｄ、　）　　Ｉ　９７８年、１３巻、９３
３−９３６０；は、−れとは反対に放射性５４〜ｉｎか
正常心筋組織に蓄積し、硬塞心筋では濃度は逆に低下中
ろことを証明した。前述したように、こ１ｔらの金属イ
オンのイオン類の幾つかは障害なしに使用で、きない。 阜磁性、反磁性および強磁性イオン類に使用十ろキレー
ト化剤の多くは、哺乳動物ホストに投与した場合、例え
ばリンキレート化剤を使用すると、場合によっては生体
１１１織に豊富に（≠在するリン酸エステル加水分解酵
素によって加水分解を受けるというように代謝過［■て
分解されてし１つので、イオンを９ｊ警体のまま推持す
るのに完全に（Ｔ効とはいい稚い。 この発明は、こイｔら才５３Ｌび先行技ｄ、ｉについて
逸明しｆｌＪ問題を１決しよつと４−るらの−ζ二ｒ）
ｊｌ、また実際に解決、曵ろことかてごろ。 ［定１１月の、；己・１＆、］ この発明は、當磁性金属イオン、反磁性金属イ１ンよた
は強磁性金属イオンと宵機リン・キレート化すガノドの
錯体を使用してＮＭＲノグナルに影響を与える新規組成
物」５よび方法を提供するものであり、この場合、該錯
体は生体内に豊富に存在４゛ろリン酸エステル加水分解
酵素により容易に加水分解をうけず、また所望により、
そのような錯体をホストに投与し、ひき続きＮＭｒ（１
叶を行なう場合、錯体化またはキレート化していない金
属イオンのＮＭＲコントラスト化能を増強する新規組成
物および方法を提供するしのである。 またこの発明は、哺乳動物ホストに比較的無害でうり、
リン酸エステル加水分解酵素により容易に加水分解を受
けることなく、該ホストに対してＮ　Ｍ　ｎ解析を遂行
するに十分な時間哺乳動物ホスト内で比較的変化せずに
残留し得る強磁性金属イ才）、反磁性金属イオンおよび
強磁性金属イオンと（−Ｔ機すン・金属イオンキレ−ト
化すガノトからｔ辷−錯体のＮ　Ｍ　Ｒツクナルに影へ
・を与える８１λから成るＮ　ｌｖｆ　ｌ１叶用組成物
および解Ｆｒｔ）ζを提供Ａ−ろ、さらに該錯体は、哺
乳動物ホストの異常組織に選択的に集まってこれら異常
組織のＮ　Ｍ　ｎ解析を向」ニし、また同様に、哺乳動
物ホストの異−り（組表１を含んでいる正割組織に選択
的に集まって該組織のＮ　Ｍ　ｒ？解析を向」−干る。 この発明は、常磁性金属イオン、反磁性金属イオンおよ
び強磁性金属イオンの−１から選ばれた金属イオンと、
ホスホニル低級アルキルホスフィネートを含んでいろ有
機リン・金属イオンキレート化リガンドを合資している
錯体の、Ｎ　Ｍ　Ｒツクナルに影響を与える量をホスト
に投与してＮＭｎ解析を向上する方法に関する乙のであ
る。好ましＬ）ｃｆｅｌｌ）リン・金属イオンキレート
化リガントは、リン酸エステル加水分解酵素によって容
易に加水分解されないしのである。ついて宿主はＮ〜Ｉ
Ｒ解析を受ける。 より詳細には、この発明は （ａ）　７’を磁性、反磁性および強磁性魚属イオ／か
ら１戊ろ訃から選ばれる金属イオン、」５よび（ｈ）式 （式中１，２〜約１００、 。−Ｏ モ１）−Ｒ） Ｒ４ て・ぽされるＪ、（の負電荷数、 Ｎ１−塁磁性、反磁性また（１強磁性金属イオン、−−
Ｎ１の１皇子仙１、 ａ＝Ｉ、２上ｆ二は３ １え、−−０”’Ｊ二ｊ：！ｉ □ 一１ｔ−Ｐ−０− ○− ；ｐ　；Ｊ　ｒ、Ｊ　’Ｊ　？’ｌ’　ｌ”十スフィ不
−ト、Ｒ−分岐鎖または直鎖状アルキル、飽和または不
飽和でｈｉｔ　’ｉ’２　Ｌｍ　〕（、ノヲ乙包ｒｒシ
、３−約ｌ　Ｏｆｌ、’４ａ）炭素原子を有オろ環式炭
化水素、１〜約２個の複素環窒素、リン、ｒ＆黄または
酸素原子をＩ′：ｌ内に含ｆ＋する飽和または不飽和の
曵素環式炭化水素）で示される錯体を生成し得ろホスホ
ニルＨ１＋９ホスフィネートを含むｆＴ磯リン・金属イ
オンキレート化リガント の両者から成る錯体を用いろＮ〜Ｉ　Ｉｔ　ｌｌ’ｌ！
叶方法および組成物に関するしのてうろ。 ＼Ｍ　Ｉ（ツクナルに影響を与える錯体の…は、ＮＭＩ
Ｎノグナルのスピノー洛子、スビノースピノまたはスピ
ン−エコー緩和時間を変化し得ろ任への錯体（１１をい
う。ごυ）変化は、解旧試料から受けとるツクナルを増
強オろために、１１ｉｉ記の緩和時間を減少ま几：よポ
ス！・シ）錯体を投与し／’＝　６Ｊｌ域去ｆ−：よポ
ストその乙いに較−てこれらを増ス、５ｕろことにより
１ｒｔわれろ。乙っ１つの警手ρとして、Ｎ　ＳＩ　Ｉ
ｔノグナルに影２１１を（）える錯体の１１１は、ポス
ｌ−ＩＪト−Ｎ＼Ｉ　Ｉｔ　ノ′、／ナル’）　１’ｔ
　ｆｉｔ時間を変化・１ろ５１で、−）口と同時に、宿
１の錯体を投１ｊシへ部分とそうて・ヱい部分の間に　
屈鋭敏な鮮明瓜の線、叩らコン）・ラストが一層１°、
ノＩい線かｔ−Ｉられるように、緩和時間を十分に変化
させ得る電である。 錯体は常磁性金属イオン、反磁性金属イオンおよび強磁
性金属イオンからなる群から選ばれる金属イオンを含む
。 この発明の錯体に使用される好ましい金属イオンは常磁
性金属イオンである。その理由は、一般にこの型の金属
イオンが、錯体を摂取する哺乳類ホスト内でとりまいて
いる水分子に対し緩和を増強する効果をＫＬ、また一般
に、この発明の第１の目的であろ哺乳動物ホストにおけ
るコントラストを増強する結果を生しるからである。常
磁性金属イオンとは、定義上、不対電子を有ずろ金属イ
オンのことである。 強磁性金属イオンし同様に使用でき、その内フ磁気モー
メノトが自然に共通の方向へと揃えられろ危属イオンを
包含している。 まｆ二、不χを電子を持たない金属イオンである反ｅ、
ヤ１金属イオンら使用でごろ。ごｉｔ　＋′、　＆）金
属（オノは磁力線に対して＋＋’ｉ：　ｒ（＋に位置し
て１戸）、例えはアルカリ土類金属イ１ノ類（）ｃ累周
期律表り第１１Ａ族）およびアルカリ金属イオン類（元
素周期律表第１Ａ族）を包含している。好ましいアルカ
リ土類金属イオンはマグネシウム、カルノウム、ストロ
ンチウムおよびバリウムを含み、好ましいアルカリ金属
イオン類はリヂウＪ３、ナトリウムおよびカリウムを含
む。 好ましい金属イオン類は元素周期律表のランクニド（ラ
ノタノイト）族の金属イオンを含み、まｆニ原子番号５
７〜７０のず−ζてを含む金属イオン、原子番号２１〜
２９のすべておよび４２〜４４のすべてを含む金属イオ
ンを含み、特に銅、ニッケル、コバルト、マンガノ、鉄
およびクロムである。 この発明の特に好工しい錯体は水溶性陰イオン配位錯体
でＣうり、特にランタニド金属イオンの水溶性陰イオン
配位錯体である。 Ｓ１！体を投与し得るホストは生命のｄ５ろらし）でら
、な１・乙のてしよい。この発明の目的の主要は目的９
）１つは錯体を生体１：ストに使用し、ＮＭＲ解析、特
にＮＭＩｔイメーノノグ手法を行なうことにあるが、生
物ホストの生きている組織で乙、生きていない組織てら
錯体を投与ずろことができる。 白゛殿すン・金属キレート化リガントはＮｅｔ性、反磁
性よ５よび強磁性金属イオンと結合して、式（式中、ｎ
＝２〜約１００で、好！１−りは２〜約１０、 ｎ＝　〇 ｒＨｐ−＋え〕 ＋？。 て示されろ基の負電尚数、 〜Ｉ　　−：（磁性、反磁性または強磁性金属イオン、
〜−：Ｖｌ　Ｏ）　！！−、ｌ　「・価、１？、＝Ｏ−
または １也　、　　−０−まノこは ：ｌ −１１−Ｐ−０− からなるを機ホスフィネート、であり、好ましくは０−
１ ａ＝−１，２またはごう、 Ｒ−分岐鎖または直鎖状アルキル、特に低板アルキル、
好ましくは１〜約３個の炭素原子をｆＴする低板アルキ
ル、 飽和すｆこ：ま不飽和て縮合環のムシ）をら呂かし、“
３〜約１０側の炭素原子、特に３〜約６個のり！、＋；
原１′全１′′４ろ環式夫化水、＋；、 １〜約２ｆｌ刈の複素−窒素、リン、硫黄まｆ二は酸ｌ
：を１−内に含（１（°ろ飽和または不飽和のｌｕ　、
！ｔ：環式炭化水、＋；） て示されるｌ）体を生成・１−るホスホニル白°賎ホス
フィネートを１′）む。 好ましい１１１体は、式 （式中、１えは１−記と同０義であり、特にＲはメチル
てあり、ａ、ｎ、　口１および■は上記と同０義てうり
、Ｎ４はラノタニト金属イオン類、原子番号２１〜２９
のずへてを含乙・金属のイＡノ、原子番鱈、１２〜・１
９のすべてを含む金属のイオン、鉄、コノ＼ルト、ニッ
ケル、マンガン、クロムおよび銅から成る部類のな〃＼
から選ばれる） で示されろ。 特に好ましい錯体は、式。 ；１　　　　　　　　　１１　　　　　　　　　　リ：
Ｇｄ（ＯＰ　　ＣＬＬ　　Ｐ　　ＣＩＬ　　Ｐ　　Ｏ）
ａ］　　（５ａ−５）−１：）　−０−０− （式中、ａ＝１．２または３） −こ・Ｉ、さ９１ろ化合物である。 （１機リン・金属イオンキレート化リガントは、ビスー
ノヒト「Ｊキノ７１：スホニル低板アルキル７１ニスフ
ィン酸またはトリスーツヒドロキノホスホニル低級アル
キルポスフィノオキノトのい４れかのリン化合物から誘
尋されろホスホニル低級アルキルホスフィネートを含む
。好ましい聾（１は、（１罹リン・金属イオンキレート
化リカノドかり］酸エステル加水分解酵素によって容易
に加水分解されないことである。低級アルキル部分は直
鎖まｆ二は分枝鎖状のアルキル堰を包含し、好ましくは
直鎖状アルキル 分：よ約１〜約；３例の炭素原子を白゛オる。特に好ま
しい低級アルキル部分は炭素ｆＳ−を子１個を合するら
のである。ごの点に関して特に好適なリン化合物は、ヒ
スーンヒドロキノホスポニルメチルホスフィノ酸および
トリスーノヒドロキノポスホニルメチル士スフイノオキ
ノドでめる。 ヒスーノヒトロキノポスホニルメグ・ルホスフィノ酸お
よびトリスーツヒドロキノホスホニルメチル１；スフイ
ノオキノドの合成および特性：１、マイエール［コロク
、アノトラナノヨノ−、デユー、’Ｉー：／　トル、ナ
ノ、ナル、ルノＪルノコ、ノアノティーノ（！’（Ｃｏ
ｌｌｏｑ．ｌｎｔ．Ｃｅｎｔ．Ｎａｐ．ｆｌｅｃｈＳｃ
ｉ．　　）、＋ＬＪ７ｏｑ゛、＋ｓＨ、−１７−５２ｆ
ｆ）に５己・敗さ４ｔているのて、こ二に引用して記・
ｋの−１１りと才ろ。上ｆーリン化合物は、クノールミ
ュ−ラ記載り）ノブ法（末国特１，′ト第３　５：（・
１．１２５弓〕にしたｉｔ＼−て生成Ｊ−ろことかて．
さるのて、ここに引ＩＩ十ろ。二〇）合１＋Ｉ９は、ヒ
ス（こトａキノメ羊Ｉし）中スナノ酸をヂオールタ［Ｊ
リドにより、ヒス（ケ〔Ｊロメチル）十スホノ酸クロリ
ドに走換オろ二とによ−１て行ｔエベつれろ，こり）ヒ
ス（り〔Ｊロメチル）ホス−１：／酸′ｌＣＪ　ＩＩト
・′！：ｓ′＋’　Ｉτアルフ　ル１ノー（１１に化水
、シ旨１♂ヒト〔１キノル化，′〒物と反応さ已て、中
間体り

【！ロメ壬ルゴ．ステルをりソ逍する。−）いて
シロ〔７メチルエステルを；カエリス−アーブソフ（　
ＮｌｉｃｈａＬ！ｌ　ｉｓ−・＼篩しＳＯν）反応によ
ってトリーヒドロカルヒルホスフィ）・と反に；さＵる
。二．）反応からｉすらｉ−ｔ　）’Ｌ　Ｊ−メチルを
塩酸のよつな強酸と加部してＩＪ１１水り＞解し、こ・
）発明て使用・（−ろナス−１ｆ）酸系リン含１′ｌ化
，等物と−（ろ。 ７１；スフィン酸系リン化合物かｉｌｌら４１１−ら、
アルカリ土類金属イオンまたはアルカリ金属イオン４括
のような好適な４括て中和４′るごとかて．Σろ。 このホスフィン酸の塩化合物はそのままＮＭＲスペクト
ルに影響を与えろこの発明の反釘性化合物として（！ｊ
！ｌｌｌセろことらてき、よたはホスフィン酸塩を段分
解反応によって金属イオン塩（即ら、ｊル゛磁性まノニ
は伯！磁性金属イ才］）と反に；さ１」、そシ１にＬ−
でホスフィノ酸化合物［ま金属イＡ）・ぞイノと錯体を
Ｉ壇戊十ろことらでさろ。 −ノぎ（こ１１督体を７１；スト１こｌｌＪ　！−，，
　Ｌ、この１つ（こ処１ｔ！シｒ：　ｙｌ、Ｚ　Ｉ・’
ｉＮ＼ｌＩＬ１１’ｉＩｌｒｌ＝１〕□＋Ｉろ７　二ご
ノ解析（上人〜ＩＲ現家を１Ｔ３’ｌ”に説明４ること
に１、って７ｔ↓乙よく理解さ，１１ろ１ 核磁気）い■５現象はゼロてない（λスピンをｒｊ才ろ
原子＋ｒに起こる、そＣ）スピンによ〜てそれそ７ｔ．
）Ｉ亥は磁気モーメントを乙ら、したかって、そのよ］
な核て構成Ｊ１−た試料を均一な静磁場ＩＬに置くと、
ｌ′ｉｉ５気モ−メ／トの人多ｆ′ｌか磁場に配向し、
磁場の方向に；ｊ−味，）ｌ−１視的な磁化＼１１縦（
方向，））に化と乙い−）１を士しろ、Ｅ場ｒ１ｏの影
−下に、磁化＼１は、適用した磁場の強さと核の特性に
よって決まる周波１にで磁場の軸の周りを回転゛４゛ろ
（歳差運動）。ラーモア周波数とら叶ばイ１ろα１度を
ら一几歳差運動周波敗Ｗは１、ラーモア式 ％式％ で与えられる。ここにおいて、Ｙはｇ　Ｎ　ＭＲ同（ヶ
元素で一定している磁気回転比てあり、Ｂｏは核スピン
に働く磁場である。したかって共鳴周波数か、試料の置
かれている磁場の強瓜によ−で定よることは自明である
。 通常、磁化Ｍは磁場Ｂ。の方向に沿って配向しているか
、ラーモア周波数で振動している磁場をかけることによ
って、これを振動さＵることかてさる。代表的には、ラ
ノオ周波敢発振装置と連結しｒこコイルから放射される
ラジオ波（ＲＦ）パルスを用い、静磁場の方向と直角な
平面に１１．て示される磁場をかけろ。磁場Ｂｌの効果
は、Ｂ、磁場０方向の周りに磁化Ｍを回転することであ
る。このこと：よ、ＩｌＦパルスの適用によって生しる
磁化Ｍの運動を、ノ（鳴周波ＬＱと」〜７１的に等しい
周０！ｉ１３’（で、磁化〜１の歳、ｒ一連動と同し方
向（即ら、回転ｊ・また標系）で回転しているカーｉ“
ツノアノ１東標系て４嗟すれば最らよく視覚化できろ。 この場合、７．４＋ｌ＋の１一方向はｔ：￥ｑ的にＢ。 に沿っｌ二方向に選ばれ、この場合、回転座標系のＺは
固定した座標系のＺと区別するためＺ゛で表わす。同（
，９にＸ軸わよびＹ軸（」Ｘ゛　およびＹｏて表わず。 このことを頭におくと、■ｚＦの効果は、例えば正のＺ
°軸に沿った方向からＸ°輔わよびＹ°軸て定まる横断
面に向かって磁化Ｍを回転することである。横断面へ磁
化Ｍを回転Ｊｔ！゛ろ（即し、Ｂｏ野の方向から９０°
　）に足る大きさ、または持続を有するＲ１”パルスを
便宜」二９０°ＲＦパルスという。同（飼こ、ＲＦパル
スの大きさおよび／よたは接続を適宜選択することによ
って、磁化を正のＺ゛軸から負のＺ′軸の方向へ変えろ
ことかできろ。このようなＲＦパルスを１８０°ＲＦパ
ルス、まｆこは明白な理由から反転パルスと呼ぶ。最初
の磁化ＭかいずれＣ）方向であってら、９０°よｆこは
１８０″’ｒ（Ｆ２）・εイ１−どれ対応ｉ１゛ろ度数
／４　＋　１’　［４１化Ｍを回転セろことにｙｌ：　
ｌ　ｌ　’４’へきて」）ろ。主た、磁化ト、１が横断
面（［３，ｌ野にχｔしてｍ直）に正味の横断成分を（
４４−る場合にだけ、ＮＭｎＭｎノブナル察し得ろこと
らメ土ｇ−４゛へＪてあ・；。Ｂｏ磁場の方向に磁化〜
【の最用の配向を恵定すると、すべての磁化Ｍは溝断面
にあるので、９０°Ｉｔ　Ｆパルスは最大の正味１苗断
磁化を溝断面に生しろ。一方、１８０°ｒｔＦペルスは
溝断ピ化をまったく生しない。＋８０’ＲＦペルスはＮ
λＩＩｚスビノースピーノグナルを生しろ場合にしばし
ば用いられるっ ＲＦパルスは選択的、または非選択的とすることかて３
ろつ選択的パルスの場合は、該パルスか特定の周波数Ｍ
て核スピンを励起し、ラーモアの式で予測される歳差運
動周波数を１ｆずろ試料の１ｌｌｉ増幅域に一致し得る
ようパルス周波数を調節するの力＜゛光通である。ＮＭ
Ｒイメーノング１こ才５いては、選択的パルスは局在す
る磁場勾配が存在する場合に適［１１才ろ（後記）。非
選択的パルスは、ＲＦパルス発信コイル、゛）磁場の範
囲にＵ住している４−へての捺スピノ全般に影〒〒を′
すん、１・・′Ｊ（１・）ろ磁場勾配かｆｊ・白しない
場合に適用中ろのか１ｌｌｉ、ｉ出てＣ）ろ。 ｆｉｌ・゛励起を停止４′ると、励起さ、Ｉｔでいｌ−
１ムスビノによ、って生した磁化Ｍは、［３，磁場の影
響下に平衡状態へ戻る。それにとらなって、磁束かＲＦ
検出コイルのコノダクターと交差し、それによってＮ　
Ｍ　Ｒノブナルと呼ばれる電圧を生しる。この毛衝復帰
にｋっで、縦磁化よｊ、Ｌび！１Ｍ鍵化磁石らｆｉう２
−）の指敢関敬的時間定敏かｉすらノする。この時間定
数は、協動を起こすＲＦパルスの適用にと乙なうこれら
磁化成分の平衝ｉＭ帰速度の特性を表わしている。第１
の時間定数はスピノー洛子ｍ　Ｔ１１時間（Ｔ、）とし
て示され、縦磁化かそり）平ｔｆ偵へ９Ｌろ定数てある
。スピノースビノ援和時間（’ｒ＋）は満磁化がその平
衡値へ戻り、完全に均一な磁場Ｂ。となる定数である。 不均一性をＫ　４−　’＋　ｌａ場においては、鵠磁化
の時間定数はＴｌ＊（Ｔ、＊；ま′Ｉ゛より小）で示さ
れる定数により支配されろ。 プロトノに対セろスビノー格子よコよびスピノースピノ
シ和１１１１間の（直は、相識の型によ−・−〔入ごく
変化する。生物学的組織にお（１ろＴ、およびＴ、の値
（ｊ、それぞれ３０ζり秒〜３０秒および５ミリ秒〜；
３秒の範囲に３）る。 磁場勾配をトリ用して空間情報をＮ　Ｍ　ｒｌｌノブナ
ル暗号化４°ろには（例えば、イメージを害＋ｌｌ？築
するのに［１１用）、ｔヱお考トｔす−くきことかある
。代表的には、３１１．＋４の勾配か必・要−ごｌｊ’
ｌろ、。 ｃ　ｘ（ｔ）−δＢＧ／δＸ Ｇ　ｙ（ｔ）−δＢＯ／δＹおよび Ｇｚ（Ｌ）＝δＢ、／δＺ０ ＧｘＳＧｙおよびＧｚ勾配はイメージング切片全体にわ
たって一定であるか、その大きさは典型的に時間に依γ
ｔしている。勾配にとらなう磁場は、それぞれｂｘ、ｂ
ｙおよびｂｚて表わされ、この場合、これらは ｂｘ　＝ＧＸ（Ｌ）Ｘ ｂｙ　＝ＧｙＱ）ｙ ｂｚ　＝Ｇｚ（［）ｚ 、）　、ｒ、−１の範囲にある。 一般に、Ｔ１媛緩和間は漸次飽和法まＬは反転回復によ
って測定され、Ｔ、緩和時間は多重スピン−エコー法に
よって標墾的に測定される。当技術分野の専問家によく
知られているこれらのト法は、以下の２次元フーリエ変
換（２ＤＦＴ）ＮＭＲイメーノノグＬ法（通屑、スビノ
ーワーブとい一’Ｉ）のなかて説明４゛ろ。 漸次飽和法では、水平軸に沿って１〜４．５〜８．９〜
１２および１３〜１６て示すことができる４組のスビノ
ーワーブに分けられるパルス系列を使用することかでき
る。完全なパルス系列（スキャン）は標準的には３つの
振幅（１２８，２５６または５１２）から成り、これら
は各々’７４７；っＬ振幅の層暗号化パルス勾配Ｇｙを
使用している以外は相互に実質的に同じである（平均値
を求めないと仮定ずろ）。 間隔１〜４から成る１例を挙げて、詳細に説明する。間
隔ｌにおいて、選択的（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ）　９０゜
ＲＦ励起パルスを正のＧｚ勾配パルスの存在に適用し、
ラーモアの式でＰ測されろ歳差運動周波数を有する試料
対象の特定領域に一致するよう（タスピノ・ぢ（？先的
に−り起する。間隔２て：よ負のＧｌパルスを必用して
、間隔１て励起された酸スピンの１ケ用を合わせる（ｒ
ｅｐｈａｓｅ）。ｆｆｌ早的には、間隔２・う勾配パル
ス波形の時間間隔が、間隔１の勾配パルスの時間間隔の
マイナス１／２に等しくなるよつにＧｚパルスを選択す
る。間隔２においてＧＸおよびＧＹ勾配パルスら、Ｇｚ
勾配パルスと同時に適用する。＋ｉｉｊ　＋、：　−、
；　Ｂしたように、ｃｙ勾配パルスジ）働さ；よ…情報
を励起した（タスピ／に暗号化することにめる５Ｂｘ勾
配パルスの目的は、−ｒしめ特定した’Ｊ＋ｋによって
励起（クスピノの（１″！、［１を１゛ら仕て（ｄｅｐ
ｈａｓｃ）、間隔４にＪ′ｊけろＮ　Ｍ　ｆｔスビノー
エコ−ノブナルの発’ｔを遅延さ口゛ることにめる。ス
ピン−エコーは、間隔３において１８０“Ｍｕ；ペルス
を適用ｔろことによって生じろ。スビノーエコーは間隔
４において直線Ｇに読み出し勾配の（≠（＋：てサンプ
リングする。層暗電化および読み出し勾配によってＮ　
ＭＩｔシグナルに暗号化されたＮＭＲ情報は、２次元フ
ーリエ変換法を用いる既知の方法によって１１［生され
ろ。 Ｇｙ勾配かその振幅の限界（１２８，２５６方）に達す
るよで、」−記の励起／サンプリング処理を各パルス系
列毎にくり返す。反復時間ＴＲは、ｌパルス系列の観察
開始と、次に続くパスル系列（本質的に同一）の開始の
間の時間である。連続する段階における９０’ＲＦパル
ス適用の毛均値間の′ｒＲを測定する。＋＝Ｓ的には、
１つのスキャノを行ｒｉつ期間中Ｔ　Ｒは変化しないっ
篤し、１つ；）スキャノと、他のスキャンの間ではＴＲ
は変化し得る。らし、ある試料の′ｌ゛１定敗の約５倍
に等しいか、まｒ二はそ１ｔよりら大きくＴＲ８選、）
、場合は、ケへての横磁化：ｊ′ｙ衡に戻って終り、そ
の上−】なスキャンから１１られろイメーノノグ象は、
Ｔ、にほとんどよｌ−はよっｌ二＜影響されなくなる。 ′ｒＲのＴ、Ｌ）５倍を超えない範囲の短縮では、イメ
ージングにおけろＴ１の影響は増大する。 試料対象の領域が１８０６より小さいＲＦ励起をらけた
場合に生ヒろ見掛けのＮ　ＮＩ　Ｒノブナルの効果を減
少するため、例えば直りに歳差運動をし、ついてＩ８０
°ＲＦパルスかこれに続く（間隔３７１１・・−５・ζ
−１−ノリ゛Ｊ　ｌｉｄ場勾配パルスを、′ηむよ・Ｉ
にＩ・ルス系列を−゛≦＆＋ｉ　Ｊ゛’＋ことかてきる
。ご（１＋：）０勾配２；ルス（＋ｉｉｉタラッノト　
」）及びタラツノヤ−と名付ける）を、試料か最ら多く
配置されている方向に適用する。ルーノイド磁石を使用
する全身系の場合は、Ｇｚ勾配をパルスする。パルス系
列を修飾できるらう１つの方法は、サンプリング・バン
ド幅の所要条件を減らすために選択的１８０°ｌｔＦパ
ルスを用い、それによって折り返しのような操作上の誤
差を減少することである。 そのような選択的１８０°ＲＦパルスはＧｙＭｉ場勾配
パルスの存在ずろ場合に適用される。 標卆的なパルス系列において、間隔の始めから終りまで
のＧ、勾配の時間は約４ミリ秒であり、一方、９０°Ｒ
Ｆパルス時間（典型的に、Ｓ　ｉｎＸ／Ｘ−数により調
節される）は約３２ミリ秒である。同様に、間隔２とＧ
Ｘ、ＧｙおよびＧｚの勾配は約４ミリ秒間適用される。 間隔４の読み出しＧＫ勾配は約８ミリ秒間となるように
選ばれる。 らし歳差運動と１８０°ＲＦパルスを行なう磁場勾配パ
ルスを使用・）ろなら、それＬフはそ１１そＩ−２〜・
１ミリ抄てｄうる。１８０°Ｉ口・′パルスミＪ・９０
“ｎ　Ｆパルスの振幅の約２１；’τ、・、るよ・１に
選１４、と、−３れ６３２ミリ秒の長さである。したか
って、代表的なＴＲ時間は、示された種々の時間に神々
の力の供与および増幅器回復時間を加算した合計より短
いことはあり得ないと言える。これはＴＲか標準的に約
３０〜３３ミリ抄であることを０味している。 ＮＭＲイメージノグ象にＴ１依存性を導入する反転回復
法は９０６１Ｆ　　起パルスの前に１８０’ＩｔＦパル
スを使用４°る。即ら、間隔！に！８０’Ｒ１”パルス
を適用したあとに、間隔２て９０゜ＲＦ／（ルスが続く
。＋８０’と９０°のパルス間の平均適用時間を反転時
間（ＴＩ）という。反転時間はいずれのスキャンの場合
でら一定の値が用いられるが、圭だ種々の反転時間を選
ぶことができろ。知られているよう１ε、１８０°ＲＦ
パルスの効果は縦磁化を反転することである。縦磁化か
回復する程度は、９０°パルスによって検出される。 ！０１　ｉ７ｉて２ろ、ｋつに、回復の程度は試ネ十対
象の反転１１冒１１１と１゛１足敗に依存している。し
ｒ−かって、′Ｉ゛ｌを変化４−ることによって程度の
異なる’ｒ、ＩＵｊ性をＮ＼１１エノグナルと、さらに
そのイメージノブ象（−導入てさろことは明し）かてど
うる。前述の五つに、磁場勾配パルスをＴ　Ｉ期間に適
用して（例えば、４ミリ秒の長さのＧｚ勾配パルス）、
１８０’　ＲＦパルスの後に起こる見かけのＮＩＭＲノ
グナルを減少ずろことができる。 反転回復パルス系列において、スピノ〜エコーングナル
の発生する時間（ＴＥ）を最小に減らし、ｌ〜２秒台の
ＴＲを選択する。間隔ｌの１８０゜Ｉ七１２パルスの長
さく　Ｓ　ｉｎ　Ｘ　／　Ｘ　１ｊＡＩて凋節才ろ８深
はない）は０２５０〜０．７００ミリ秒の間である。 Ｔ、イメージ情報を知るために多重スビノーエコー系列
を使用することができる。このパルス系列は、間隔５お
よび７の１８０°ＲＦパルスの適用によって間隔６およ
び８に多玉スビノーエコーが生しることを除けば、前記
のパルス系列と実質的に同じである。スピノーエコーノ
ゲ＋ル：１、′ｒＥ１．ＴＥ２わよびｌ’　Ｅ　３　テ
表わＪ　Ｊ’Ｌろエコ一時間に８二ろ。前記と同様に、
連続しているスピン−上コーノグナルは、同時に適用し
た読み出しく；＼勾配パルスの（ｆ、（シてサンプリン
グされろ。１′ｖ。 減衰ａによって示されるように、スピノーエコー振幅は
７２時間定数とと乙に減衰・ｒる。１８０°１えＦハＪ
レス孜の１冑減１こよって、スピノーエコーノグナルの
“Ｌ成乙増減できろごとか認めらシ１ろのはいう紅でし
ない６（＋用なスピノーエコーノグナル教の最大値は、
試１Ｆχ・ｒ象のＴｔｇ和時開時間−て制限されろっ ＋ｉｉｉ記のパルス系列は、７正＋１’＋’な号１′１
および１゛。 緩和定数としで参照しｉ′５ろらのをｆ丁セろ生物組１
．１のような試ｔ１対象のイメージングに使用される。 コレらのパルス系列、特に時間的パラメーターは、イメ
ージノブする試料対象が正常なＴ１値およびＴ、値を短
縮しようとオろ特殊な系の影−下にｔ５る場合は、これ
を修飾しなければならない。即し、例えばスピノーエコ
ーからイメージングするペルスＪ、　７，１　、ｑ、　
；５える場ｈ１好ＪＭ　ｒ、、＋：　ノブナル強度を＋
Ｊ３１＋ｌｌ−１，ノーめには、」、コ−１１’＋１ｉ
ｉＩ　Ｔ＋−、かＩ′、よＣ）小さく・勺゛・きてＪ）
ろ。緩和時間の短い錯体をイメージ／り・（勺ノーめに
（ま、ｉ’、Ｊ’；よび′ｐ、、〕・減少（ろのてと１
に２１心して’Ｉ’　Ｅを短！ｌｉｉ　Ｊ’ることか套
装で２５ろ、１」、）　”’ｆ　ｌｉ’ｌｌυ）最小１
＋’ｉは、ｉ、Ｊ配ペルス、１８（］”ＩＮ”パルス、
＋’＋１タラノノヤーおよびクラブツヤ−パルス、わよ
び読み出しノブナル勾配処要ｍによって決定されるパル
ス系列の累積時間処要ｍにより確立されろ。これらの最
小エフ一時間の合計は、通常のパルス系列において、０
．５７磁石系で１６ミリ抄、また１、５Ｔ磁石系で３３
ミリ秒でｚ５る。 エコ一時間を圧縮して緩和を短縮した特徴を何する微粒
子ノステムイメーノングに近づくべく、幾つかの努力を
行なうことかできる。同じＢ。主磁場強度、例えば１．
５Ｔて通常の物体イメージノブに使用し得る操作を考慮
する。また、生物組織について、錯体のＴＥを１／３〜
ｌ／Ｉ　Ｏの範囲、例えば３３〜ＩＩミリ秒とすること
、およびパルス系列を均等に圧１６（−ろことを７１Ｊ
ｊ　Ａ−る。 そっ４−ると、勾配パルスおよび１ｌｌ＝’パルスは１
／′３〜１／薯Ｏの時間に同し工不ルキーを与えム′け
ればなｈ４゛、したかって、約３３　、：り秒てビ）ろ
辿ｙ；＋＋ノ′ｒ　ｒ＞処要時間ノ３〜ｌ　０１＋’７
（Ｑ　）：　　夕・ハル７゜振幅か必要で／）る。 別法として、時間を圧縮しｆこパルス系ソリにおいてｆ
ｌＦパルスおよび勾配パルスの力の振幅を、生物組織イ
メージノブに使用したのと同しピーク値（例えば、ＴＥ
＝３３　ミリ秒）のまま残して、主磁場Ｂ。を３〜１０
倍率減少して０．１５〜０５′ｒの値の短エコ一時間イ
メーノノグとすることかできる。この方法は、パルス力
増幅器の負担か比較的少ないので、比較的費用がかから
ない。然し、その代わりＢ。＠場の切り替えを導入する
ため遅延か起こる。 緩和の長い特徴を宵する物質のイメージングには、通常
のＴＥ最小値（３３ミリ秒）の３〜１０のＴＥ値を考慮
する。１．５Ｔの磁場強度で操作する場合、３〜ＩＯの
倍率まてＲＥパルスおよび勾配・・ルスＷ）幅を減少し
、・ぐルス系：ｉｌｌ庖均５・に引、−１中ばｌことが
杯゛隻て巳５る。 二・）ｆＱ　１ｌｌｌい）　ｊｉ！体を使用中ろ場、）
、錯体を哺乳動物ホス；・にｌｌ：射し、錯体か病巣に
集まる々Ｔ適な時間よて１ソ１う、−ノいてホストを２
回イメーノノグ４−ろことにＬ−で病巣の存在と部位を
つきとめろことかできる。まず通常のパルス系列を用い
て対照イメージを確立し、次に、使用Ｌｒ二藺々の錯体
系の短い、まｆ二は長い緩和時間特性に丁変適合ｔろ特
別のパルス系列（短い、上１−は長い）を使用する。 ３価の常磁性イオンカドリニウムとヒスーノヒトロキノ
ホスホニルメヂル士スフィン酸（ＢＤＰ）から成り、式 ％式％ を打ｔろ水溶性陰イオン配位ｊｌ）体を、前記の方法で
作成゛４ろ。 Ｅ記の化合物（ＧｄＢＤＰ）はＮ　ｌｖｌ　Ｒイメージ
ノブのコントラスト増強剤として使用されろ。金属キレ
　１・化削、ヒス　ノヒト（）；１−ノホスー１．二Ｉ
Ｌ・メヂルホスフィノ酸は、生体組織内に豊富に（７／
ｌ：　している通、・：５５）リン酸上ステル加水勺解
耐毒によへて容賜に加水分解されないことか判明しｆ二
。！ｊ二、０４７テスラ（’Ｉ’）の磁場にわいて反転
回ＥｉＪ法を用いろＮ　Ｍｎ解析で、ヒスーノヒドロキ
ノホス十ニルメチルホスフィノ酸−キレート化ガドリニ
ウムのｌ／’ｒｌによって測定したコントラスト増強能
は、ｌ）　（ヒしていないガドリニウム（Ｇｄ”　）よ
り乙さらに高い。これらの結果は、ま−たく予期し得な
いらのである。通常、常磁性金属イオンを何機リガノト
でキレート化すると、哺乳動物ホストの組織内にとりま
いている水分子に２１するその緩和増強効果は、著明に
減少するであろうと予測される。この緩和増強効果はＮ
　Ｍ　Ｉｔイメーノングのコントラスト増強効果の根源
であるから、その減少によって、錯化金属イすノのコン
トラスト増強能は錯化していないしのと比較して低ドす
る結果を（Ｇ来する。先に述へたように、常磁性金属イ
オンの哺乳動物ホストにおけろｉＪｉ性を低下さ０るｆ
二コ゛）、３４ｉ　’＋仝属ｒイ°ツク）錯化力ｆｌｔ
ｌ”ｔ’＋Ａｉ、”ｚ、　’に：：体を形成４−ろこと
は、そＳｔによって毒性の少ない、乙か乙Ｎ５ＩＲイメ
ーノングになお測定可能な効果を打ずろコントラスト増
強剤をｉυようとオろ乙のてめろ。ビス−ジヒドロキノ
ホスホニルメチルポスフィン酸のガドリニウム錯体のＮ
ＭＲイメ−ノノグ効果か、錯化していないガドリニウム
よりら低くないというより、むしろすぐれている（即し
、緩和時間か一層短い）ということを見いだし得たのは
）想外のことであった。 ９．４７において、Ｇｄ　ＢＤＰの緩和時間はＧｄ３−
よりも高いことが判明した。Ｇｄ　ＥＤＴＡ（エチレン
ジアミンテトラ酢酸）錯体についても、０４７Ｔおよび
９．＝ｉＴにおいて同様な結果を認めｆ二。 ＮＭＲイメーノングのコントラスト増強剤としての適用
以外に乙、本明細書に記載し、公開した＃１１体類はコ
ノパートメント間の磁気差を必要とするすべての科学的
または技術的な応用に利用することかできる。１例とし
て、必ずしもこれに限定さＡ１ろ乙のて（ゴないか、こ
ｊｉ−；の錯体ｊ１、種）、・υ）代謝産物の模輸送に
関するＮ　Ｍ　１１分光学的研究に有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）常磁性、反磁性および強磁性金属イオンから
   成る群から選ばれる金属イオン、および（ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎ＝２〜約１００、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基の負電荷数、 Ｍ＝常磁性、反磁性または強磁性金属イオン、ｖ＝Ｍの
   原子価、 ａ＝１、２または３ Ｒ＿１＝Ｏ＾−または ▲数式、化学式、表等があります▼ からなる有機ホスフィネート、 Ｒ＝分枝鎖または直鎖状アルキル、飽和または不飽和で
   縮合環のものをも包含し、３〜約１０個の炭素原子を有
   する環式炭化水素、１〜約２個の複素環窒素、リン、硫
   黄または酸素原子を環内に含有する飽和または不飽和の
   複素環式炭化水素）で示される錯体を生成し得るホスホ
   ニル有機ホスフィネートを含む有機リン・金属イオンキ
   レート化リガンド の錯体。 ２、特許請求の範囲第１項記載の錯体を含むＮＭＲ分析
   剤。 ３、ホスフィネートリガンドがビス−ジヒドロキシホス
   ホニル低級アルキルホスフィン酸から成るリン化合物で
   ある特許請求の範囲第２項記載の４、ホスフィネートリ
   ガンドがトリス−ジヒドロキシホスホニル低級アルキル
   ホスフィンオキシドから成るリン化合物である特許請求
   の範囲第２項記載の剤。 ５、低級アルキルが、１〜約３個の炭素原子を有する直
   鎖または分枝鎖のアルキル基を含む特許請求の範囲第３
   項または第４項記載の剤。 ６、リン化合物がビス−ジヒドロキシホスホニルメチル
   ホスフィン酸である特許請求の範囲第３項記載の剤。 ７、リン化合物がトリス−ジヒドロキシホスホニルメチ
   ルホスフィンオキシドである特許請求の範囲第４項記載
   の剤。 ８、金属イオンが常磁性金属イオン、反磁性金属イオン
   または強磁性金属イオンである特許請求の範囲第２〜７
   項のいずれか１項記載の剤。 ９、金属イオンが原子番号５７〜７０（両端の数を含む
   ）のランタニド類、原子番号２１〜２９（両端の数を含
   む）の金属イオン類または原子番号４ら選ばれるイオン
   である特許請求の範囲第２〜７項のいずれか１項記載の
   剤。 １０、錯体が、原子番号５７〜７０（両端の数を含む）
   のランタニド金属イオンの中から選ばれる金属イオンの
   水溶性陰イオン配位錯体である特許請求の範囲第２〜９
   項のいずれか１項記載の剤。 １１、式：が ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、ａ、ｎ、ｎ＿１およびｖは前記と同意義で
   あり、Ｍはランタニド金属イオン、原子番号２１〜２９
   （両端の数を含む）、または４２〜４４（両端の数を含
   む）の金属イオンの中から選ばれる）で示される特許請
   求の範囲第２〜７項のいずれか１項記載の組成物。 １２、Ｒが低級アルキルである特許請求の範囲第１１項
   記載の剤。 １３、Ｒがメチルである特許請求の範囲第１３項記載の
   剤。 １４、錯体が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａ＝１、２または３） を有する特許請求の範囲第２〜１３項のいずれか１項記
   載の剤。 １５、ＮＭＲシグナルのスピン−格子、スピン−スピン
   、またはスピン−エコー緩和時間を変化させるに足る量
   の錯体が存在している特許請求の範囲第２〜１４項のい
   ずれか１項記載の剤。