JPS6183169A - ２−置換−アミノメチル−１，４−ベンゾジアゼピン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はコレシストキニン類（ＣＣＫ）作用の拮抗物質
であることが見出された新規な２−置換−アミノメチル
−１，４−ベンゾジアゼピン類、これらの化合物の製造
方法および拮抗作用が例えば哺乳類、特にヒトの胃腸、
中枢神経および素志調整系障害の治療および予防に有用
であるＣＣＫ作用を拮抗するこれらの化合物の用途に関
するものである。。

コレシストキニン類（ＣＣＫ）は胃腸組織および中枢神
経系の両方に存在しくｖ、ムット、　ガストロインテス
チナルホルモンス、Ｇ、Ｂ、Ｊ、グラス、編集、ラベン
プレス、ニューヨーク、１９８０年、第１６９頁）、例
えばＣＣＫ−３３，３３アミノ酸の神経ペプチドおよび
そのカルボキシル末端オクタペプチド、ＣＣＫ−８を包
含する神経ペプチドである（ムットおよびジョルペス、
Ｂｉｏｃｈｅｍ　。

Ｊ、第１２５巻、第６７８頁（１９７１年）参照）、こ
れらの分子は、生理的飽満ホルモンであると考えられ、
それ故貴志調整に重要な役割を果すことができる（Ｇ、
Ｐ、スミス。

イーテイングアンドイツツデソーダース、Ａ、Ｊ、スタ
ンカードおよびＥ、ステラ−１編集、ラベンプレス、ニ
ューヨーク、１９８４年、第６７頁）。

さらにＣＣＫ類は結腸固有運動性、胆のう収縮および膵
臓酵素分泌を刺戟し、胃の空腹を阻害する。ＣＣＫ類は
また特定の中脳神経中にドーパミンと共に存在すると伝
えられており、従ってさらに脳のドーパミン産出系の機
能に役割を果すことができ且つ本来の神経伝達物質とし
ても働くことができる。Ａ、Ｊ。

プランジ等、゛ペプチドスインザセントラルナーバスシ
ステム”、　Ａｎｎ、　Ｒｅｐｔｓ、　Ｍｅｄ。

ｃｈｅｍ、第１７巻、第３１．３３頁（１９８２年）お
よびその中に引用される参考文献、Ｊ。

Ａ、ウィリアムス、Ｂｉｏｍｅｄ、　Ｒａｓ、第３巻。

第１０７頁（１９８２年）およびＪ、Ｅ０モルレイ、Ｌ
ｉｆｅ　Ｓｃｉ、　　第３０巻、第４７９頁（１９８２
年）参照。

ＣＣＫに対する拮抗物質は哺乳類、特にヒトの胃腸、中
枢神経および貴志調整系のＣＣＫ関連障害の予防または
治療に有用である。

ＣＣＫ受容体拮抗物質の三種の異なった化学化合物が報
告されている。第１種は環状ヌクレオチドの誘導体であ
り、そのジブチリル環状ＧＭＰは、詳細な構造機能研究
によって最も有効であることが知られている（Ｎ、バー
ロス等、　Ａｍ、　Ｊ　、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、第２４２
巻、第０１６１頁（１９８２年）およびＰ、ロベレヒト
等、　Ｍｏ１．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、第１７巻、第２
６８頁（１９８０年）参照）、、第２種は、ＣＣＫのＣ
−末端フラグメントおよび類似体であるペプチド拮抗物
質を包含し、最近の構造機能研究によれば短い方（Ｂｏ
ａ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｎｌ２゜Ｍｅｔ−Ａｓｐ
−Ｐｈａ−Ｎｌ２）および長い方（Ｃｂｚ−Ｔｙｒ　（
３０３Ｈ）−Ｍａｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍａｔ−Ａｓｐ
−ＮＨｚ　）の両方のＣ−末端フラグメントＣＣＫがＣ
ＣＫ拮抗物質として作用することができる（Ｒ，Ｔ、ジ
エンセン等、Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａ
ｃｔａ、第７５７巻、第２５０頁（１９８３年）および
Ｍ、Ｘバナーケル等、Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ、第
２５８巻、第６７４６頁（１９８３年）参照）０次にＣ
ＣＫ受容体拮抗物質の第３種は、アミノ酸誘導体：プロ
グルミド、グルタミン酸の誘導体およびパラグロロベン
ゾイルーＬ−トリプトファン（ベンゾトリプト）を包含
するＮ−アシルトリプトファンを包含している（Ｗ、　
Ｆ　。

ハーネ等、　　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　
Ｓｃｉ、　Ｕ、Ｓ、Ａ。

第７８巻、第６３０４頁（１９８１年）およびＲｏＴ、
ジエンセン等、Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　
Ａｃｔａ。

第７６１巻、第２６９頁（１９８３年）参照）。

しかしながらこれらの化合物のすべては比較的弱いＣＣ
Ｋの拮抗物質であり（ＩＣｓｏ：はとんど１’０−４Ｍ
であるがペプチドの場合には１０−’Ｍに下がる）、ペ
プチドＣＣＫ拮抗物質は、実質的に安定性および吸収の
問題点を有する。

それ数本発明の目的は、哺乳類、特にヒトの疾病症状に
おけるコレシストキニン類の作用をさらに有効に拮抗す
る物質を同定することである。さらに本発明の目的は、
コレシストキニン類を阻害し鎮静アゴニズム（０ρｉａ
ｔｅａｇｏｎｉｓｍ　）および鎮痛作用を示す新規な化
合物を製造することである。なおさらに本発明の目的は
、これらの新規なコレシストキニン拮抗物質の製造方法
を開発することである。

また本発明の目的は、哺乳類の疾病症状のコレシストキ
ニン類作用を拮抗する方法を開発することである。なお
さらに本発明の目的は。

哺乳類、特にヒトの胃腸、中枢神経および貴志調整系の
障害を予防または治療する方法を開発することである。

本発明の２−置換−アミノメチル−１，４−ペンゾジア
ゼピンは、式■： ■ ［式中 Ｘ　＝置換基：Ｆ、ＣＱまたはＢｒ、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブ チル、イソブチルおよびｔ−ブチルを 包含するＣ１〜Ｃ４直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜
Ｃ４アルコキシ、　Ｃ工〜Ｃ４アルキルチオ、ヒドロキ
シ、ニト ロ、シアノ、アミノまたはトリフルオ ロメチルの１種または２種および７お よび／または８位のいずれかまたは両 方に付加することができる、 Ｙ　＝独立に又と同様および芳香環の２〜６位のいずれ
かに付加することができる。

ＲｍＨ，Ｃ工〜Ｃ，アルキル、　シクロ−Ｃ３〜Ｃｓア
ルキル、　Ｃユ〜Ｃ４アルケニルまたはアセチル、 Ｒ”　＝Ｈ，Ｃユ〜Ｃ，アルキルまたはシクロ−Ｃ１〜
Ｃ，アルキル。

Ｒ２＝未置換またはモノまたはジ置換フェニル、置換基
は上記Ｘで定義した通りで ある、 ＝−Ｃｌ−Ｒ’　　（Ｒ”　＝（ＣＨｚ　）ｎ−Ｃ，”
’　ＣＩアルキル、ＣＯ，Ｒ’　　　−（ＣＨ，）ｎ−
２−インドール、−（ＣＨ，）ｎ−３−インドールまた は −（ＣＢ、　）ｎ−フェニル（未置換またはモノまたは
ジ置換、置 換基は上記Ｘで定義した通 りである） ｎ　＝０〜４および Ｒ’＝ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル） または ＮＨＲ’　　　　ンドールま たは （ＣＨｚ）ｎ−３−イ ンドール、ｎ ；Ｏ〜４ およびＲ’　＝Ｈ％　Ｃ０ＯＲ”ま １ま たは−ＣＲ”、 Ｒｍ＝Ｃ，＝Ｃ４ア ルキシ、 ＝−（ＣＨ，）ｏ　ＳＣＨ，Ｎ）ＩｃＯｃＨ，、ｍ；１
〜４ ＝Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ＝ピラジン（未置換または モノ置換、置換基はｃｍ。

ＧＯＯＲ”　、　ＣＮ　＊　タハＮＯ，テすることがで
きる）　、Ｒｍは 上記で定義した通りであ る、 Ｚ＝Ｏ，ＳまたはＮＲ１（ＣＨ，）ｎ は２または３位に付加し。

Ｒ，ｎおよびＸは上記で定 義した通りである。

（Ｃ１（、）ｎは４または５位に付 加し、ｎおよび２は上記で 定義した通りである。

＝（ＣＨ，）ｍ　Ｃｏ、ＣＯ２フェニル、ｍは上記で定
義した通り である、 ＝、−０−Ｃ，〜Ｃ４アルキル、 ＝−ＣＨＯＨＣ，Ｈ，または ＱＣ）＋３ または式■： ［式中 Ｘ、Ｙ、ＲおよびＲ１は上記で定義した通りであるおよ
び Ｒ２１＝上記で定義したＲ２であって、ここでＲ６は上
記で定義したもののほかにピ リジン、 （ｃｏｗ）ｎは２．３または４位に付加し、ｎおよびＸ
は上記で定義した通りであ る。

付加点は環のいずれの位置にもあり、 ｎおよび又は上記で定義した通りであ るまたは 付加点は２または３位にあり、Ｗ＝Ｈ１直鎖または分枝
鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ工〜Ｃ，アルコキシ、ニ
トロ、Ｆ、ＣＱまたはＢｒおよびＺは上記で定義 した通りである。

をも包含する］ を有する化合物、式Ｉを有する光学異性体または式■ま
たは■を有する化合物の医薬的に使用し得る塩である。

本発明による式ｌを有する好適な化合物は。

ＸがＦまたはＣＱである、Ｒ７！Ｊ＜　ＨまたはＣエル
Ｃ４アルキルである、　Ｒ１がＨである。Ｒ２が−ＣＨ
−Ｒ’（Ｒ”は−（ＣＨＩ）−フェニルまたは（ｃｏ、
　）Ｃｏ、　Ｒ’ −２または３−インドールであるおよびＲ２はＣ１〜Ｃ
，アルキルである）であるまたはＲ２カーｄ−Ｒ５（Ｒ
ｓ＝−ＣＨ−Ｒ′、Ｒ’　ハ（ＣＨ，）　−２？ ＮＨＲ’ −インドールまたは（ＣＨ，）−３−インドールテアル
オヨヒＲ’４＊Ｈ，Ｃ０ＯＲ”　＊　タＩｔ−ＣＲ”Ｃ
Ｒ”はＣエルＣ４アルキルである）であるまたはＲ５は ＺはＯｌＳまたはＮＲであるおよびＸおよびＲは上記で
定義した通りであるまたはＲ５はＺは上記で定義した通
りであるまたはＲ５は一〇ＨＯＨＣ，Ｈ，である）であ
る化合物を包含する。

本発明による式■を有する好適な化合物は、ＸがＦまた
はＣＱである、　ＲがＨまたはＣエルＣ４アルキルであ
る、　Ｒ１はＨである、Ｒ２は−ＣＨ−Ｒ３（Ｒ’は−
（ＣＨ２）−フェニルまたは（ＣＨ２）ＣＯ□Ｒ４ −２または３−インドールであるおよびＲ４はＣ１〜Ｃ
４アルキルである）であるまたはＲ２バーＣ−Ｒ’　（
Ｒ’＝−ＣＨ−Ｒ’、Ｒ″ハ（ＣＨ，）−２−イＮＨＲ
’ ンドールまたは（ＣＩ（、）−３−インドールであるお
よびＲ７はＨ，Ｃ０ＯＲ＠または０　（Ｒ８はＣ１−Ｃ
Ｒ” 〜Ｃ４アルキルである）であるまたはＲ５はＺは○、Ｓ
またはＮＲであるおよびＸ、Ｒおよびｎ　は上記で定義
した通りであるまたはＲ５は Ｚは上記で定義した通りであるまたはＲ５は−ＣＨ０Ｈ
Ｃ，Ｈ，であるまたはＲ５は（ＷおよびＺは上記で定義
した通りである）であるまたはＲ５は 又は上記で定義した通りである）である）である化合物
を包含する。

式■を有する特に好適な化合物は、１−メチル−２−（
２’−インドールカルボニル）アミノメチル−５−（２
’　−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−
１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−（４−チ
アナフテンメチルカルボニル）アミノメチル−５−（２
’−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−ＬＨ−１
，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−（２−Ｌ−
ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）アミノメチル−５
−（２′−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−Ｉ
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−（Ｌ
Ｈ−インドール−３−イル）−メチルカルボニルアミノ
メチル−５−（２′−フルオロフェニル）−２，３−ジ
ヒドロ−ＬＨ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル
−２−［１−（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−フ
ェニルエチルアミノコメチル−５−（２’−フルオロフ
ェニル）−２，３−ジヒドロ−ＬＨ−１，４−ベンゾジ
アゼピン、１−メチル−２−（３’−トリフルオロメチ
ルフェニル）アミノメチル−５−（２′−フルオロフェ
ニル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−１，４−ベンゾジア
ゼピン、１−メチル−２−［２−（（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル）アミノ−３−（ＩＨ−インドー
ル−３−イル）プロパノイルコアミノメチル−５−（２
’　−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−’ＣＣ２
−メチルプロポキシ）カルボニルコアミノメチル−５−
（２’−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ
−１，４−ベンゾジアゼピン。

１−メチル−２−［２−アミノ−３−（ＬＨ−インドー
ル−３−イル）プロパノイルコアミノメチル−５−（２
’　−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−
１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−（２−メ
トキシ−２−トリフルオロメチル−２−フェニルアセチ
ル）アミノメチル−５−（２’　−フルオロフェニル）
−２，３−ジヒドロ−ＬＨ−１，４−ベンゾジアゼピン
、ｌ−メチル−２−［２−（Ｓ）　−（（１，ｌ−ジメ
チルエトキシ）カルボニル）アミノ−３−アセタミドメ
チルメルカプトプロパノイルコアミノメチル−５−（２
’−フルオロフェニル）−２゜３−ジヒドロ−ＩＨ−１
，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−ペンジルス
クシノイルーアミノメチル−５−（２’　−フルオロフ
ェニル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−１，４−ベンゾジ
アゼピンおよび１−メチル−２−（アセタミドメチルメ
ルカプトアセチル）アミノメチル−５−（２’　−フル
オロフェニル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−１，４−ベ
ンゾジアゼピンを包含する。

式■を有する特に好適な化合物は１−メチル−２−（２
’−インドールカルボニル）アミノメチル−５−（２’
　−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−ＩＨ−１゜４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２
−（４−チアナフテンメチルカルボニル）アミノメチル
−５−（２’−フルオロフェニル）−２゜３．４．５−
テトラヒドロ−ＬＨ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−
メチル−２−（２−Ｌ−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
チル）アミノメチル−５−（２’　−フルオロフェニル
）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１゜４−ベ
ンゾジアゼピン、１−メチル−２−（ＩＨ−インドール
−３−イル）メチルカルボニルアミノメチル−５−（２
’　−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−
２−（３−チオフェンカルボニル）アミノメチル−５−
（２’−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−ＬＨ−１゜４−ベンゾジアゼピンおよび１−メ
チル−２−ｐ−クロロベンゾイルアミノメチル−５−（
２′−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピンおよび１−メチ
ル−２−〇−フルオロベンゾイルアミノメチル−５−（
２’　−フルオロフェニル）−２，３，，４，５−テト
ラヒドロ−ＬＨ−１，４−ベンゾジアゼピンを包含する
。

本発明の化合物の医薬的に使用し得る塩は。

例えば無毒性無機または有機酸から生成される本発明の
化合物の通例の無毒性塩または第四級アンモニウム塩を
包含する。具体的にはかかる通常の無毒性塩は、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など
のような無機酸から誘導される化合物および酢酸、プロ
ピオン酸、コハク酸、グリコール酸。

ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ア
スコルビン酸、パモイックアシッド、マレイン酸、ヒド
ロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息
香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安
息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、テオフィリン
、８−クロロテオフィリン、ｐ−アミノ安息香酸、ｐ−
７セタミド安息香酸。

メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イ
セチオン酸などのような有機酸から製造した塩を包含す
る。

特定の２−アシルアミノメチル−ＩＨ−２゜３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体は、米国特許第４
，３２５□、９５７号に開示されている。しかしながら
それらの誘導体は、単に強い鎮痛作用さらに精神薬理、
利尿および抗不整脈特性を有するとして示唆されティる
。さらにＸ＝Ｈ，Ｙ＝２−Ｆ、Ｒ＝ＣＨ，、Ｒ″＝１　
およびＲ２＝チオフェン−３−カルボニルの化合物は、
カッパ受容体に対する選択性を有する鎮静作用があるこ
とが報告されており（Ｄ、ロエマー等、ネイチュア、第
２９８巻、第７５９頁（１９８２年）参照）、その（−
）−鏡像異性体が高鎮痛作用に対して好適である（Ｈ，
クレイ等、Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

第８７巻、第５０３頁（１９８３年）参照）。

またこの化合物はラットの食物摂取量を増加することを
示している（Ｊ、Ｅ、モルレイ等。

Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒ＋１ａｃｏ１．第９３巻、第
２６５頁（１９８３年）参照）。しかしながら本発明の
化合物のいずれも前もって開示または示唆されておらず
、前に公知の関連化合物でさえも哺乳類の疾病症状のコ
レシストキニン類作用、特に過度の作用を拮抗すること
については示唆されていない。

本発明の式（Ｉ）による化合物は、二つの方法のいずれ
かによって製造することができる。即ち。

（Ｉ［） Ｃ４−アルキルおよびｘ”＝ｃｉ、Ｂｒ、■、０８０２
Ｃ工〜Ｃ，アルキル、ＯＳＯ，−フェニルまたはＯ８Ｏ
□−置換フェニル、 方法ＭＩによれば、式Ｉを有する２−置換−アミノメチ
ル−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体は、５式■を有す
るアミノ化合物またはその酸付加塩を炭酸または反応性
炭酸誘導体でアシル化することによって製造することが
できる。（本発明の出発物質として使用される弐■を有
する２−アミノメチル−１，４−ベンゾジアゼピン誘導
体の調製は、米国特許第４，３２５，９５７号およびド
イツ公開明細書筒２，２２１，５５８号に記載される方
法に従って公知の方法で行なうことができる。）アシル
化は１通常の大気圧下−３０℃から溶媒の沸点温度で非
プロトン性溶媒中で行なわれる。

アシル化剤として炭酸ハロゲン化物または炭酸無水物を
使用する場合には、反応は第三アミン、例えばトリエチ
ルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなど
または、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸
塩、例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウムなどのよう
な酸結合剤の存在下で行なうことが好ましい、適当な不
活性溶媒の具体例は、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、
クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、トルエンおよびクロロベンゼンを包含する。

また式ｌを有する化合物は、ジシクロへキシルカルボジ
イミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミドヒドロクロリド、カルボニルジイミ
ダゾールなどのような適当なカップリング試薬の存在下
、−３０℃から溶媒の沸点までの温度、好ましくは室温
で不活性溶媒中１式■を有する化合物を炭酸、　Ｒ’−
ＣＯ２Ｈと反応させて製造することができる。

Ｒ１が水素を表わす式■をする化合物は、次に通常の方
法でアルキル化することによって対応するＮ−アルキル
化合物に転化することができる。具体的には、かかるア
ルキルは、−７８℃から溶媒の沸点までの温度で不活性
溶媒中Ｒ１が水素である式Ｉを有する化合物を水素化ナ
トリウムまたはカリウムまたはアルキルリチウム試薬の
ような金属化剤と反応させることによって行なうことが
できる。次に金属化化合物をその後ハロゲン化アルキル
。

アルキルスルフェートまたはアルキルスルホン酸エステ
ルと反応させる。

他方、方法ＭＩ［によれば１式■を有する化合物は、上
記で定義した通りアルカリ金属水酸化物またはアルカリ
金属炭酸塩のような酸結合剤の存在下、０℃から溶媒の
沸点までの温度で不活性溶媒中、または０℃からアミン
。

ＨＮＲ２Ｒ１の沸点までの温度で溶媒を存在させずに式
■を有する２−ハロメチル−１，４−ベンゾジアゼピン
誘導体（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ。

第１１巻、第５０１頁（１９７６年）および米国特許第
４，３２５，９５７号の操作に従って調製した）を式、
ＨＮＲ”　Ｒ”を有するアミンと反応させることによっ
て製造することができる。

本発明の式■による化合物は方法Ｍｍに従って製造する
ことができる。

（Ｖ） ［１］　ＮａＢＨ，ＣＮ　−ＮａＢＨ９またはＬｉＢ）
Ｉ４方法Ｍｍによれば１式■を有する２−置換−アミノ
メチル−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体は、氷酢酸、
メタノールまたはエタノールのような適当な溶媒中に式
■を有する化合物（式■を有する化合物の製法と同様に
調製した）を溶解することによって製造することができ
、そしてその溶液を一３０〜＋１５℃に冷却してナトリ
ウムシアノボロヒドリド、ナトリウムボロヒドリドまた
はリチウムボロヒドリドのような適当な還元剤で処理す
る。

その反応混合液を反応が完結するまで（約５分から５時
間）攪拌し、水に注ぎ入れる。得られた反応混合液を酢
酸エチル、クロロホルムまたは塩化メチレンのような有
機溶媒で抽出し、合わせた有機抽出液を重炭酸ナトリウ
ム液および食塩水で洗浄する。濃縮して粗生成物を生成
し、クロマトグラフィまたは再結晶によってさらに精製
することができる。

通常の方法によって塩基性または酸性部分を含有する本
発明の医薬的に使用し得る塩が本発明による化合物から
合成することができる。一般に塩は、適当な溶媒中また
は様々な組み合わせの溶媒中で遊離塩基または遊離酸を
所望の塩生成無機または有機酸または塩基の化学量論量
または過剰量と反応させることによって製造される。ま
た本発明による酸の医薬的に使用し得る塩は、本発明の
酸をアルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、例えば
ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシシウムまたは
マグネシウムのような塩基または、アミン、例えばジベ
ンジルエチレンジアミン、トリエチルアミン、ピペリジ
ン、ピロリジン、ベンジルアミンなどのような有機塩基
の適当量で処理するといった通常の方法で容易に製造さ
れる。

前述の製造方法に従って製造した式■および■の化合物
のラセミ形のほかに本発明はまたこれらの化合物の光学
活性形も包含することができ、酒石酸、ｏ、ｏ’　−ジ
ベンゾイル酒石酸、マンデル酸またはジー０−インプロ
ピリデン−２−オキソ−Ｌ−グロン酸のような適当な光
学活性酸を使用する塩の生成および得られた塩の光学活
性対掌体の分別結晶による通常の方法でラセミ混合物か
ら得ることができる（Ｓ、Ｗ、ウイレン等、テトラヘド
ロン、第３３巻、第２７２５〜２７３６頁（１９７７年
）゛参照）。塩は、遊離塩基に変換することができ、さ
らに医薬的に使用し得る塩に変換することができるおよ
びラセミ混合物、光学活性異性体および酸付加塩は、低
級アルキルアルコールまたはエーテルのような溶媒で再
結晶することによって精製することができる。ＣＣＫ−
拮抗作用に対する本発明によるすべての化合物の２位の
好適な立体化学配置はＲ１＝Ｈの場合（Ｓ）と呼ばれる
ものである。

著しいＣＣＫ−拮抗作用を確認するために。

それらに対する生物活性を定量し、工Ｃｓ、値を得る本
発明による新規化合物のふるい別けは、”’Ｉ−ＣＣＫ
受容体結合検定および試験管内分離組織標本を用いて得
ることができる。

これらの試験は次を包含する。

ＣＣＫ　　容体結合　膵　）　法 ＣＣＫ−３３をサンカラ等（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅ
＋ｗ。

第２５４巻、第９３４９〜９３５１頁、１９７９年）に
記載される通り、ｉｌ′ニーポルトンハンター試薬（２
０００Ｃｉ／ミリモル）で放射性標識を付けた。受容体
結合は、イニスおよびスナイダー（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ
ｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、第７７巻、第６９１７〜６
９２１頁、１９８０年）に従い、”５Ｉ−ＣＣＫ受容体
結合検定に影響のない追加のプロテアーゼ阻害剤、フェ
ニルーメタンスルホニルフルオリドおよびＯ−フェナン
トロリンを添加する微量変性で行なった。

断頭によって犠牲にした雄のスプラグ−ダウレイラット
（２００〜３５０ｇ）の完全な膵臓を脂肪組織がないよ
うに解剖し、プリンクマンポリトロンＰＴ−１０を有す
る氷冷５０ｍＭトリスＨＣＱ　（２５℃でｐ　Ｈ７、７
）　２０容量中で均質化した。ホモジネートを４８，０
００ｇで１０分間遠心分離し、次に得られたペレットを
トリス緩衝液に再ｌｌ！ｌｉ濁させ、上記のように遠心
分離し、そして結合検定緩衝液（５０ｍ　Ｍ　ｈリスＨ
ＣＱ、２５℃においてｐＨ７，７，５ｍＭジチオスレイ
トール、０．１ｍＭバシトラシン、１．２ｍＭフェニル
メタンスルホニルフルオリドおよび０．５ｍＭｏ−フェ
ナントロリン）の２００容量に再懸濁させた。

結合検定として、緩衝液２５μＱ　（全結合に対して）
またはＣＣＫ−８１μＭの最終濃度を得るのに十分な無
標＠ＣＣＫ−８スルフェート（特異的でない結合に対し
て）または本発明による化合物の式を有する化合物（１
２５ニ−ＣＧＫ結合に対する拮抗作用の定量に対して）
および１″’Ｉ−ＣＣＫ−３３（３０，０００〜４０．
ＯＯＯｃｐｍ）２５μｕをミクロフユージ管中膜懸濁液
４５０μρに添加した。検定はすべて二重または三重に
行ない、反応混合液を３７℃で３０分間温装し、水冷培
養緩衝液１ｍ１２　　を添加した後直ちにベックマンミ
クロフユージ（４分）中で遠心分離した。上澄み液を吸
引、廃棄し、ペレットをベックマンガンマ５０００で計
算した。最も有効な化合物による”５Ｉ−ＣＣＫ結合の
阻害機構を決定するスカッチアド分析（Ａｎｎ、　Ｎ、
　Ｙ、　Ａｃａｄ。

Ｓｃｉ、第５１巻、第６６０頁、１９４９年）のタメニ
、”５Ｉ−ＣＣＫ−３３をＣＣＫ−３３の濃度を増加し
ながら漸次希釈した。

ＣＣＫ−３３を放射性標識し、結合をサイト−等、Ｊ、
　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、第３７巻、第４８３〜４９０頁
、１９８１年による変性で膵臓法の記載に従って行なっ
た。

雄のハートレイモルモット（３００〜５００ｇ）を断頭
によって犠牲にし、脳を除去して水冷５０　ｍ　Ｍ　ト
リスＨＣＱ　　（Ｔｒｉｚｍａ　−７、４）［２５℃で
ＰＨ７，４］中に置いた。脳皮を解剖して受容体源とし
て使用し、新しいモルモットの脳組織の各ｇをプリンク
マンポリトロンＰＴ−１０を有するトリス／トリダマ緩
衝液１０ｎ＋Ｑ中で均質化した。ホモジネートを４２．
０００ｇで１５分間遠心分離し、次に得られたペレット
を結合検定緩衝液（Ｎ−２−ヒドロキシ−エチル−ピペ
ラジン−Ｎ’　−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）
１０ｍＭ、ＭｇＣＱ、５ｍＭ、エチレングリコール−ビ
ス−（β−アミノ−エチル−エーテル−Ｎ、Ｎ’−四酢
酸（ＥＧＴＡ）１ｍＭ、０．４％ＢＳＡおよびバシトラ
シン０．２５ｍｇ／ｍＱ、ｐＨ６．５　）８０容量中に
再懸濁させた。

結合検定法の残りは１反応混合液を遠心分離する前に２
５℃で２時間装置するほかは膵臓の方法に記載する通り
にした。

本発明の化合物は、濃度依存方法の特定の”’Ｉ−ＣＣ
Ｋ−３３　結合を一般に１００μＨ以下かまたは等しい
ＩＣ，。で阻害した。

さらに使用することができるＣＣＫの競争的拮抗作用を
確認する方法は次のものである。

１モルモット日のＳ 断頭によって犠牲にした雄のハートレイモルモット（４
００〜６００　ｇ）の隣接組織のない胆のうの１／２二
つをＮａＣ１１１８ｍＭ、ＫＣｌ４．７５ｍＭ、ＣａＣ
１，２、５４１１ＩＭ、ＫＨ，ＰＯ４１，１９ｍＭ、Ｍ
ｇＳＯ４１，２１１ＩＭ、Ｎａ１（ＣＯ３２５ｍＭおよ
びデキストローズｌｉｄのクレブスの重炭酸液を含有す
る５ＰａＱ　臓器浴中胆管の軸に沿って１ｇ張力下で懸
濁させ、３２℃に維持し、０２９５％およびＣＯ□　５
％の混合で泡立てる。研究を始める前に平衡を得るため
に１時間１０分毎に組織を洗浄し、スタサム（６０ｇ　
：　０．１２＋＋ｖ）歪力ゲージおよびヘウレットーパ
ッカード７７５８８記録計を用いて断片の等体性収縮を
記録する。

ＣＣＫ−８を浴に漸増的に添加し、回帰分析を用いてＥ
　Ｃ，、を定量する。洗浄後（１時間１０分毎に）、試
験される化合物をＣＣＫ−８添加の少なくとも５分前に
添加し、試験される化合物の存在下ＣＣＫ−８のＥＣ，
。を同様に定量する。

最大収縮応答（ｃｅｎｔｒａｃｔｉｌｅ　ｒｅｓｐｏｎ
ｓｅ）の低下のないＣＣＫ服用量応答曲線の右への移動
はこの方法からのＣＣＫの競争的拮抗作用を示す。

ＣＣＫを拮抗する本発明の化合物の能力はＣＣＫを包含
する障害の治療および予防に哺乳類、特にヒトに対して
医薬剤として有用なこれらの化合物が役立つのであ、る
。かかる疾病症状の具体例は、特に刺戟性腸症候群また
は潰瘍、膵臓または胃の過剰分泌、急性膵臓炎または固
有運動性障害のような胃腸障害、神経弛緩障害、晩発性
運動障害、パーキンソン病、精神病またはジルゲラツー
レット病のようなドーパミンのＣＣＫ相互作用に起因す
る中枢神経系障害および貴志調整系障害を包含する。

本発明の化合物またはその医薬的に使用し得る塩は、単
独でまたは好適には、医薬組成物における医薬的に使用
し得る担体または希釈剤と併用して標準の医薬実施に従
って人間に投与することができる。化合物は静脈内、筋
肉内、腹腔内、皮下および局所投与を包含する経口また
は非経口投与することができる。

本発明によるＣＣＫ拮抗物質の経口用途としては、選択
された化合物を例えば錠剤またはカプセル剤の形態でま
たは水溶液または懸濁液として投与することができる。

経口用途としての錠剤の場合、一般に使用される担体は
ラクトースおよびコーンスターチを包含し、ステアリン
酸マグネシウムのような潤滑剤が一般に添加される。カ
プセル形態の経口投与に対して有用な希釈剤はラクトー
スおよび乾燥コーンスターチを包含する。水性懸濁液剤
を経口用途に必要とする場合、活性成分を乳化剤および
沈殿防止剤と混和する。必要ならば、特定の甘味剤およ
び／または香味剤を添加することができる。筋肉内、腹
腔内、皮下および静脈内用途に対しては通常活性成分の
滅菌溶液を調製し、溶液のｐＨは適当に調節し、緩衝す
入きである。静脈内用途に対して溶液の全濃度は製剤を
等張にするために制御するべきである。

本発明による化合物またはその塩を人間のＣＣＫ拮抗物
質として使用する場合１日用量　゛は処方を書く医師に
よって通常決定される。

さらにその上、用量は個々の患者の年令、体重および応
答並びに患者の症状の程度に従って変化する。しかしな
がらほとんどの場合、有効な日用量は、約０．０５〜１
００■／ｋｇ、好ましくは約０．５〜２０■／ｋｇの範
囲で単独でまたは分割服用量で投与される。しかしなが
らある場合には、これらの限定外の用量を使用する必要
があることができる。

本発明はさらに次の実施例に関して定義するが、具体的
に説明するものであって限定するものではない。

叉１１工 １−メチル−２−（２’　−インドールカルボニル）ア
ミノメチル−５−（２’　−フルオロフェニル）−２，
３−ジヒドロ−Ｌ　Ｈ−１。

４−ベンゾジアゼピンの　゛ １−メチル−２−７ミノメチルー５−（２’−フルオロ
フェニル）−２，３−ジヒドロ−ＬＨ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン（２５０■、０．８８ミリモル）　および２
−インドールカルボン酸（１４２■、０．８８ミリモル
）を乾燥塩化メチレン５＋ＩＱ　　と混和し、この溶液
に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミドヒドロクロリド（１６９■、０．８８ミリ
モル）を室温で添加した。反応混合液のｐＨをトリエチ
ルアミンで　８．５に調整し、−晩攪拌した後、反応混
合液を酢酸エチル（２００ｍＱ）で希釈し、有機相を重
炭酸ナトリウム飽和溶液および食塩水で洗浄した。乾燥
した（ＭｇＳＯ，）抽出物を回転蒸発させて油３００■
を生成し、シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル−
ヘキサン溶離２：ＩＶ／Ｖ）によって精製して分析試料
（１５０■）を得、ＨＰＬＣにより純度９９％であった
。

ＭＳ　（７０ｅｖ）：　　４２６（Ｍ十）、２５３，２
２５，１４４Ｐｍ　ｒ　（ＣＤ（、Ｑ、）　：理論通り
元素分析：　Ｃ２＠Ｈ２，ＦＮ４０　０．２）１．０計
算値：　Ｎ、１３．０２；　Ｃ，７２，６０；　Ｈ，５
，４８潤定値：　Ｎ、１２．４１；　Ｃ，７２，７５；
　Ｈ，５，４３゜去Ｊ１に−４ １−メチル−２−（４−チアナフテンメチルカルボニル
）アミノメチル−５−（２’　−フルオロフェニル）−
２，３−ジヒドロ−ＩＨ−１４−ベンゾジアゼピンの　
゛ 実施例１の方法に従い、１−メチル−２−アミノメチル
−５−（２’　−フルオロフェニル）−２，３−ジヒド
ロ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン（２５０■、０．
８８ミリモル）および４−チアナフテン酢酸（１７０ｍ
ｇ、　０．８８ミリモル）を乾燥塩化メチレン４ｍＭと
混和し、この溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（１６９
■、０．８８ミリモル）を添加した。ｐＨ調整、−晩攪
拌、希釈および洗浄した後、反応の乾燥抽出物を回転蒸
発させて油３００■を生成し、シリカゲルクロマトグラ
フィ　（酢酸エチル−ヘキサン溶離４：ＩＶ／Ｖ）によ
って精製して分析試料（ｉｏ。

ｍｇ）を得、ＨＰＬＣにより純度８８％であった。

ＭＳ　　（ＦＡＢ）　　：　　４５ｇ（Ｍ十　＋）Ｉ）
、　　２５３．　１４７Ｐ　ｍ　ｒ　（ＣＤＣ（１、）
：理論通り元素分析値：　Ｃ，、Ｈ，、ＦＮ、Ｏ５０，
２８２０計算値：　Ｎ、９．１１；　ｃ、７ｏ、３１；
　）１，５．３３測定値：　Ｎ、８．８２フＣ，７０，
２７；　Ｈ，５，２７゜叉１に止 １−メチル−２−（２−Ｌ−ヒドロキシ−２−フェニル
アセチル）アミノメチル−５−（２′−フルオロフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−ＬＨ−１４−ベンゾジアゼピ
ンの　′実施例１の方法に従い、１−メチル−２−７ミ
ノメチルー５−　（２’　−フルオロフェニル）−２，
３−ジヒドロ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン（５０
０＋ａｇ、　１．フロミリモル）およびＬ−マンデル酸
（２６８■、１．フロミリモル）を乾燥塩化メチレン５
ｍＱと混合し、この混合液に１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド
（３３７■、１．フロミリモル）を添加した。ｐＨ調整
、−晩攪拌、希釈（酢酸エチル２５０　ｍ　１１で）お
よび洗浄した後、反応の乾燥抽出物を回転蒸発させて、
油５４０■を生成し、　シリカゲルクロマトグラフィ（
クロロホルム−エタノール−アンモニア溶離、９５　：
　５　：　０．０５Ｖ／Ｖ　）によって精製し、分析試
料を得て、ＨＰＬＣにより純度９４％であった。

ＭＳ　（２０ｅ　ｖ）：　４１７（Ｍ”）、　３１０．
２５３．２２５Ｐ　ｍ　ｒ　（ＣＤＣ１１ａ　）：理論
通り元素分析：　Ｃ，、Ｈ，、ＦＮ、Ｏ□０．２Ｈ，０
計算値：　Ｎ、９．９８；　Ｃ，７１，３０；　Ｈ，５
，８４測定値：　Ｎ、９．８０；　Ｃ，７１，３１；　
Ｈ，５，９３゜ｘ１遜二土 １−メチル−２−（ＬＨ−インドール−３−イル）メチ
ルカルボニルアミノメチル−５−（２′−フルオロフェ
ニル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−１，４−ベンゾジア
ゼピン水和ＣＨ３ 実施例１の方法に従い、１−メチル−２−アミノメチル
−５−（２’　フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ
−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン（２５０ａＩｇ、０
．８８　　ミリモル）およびインドール−３−酢ｆｉ（
１５４■。

０．８８ミリモル）を乾燥塩化メチレン４ｍＱと混和し
、　この混合液に　１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（１６９
■、　ｏ、８８ミリモル）を添加した。ｐＨ調整、−晩
攪拌、希釈および洗浄した後、反応の乾燥抽出物を回転
蒸発させて油２９０■を生成し、シリカゲルクロマトグ
ラフィ（酢酸エチル溶離）によって精製して、ＨＰＬＣ
により純度７０％の物質を得た。再クロマトグラフィ処
理（クロロホルムエタノール溶離、９５：５Ｖ／Ｖ）し
て分析試料純度９３％を黄色固体として生成した。

ＭＳ　（２０ｅ　ｖ）：　４４０（Ｍ＋）、　２５３．
２２５．１３０゜Ｐｍｒ　（ＣＤＣＱ、）：理論通り 元素分析：　Ｃ，、Ｈ□ＦＮ４０Ｈ，Ｏ：計算値：　　
Ｎ、１２．２２；　Ｃ，７０，７２；　Ｈ，５，９３測
定値：　　Ｎ、１２．２３；　Ｃ，？０．８９；　Ｈ，
５，６２去ＪＬｆＬｕ １−メチル−２−［−（Ｓ）−１−メトキシカルボニル
−２−フェニルエチルアミノコメチル−５−（２’−フ
ルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−ＬＨ−１，４−
ベンゾジアゼピンの製造 １−メチル−２−クロロメチル−５−（２’−フルオロ
フェニル）−２，３−ジヒドロ−ＬＨ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン（１５０■、０．５　ミリモル）およびメチ
ル−２（Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロピオネート（
１０８■、０．５ミリモル）を乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド４ｍ１２に混合し、炭酸カリウム（１３８■
、１ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（７０■、０．
５　ミリモル）をこの混合液に添加した６反応混合液を
水分から保護し、６０℃で４８時間加熱した。次に溶媒
を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（１００＋ｉｎ）
および重炭酸ナトリウム飽和溶液（５０ｍＱ）に分配し
た。相を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム溶液および
食塩水で洗浄、次に乾燥および濃縮して粗生成物３００
■を生成した。　シリカゲル上クロマトグラフィ処理（
酢酸エチル−ヘキサン溶離、７　：　３Ｖ／Ｖ）を経て
、分析生成物をジアステレオマーの混合物として得た。

ＨＰＬＣにより純度９５％。

ＭＳ（２０ｅｖ）：　４４５（Ｍ＋）、　２５３．２２
５．２１２．８３゜Ｐ　ｍ　ｒ　（ＣＤＣＱ　、）：論
理通り元素分析：　Ｃ，１Ｈ，、ＦＮ、０２０．６Ｈ２
０：計算値：　Ｎ、９．２０；　Ｃ，７１，０５；　Ｈ
，６，４５測定値：　Ｎ、８．８Ｌ；　Ｃ，７１，０１
；　Ｈ，６，５６寒適ｊ−灸 １−メチル−２−（３’　−トリフルオロメチルフェニ
ル）−アミノメチル−５−（２’　−フルオロフェニル
）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピ
ンの製゛ ＯＨ。

」 実施例５の方法に従い、１−メチル−２−クロロメチル
−５−（２’　−フルオロフェニル）−２，３−ジヒド
ロ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン（２００■、０．
６６　ミリモル）およびｍ−トリフルオロメチルアニリ
ン（３１９■、１．’９７ミリモル）を乾燥Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド２ＩＩＩＱに混和し、炭酸カリウム
（２７３■、１．９７ミリモル）およびヨウ化ナトリウ
ム（１９８■、　１．３２ミリモル）をこの混合液（６
５℃で１８時間加熱した）に添加した。溶媒除去、分配
、分離、洗浄、乾燥および濃縮した後、シリカゲル上ク
ロマトグラフィ処理（酢酸エチル−ヘキサン溶離、３　
：　７Ｖ／Ｖ）を経て分析生成物を得、ＨＰＬＣにより
純度９６％であることを示した。

Ｍ、　Ｓ　（３０ｅｖ）：　４２７（計）、　２５３．
２２５．１１７．８３゜Ｐ　ｍ　ｒ　（ＣＤＣＱ　、）
：理論通り元素分析：　Ｃ，４８２１Ｆ４Ｎ３０．ＩＨ
，０計算値：　Ｎ、９．７９；　Ｃ，６７，１５；　Ｈ
，４，９７測定値Ｓ　Ｎ、９．８６；　Ｃ，６６，９９
；　Ｈ，５，０９叉１泄二工 １−メチル−２−［２−（（１，１−ジメチルエトキシ
）カルボニル）アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−
イル）プロパノイルコアミノメチル−５−（２’　−フ
ルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−ＬＨ−１，４−
ベンゾジアゼピンの製造 実施例１の方法に従い、１−メチル−２−アミノメチル
−５−（２’　−フルオロフェニル）−２，３−ジヒド
ロ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン（２５０■、　０
．８８ミリモル）およびＬ−２−（（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル）アミノ−３−（ＬＨ−インドー
ル−３−イル）プロパン酸（２６８■、０．８８ミリモ
ル）を乾燥塩化メチレン４＋ｅＱと混和し、　この混合
液に　１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル
）カルボジイミドヒドロクロリド（１６９■、０．８８
ミリモル）を添加した。ｐＨ調整、−晩攪拌、希釈およ
び洗浄した後、反応の乾燥抽出物を回転蒸発させて発泡
体５００ｍｇを生成し、シリカゲルりロマトグラフイ　
（クロロホルム−エタノール−アンモニア溶離、９０：
１０：ＩＶ／Ｖ）によって精製して分析試料（２７０■
）を得、ＨＰＬＣにより純度９８％であった、ｍ、Ｐ、
１２４℃。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　５７０（Ｍ＋÷）ｌ）、　５１
４．２５３゜Ｐ　ｍ　ｒ　（ＣＤＣｍ　、）：理論通り
。

元素分析：　Ｃ３３Ｈ３，ＦＮ、Ｏ，０，３Ｈ，Ｏ：計
算値：　　Ｎ、１２．１７；　Ｃ，６ｇ、９１；　Ｈ，
６，４２測定値：　　Ｎ、１２．１５；　Ｃ，６８，９
Ｌ；　Ｈ，６，７１叉１あ二１ １−メチル−２−［（２−メチルプロポキシ）カルボニ
ルコアミノメチル−５−（２’　−フルオロフェニル）
、−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−１４−ベンゾジアゼピン
の製゛ 実施例１の方法に従い、１−メチル−２−アミノメチル
−５−（２’　−フルオロフェニル）−２，３−ジヒド
ロ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン（２５０■、０．
８８ミリモル）およびインブチルクロロホーメート（１
１４μＱ、０．８８ミリモル）を乾燥塩化メチレン４ｍ
１２と混和し、その混合液にＮ−メチルモルフォリン（
０，８８ミリモル）９７μＱを添加した。得られた反応
混合液を２時間にわたって室温に暖めておき、希釈およ
び洗浄した後、反応の乾燥抽出物を回転蒸発させて油２
３０■を生成し、シリカゲルグロマトグラフィ処理（酢
酸エチル−ヘキサン温雅、７：３Ｖ／Ｖ）によって精製
して分析試料（１２０■）を得、ＨＰＬＣにより純度９
８％であった。

ＭＳ、（２０ｅｖ）：　　３９８（Ｍ十）、　　３８２
．　２８１．　２５３．　２２５゜Ｐ　ｒｎ　ｒ　（Ｃ
ＤＣｎ　ａ　）　：理論通り。

元素分析：　　Ｃ１ｚＨ，５ＦＮｉｏｚ　０．６Ｈ２０
計算値：　　Ｎ、Ｌｏ、６５；　Ｃ，６７，０２；　Ｈ
，６，９５測定値：　　Ｎ、１０，６５；　Ｃ，６６，
９２；　Ｈ，６，９０去１に１ １−メチル−２−［２−アミノ−３−（ＩＨ−インドー
ル−３−イル）プロパノイルコアミノメチル−５−（２
’　−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−ＬＨ−
１，４−ベンゾジアゼピンジヒドロクロリドセスキ水和
物１−メチル−２−［２−（（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル）−アミノ−３−（ＩＨ−インドール−
３−イル）プロパノイルコアミノメチル−５−（２’　
−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−１，
４−ベンゾジアゼピン（５０■、０．０８ミリモル）を
酢酸エチル２ｍＡに溶解、０℃に冷却および塩化水素ガ
スで１時間処理した。溶媒および過剰の塩化水素を減圧
下で除去して生成物を発泡体として得、ＨＰＬＣにより
純度９６％であった。

Ｍ　Ｓ　　（Ｆ　Ａ　Ｂ　）：　　４７０（ｍ＋＋Ｈ）
、　　１８５Ｐ　ｍ　ｒ　（ＣＤ３０Ｄ）　：　　理論
通り。

元素分析：　　ＣｚａＨ３゜（１２ＦＮ、０１．５Ｈ２
０：計算値：　　Ｎ、１２．３０；　Ｃ，５９，０４；
　Ｈ，５，７９測定値：　　Ｎ、１１．６７；　Ｃ，５
９，２３；　Ｈ，５，８９去］Ｕ狂」１ １−メチル−２−（２−メトキシ−２−トリフルオロメ
チル−２−フェニルアセチル）アミノメチル−５−（２
’　−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−ＬＨ−
１，４−ベンゾ実施例１の方法に従い、１−メチル−２
−アミノメチル−５−（２’　−フルオロフェニル）ジ
ヒドロ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン（２５０■、
０．８８ミリモル）および（−）−Ｌ−メトキシ−Ｌ−
（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（２２２■、０．
９５ミリモル）を乾燥塩化メチレン４ｍΩと混和し、１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド　ヒドロクロリド（１８２■、０．９５ミリモ
ル）をその混合液に添加した。ＰＨ調整、−晩攪拌、希
釈および洗浄した後、乾燥抽出物を回転蒸発させて、固
体をジアステレオマーの混合物として４００■生成し、
シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル−ヘキサン溶
離、２　：　３Ｖ／Ｖ）によって精製して分析試料（２
００■）を得、ＨＰＬＣにより純粋であった。

Ｍ　Ｓ　（２０ｅｖ）　：　　４９９（Ｍ＋）、　２５
３．２２５．１８９Ｐ　ｍ　ｒ　（ＣＤＣｎ　、）：理
論通り。

元素分析二Ｃ２□ｌ（２，Ｆ４Ｎ、０□０．７５Ｈ２０
：計算値：　　Ｎ、８．１９；　Ｃ，６３，２１；　Ｈ
，５，２０測定値：　　Ｎ、８．０８；　Ｃ，６３，１
２；　Ｈ，４，９９ス１遺ｌＢ １−メチル−２−［２（Ｓ）　＝（（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル）アミノ−３−アセタミドメチル
メルカプトプロパノイル］アミノメチル−５−（２’　
−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−１，
４−べ実施例１の方法に従い、ｌ−メチル−２−アミノ
メチル−５−（２’　−フルオロフェニル）−２，３−
ジヒドロ−ＬＨ−１，４−ベンゾジアゼピン（６２０■
、２１８ミリモル）および２　（Ｓ）−（（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル）アミノ−３−アセタミド
メチルメルカプトプロパン酸（６４３■、２．２０ミリ
モル）を乾燥塩化メチレンｌｏｍｋト混和し、１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ドヒドロクロリド（４２２■、２．２０ミリモル）をそ
の混合液に添加した。ｐＨ調整、−晩攪拌、希釈および
洗浄した後、乾燥抽出物を回転蒸発させて粗生成物１ｇ
を生成し、シリカゲルクロマトグラフィ処理（クロロホ
ルム−エタノール溶離、９４　：　６Ｖ／Ｖ）によって
精製して分析試料（４２０ｍｇ）を得、ＨＰＬＣにより
純度９６％、　　ｍ、ｐ、１００〜１０３℃であった。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　　：　　５５ＢＣＭ＋＋Ｈ）Ｐ　ｍ
　ｒ　（ＣＤＣＱ　３）　”　　理論通す。

元素分析：　　Ｃ２５Ｈ３ｓＦＮ６０４Ｓ　Ｏ，５１（
、Ｏ：計算値：　　Ｎ、１２．３６；　Ｃ，５９，３４
；　Ｈ，６，５８測定値：　　Ｎ、１２．４７；　Ｃ，
５９，１４；　）１．６．６６ス１遺Ｌ■ １−メチル−２−ペンゾイルスクシノイルアミノメチル
−５−（２’　−フルオロフェニル）−２，３−ジヒド
ロ−ＩＨ−１，４−ベンゾ実施例１の方法に従い、１−
メチル−２−アミノメチル−５−（２’　−フルオロフ
ェニル）−２，３−ジヒドロ−ＬＨ−１，４−ベンゾジ
アゼピン（２５０■、０．８８ミリモル）およびベンジ
ルコハク酸（１８５■、０．８８ミリモル）を乾燥塩化
メチレン５ｍＱと混和、し、その混合液に１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒ
ドロクロリド（１６９ｍｇ、０．８８ミリモル）を添加
した。ＰＨ調整、−晩攪拌、希釈および洗浄の後、乾燥
抽出物を回転蒸発させて油３６０ｍｇを生成し、シリカ
ゲルクロマトグラフィ処理（クロロホルム−エタノール
溶離、９５　：　５Ｖ／Ｖ）によって精製して１分析試
料（１４０■）を得、ＨＰＬＣにより純度８８％であっ
た。

Ｍ　Ｓ　（２０ｅｖ）：　４７３（Ｍ”）、’３６５，
２５３．２３８−２２５゜Ｐ　ｍ　ｒ　（ＣＤＣＱ　ａ
）　’　　理論通り。

元素分析：　Ｃ，、Ｈ２，ＦＮ３０．０．３Ｈ，０計算
値：　　Ｎ、８．７７；　Ｃ，７０，２１；　Ｈ，６，
０１測定値：　　Ｎ、８．９３；　Ｃ，７０，３５；　
Ｈ，６，０８実施例１３ １−メチル−２−（アセタミドメチルメルカプトアセチ
ル）アミノメチル−５−（２’　−フルオロフェニル−
２，３−ジヒドロ−ＩＨ−１，４−ペンゾジアゼピンヒ
ドレートの製を告 実施例°ｌの方法に従い、１−メチル−２−アミノメチ
ル−５−（２’　−フルオロフェニル）−２，３−ジヒ
ドロ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン（１，９６ｇ、
６．９ミリモル）およびアセタミドメチルメルカプト酢
酸（１，２６ｇ　＋　７−７ミリモル）を乾燥塩化メチ
レン２５ｒｒｌｌと混和し、上−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド
（１，４８ｇ、７．７ミリモル）をその混合液に添加し
た。ｐＨ調整、−晩攪拌、酢酸エチル２５０ｍＱで希釈
および洗浄した後、乾燥抽出物を回転蒸発させて油２．
６３ｇを生成し、シリカゲルクロマトグラフィ処理（ク
ロロホルム−エタノールアミノ溶離、９０　：　１０　
：　ＩＶ／Ｖ）によって精製して分析試料（８５０■）
を得、ＨＰＬＣにより純度９５％であった。

Ｍ　Ｓ　（３０ｅ　ｖ）：　　４２８．（Ｍ十）、　　
２５３．　２２５Ｐｍｒ（ＣＤＣＭ、）：　　理論通り
。

元素分析：　　ＣｚａＨｚｓＦＮ４０１ＳＨ２０：計算
値：　Ｎ、１２．５４；　Ｃ，５９，１７；　Ｈ，６，
０９測定値：　Ｎ、１２．６８；　Ｃ，５９，３７；　
Ｈ，５，８９χ差１Ｌ旦 １−メチル−２−（３−チオフェンカルボニル）アミノ
メチル−５−（２’　−フルオロフェニル）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１４−ベンゾジアゼピン
の製゛ １−メチル−２−（３−チオフェンカルボニル）アミノ
メチル−５−（２’　−フルオロフェニル）−２，３−
ジヒドロ−ＩＨ−１゜４−ベンゾジアゼピン（４４０ｍ
ｇ、１６１２ミリモル）を氷酢酸３５　ｍ　Ｑに溶解し
、磁気的に攪拌した溶液を０℃に冷却し、ナトリウムシ
アノボロヒドリド２８２．■（４，４８ミリモル）で処
理した。反応混合液を５分間攪拌し、次に水２００　ｍ
　Ｑに注ぎ入れた。得られた＠濁液を酢酸エチル（４Ｘ
５０ｍＱ）で抽出し、合わせた有機抽出液を重炭酸ナト
リウム１０％溶液（３ｘ５０ｍＱ）および食塩水（５０
ｍＱ）で洗浄した。乾燥抽出を回転蒸発させて（Ｎａｚ
Ｓ０４＞　、粗生生物４５０■をジアステレオマーの混
合物である固体として生成した。シリカゲル上クロマト
グラフィ処理（９５：　５　：　０．５クロロホルム−
メタールーアンモニア溶に）シて分析試料を得た。

元素分析：Ｃ２□Ｈ２□ＦＮ、ＯＳ　０．２Ｈ２０：計
算値：　　Ｎ、１０．５２；　Ｃ，６６，２０；　Ｈ，
５，６５測定値：　　Ｎ、１０．９５；　Ｃ，６５，１
２；　Ｈ，５，６３ＨＰＬＣ（純度９７％） 質量スペクトル（２０ｅ　ｖ）　：　（Ｍ＋−３９５）
。

３８０、　２５５　　（ベースビーク）、　　２２６゜
２１２、　８３ Ｐ　ｍ　ｒ　（ＣＤＣＭ３）　：　　３．１１（３）１
．ｓ　、Ｃ１（３）、３．２３（ＬＨ，ｄｘｔ、　Ｊ＝
１１．　６）、　　３．２５（１）１．　ｄｘｄ、　Ｊ
＝１４゜３）、　３．３３（ＬＨ，ｄｘｄ、　Ｊ＝１４
．３）、　：３．４１（ＩＨ，ｍ）＋３−５２（ｌ）ｌ
、ｄｘｔ、Ｊ＝１７，６Ｌ　　５−２８（ＩＬ　　ｓ　
）。

６．５３０Ｈ，ｓ）、　　６．５５（Ｉ）ｌ、　　ｓ）
、　　６．７８ＣＩＨ，ｔ、　　Ｊ＝８）、　７．０９
（１）１．　ｔ、　Ｊ＝８）、　？、、１１（ＬＨ，ｔ
、　Ｊ＝８）。

７．２５（４）１．　ｍ）、　７．５０（１１（、ｔ、
　Ｊ＝８）、　　７．６９（ＬＨ。

ｄｘｄ、　　Ｊ＝３．　１）。

前の実施例で製造した化合物を上記で記載した方法を用
いて膵臓および脳の両方におけるＣＣＫ受容体結合に対
する拮抗作用を試験し１次の結果を有した。

実施例の　ＩＣ５ｏ（μＭ）ＣＣＫ、　　　ＩＣ，、（
μＭ）ＣＣに。

化合物　　膵臓　　　　脳 １　　　０．１６　　　　１４．００ ２　　　０．４５　　　　２３．００ ３　　　０．６０　　　　約、１００ ４　　　１．００　　　　５６．００ ５　　　１．６０　　　　約、１００ ６　　　２．２０　　　　約、１００ ７　　　　　　　　４．１０　　　　　　　　　３８．
６０８　　　５．８０　　　　約、１００ ９　　　１１．６０　　　　約、１００１０　　　１３
．００　　　　約、１００１１２４゜００　　　　約、
１００ １２　　　　　　　　４５．００　　　　　　　　　　
５５．００１３　　　１００．００　　　　約、１００
１４　　　４．８０　　　　約、１００膵臓ニオケルＩ
　Ｃ，、［（””　Ｉ　−ＣＧ　Ｋ結合の５０％阻害を
生じるのに必要とされる濃度）は、本発明の化合物が以
前に知られている化合物より約１０〜１００倍有効であ
ることを示し、従ってＣＣＫ作用に対して著しく改良さ
れた拮抗作用を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中 Ｘ＝置換基：Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４直鎖
   または分枝鎖アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４アルキルチオ、ヒドロキシ、ニトロ、シア
   ノ、アミノまたはトリフルオロメチルの１または２種お
   よび７および／または８位のいずれかまたは両方に付加
   することができる、 Ｙ＝独立にＸと同様および芳香環の２〜６位のいずれか
   に付加することができる、 Ｒ＝Ｈ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、シクロＣ＿３〜Ｃ＿
   ５アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルケニルまたはアセチル
   、 Ｒ＾１＝Ｈ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルまたはシクロＣ＿
   ３〜Ｃ＿５アルキル、 Ｒ＾２＝未置換またはモノまたはジ置換フェニル（置換
   基は上記Ｘで定義した通りである）、 ▲数式、化学式、表等があります▼アルキル、 −（ＣＨ＿２）ｎ−２−インドール −（ＣＨ＿２）ｎ−３−インドールまたは −（ＣＨ＿２）ｎ−フェニル（未置換またはモノまたは
   ジ置換、置換基は上記Ｘとして定義した通りである） ｎ＝０〜４および Ｒ＾４＝ＨまたはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル）または▲数
   式、化学式、表等があります▼ 式中Ｒ＾６＝（ＣＨ＿２）ｎ−２−インドールまたは（
   ＣＨ＿２）ｎ−３−インドール、 ｎ＝０〜４、 およびＲ＾７＝Ｈ、ＣＯＯＲ＾■または▲数式、化学式
   、表等があります▼、 Ｒ＾■＝Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、 ＝−（ＣＨ＿２）ｍＳＣＨ＿２ＮＨＣＯＣＨ＿３、 ｍ＝１〜４、 ＝Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、 ＝ピラジン（未置換またはモノ置換、置換基はＣｌ、Ｃ
   ＯＯＲ＾■、ＣＮまたはＮＯ＿２であることができる） Ｒ＾■は上記で定義した通りである、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中Ｚ＝Ｏ、ＳまたはＮＲ、（ＣＨ＿２）ｎは２または
   ３位に付加するおよびＲ、ｎおよびＸは上記で定義した
   通りである、 ＝▲数式、化学式、表等があります▼ 式中（ＣＨ＿２）ｎは４または５位に付加するおよびｎ
   およびＺは上記で定義した通りである。 ＝（ＣＨ＿２）ｍＣＯ＿２ＣＨ＿２フェニル、ｍは上記
   で定義した通りである。 ＝−Ｏ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、 ＝−ＣＨＯＨＣ＿６Ｈ＿５または ＝▲数式、化学式、表等があります▼または式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中 Ｘ、Ｙ、ＲおよびＲ＾１は上記で定義した通りであるお
   よび Ｒ＾２＾１＝上記で定義したＲ＿２であって、ここでＲ
   ＿５は上記で定義したほかにピリジン、▲数式、化学式
   、表等があります▼ （ＣＨ＿２）ｎは２、３または　４位に付加するおよび
   ｎおよびＸは上記で定義した通りである。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 付加点は環のいずれの位置にもあり、 ｎおよびＸは上記で定義した通りであるまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ 付加点は２または３位にあり、Ｗ＝Ｈ、 直鎖または分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルまたはＣ＿１
   〜Ｃ＿４アルコキシ、ニトロ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒおよ
   びＺは上記で定義した通りである、をも包含する］ を有する２−置換−アミノメチル−１，４−ベンゾジア
   ゼピン類、式 I の光学異性体または式 I またはIIを有
   する化合物の医薬的に使用し得る塩。 ２、式 I において ＸがＦまたはＣｌである、ＲがＨまたはＣ＿１、〜Ｃ＿
   ４アルキルである、Ｒ＾１がＨである、Ｒ＾２が▲数式
   、化学式、表等があります▼（Ｒ＾３は、−（ＣＨ＿２
   ）−フェニルまたは（ＣＨ＿２）−２または３−インド
   ールである）であるおよびびＲ＾４は、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   アルキルであるまたはＲ＾２は▲数式、化学式、表等が
   あります▼（▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＾
   ５は（ＣＨ＿２）−２−インドールまたは（ＣＨ＿２）
   −３−インドールである）およびＲ＾７はＨ、ＣＯＯＲ
   ＾８または−ＣＲ＾８（Ｒ＾８はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキ
   ルである）またはＲ＾５は▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ （ＺはＯ、ＳまたはＮＲであり、Ｘ、Ｒおよびｎは上記
   で定義した通りである）またはＲ＾５は ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｚは上記で定義した通りである）またはＲ＾５は−Ｃ
   ＨＯＨＣ＿６Ｈ＿５である） および式IIにおいて ＸはＦまたはＣｌである、ＲはＨまたは Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルである、Ｒ＾２はＨである、Ｒ
   ＾２は▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾３は−
   （ＣＨ＿２）−フェニルまたは（ＣＨ＿２）−２または
   ま３−インドールであるおよびＲ＾４はＣ＿１〜Ｃ＿４
   アルキルである）であるまたはＲ＾２は▲数式、化学式
   、表等があります▼（▲数式、化学式、表等があります
   ▼、Ｒ＾６は（ＣＨ＿２）−２−インドールまたは（Ｃ
   Ｈ＿２）−３−インドールであり、Ｒ＾７はＨ、ＣＯＯ
   Ｒ＾８または▲数式、化学式、表等があります▼である
   、Ｒ＾８はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであるまたはＲ＾５
   は▲数式、化学式、表等があります▼ （ＺはＯ、ＳまたはＮＲであり、ＸおよびＲは上記で定
   義した通りである）であるまたはＲ＾５は ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｚは上記で定義した通りである）であるまたはＲ＾５
   は−ＣＨＯＨＣ＿６Ｈ＿５であるまたはＲ＾５は▲数式
   、化学式、表等があります▼ （ＷおよびＺは上記で定義した通りである）であるまた
   はＲ＾５は ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｎおよびＸは上記で定義した通りである）である）で
   ある特許請求の範囲第１項に記載の２−置換−アミノメ
   チル−１，４−ベンゾジアゼピン類。 ３、１−メチル−２−（２′−インドール カルボニル）アミノメチル−５−（２′−フルオロフェ
   ニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
   ゼピン、１−メチル−２−（４−チアナフテンメチルカ
   ルボニル）アミノメチル−５−（２′−フルオロフェニ
   ル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
   ピン、１−メチル−２−（２−Ｌ−ヒドロキシ−２−フ
   ェニルアセチル）アミノメチル−５−（２′−フルオロ
   フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾ
   ジアゼピン、１−メチル−２−（１Ｈ−インドール−３
   −イル）メチルカルボニルアミノメチル−５−（２′−
   フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４
   −ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−［１−（Ｓ）−
   １−メトキシカルボニル−２−フェニルエチルアミノ］
   メチル−５−（２′−フルオロフェニル）−２，３−ジ
   ヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル
   −２−（３′−トリフルオロメチルフェニル）アミノメ
   チル−５−（２′−フルオロフェニル）−２，３−ジヒ
   ドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−
   ２−［２−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル
   ）アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパ
   ノイルコアミノメチル−５−（２′−フルオロフェニル
   ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
   ン、１−メチル−２−［（２−メチルプロポキシ）カル
   ボニル］アミノメチル−５−（２′−フルオロフェニル
   ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
   ン、１−メチル−２−［２−アミノ−３−（１Ｈ−イン
   ドール−３−イル）プロパノイル］アミノメチル−５−
   （２′−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
   −１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−（２−
   メトキシ−２−トリフルオロメチル−２−フェニルアセ
   チル）アミノメチル−５−（２′−フルオロフェニル）
   −２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
   、１−メチル−２−［２−（Ｓ）−（（１，１−ジメチ
   ルエトキシ）カルボニル）アミノ−３−アセタミドメチ
   ルメルカプトプロパノイル］アミノメチル−５−（２′
   −フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，
   ４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−ベンジルスク
   シノイル−アミノメチル−５−（２′−フルオロフェニ
   ル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
   ピン、１−メチル−２− （アセタミドメチルメルカプトアセチル）アミノメチル
   −５−（２′−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ
   −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−
   （２′−インドールカルボニル）アミノメチル−５−（
   ２′−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒ
   ドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−
   ２−（４−チアナフテンメチルカルボニル）アミノメチ
   ル−５−（２′−フルオロフェニル）−２，３，４，５
   −テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベゾジアゼピン、１−
   メチル−２−（２−Ｌ−ヒドロキシ−２−フェニルアセ
   チル）アミノメチル−５−（２′−フルオロフェニル）
   −２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベン
   ゾジアゼピン，１−メチル−２−（１Ｈ−インドール−
   ３−イル）メチルカルボニルアミノメチル−５−（２′
   −フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ
   −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−
   （３−チオフェンカルボニル）アミノメチル−５−（２
   ′−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒド
   ロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２
   −ｐ−クロロベンゾイルアミノメチル−５−（２′−フ
   ルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
   Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンおよび１−メチル−２−
   ｏ−フルオロベンゾイルアミノメチル−５−（２′−フ
   ルオロフェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
   −１，４−ベンゾジアゼピンからなる群の１種またはそ
   れ以上を包含している特許請求の範囲第１項記載の２−
   置換−アミノメチル−１，４−ベンゾジアゼピン類。 ４、適当なカップリング試薬の存在下−３０℃から溶媒
   の沸点の温度で適当な不活性溶媒中式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｘ、ＹおよびＲは下記で定義する通りである。） を有する化合物を炭酸、Ｒ＾５−ＣＯＯＨまたは炭酸誘
   導体（Ｒ＾５は下記で定義する通りである）でアシル化
   するかまたは酸結合剤の存在下０℃からアミンの沸点ま
   での温度でまたは不活性非プロトン性溶媒の存在下０℃
   から溶媒の沸点までの温度で式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｘ、ＹおよびＲは下記で定義する通りである。） を有する化合物をアミン、ＮＨＲ＾２Ｒ＾１ （Ｒ＾１およびＲ＾２は下記で定義する通りである）と
   反応させることを特徴とする式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中 Ｘ＝置換基：Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４直鎖
   または分枝鎖アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４アルキルチオ、ヒドロキシ、ニトロ、シア
   ノ、アミノまたはトリフルオロメチルの１種または２種
   および７および／または８位のいずれかまたは両方に付
   加することができる、 Ｙ＝独立にＸと同様および芳香環の２〜６位のいずれか
   にあることができる、 Ｒ＝Ｈ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、シクロ−Ｃ＿３〜Ｃ
   ＿５アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルケニルまたはアセチ
   ル、 Ｒ＾１＝Ｈ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルまたはシクロ−Ｃ
   ＿３〜Ｃ＿５アルキル、 Ｒ＾２＝未置換またはモノまたはジ置換フェニル（置換
   基は上記Ｘで定義した通りである）、 ▲数式、化学式、表等があります▼アルキル −（ＣＨ＿２）ｎ−２−インドール −（ＣＨ＿２）ｎ−３−インドールまたは −（ＣＨ＿２）ｎ−フェニル （未置換またはモノまたはジ置換、置換基は上記Ｘとし
   て定義した通りである、 ｎ＝０〜４および Ｒ＾４＝ＨまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル）または ▲数式、化学式、表等があります▼（▲数式、化学式、
   表等があります▼インドールまたは （ＣＨ＿２）ｎ−３−インドールｎ＝０〜４および Ｒ＾７＝Ｈ、ＣＯＯＲ＾■または ▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＾■＝Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４−アルキル） ＝−（ＣＨ＿２）ｍＳＣＨ＿２ＮＨＣＯＣＨ＿３、ｍ＝
   １〜４、 ＝Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、 ＝ピラジン（未置換またはモノ置換、置換基はＣｌ、Ｃ
   ＯＯＲ＾■、ＣＮまたはＮＯ＿２であることができる）
   Ｒ＾■は上記で定義した通りである、 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｚ＝Ｏ、ＳまたはＮＲ、（ＣＨ＿２）ｎは２または３位
   に付加するおよびＲ、ｎおよびＸは上記で定義した通り
   である、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ＣＨ＿２）ｎは４または５位に付加するおよびｎおよ
   びＺは上記で定義した通りである。 ＝（ＣＨ＿２）ｍＣＯ＿２ＣＨ＿２フェニル、ｍは上記
   で定義した通りである、 ＝−Ｏ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、 ＝−ＣＨＯＨＣ＿６Ｈ＿５または ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する２−置換−アミノメチル−１，４−ベンゾジア
   ゼピン誘導体の製造方法。 ５、適当な不活性非プロトン溶媒がＮ、Ｎ−ジメチルホ
   ルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒド
   ロフラン、ジオキサン、トルエンおよびクロロベンゼン
   からなる群から選択され、適当なカップリング試薬がジ
   シクロヘキシルカルポジイミド、１−エチル−３−（３
   −ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロ
   リドおよびカルボニルジイミダゾールからなる群から選
   択される特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６、アシル化が炭酸ハロゲン化物または炭酸無水物を使
   用し、さらにアシル化が酸結合剤の存在下で行なわれる
   特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７、酸結合剤が第三アミン、アルカリ金属水酸化物およ
   びアルカリ金属炭酸塩からなる群から選択される特許請
   求の範囲第６項記載の方法。 ８、酸結合剤がトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメ
   チルアミノピリジン、水酸化ナトリウムおよび炭酸カリ
   ウムからなる群から選択される特許請求の範囲第７項記
   載の方法。 ９、適当な溶媒中、式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ＾１およびＲ＾２＾１は下記で定
   義する通りである。） を有するを化合物を溶解し、その溶液を−３０℃〜＋１
   ５℃に冷却し、その混合液を適当な還元剤で処理し、そ
   の混合液を反応が完結するまで攪拌し、得られた混合液
   を水に注ぎ入れそして所望の化合物を抽出、洗浄するこ
   とを特徴とする式II：▲数式、化学式、表等があります
   ▼ 式中 ［Ｘ＝置換基：Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４直
   鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルチオ、ヒドロキシ、ニトロ、シ
   アノ、アミノまたはトリフルオロメチルの１種または２
   種および７および／または８位のいずれかまたは両方に
   付加することができる、 Ｙ＝独立にＸと同様および芳香環の２〜６位のいずれか
   に付加することができる。 Ｒ＝Ｈ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、シクロ−Ｃ＿３〜Ｃ
   ＿５アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルケニルまたはアセチ
   ル、 Ｒ＾１＝Ｈ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルまたはシクロ−Ｃ
   ＿３〜Ｃ＿５アルキル、 Ｒ＾２＾１＝未置換またはモノまたはジ置換フェニル（
   置換基は上記Ｘで定義した通りである）、 ▲数式、化学式、表等があります▼アルキル、 −（ＣＨ＿２）ｎ−２−インドール、 −（ＣＨ＿２）ｎ−３−インドールまたは −（ＣＨ＿２）ｎ−フェニル （未置換またはモノまたはジ置換、置換基は上記Ｘで定
   義した通りである） ｎ＝０〜４および Ｒ＾４＝ＨまたはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル）または ▲数式、化学式、表等があります▼（▲数式、化学式、
   表等があります▼、Ｒ＾６＝（ＣＨ＿２）ｎ−２−イン
   ドールまたは （ＣＨ＿２）ｎ−３−インドールｎ＝０〜４および Ｒ＾７＝Ｈ、ＣＯＯＲ＾８または▲数式、化学式、表等
   があります▼ Ｒ＾８＝Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、 ＝−（ＣＨ＿２）ｍＳＣＨ＿２ＮＨＣＯＣＨ＿３、ｍ＝
   １〜４ ＝Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、 ＝ピラジン（未置換またはモノ置換、置換基はＣｌ、Ｃ
   ＯＯＲ＾８、ＣＮまたはＮＯ＿２であることができる）
   、Ｒ＾８は上記で定義した通りである、 ＝▲数式、化学式、表等があります▼ 式中Ｚ：Ｏ、ＳまたはＮＲ、 （ＣＨ＿２）ｎは２または３位に付加するおよびＲ、ｎ
   および Ｘは上記で定義した通りである、 ＝▲数式、化学式、表等があります▼ 式中（ＣＨ＿２）ｎは４または５位に付加し、ｎおよび
   Ｚは上記で定義した通りである ＝（ＣＨ＿２）ｍＣＯ＿２ＣＨ＿２フェニル、ｍは上記
   で定義した通りである ＝−Ｏ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、 ＝−ＣＨＯＨＣ＿６Ｈ＿５ ＝▲数式、化学式、表等があります▼ ＝ピリジン、 ＝▲数式、化学式、表等があります▼ （ＣＨ＿２）ｎは２、３または４位に付加し、ｎおよび
   Ｘは上記で定義した通りである、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 付加点は環のいずれの位置にもあり、ｎおよびＸは上記
   で定義した通りであるまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ 付加点は２または３位にあるおよびＷ＝Ｈ、直鎖または
   分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルまたはＣ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルコキシ、ニトロ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒおよびＺは上記
   で定義した通りである。］ を有する２−置換−アミノメチル−１，４−ベンゾジア
   ゼピンの誘導体の製造方法。 １０、適当な溶媒が氷酢酸、メタノールまたはエタノー
   ルであり、適当な還元剤がナトリウムシアノボロヒドリ
   ド、ナトリウムボロヒドリドまたはリチウムボロヒドリ
   ドである特許請求の範囲第９項記載の方法。 １１、特許請求の範囲第１項記載の２−置換−アミノメ
   チル−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体、かかる誘導体
   の光学異性体またはかかる誘導体の医薬的に使用し得る
   塩の１種またはそれ以上の哺乳類におけるコレシストキ
   ニン類機能の拮抗作用として医薬的に有効な量および医
   薬的に使用し得る担体を包含している組成物。 １２、さらに補助薬を包含している特許請求の範囲第１
   １項記載の組成物。 １３、２−置換−アミノメチル−１，４−ベンゾジアゼ
   ピン誘導体が１−メチル−２−（２′−インドールカル
   ボニル）アミノメチル−５−（２′−フルオロフェニル
   ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
   ン、１−メチル−２−（４−チアナフテンメチルカルボ
   ニル）アミノメチル−５−（２′−フルオロフェニル）
   −２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
   、１−メチル−２−（２−Ｌ−ヒドロキシ−２−フェニ
   ルアセチル）アミノメチル−５−（２′−フルオロフェ
   ニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
   ゼピン、１−メチル−２−（１Ｈ−インドール−３−イ
   ル）メチルカルボニルアミノメチル−５−（２′−フル
   オロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベ
   ンゾジアゼピン、１−メチル−２−［１−（Ｓ）−１−
   メトキシカルボニル−２−フェニルエチルアミノ］メチ
   ル−５−（２′−フルオロフェニル）−２，３−ジヒド
   ロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２
   −（３′−トリフルオロメチルフェニル）アミノメチル
   −５−（２′−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ
   −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−
   ［２−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）ア
   ミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイ
   ル］アミノメチル−５−（２′−フルオロフェニル）−
   ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、
   １−メチル−２− ［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノメチル
   −５−（２′−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ
   −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−
   ［２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プ
   ロパノイル］アミノメチル−５−（２′−フルオロフェ
   ニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
   ゼピン、１−メチル−２−（２−メトキシ−２−トリフ
   ルオロメチル−２−フェニルアセチル）アミノメチル−
   ５−（２′−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−
   １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−［
   ２−（Ｓ）−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
   ル）アミノ−３−アセタミドメチルメルカプトプロパノ
   イル）アミノメチル−５−（２′−フルオロフェニル）
   −２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
   、１−メチル−２−ベンジルスクシノイル−アミノメチ
   ル−５−（２′−フルオロフェニル）−２，３−ジヒド
   ロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２
   −（アセタミドメチルメルカプトアセチル）アミノメチ
   ル−５−（２′−フルオロフェニル）−２，３−ジヒド
   ロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２
   −（２′−インドールカルボニル）アミノメチル−５−
   （２′−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラ
   ヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル
   −２−（４−チアナフテンメチルカルボニル）アミノメ
   チル−５−（２′−フルオロフェニル）−２，３，４，
   ５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、
   １−メチル−２−（２−Ｌ−ヒドロキシ−２−フェニル
   アセチル）アミノメチル−５−（２′−フルオロフェニ
   ル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−
   ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−（１Ｈ−インドー
   ル−３−イル）メチルカルボニルアミノメチル−５−（
   ２′−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒ
   ドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−
   ２−（３−チオフェンカルボニル）アミノメチル−５−
   （２′−フルオロフェニル）−２，３，４，５，−テト
   ラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチ
   ル−２−ｐ−クロロベンゾイルアミノメチル−５−（２
   ′−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒド
   ロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２
   −ｏ−フルオロベンゾイルアミノメチル−５−（２′−
   フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
   １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンおよびその医薬的に使
   用し得る塩の１種またはそれ以上を包含している特許請
   求の範囲第１１項または特許請求の範囲第１２項記載の
   組成物。 １４、一回または分割服用量で投与される医薬的に有効
   な量が約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇである特許請求の
   範囲第１１項または特許請求の範囲第１２項記載の組成
   物。 １５、医薬的に有効な量が約０．５〜２０ｍｇ／ｋｇで
   ある特許請求の範囲第１４項記載の組成物。 １６、哺乳類がヒトである特許請求の範囲第１１項また
   は特許請求の範囲第１２項記載の組成物。 １７、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中 Ｘ＝置換基：Ｆ、Ｃｌまたは　Ｂｒ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４直
   鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルチオ、ヒドロキシ、ニトロ、シ
   アノ、アミノまたはトリフルオロメチルの１または２種
   および７および／または８位のいずれかまたは両方に付
   加することができる。 Ｙ＝独立にＸと同様および芳香環の２〜６位のいずれか
   に付加することができる、 Ｒ＝Ｈ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、シクロ−Ｃ＿３〜Ｃ
   ＿５アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルケニルまたはアセチ
   ル、 Ｒ＾１＝Ｈ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルまたはシクロ−Ｃ
   ＿３〜Ｃ＿５アルキル、 Ｒ＾２＝未置換またはモノまたはジ置換フェニル（置換
   基は上記Ｘで定義した通りである）、 ＝−ＣＨ−Ｒ＾３（Ｒ＾３＝（ＣＨ＿２）ｎ−Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４アルキル、ＣＯ＿２Ｒ＾４−（ＣＨ＿２）ｎ−２
   −インドール、−（ＣＨ＿２）ｎ−３−インドールまた
   は −（ＣＨ＿２）ｎ−フェニル（未置換またはモノまたは
   ジ置換、置換基は上記Ｘで定義した通りである）、 ｎ＝０〜４および Ｒ＾４＝ＨまたはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル）または ▲数式、化学式、表等があります▼（▲数式、化学式、
   表等があります▼、Ｒ＾６：（ＣＨ＿２）ｎ−２−イン
   ドールまたは （ＣＨ＿２）ｎ−３−インドール、ｎ＝０〜４およびＲ
   ＾７＝Ｈ、ＣＯＯＲ＾８または▲数式、化学式、表等が
   あります▼、 Ｒ＾８＝Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、 ＝−（ＣＨ＿２）ｍＳＣＨ＿２ＮＨＣＯＣＨ＿３、ｍ＝
   １〜４ ＝Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、 ＝ピラジン（未置換またはモノ置換、置換基はＣｌ、Ｃ
   ＯＯＲ＾８、ＣＮまたはＮＯ＿２であることができる）
   、Ｒ＾８は上記で定義した通りである、 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｚ＝Ｏ、ＳまたはＮＲ、（ＣＨ＿２）ｎは２または３位
   に付加するおよびＲ、ｎおよびＸは上記で定義した通り
   である、 ＝▲数式、化学式、表等があります▼ （ＣＨ＿２）ｎは４または５位に付加し、ｎおよびＺは
   上記で定義した通りである、 ＝（ＣＨ＿２）ｍＣＯ＿２ＣＨ＿２フェニル、ｍは上記
   で定義した通りである、 ＝−Ｏ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、 ＝−ＣＨＯＣ＿６Ｈ＿５または ＝▲数式、化学式、表等があります▼ または式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中 Ｘ、Ｙ、ＲおよびＲ＾１は上記で定義した通りであるお
   よび Ｒ＾２＾１＝上記で定義したＲ＾５＝ピリジン、▲数式
   、化学式、表等があります▼ （ＣＨ＿２）ｎは２、３または４位に付加し、ｎおよび
   Ｘは上記で定義した通りである、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 付加点は環のいずれの位置にもあり、ｎおよびＸは上記
   で定義した通りであるまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ 付加点は２または３位にあり、Ｗ＝Ｈ、 直鎖または分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルまたはＣ＿１
   〜Ｃ＿４アルコキシ、ニトロ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒおよ
   びＺは上記で定義した通りである、 も包含する上記で定義した通りのＲ＾２］ によってあ表わされる２−置換−アミノメチル−１，４
   −ベンゾジアゼピン誘導体、 式 I を有する化合物の光学異性体またはその医薬的に
   使用し得る塩の１種またはそれ以上の医薬的に有効な量
   を哺乳類に投与することを特徴とする胃腸、中枢神経ま
   たは食思調整系の障害に対する哺乳類の予防または治療
   方法。 １８、医薬的に使用し得る担体または医薬的に使用し得
   る担体および補助薬も投与される特許請求の範囲第１７
   項記載の方法。 １９、２−置換−アミノメチル−１，４−ベンゾジアゼ
   ピン誘導体が１−メチル−２−（２′−インドールカル
   ボニル）アミノメチル−５−（２′−フルオロフェニル
   ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
   ン、１−メチル−２−（４−チアナフテンメチルカルボ
   ニル）アミノメチル−５−（２′−フルオロフェニル）
   −２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
   、１−メチル−２−（２−Ｌ−ヒドロキシ−２−フェニ
   ルアセチル）アミノメチル−５−（２′−フルオロフェ
   ニル）−２，３，−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
   アゼピン、１−メチル−２−（１Ｈ−インドール−３−
   イル）メチルカルボニルアミノメチル−５−（２′−フ
   ルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−
   ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−［１−（Ｓ）−１
   −メトキシカルボニル−２−フェニルエチルアミノ］メ
   チル−５−（２′−フルオロフェニル）−２，３−ジヒ
   ドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−
   ２−（３′−トリフルオロメチルフェニル）アミノメチ
   ル−５−（２′−フルオロフェニル）−２，３−ジヒド
   ロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２
   −［２−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）
   アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノ
   イル］アミノメチル−５−（２′−フルオロフェニル）
   −２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
   、１−メチル−２−［（２−メチルプロポキシ）カルボ
   ニル］アミノメチル−５−（２′−フルオロフェニル）
   −２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
   、１−メチル−２−［２−アミノ−３−（１Ｈ−インド
   ール−３−イル）プロパノイル］アミノメチル−５−（
   ２′−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
   １，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−（２−メ
   トキシ−２−トリフルオロメチル−２−フェニルアセチ
   ル）アミノメチル−５−（２′−フルオロフェニル）−
   ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、
   １−メチル−２−［２−（Ｓ）−（（１，１−ジメチル
   エトキシ）カルボニル）アミノ−３−アセタミドメチル
   メルカプトプロパノイル］アミノメチル−５−（２′−
   フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４
   −ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−ベンジルスクシ
   ノイルアミノメチル−５−（２′−フルオロフェニル）
   −２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
   、１−メチル−２−（アセタミドメチルメルカプトアセ
   チル）アミノメチル−５−（２′−フルオロフェニル）
   −２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
   、１−メチル−２− （２′−インドールカルボニル）アミノメチル−５−（
   ２′−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒ
   ドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−
   ２−（４−チアナフテンメチルカルボニル）アミノメチ
   ル−５−（２′−フルオロフェニル）−２，３，４，５
   −テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１
   −メチル−２−（２−Ｌ−ヒドロキシ−２−フェニルア
   セチル）アミノメチル−５−（２′−フルオロフェニル
   ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベ
   ンゾジアゼピン、１−メチル−２−（１Ｈ−インドール
   −３−イル）メチルカルボニルアミノメチル−５−（２
   ′−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒド
   ロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２
   −（３−チオフェンカルボニル）アミノメチル−５−（
   ２′−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒ
   ドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−
   ２−ｐ−クロロベンゾイルアミノメチル−５−（２′−
   フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
   １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−ｏ
   −フルオロベンゾイルアミノメチル−５−（２′−フル
   オロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
   −１，４−ベンゾジアゼピンおよびその医薬的に使用し
   得る塩からなる群の１種またはそれ以上の化合物を包含
   している特許請求の範囲第１７項または特許請求の範囲
   第１８項記載の方法。 ２０、一回または分割服用量で投与される医薬的に有効
   な量が約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇである特許請求の
   範囲第１７項または特許請求の範囲１８項記載の方法。