JPS617243A - 置換フエニルアセトニトリル類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、置換アレ１−二１ヘリル類の製造法に関す
る。

置換フェニルアセトニトリル類は、冠状血管拡張及び抗
不整脈の作用を有するので、種々の冠状血管疾患治療用
に効果的な薬物として知られている。その中で最もよく
知られている物質は、α−イソプロビルーα（（Ｎ−メ
チル−Ｎ−ホモベラ１〜リル）−γ−アミノプロピル）
−３，４−ジメトキシフ■ニルアレトニトリル〔ベラパ
ミル（Ｖｅｒａｐａｍｉｌ）　、西ドイツ特許第１１５
４８１０４明細書〕である。

このような置換フェニルアセトニトリル類の種々の製造
法は、西ドイツ特許第１１５４８１０号明細書、同第１
１５８０８３号明細書、西ドイツ特許公開第２０５９９
２３号公報、東ドイツ特許第１１９５７９号明細書およ
び西ドイツ特許公開第３１２１’７６６号公報に開示さ
れている。

西ドイツ特許第１１５４８１０月明細ｎ１に記載された
方法では、この種類のｉ　ｂよく知られｌζ化合物であ
るベラパミルは、 で表わされるα−イソプロピル−ベラトリルシアニドか
ら！ｌＩ造される。この化合物の出発物質は、３．４−
ジメトキシ−ベンジルシアニドである。この出発物質は
、オルガニクム（Ｏｒｇａｎｉｋｕｍ）　。

ＶＥＢ　　ドイツチ■ル　フ■アラーク　ディアビラセ
ンシャツテン（Ｖ　Ｅ　Ｂ　　Ｄ　ｅｕｔｓｃｈｅｒＶ
ｅｒｌａｇ　　ｄｅｒ　　Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅ
ｎ　）　、ベルリン１９７６、の第４１２頁と第２７０
頁及び東ドイツ特許第９４５１月明細用とに従って、ベ
ラトロールとホルムアルデヒド／塩酸と、クロロメチル
化合物とシアン化ナトリウムとの反応生成物とから製造
される。

３．４−ジメトキシ−ベンジルシアニドの製法の前記文
献に記載された方法をくり返したが、いずれの場合も一
麿として文献中に記載された収率を１ｑることはできな
かった。３，４−ジメトキシ−ベンジルクロライドをご
く少量前たにすぎず、従ってα−イソプロピル−ベラト
リルシアニドを経済的に合成できなかった。

しかも、これらの方法では、 で表わされる中間生成物を十分な純度と高い収率とで得
ることが困難であるので、工業的規模で応用することは
できない。

西ドイツ特許公開第２２６３５２７号公報には、ベラパ
ミルの製造法が記載されており、すなわちα−イソプロ
ビル−ベラトリルシアニドと３−メチル−ホルムアミド
−１−クロロプロパンとを反応させて、２−　（３，４
−ジメトキシフェニル）−２−イソプロビル−５−メチ
ル−ホルムアミドバレロニトリルを形成し、蟻酸基を分
１ｉｌｌｌ後、ホモベラトリルアルデヒドと綜合さぼる
方法である。この方法もまた低収率しか得られない。

西ドイツ出願公告第２６３１２２２号公報には、置換フ
ェニルアセトニトリル類の製法が記載されており、すな
わちα−イソプロピル−ベンジルシアニドとω−ハロゲ
ンアセタールとを縮合させ、得られたニトリルアセター
ルを酸水溶液との反応でニトリルアルデヒドに変換し、
ついでこのニトリルアルデヒドをアミンと水素添加縮合
させる方法である。

これらの方法ではすべて、出発物質の製造が困難である
から、所望の最終生成物は、低収率でしか４ｑられない
。

この発明の目的は、ベラパミルおよびその関連物質の新
しい簡便な製造法を提供することである、この目的は、
一般式（ＩＩ）： （式中Ｒ’　、　Ｒ１１、Ｒ１１＋は互いに独立して、
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、低級アルキルメルカプト基、または任意に１つ
もしくは２つの低級アルキル基で置換されたアミノ基：
Ｒ４は炭素数が１〜６の直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭
化水素基または５もしくは６の炭素原子を有する飽和も
しくは不飽和の環状炭化水素基；）ｌａｌはハロゲン原
子）で表わされる化合物と、 式：Ｍｅ−ＯＮ （式中、Ｍｅは一価の金属） で表わされるシアニドとを反応させ、 一般式（■）： （式中、Ｒ’　、Ｒ″、Ｒ”’おＪ−びＲ４は前記一般
式＜［）における定義と同一） で表わされる二１〜リルを形成させ、４ｑられた一般式
（Ｉ）の化合物を 一般式（Ｉｖ）： ＮＣ−Ｃｌ−１２−Ｃ１−１２−Ｙ （ＩＶ　） （式中、Ｙは低級アルコキシ基またはＮ　ｌ−１−Ｚ　
基であり、この弐Ｎ　ｌ−１−Ｚ中、７は低級アルギル
基。

炭素数が５〜６の環状アルキル基または任意に置換され
た）Ｔニル基） で表わされるβ−置換プロビオニ１〜リルと反応さ１ｉ
、 式（Ｉ）における定義と同一） で表わされる化合物を形成させ、得られた一般式（Ｖ）
の化合物を （式中、Ｒ１，Ｒ’およびＲ３は互いに独Ｓ″１して、
水素原子、ハロゲン原子、低級アル４ル基、低級アルコ
キシ基、低級アルキルメルカプ１へ基また（よ任意に１
もしくは２の低級アルキル基で置換されたアミノＩ；Ｒ
５は水素原子または低級アルキル基） で表わされるフェニルエチルアミンまたはその塩の存在
下で還元し、および得られた物質をイｆ息に生理学的に
受容な酸と反応させ、薬即学的に受容な塩に変換させる
ことを特徴とする 一般式（■）： （式中１１’　、　Ｒ″、　Ｒ”’　およびＲ４は前記
一般式（ＩＩ）にお（Ｊる定義ど同一、Ｒ’　、Ｒ２，
Ｒ”およびＲ５は前記一般式（ＶＩ　）におｌ−する定
義と同一）で表わされる置換フェニルアセ１ヘニトリル
類の製造法にＪ：って達成される。

一般式（Ｉ）において、Ｒ’　、Ｒ″、Ｒ’□′。

Ｒ’、Ｒ２おＪ−びＲ３はηいに独立して水素原子：フ
ッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子のようなハロゲン原
子ニア１〜キシ、１１−もしくはｉ−プロポキシ、■１
〜キシまたはメトキシ基のような低級アルコキシ基：エ
チルもしくはメヂルーメルカブト基のような低級アルキ
ルメルカプト基：１もしくは２の低級アルキル基によっ
て置換されたアミノ基を意味する。゛低級アルキル基″
という用ｉｎは、ここでは炭素数が１〜４のアルキル基
を示すものとして使っている。パ低級アルコキシ基″と
いう用詔は、炭素数が１〜４のアルキル基を有するアル
コキシ基を意味する。Ｒ４は炭素数１〜６の直鎖もしく
は分岐鎖の脂肪族炭化水素、好ましくは低級アルキル基
、特にメチル基であるか、５もしくは６の炭素数の飽和
もしくは不飽和の環状炭化水素、例えばシクロペンチル
、シクロヘキシル基またはシクロペンテニル、シクロへ
キセニル基を意味する。Ｒ６は水素原子であるか、ｎ−
もしくはｉ−ブチル、１１−もしくはｉ−プロピル、エ
チルまたはメチル基のような低級アルキル基を意味し、
後者の低級アルキル基の方が々Ｉましい。第１工程で用
いられる金属シアニドを表わす式Ｍｅ−ＯＮにおいて、
Ｍｅは一価の金属２例えばカリウムもしくはナトリウム
を意味し、４１．１の方が好ましい。一般式ＮＶ）にお
いて、Ｙは前記定義の低級アルコキシ基またはＮ　Ｈ−
Ｚ　Ｍを意味し、ここで７は低級アルキル基、０５〜ｃ
６のシクロアルキル基または置換もしくは非置換のフェ
ニル基を意味する。フェニル基に任意に用いられる置換
基は、例えばハロゲン原子あるいは低級アルキル基でも
よい。

この発明の製造法の第１■程では、一般式（Ｉｔ）で表
わされる化合物を金属シアニドと反応させる。

化合物（ＩＦ＞は対応するアルコールと対応するハロゲ
ン化水素酸とから容易に製造することができる。この反
応は１０〜４０℃で行なわれ、塩酸を用いるのが好まし
い。例えば式： で表わされるα−イソプ０ビルーベラトリルアルコール
と塩酸とを反応させて対応する一般式（ＩＩ）で表わさ
れる化合物を形成させることができる。

化合物（Ｈ）ど金属シアニド、好ましくはナトリウムシ
アニドとを、相転移触媒（ｐｈａｓｅ　ｔｒａｎＳ−ｆ
ｅｒ　　ｃａｔａｌｙｓｔ）、例えばセヂルトリメチル
アンモニウム塩もしくはテトラブチルアンモニウム塩お
よび１〜１０重量％の水の存在下で反応させて、一般式
（Ｉｌｌ）で表わされるニトリルを形成させる。

この反応は、好ましくはアルカリ性の媒質中、好ましく
は例えばトリエチルアミンのようなアミン中で３０〜８
０℃の温度で行なわれる。すでに記したように、反応は
相転移触媒の存在下で行なわれる。

この相転移条件下の反応は、合成（Ｓ　ＶｎｔｈｅＳｉ
Ｓ）　。

坦阻、第４４１頁と第４４７頁に記載された一般的な方
法によって行なった。

この発明の製造法の第２工程では、第１工程で得られた
化合物（ＩＩＩ）を、一般式（ＴＶ　）で表わされるβ
−置換プロビオニトリルと反応させる。この反応は、例
えばジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で４０
〜９０℃の温度で行なわれる。この方法によれば化合物
（Ｖ）は、純粋にかつ殆んど定量的に得ることができる
。

この発明の製造法の第３工程では、一般式（Ｖ）で表わ
されるジニトリル化合物が、一般式（Ｖｒ　）で表わさ
れるフェニルエチルアミン化合物の存在下で還元される
。この還元反応は、貴金属触媒、好ましくはＰｄ　／Ｃ
を用いる触媒水添反応として行なうのが好ましい。この
段階の方法では、ジニトリル（Ｖ）を、０．９〜１．５
当量好ましくは１．０〜１．１当量の一般式（ＶＩ　）
で表わされるフコ−二ルエチルアミン化合物と反応させ
、炭素の聞に対して１〜１０重量％のＰｄを含有するＰ
ｄ　／Ｃ触媒を前記アミンに対して１〜１０重邑％用い
るのが好ましく、温度は３０〜８０℃、好ましくは６０
℃、常圧もしくは６バールまでの過剰圧力下で行なわれ
る。

溶媒は、低級アルコール類、酢酸または芳香族炭化水素
類であり、好ましくは、例えばエタノールのような低級
脂肪族アルコールである。得られた反応混合物は通常の
方法で精製される。

得られた一般式（Ｉ）で表わされる化合物は所望により
、その薬理学的に受容な塩に変換してもよい。

無機酸類も有機酸類もどちらも適している。無機酸類の
例には、塩酸と臭化水素酸が含まれる。

適当な有機酸類の例には、蓚酸がふくまれる。原則とし
て、生理学的に適切な無機もしくは有機酸類はどれでも
薬理学的に受容な塩への変換に使うことができる。

従来技術の製造法と比較して、この発明の方法は反応工
程が少なく、部分的にも全体的にも収率がより良好で、
かつより緩和で生理学上より害の少ない試薬を使用する
という利点を提供する。

以下にこの発明を実施例によって示すがこの発明を限定
するものではない。

実施例１ ａ）α−イソプロピルベラトリルシアニドの製造 ４５７．４ｏ　　（２ｍｏｌ）のα−イソプロピル−ベ
ラ１〜リルクロライド、１０８ｏ　（２，２ｍｏｌ　）
のシアン化ナトリウム、１０ｉｏ　Ｉ％の相転移触媒、
１００厭の水および８００ν！のトリエチルアミンを６
０℃で５時間攪拌した。６０　ｉｆの３０％水酸化ナト
リウム溶液および３００ｚＮの水を加えた後、有機層を
分離した。蒸留によってトリエチルアミンを除去した後
、残留物を減圧下で蒸留した。蒸留物をメタノール／水
から再結晶した。

収量：　３１０（］　（理論量の約７１％）融点；５０
〜５２℃ ｂ）　　４−　（３，４−ジメトキシフェニル）−４−
シアノ−５−メチルカプロニトリルの製造４３８．４（
Ｉ（２ｍｏｌ＞　（Ｉ）ａ−イ’）フロピ）Ｌｔ−ヘラ
’ｔ’−リルシアニドおよび２０４．２！］　　（２，
４ｍｏｌ　）の３−メｈキシブ］］ビオニトリルとを４
０　（ｌ　ｍｆのジメヂルホルムアミドに溶解し、３６
π！の５．５Ｍのナトリウムメヂレー１〜溶液を加え、
そして混合物を０．５時間８５°Ｃに加熱した。冷ｆＪ
ｌ後、水を反応混合物に加え、次いで反応生成物を結晶
化して分離した。メタノール／水から再結晶し、生成物
は９７℃で融解した。

収量：　５０６（Ｉ（理論ｔｉの約９２．９％）Ｃ）α
−イソプロピル−α−（（Ｎ−メチル−Ｎ−小モベラ１
〜リル）−アミノプロピル）−３，４−ジメトキシフェ
ニルアセ１〜二１〜リルの製造４０８（Ｉ（Ｉ，５ｍｏ
ｌ　＞の４−　（３，４−ジメ１へキシフェニル）−４
−シアノ−５−メチルカプロニトリルおにび３０ＱのＰ
ｄ／Ｃ（５％）を水素添加装置中の１７００　ｘｉのイ
ソプロパツールに懸濁し、次いで装置全体を窒素置換す
る。２０　ｘｌのデハイクオ−１・Ａ　（Ｄ　ｅｈｙｑ
ｕａｒｔ　　Ａ、登録商標）を加えた後、水素を通過さ
せ激しく攪拌しながら、受器を水素で）繭たした。３２
５（Ｉ（Ｉ，６６ｍｏｌ　）のＮ−メチル−ホモベラト
リルアミンを反応混合物に加え、それから水素の微小加
圧下、５０〜６０℃で水素添加を行なった。水素添加は
４〜６時間で完了した。触媒を除去した後、得られたイ
ソプロパツール溶液を真空蒸発によって濃縮した。残渣
をエチルアセデー１〜中に移した。この溶液に１Ｍ酸含
有イソプロパツールを、反応生成物が酸性になるまで加
えた。結晶化したベラパミル塩酸塩を吸引濾過し、次い
でイソプロパツールから再結晶した。

白色結晶、融点：　　１３９．７〜１４５℃実施例２ α−イソプロピル−α−（（Ｎ−小モベラトリル）−ア
ミノプロピル）−３，４−ラメ１〜キシフエニルアセト
ニ１〜リルの製造 ２７２（Ｉ＜　　１．０ｍｏｌ　）の４−　（３，４−
ジメ１−・キシフェニル）−４−シアノ−５−メチルカ
プロニトリルおよび１５（］のＰｄ　／Ｃ（５％）を水
素添加装置中の１１００ｕｆのイソプロパツールに懸濁
し、次いで装置全体を窒素置換する。２０厨のデハイク
オ−１−Δを加えた後、水素を通過させ激しく攪拌しな
がら、受器を水素で）１４たした。２００ｇ　（Ｉ，１
ｍｏｌ　）のボ七ベラ１−リルアミンを加えた後、水素
の微小加圧下５０へ・６０℃で４〜５時間水素添加を行
なった。

触媒を除去した後、１「７られたイソプロパツール溶液
を真空蒸発によ−）で濃縮した。油状の残渣を６００７
Ｉｌのメチレンクロライド中に移し、この溶液を６０　
（ｌ　Ｍマの２Ｎの塩酸で１度それから３００２＋、ｌ
の水で洗浄（〕、次いで溶媒を真空下で除去した。残渣
を８０　（ｌ　ｗｅのエチルアレテ−１へに加熱して溶
解Ｌ）だ。

結晶化］ノたノルベラパミル塩酸塩を吸引濾過し次いＣ
イソプ【］パノールから再結晶した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ′、Ｒ”、Ｒ″′は互いに独立して、水素原子
   、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
   低級アルキルメルカプト基、または任意に１つもしくは
   ２つの低級アルキル基で置換されたアミノ基；Ｒ＾４は
   炭素数が１〜６の直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素
   基または５もしくは６の炭素原子を有する飽和もしくは
   不飽和の環状炭化水素基；Ｈａｌはハロゲン原子） で表わされる化合物と、 式：Ｍｅ−ＣＮ （式中、Ｍｅは一価の金属） で表わされるシアニドとを反応させ、 一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ′、Ｒ”、Ｒ″′およびＲ＾４は前記一般式
   （II）における定義と同一） で表わされるニトリルを形成させ、得られた一般式（I
   II）の化合物を 一般式（IV）： ＮＣ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｙ （IV） （式中、Ｙは低級アルコキシ基またはＮＨ−Ｚ基であり
   、この式ＮＨ−Ｚ中、Ｚは低級アルキル基、炭素数が５
   〜６の環状アルキル基または任意に置換されたフェニル
   基） で表わされるβ−置換プロピオニトリルと反応させ、 一般式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ′、Ｒ″、Ｒ″′およびＲ′は前記一般式（
   II）における定義と同一） で表わされる化合物を形成させ、得られた一般式（Ｖ）
   の化合物を 一般式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は互いに独立して
   、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アル
   コキシ基、低級アルキルメルカプト基または任意に１も
   しくは２の低級アルキル基で置換されたアミノ基；Ｒ＾
   ５は水素原子または低級アルキル基） で表わされるフェニルエチルアミンまたはその塩の存在
   下で還元し、および得られた物質を任意に生理学的に受
   容な酸と反応させ、薬理学的に受容な塩に変換させるこ
   とを特徴とする 一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ′、Ｒ″、Ｒ″′およびＲ＾４は前記一般式（
   II）における定義と同一、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およ
   びＲ＾５は前記一般式（VI）における定義と同一）で表
   わされる置換フェニルアセトニトリル類の製造法。 ２、一般式（ I ）で表わされ、式中Ｒ′が水素原子、
   Ｒ″とＲ″′とが共にメトキシ基、Ｒ＾４がイソプロピ
   ル基、Ｒ＾５がメチル基、Ｒ＾１が水素原子およびＲ＾
   ２とＲ＾３とが共にメトキシ基を表わす化合物が製造さ
   れることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法
   。 ３、還元反応を、一般式（VI）で表わされるフェニルエ
   チルアミンもしくはその塩、および貴金属触媒の存在下
   、好ましくはＰｄ／Ｃ触媒を化合物（VI）に対して１〜
   １０重量％存在させて、３０℃〜８０℃の温度で、常圧
   もしくは６バールまでの水素圧下で行なうことを特徴と
   する特許請求の範囲第１項もしくは第２項記載の方法。 ４、化合物（II）をシアニドと、アルカリ性溶媒好まし
   くはトリエチルアミンと、１〜１０％の水との中で、相
   転移触媒の存在下で反応させることを特徴とする特許請
   求の範囲第１〜３項記載のいずれかひとつの方法。 ５、用いられる相転移触媒が第４アンモニウム塩であり
   、好ましくは１〜２０ｍｏｌ％のセチルトリメチルアン
   モニウムクロライドであることを特徴とする特許請求の
   範囲第４項記載の方法。 ６、化合物（III）を、ジメチルホルムアミド中の３−
   メトキシ−プロピオニトリルとナトリウムアルコラード
   と、４０℃〜９０℃で反応させることを特徴とする特許
   請求の範囲第１〜５項記載のいずれかひとつの方法。