JPS6185301A - コンタクトレンズの消毒保存用溶液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はコンタクトレンズ処理用および他の目的用の消
毒保存溶液、ならびにその使用方法に関する。

〔従来の技術および発明が解決すべき問題点〕一般に、
広く使用されているコンタクトレンズは２つのカテゴリ
ーに入る。すなわち、アクリル酸エステルの重合によっ
て調製した材料例えばポリメチルメタクリレート（ＰＭ
ＭＡ）から形成するノ曳−ドまたは剛性角膜型レンズお
よび重合化した親水性またＬ疎水性モノマー例えば２−
ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）　製のグ
ル、ヒドロゲルまたはソフト型レンズである。ハードア
クリル酸型コンタクトレンズの特徴は、水蒸気拡散定数
が低いこと、光、酸素および加水分解に対する抵抗性、
ならびに水性液体を少量だけ吸着する点である。ハード
コンタクトレンズは耐久性があシ、しかも感知できる程
度の量の水を吸着しない傾向があるので、適当々消毒剤
、洗浄剤または他のレンズ手入れ化合物の選択は決定的
なものでけ々い。

しかしながら、ソフト型コンタクトレンズおよび成る種
の新しいガス透過性ハードコンタクトレンズは、ハード
コンタクトレンズとは異なシ、多くの流体、環境汚染物
、水不純物、抗菌剤およびレンズ手入れ溶液中に一般に
見られる他の活性成分と有意に結合しそして濃縮する傾
向がある。多くの場合に、レンズ手入れ溶液中の成分の
水準が低いと適洛に使用した場合には、眼の組織を刺激
しない。しかしながら、ソフトレンズの材料とタンパク
質堆積物との本来的な結合作用により、消毒剤および保
存剤はレンズ表面上に累積し、潜在的に危険な水準に濃
縮され、従ってはずした場合には角膜炎症および他の眼
の組織の刺激の原因となることがある。

コンタクトレンズ表面上への消毒剤および保存剤の結合
および濃縮の問題を緩和し、眼の組織の刺激の可能性を
低減するだめの従来の努力は全体として満足できるもの
では々かった。例えば、毒性水準が低い罠もかかわらず
、必ずしもすべての消毒剤がすべての型のコンタクトレ
ンズへの使用に適合できるわけではない。多くのハード
レンズ消毒剤および保存剤溶液はベンザルコニウムクロ
ライドまたはクロロブタノールを含有している。

それらは有効な抗菌剤であるが、それらを使用するとレ
ンズの親水性の欠如をもたらし、溶液の不安定性の原因
となることがあり、あるいは成る種のバードレン／ｅ（
例えば高シリコン含址のもの）に対しては適合性を欠い
たものとなることさえある。

コンタクトレンズに対してより適合性があり、レンズ表
面上で示す結合性の低い他の抗菌剤が見出されていた。

成る場合において、クロルヘキシジン、ビグアニドはン
７トレンズ材料に対する結合がベンザルコニウムクロラ
イドよりも７倍少々いが、レンズぞり様油状涙フィルム
堆積物が存在すると清潔なレンズの上に吸着するクロル
ヘキシ・シンの蛍を２倍にすることがあることが分がっ
ていた。米国特許第４，３５４，９５２号明細書には、
成る種の両性および非イオン性界面活性剤と組合せたク
ロルヘキシノンまたはその塩を含有する非常に希薄な消
毒剤および洗浄溶液が記載されている。

その溶液は親水性ソフトコンタクトレンズ上へのクロル
ヘキシ・シンの結合量を減少させることが分かっていた
。その発明によって結合の減少が達成されるけれども、
クロルヘキシジンの使用は、同時には達成できない成る
欠点をもたらした。すなわち、成る両性界面活性剤と共
に使用するクロルヘキシジンの抗菌活性が消失してしま
うことがある。更に、適当な比率で使用しない場合には
、非イオン性界面活性剤も使用しないと、界面活性剤と
消毒剤とは沈澱してしまう。

米国特許第４，３６１，５４８号明細書には、ポリマー
すなわち分子量範囲的１０，０００−１，０００．００
０のジメチル・シアリルアンモニウムクロライド（ＤＭ
ＤＡＡＣ）の希薄水溶液を含有するコンタクトレンズ消
毒保存剤が記載されている。強化剤（ｅｎｈａｎｅｅｒ
）例えばチメロサール、ンルビン酸またはフェニル水銀
塩と共に使用する場合には、ＤＭＤＡ　ＬＣホモポリマ
ーの使用量は０．００００１重量％もの低い値であるこ
とができる。ＤＭＤＡＡＣによりレンズ結合およびそれ
に伴って眼の組織の刺激は低下したが、ユーザーのなか
には、望ましい臨床水準を越えてしまうことのあること
が分かった。

英国特許第１，４３２，３４５号明細書には、ポリマー
ビグアニド（本発明で考えている型のもの）とリン酸緩
衝液とを含むコンタクトレンズ消毒性組成物が記載され
ている。前記の特許明細書に記載の消毒性ポリマーの濃
度は本発明の濃度よりも実質的に高い。前記の特許明細
書に記載の製品は消費者に受は入れられていなり０角膜
着色度が患者への受容度の指標であるが、前記の特許明
細書に記載の組成物の着色度は１７％以上であシ、現在
のところ患者への受容度にとって望ましい値を社るかに
越えている。この点については本明細書で後述する実施
例中の表■を参照されたい。

ソフトレンズの結合性を低減または除去する他の努力は
、抗結合剤または解毒剤例えばポリビニルピロリドン（
ｐｖｐ　）およびポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の使
用に向けられた。しかしながら、これらのポリマー単独
では、レンズ結合性および眼組織の刺激の低減には多く
の場合に効果がないことが分かった。

従って、多数の型のコンタクトレンズへの使用に適合性
があシ、高い水準の抗菌活性と眼の組織に対する低い程
度の毒性とを維持し、しかもレンズ表面上への消毒剤の
結合または濃縮化がほとんどまたは全くない改良された
消毒および保存溶液に対する需要がある。

本発明は、コンタクトレンズの消毒用および（または）
保存用の改良された溶液を提供するものである。前記の
溶液はハード型およびソフト型の両方のレンズに適合性
がちシ、そして実質的にすべての通常公知の消毒技術例
えば雰囲気温度条件下でのコールドソーキング、および
高温消毒法での使用に適用することができる。本発明の
消毒保存溶液は、ソフト型コンタクトレンズに使用した
場合に結合性および濃縮性が低下し、毒性が非常に低く
、そして低濃度において抗細菌および抗糸状菌活性のス
ペクトルが広い点で特に価値がある。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明によれば、一般式 （式中、ｎは１〜５００である） で表わされるビグアニドまたはその水溶性塩の抗菌有効
量を緩衝液と組合せて含んでなる、コンタクトレンズの
消毒および（または）保存用水溶液が提供される。

本発明で使用するビグアニドとしては、ヘキサメチレン
ビグアニド、そのポリマー、ならびにその塩基化合物の
水溶性塩およびそのポリマーが含まれる。一般に、その
ポリマーは分子量約１００．０００までであり、約０．
０００００１〜約０．０００３重量％の量で存在する。

代表的には、前記の溶液は涙液と等張にする。前記のビ
グアニド含有溶液の抗菌活性は、他の殺菌剤を加えるこ
とによって強化することもできる。そのように組合せた
全体の殺菌活性はそれぞれを各別に使用した場合よシも
大きくなることがあるので、溶液中の消毒剤の合計濃度
を低下させて、結合性、濃縮化性および不利な毒性反応
の可能性を減少させることができる。

本発明の消毒溶液は、低濃度で、ニス・エビデルミゾイ
ス（Ｓ、　ｅｐｉｄ・ｒｍｉｄｌｍ）、シー・アルビカ
ンス（Ｃ，ａｌｂＩｃａｎｓ）、エイ・フミガタス（Ａ
、　ｆｕｍｉｇａｔｕｍ）等〔これらに限定するもので
はない〕を含む広いスペクトルの微生物に対して有効で
ある。前記の溶液は主要な抗菌剤として前記式（１）の
ビグアニドを含有している。

すなわち、本発明は、ｎの平均が４〜７の低分子量オリ
ゴマー、分子量約１００，０００までの高分子量長鎖テ
リマー、およびそのポリマーのｎが１の個々のモノマー
の使用を含むものである。更に、本発明は遊離塩基の水
溶性塩例えば塩酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩
、スルホン酸塩、酒石酸塩およびクエン酸塩の使用も含
むものである。しかしながら、最も便利には、前記の消
毒保存溶液において、ｎの値が一般に平均で２〜１２、
特には３〜８である前記ビグアニドの水溶性塩例えば塩
酸塩を使用する。従って、前記の水溶性ビグアニドの１
つの好ましい群は、平均分子量１．０００以上のもの、
そして特には分子量１，０００〜５０，０００のもので
ある。

本発明の溶液中で使用するポリマーおよびモノマービグ
アニドの前記の広い定義の範囲は予想外の驚くべきこと
である。なぜガら、高分子量範囲のポリマーは、担当す
る低分子量材料よシも、通常は低い結合性および低い毒
性水準を示すからである。しかしガから、モノマー例え
ばヘキサメチレンビグアニド塩酸塩は、ｎが平均４〜７
の２リヘキサメチレンピグアニド塩酸塩と同様に、低濃
度で良好な抗菌活性を示し、しかも結合作用ははとんど
ガい。

前記のビグアニドおよびその製法は文献に記載されてい
る。例えば米国特許第３，４２８，５７６号明細書には
、ジアミンとその塩とジシアンイミドのジアミン塩とか
ら前記のビグアニドを調製することが記載されている。

前記の特許明＃ｌ書には、例えばポリヘキサメチレンビ
グアニドノ塩酸塩〔これもアイ・シー・アイ・アメリカ
ズ社（ＩＣＩＡｍａｒｌｅａｓ　％　Ｉｎｃ、）から商
品名コスモシル・シー・キュー（Ｃｏｓｍｏｃｉｌ　Ｃ
Ｑ）として市販されている〕の製法が明確に教示されて
いる。以下の記載において、便宜上、コンタクトレンズ
の消毒および（または）保存用ビグアニドを「ｐｍ佃」
と称することがある。

本発明の保存用溶液はＰＨＭＢｏ、０００００１重量％
の低い濃度で有効である。一般には、消毒剤および保存
剤溶液はＰＨＭＢ約０．００００１〜約０．０００３重
量％（すなわち３・ｐｐｍ　）を含有する。相乗作用量
の第２の消毒剤または殺菌剤を使用することにより、溶
液の抗菌活性を強化するかまたは活性スペクトルを広げ
ることのできることも分かった。結果として、他の殺菌
剤と組合せてＰＨＭＢを使用する場合に必要な消毒剤の
合計濃度は、強化された殺菌活性によって更に低くする
ことができ、これはレンズ結合性、濃縮化性および眼組
織の炎症の可能性を最も低くする点で非常に望ましい。

従って、ＰＨＭＢの有効濃度は約０．０００００１重量
％にそして約０．０００３重ｉ％までに下げることがで
きる。

本発明の消毒保存用溶液は緩衝剤好ましくはホウ酸緩衝
剤例えばホウ酸、ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリ
ウム、メタホウ酸カリウムまたはそれらの混合物を含有
している。本発明者は驚ろくべきことに、本発明の前記
溶液中のＰＨＭＢ百分率百分率−て、ホウ酸緩衝剤系が
例外的に有効であることを見出した。この点は、英国特
許第１．４３２，３４５号明細書がより多量のＰＨＭＢ
を含有する溶液に対してリン酸緩衝剤を開示している点
を考えると、非常に驚ろくべきことである。理由はとも
あれ、リン酸塩だけで緩衝化し、界面活性剤を含有して
いないＰＨＭＢ溶液は、非常な低濃度において有効では
ない。後述の実施例における表１を参照されたい。

本発明者は、更に驚ろくべきことに、通常の緩衝剤を増
量した（ただし本発明の濃度の範囲内）ＰＨＭＢ　、　
　増量した金属イオン封鎖剤、両性界面活性剤、非イオ
ン性界面活性剤またはカチオン性界面活性剤とだけ組合
せて使用すると、前記の通常の緩衝剤が本発明において
有用であることができることを見出した。このカテゴリ
ーの緩衝剤はクエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、
クエン酸、炭酸水素ナトリウム、各種の混合リン酸塩緩
衝剤例えばＮａ２ＨＰＯ４とＮａ２ＨＯ４とＫＨ２ＰＯ
４との組合せである。一般に、緩衝剤は約０．０５〜２
．５チ特に好ましくは約０．１〜１．５チ（Ｗ／Ｗ）の
範囲の量で使用することができる。適当な金属イオン封
鎖剤としては、エチレンノアミン四酢酸、グルコン酸、
クエン酸、酒石酸およびそれらの塩例えばナトリウム塩
が含まれる。緩衝剤強化剤（ｂｕｆｆｅｒｅｎｈａｎｅ
ｅｒ　）　　として使用する場合の前記の界面活性剤は
Ｏ，ＯＯＯ１〜５．０　％　（ｗ／ｗ）の量で存在する
。

更に１非イオン性界面活性剤を、複合した洗浄および消
毒保存溶液において、洗浄剤としておよび緩衝剤強化剤
としての両方に使用することができる。

両性電荷界面活性剤分子は、正味の正電荷または負電荷
をもつ複合体有機部分から成る。前記の負電荷は正また
は負の対イオン（例えばＮａ、ＣＪつによって釣合う。

前記の対イオンは共有結合によって分子に結合している
のではなく、反対に荷電した部分間の吸引力によって環
境に保持されている。両性分子中では、前記の複合体有
機部分は正電荷と負電荷との両方（各々少なくとも１個
）を含む。わずかに荷電した分子については、電気的中
和は対イオンによって提供され、正および負の対イオン
の両方が同じ分子に対して必要である。

両性分子の非荷電部分は疎水性基を含み（荷電部分は通
常、親水性基部分として機能する）、そして電荷１ｊｔ
（すなわち非イオン性）親水性基を含むことができる。

本発明の好ましい両性界面活性剤分子については、以下
に化学構造を示す。

前記の構造は、水性媒質中に存在する場合の、イオン化
された形を示すものである。前記の構造式において、Ｒ
はＣ６−０１８の脂肪酸基例えばココナツツオイル（こ
れはラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、ステアリ
ン酸、パルミチン酸および他の同様の酸の混合物である
）、ラウリン酸、カブリン酸、カプリル酸、エチルヘキ
ソン酸、オレイン酸、リルン酸およびテアリン酸で６Ｄ
、で表わされる基であシ、ＭおよびＭｌはカチオン塩形
成性基例えば水素原子またはアルカリ金属であり、Ｘは
ＯＩ（基またはアニオン性界面活性剤（例えばラウリル
硫酸ナトリウムもしくはラウリルスルホン酸ナトリウム
）の酸基であシ、Ｒ４は水素原子または式 ％式％ で表わされる基（但しＲ１が水素原子である場合にはＭ
ｌは存在し々いものとする）であり、セしてｎは１〜４
０の整数である。前記の型の材料は、商品名「ミラノー
ル（Ｍｌｒａｎｏす」として市販されている。イオン化
両性塩の代表例〔商品名［ミラノール２ＭＣＡＪおよび
「Ｃ２ＭＪ　］を以下に示す。

Ｃｌ２Ｈ２５０ＳＯ３＝ Ｈ− 広く言えば、これらの化合物はモノカル？ン酸塩、ジカ
ルＩン酸塩またはヌルホン酸塩である。

第１の例の対イオンはＮａ　およびＣＨ４２Ｈ２５０Ｓ
０３−であ少、第２の例ではＮ＆およびＯＨ″″である
。

別の群の両性界面活性剤のイオン化形の化学構造を以下
に示す。

Ｘ″″ 前記の式において、Ｒは疎水性基例えばメチルオクタデ
シル基、メチルドデシル基、メチルオクタデセニル基等
でｉ、Ｍはアルカリ金属例えばＮａ　、　Ｋ　　等であ
シ、Ｘは活性剤の負部分例えばＣＨ３０ＳＯ３、Ｃ２Ｈ
５０Ｓ０３、Ｃｌ、Ｂｒ等でｌ、ｎは１〜４０の整数で
ある。この型の材料は商品名サナツク（Ｓａｎａｅ）と
して市販されている。この分子は非イオン性官能性（Ｃ
２Ｈ４０）ｎＨをもっている。

具体例としては、（２−（２−カル？キシエチル）エチ
ル）（２−（２−ヒドロキシエチル）エチル〕メチルオ
クタデシルアンモニウムメチルスルフェート、カルシウ
ム塩；　〔２−（２−カルボキシエチルオキシ）エチル
）（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルコメチルオ
クタデセニルアンモニウムメチルスルフェート、カリウ
ム塩；および〔２−（２−カルボキシエチルオキシ）エ
チル）（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルコメチ
ルドデシルアンモニウムスルフェート、カリウム塩力ち
る。

別の群の両性界面活性剤としてはイオン化形として例え
ば以下の化学構造のものを挙げることができる。

以下余白 式２ 前記の式中で、Ｒ１は脂肪酸基または他の疎水性基であ
シ、Ｒ２はアルキル基または置換されたアルキル基であ
ム２はスルフェート基またはヌルホン酸基例えば−８Ｏ
４、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ５であシ、Ｍはアルカリ金属例
えばＮａまたはＫであシ、Ｘは金属イオン封鎖剤からの
負の基例えばｃＨ３０ｓｏ３、Ｃ２Ｈ５０ＳＯ３、Ｃノ
、Ｂｒ　等である。

更に別の群の両性界面活性剤としてはイオン化形として
は例えば以下の化学構造のものを挙げることができる。

ＣＨ。

Ｃノー 前記の式中、Ｒは原子数１２〜１３のアルキレン基であ
シ、そしてＲ−Ｃｏ−をひとまとめにすれば酸基例えば
ココナツツ酸の基である。この型の材料は例えばココア
ミドプロピルベタインでアリ、商品名アムフォゾール・
シー・エイ（Ａｍｐｈｏｓｏｌ　ＣＡ）として市販され
ている。

適当なカチオン性界面活性剤として挙げることのできる
２重（ｄｕａｌ）４Ｒ化アンモニウム組成物は米国特許
第３．５２５，７９３号および第３，４７２，９３９号
各明細書に記載されており、米国ニューシャーシー州の
シャーシー市のオニックス・ケミカル社（Ｏｎｙｘ　Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）　　から商品名ＢＴ
０２１２５Ｍとして市販されている。

第２の消毒剤／殺菌剤を溶液保存剤として使用すること
ができるが、これはＰＨＭＢの抗菌活性のスペクトルを
増強し、補強しまたは広ける働きもする。これは、ＰＨ
ＭＢと適合できしかもＰＨＭＢの存在下で沈澱しない殺
菌剤の抗菌有効量を含み、約０．００００１〜約０．５
重量％、そしてよシ好ましくは約０．０００１〜約０．
１重量％の範囲の濃度からなる。適当な補強殺菌剤とし
ては、これらに限定するものではないが、チメロサール
、ンルビン酸、１．５−ペンタンジアール、アルキルト
リエタノールアミン、フェニル水銀塩例えば硝酸塩、ホ
ウ酸塩、酢酸塩、塩化物およびそれらの混合物が含まれ
る。適当な塩は雰囲気温度において少なくとも０．５重
量−程度に水中に溶解するものである。これらの塩とし
ては、グルコン酸塩、インチオン酸塩（２−とドロキシ
エタンスルホン酸塩）、ギ酸塩、酢酸塩、グルタミン酸
塩、コハク酸塩、モノジクリコール酸塩、ジメタンスル
ホン酸塩、乳酸塩、ジイソ酪酸塩およびグルコヘプトン
酸塩が含まれる。

ＰＨＭＢと共に使用する増強用または補強用消毒剤の他
の態様としては、一般に広いスペクトルの抗菌活性およ
び湿潤性をもつ成る４級アンモニウム化合物も含まれる
。この４級アンモニウム化合物の代表例は、ｎ−アルキ
ルジメチルベンジルアンモニウムクロライドの釣合のと
れた混合物からなる組成物である。

コンタクトレンズ処理用の本発明の水溶液を張度剤（ｔ
ｏｎｌｃｌｔｙ　ａｇｓｎｔ）　　で調節して、０．９
１塩化ナトリラム溶液または２，５チグリセロール溶液
と等しい正常涙液浸透圧に近づける。前記の溶液は単独
でまたは組合せて使用する生理食塩水と実質的に等張に
する。そうしないで、減菌水と単純に混合して低張また
は高張にすると、レンズからその望ましい光学パラメー
タが失われる。従って、過剰の食塩水は高張溶液の形成
をもたらすことがあり、これは刺痛および服の刺激の原
因となる。

所望成分の殺菌剤を含むＰ）ＴＭＢの等張水溶液は、他
の添加剤なしで、ハードおよびソフトコンタクトレンズ
の有用な消毒剤である。しかしながら、本発明の溶液は
、特定のコンタクトレンズ手入れ製品、例えば湿潤溶液
、浸漬溶液、洗浄および状態調節溶液、々らびに汎用型
レンズ手入れ溶液等そしてそれらの混合物に処方するこ
とができる。

前記の添加剤によって、前記の溶液は、よシ快適である
という点で、ユーザーに一層受は入れられるものとなる
。しかしながら、その添加剤は非毒性であってコンタク
トレンズとの適合性のあることが必要である。

使用する場合には、中性または非イオン性界面活性剤は
洗浄および状態調節性を付与し、そして一般に１５重量
％までの量で存在する。その界面活性剤はレンズ手入れ
溶液に可溶性であシ、眼の組織に対して非刺激性であり
、そして通常、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）　１２
．４〜１８．８をもっている。満足することのできる非
イオン性界面活性剤としては、脂肪酸例えばココナツツ
のポリエチレングリコールエステル、ポリソルベート、
高級アルカン（Ｃ１２””１８）のポリオキシエチレン
またはＩリオキシゾロビレンエーテルが含まれる。好ま
しい群の例としては、ポリソルベート２０〔商品名［ト
クィーン（Ｔｗａｅｎ）　２０Ｊとして市販〕、ポリオ
キシエチレン（２３）ラウリルエーテル（Ｂｒｌｊ　：
３５）、ポリオキシエチレン（４０）ステアレート（Ｍ
ｙｒｊ　５２）、　ポリオキシエチレン（２５）ゾロピ
レングリコールステアレート（Ａｔｌａｓ　Ｇ２６１２
）が含まれる。

分子量約７，５００〜約２７，０００のエチレンジアミ
ンのポリ（オキシプロピレン）−Ｉす（オキシエチレン
）付加物〔この付加物の少々くとも４０重量％はポリ（
オキシエチレン）である〕から特になる成る非イオン性
界面活性剤は、約０．０１〜約１５重量％の量で使用し
た場合に、ソフトおよびハードコンタクトレンズの両者
の洗浄および状態調節への使用に特に有利であることが
分かった。

シー・ティー・エフ・エイ・コスメテイック・インダレ
ディエンド・ディクショナ！Ｊ　−（ＣＴＦＡＣｏｓｍ
ｅｔｉｃ　Ｉｎｇｒｏｄｌｅｎｔ　Ｄｉｃｔｉｏｎａｒ
ｙ）によるこの型の界面活性剤の名称はボロキサミンで
ある。この界面活性剤は、米国ミ／ガン州ワイアンドッ
テのパスフ・ワイ了ンドッテ社（ＢＡＳＦ　Ｗｙｓｎｄ
ｏｔｔｅ　Ｃｏｒｐ、）から商品名［テトロニック（Ｔ
ｅｔｒｏｎｉｅ月として市販されている。同様の系列の
界面活性剤は？ロキサマー系であ少、これは商品名「ゾ
ルロニツク（ＰｌｕｒｏｎＩｃ）Ｊとして市販のポリ（
オキシエチレン）ぼり（オキシゾロピレン）プロックポ
リマーテチる。

本発明において適した他の両性、カチオン性および非イ
オン性の界面活性剤は、前記の記載を参照し、そして米
国ニューシャーシー州グレンロックのエム・シー出版社
（ＭＣＰｕｂｌｉｓｈｌｎｇ　Ｃｏ、）、マクカッチェ
オン・ディビジョン（ＭｃＣｕｔｅｈｅｏｎＤｉｖｌａ
ｉｏ、ｎ）のマクカッチェオンズ・ディタージエンツ・
アンドｅエマルシファイヤーズ（Ｍｅ　Ｃｕｔｅｈｏｎ
ｓＤ＠ｔｏｒｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｅｍｕｌｓｌｆｌｅ
ｒｓ）　、北米板から容易に類推することができる。

本発明のＰＨＭＢ含有溶液中には水溶性粘度ビルグーを
含ませることが望ましいこともある。粘度ビルダーは、
それらの刺激軽減作用によル、眼に対してクッション接
触するレンズ表面上のフィルムによって、レンズ装着者
に対する快適性を向上させる傾向がある。水溶性粘度ビ
ル〆−としては、セルロースポリマー例えばヒドロキシ
エチルまたはヒドロキシゾロビルセルロース、カルぎキ
シメチルセルロース等が含まれる。それらの粘度ビルダ
ーは約０．０１〜約４．０重ｕ％またはそれ以下の範囲
の量で使用することができる。

本発明は、ハードおよびソフトコンタクトレンズならび
に例えば米国特許第４，３２７，２０３号明細書に記載
の新しい型のノ・−ドガス透過性型コンタクトレンズを
含む多くのコンタクトレンズに使用する消毒および（ま
たは）保存溶液に関する。

本明細書において「ソフトコンタクトレンズ」とは、一
般に、小量の力の下で容易にたわみ、その力を解放する
と元の形状に戻るコンタクトレンズを意味する。代表的
には、ソフトコンタクトレンズは、ポリ（ヒドロキシエ
チルメタクリレート）〔これは好ましい調製においては
、エチレングリコールジメタクリレートによって既に架
橋されている〕から調製する。便宜上、このポリマーは
一般にＰＨＥＭＡとして知られている。ソフトコンタク
トレンズは例えばジメチルポリシロキサンで架橋したン
リコンポリマー製のものもある。眼の角膜だけを覆う従
来型の「ハードコンタクトレンズ」は、通常、エチレン
グリコールジメタクリレートで架橋したポリ（メチルメ
ククリレート）からガる。

ＰＨＭＢ含有水溶液は、任意の良く知られた方法でコン
タクトレンズを消毒するのに有効に使用することかでき
る。例えば、４〜１２時間の範囲の期間、室温で行なう
コールドソーキング法により、レンズを処理することが
できる。続いて、レンズを溶液から取出し、保存等張食
塩水で洗い、眼の上に置く。

コールドソーキング法の他に、本発明の溶液は他の型の
装置例えば超音波クリーナー中での使用に適用すること
ができる。前記の溶液は加熱しても安定であるので、高
温消毒法での使用に適用することができる。代表的には
、前記溶液を含有する消毒ユニット中でレンズを少なく
とも１０分間８０℃に加熱し、取出し、等侵食塩水でゆ
すぐ。

本発明は、眼の付近で使用する皮膚学的製剤中および眼
科学的製品中でＰＨＭＢと緩衝剤保存剤との組合せを使
用することも含む。前記の使用は、勿論、製品中の活性
成分との保存剤の組合せの適合性に依存する。

〔実施例〕 以下、実施例によって本発明の組成物および方法を更に
詳細に説明する。しかしながら、以下の実施例はもっば
ら説明を目的とするものであり、本発明の範囲を限定す
るものではない。

例１ 以下の組成のコンタクトレンズ消毒水溶液を調製する。

チ（−／’マ） ポリヘキサメチレンビグアニド　ＨＣＪ”　　・・・・
・・・・・０．０００１デロキサミン　１１０７°　・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．
５Ｎａ　　ＥＤＴＡ　　・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
０．０１１ホウ酸　・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・１．１１０ホウ酸ナトリウム　・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．４０塩
化ナトリウム　・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・　０．３０蒸留水　・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・全体を１００．０
％にする量＊ｎ＝４．５〜６．５ 申＊フレーク級、分子量１４，５００．７０％（重量）
ぼり（オキシエチレン）テトロニ、り（Ｔｅｔｒｏｎｉ
ｃ）１１０７、バヌフ・ワイアンドッテ社（ＢＡＳＦＷ
ｙａｎｄｏｔｔｅ　Ｃｏｒｐ、） 溶液の調製は、水約８０％を徐々に８０℃に加熱し、そ
の中へＥＤＴＡ　２ナトリウムを溶解する。

ＥＤＴＡ　２ナトリウムの加熱溶液にホウ酸およびホウ
酸ナトリウムを加えて溶解する。次に、その溶液に塩化
ナトリウムを加え、そして界面活性剤を加える。溶液を
室温に冷却してから、ポリへキサメチレンビグアニドを
加え、続いて残シの蒸留水を加える。その溶液を、ぜん
動式（ｐｅｒｌｓｔａｌｔｉｏ）　／ングによって０．
２２ミクロンの酢酸セルロースフィルターに強制的に通
して滅菌し、そして滅菌プラスチック容器中にツク、り
する。

前記の溶液２０ＴＲ１ずつにニス・エビデルミゾイス（
Ｓ　、　ｅｐｌｄｅｒｍ　ｌｄｌｇ）　（１，６Ｘ　１
０　’微生物／コ〕およびシー・アルビカンス（Ｃ，ａ
ｌｂｌｃａｎｓ）　（１，Ｉ　Ｘ　１い微生物／ｄ）　
　を室温で５時間さらすことによシ、前記溶液の抗菌活
性を試験する。各々の７リコート試料を寒天培地上に置
き、高温下で４８８時間インキュベージンする。インキ
ュベーション期間の終了時に、コロニーの発育に関して
培地を検査する。その結果によれば、ニス・エビデルミ
ゾイス（Ｓ、ａｐｉｄｅｒｍｉｄｌｍ）は６対数減少（
ｌｏｇ　ｒｅｄｕｅｔｌｏｎ）を示し、シー・アルビカ
ンス（Ｃ、ａｌｂｌ　ｃａｎａ）は１．３対数減少を示
した。

例２ 以下の組成のコンタクトレンズ消毒水溶液を調製する。

チ（Ｗ／ｖ） ポリヘキサメチレンビグアニド　ＨＣＪ”　　・・・・
・・・・０．０００１Ｎｔ　　ＥＤＴＡ　　　・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・０．１１ホウ酸・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・１，１ホウ酸ナトリウム　・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・０．４０塩化ナトリウム　・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．３０
蒸留水　　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・全体を１００．０％にする量＊ｎ＝４．５〜５６ 前記の組成物は例１に記載の方法によって調製すること
ができる。

例３ 以下の組成のコンタクトレンズ消毒水溶液を調製する。

以下余白 チ（ｗ／ｖ　） ポリヘキサメチレンビグアニド　ＨＣｊ”　・・・・・
・・・・・・・０．００００９ボロキサミン１１０７　
　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・０．５Ｎａ２　ＥＤＴＡ・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・０．１１ホウ酸　・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・０．６４ホウ酸ナトリウム・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・０．１６塩化ナトリウム　・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・０．４９蒸留水　・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・全体を１００．０％にする
量中ｎ＝５００ 前記の組成物は例１に記載の方法によって調製すること
ができる。

例４ 以下の組成のコンタクトレンズ消毒水溶液を調製する。

Ｎ１３　ＥＤＴＡ　　・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・叫・川・・・・０．１１ホウ酸　・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・０．６４ホウ酸ナト
リウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・０．１６塩化ナトリウム　・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０，４
９蒸留水・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・全体を１００．０％にする量中ｎ＝５０ 以下余白 前記溶液の調製は、蒸留水約８０優にホウ酸ナトリウム
を溶解する。次に、ホウ酸ナトリウム溶液中にＥＤＴＡ
　２ナトリウムを加え、続いてホウ酸および塩化ナトリ
ウムを溶解する。ポリヘキサメチレンビグアニドを加え
、続いて残シの蒸留水を加える。この溶液を例１に記載
の方法によって滅菌することができる。

例５ 本例は、（１）ホウ酸緩衝剤系および（２）リン酸緩衝
剤系を使用して、保存剤としてのポリへキサメチレンビ
グアニド塩酸塩（ｎ＝４．５〜６．５）の有効性を評価
する。

各保存溶液は例１に記載の方法で調製し、各々を等張に
調節する。各成分は特に断ら々い限シ重量％で表わす。

例１に記載の抗菌性試験法によって、ニス・アウレウス
（Ｓ　、　ａｕｒｅｕａ）Ｘピー・アエルギノサ（Ｐ、
　ａａｒｕｇｉｎｏｓａ）およびイー・コリ（Ｅ、　ｅ
ｏｌｉ）に対する保存有効性を、各溶液について１４日
および２８日後に評価する。この試験において有効であ
ると評価するためには、１４日目および２８日目におけ
る各型の微生物の数に少なくとも３対数（１０’）の減
少があることが必要である。溶液および試験結果を以下
の衣１（溶液）および表ＩＡ（ｍ果）にまとめる。

コ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　へ−ｍ−＋−
１ｍ　Ｆ−１ｍ　ｗ−１ｍ−へ評価したホウ酸塩緩衝剤
ＰＨＭＢ溶液は保存溶液として有効であるが、リン酸塩
緩衝剤溶液は０．９９ｐｐｍ以下のＰＨＭＢ濃度では有
効では碌い。

以下余白 例６ 本例は、消毒剤としてのＩリヘキサメチレンビグアニド
塩酸塩（ｎ＝４．５〜６．５）の有効性を評価する。各
消毒溶液は例１の方法によって調製する。各成分は特に
断らない限シ重量％で示す。例１に示す抗菌性試験によ
シ、ニス・エビデルミゾイス（Ｓ、　ａｐｌｄａｒｍｉ
ｄｌｍ　）およびｙ　−−７４ヒカンス（Ｃ，ａｌｂｌ
ｃａｎｓ　）に対する消毒性について、５時間後に各溶
液を評価する。この試験で有効であると判断するために
は、５時間以内においては、ニス−エピデルミゾイス（
Ｓ、　ｅｐｌｄｅｒｍｌｄｌｇ　）−の量に少なくとも
３対数（１０３）の減少があり、そしてシー・アルビカ
ンス（Ｃ，ａｌｂｌｃａｎｓ　）には生育が認められな
いことが必要である。前記の溶液および試験結果を以下
の表■に示す。

以下余白 表　　　■ 消毒溶液 組　　成　　（１） １　０．４９０．６４　０，１６０．１１０．５０．８
８２　０．２９１，０　０．２９０．１１０．５０．８
８３　０．４９０．６４　０．１６０，１１１．００．
８８４　０．２９１．０　０．２９０．１１１．００．
８８５　０．４９０．６４　０．１６０．１１０．５０
．９９６　０．２９１．０　０．２９０．１１０．５０
．９９７　０．４９０．６４　０．１６０．１１１．０
０．９９８　０．２９１．０　０．２９０，１１１．０
０．９９９　０．２９１．０　０．２９０，１１０．５
０．５５１０　０．４９０．６４　０，１６０．１１１
．００．５５１１　０．４９０．６４　０．１６０．１
１１．００．５５１２　０．４９０．６４　０．１２０
．０５５１．００．５５１３　０．４９０．６４　０．
１２０．０２２１．００．５５１４　０．４９０，６８
　０．１２０，０１１．００．５５（１）蒸留水は全体
を１００．０１にする量（２）必要な５時間後における
３対数減少（３）必要な５時間後における対数減少の指
標微生物の対数減少 ６．０　　　　　　　　１，３ ６、　Ｏｌ、　４ ６、０　　　　　　　　１．５ ６．０　　　　　　　　１．９ ６、０　　　　　　　　１．５ ６．０　　　　　　　　１．７ ６．０　　　　　　　　１．５ ４、６　　　　　　　　２，０ ４．７　　　　　　　　０．４ ４．２　　　　　　　　　Ｑ、４ ３．７　　　　　　　　１．９ ４．４　　　　　　　　２．４ ４・０２．９ ４．３　　　　　　　　４．２ 例７ （ＰＨＭＢ）　ｙｊｅリヘキサメチレンビグアニ）’　
ＨＣｔ（ｎ＝４．ｓ〜６．５）の０．００５チ水溶液の
レンズ結合ｆ４ｆ、ｏ、ｏ　Ｏ５％クロルヘキシジング
ルコネート含有水溶液と比較する。オッテン（Ｏｔｔｅ
ｎ）およびスザバクシク（５ｚａｂａｃｓ１ｋ　）　　
にょるオーストラリアン・ジャーナル・オプ・オグトメ
トリ−（Ａｕ５ｔｒａｌｉａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ
　Ｏｐｔｏｍｅｔｙ　）、ｖｏｔ・５９（１９７６）２
７７頁に記載の阻害領域技術（Ｚｏｎｅ　ｏｆ　Ｉｎｈ
ｉｂｉｔｉｏｎ　ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ　）によって前記
の溶液を試験する。

ポーシュ・アンド・ローム（Ｂａｕｓｃｈ　＆　Ｌｏｍ
ｂ　）から商品名ソフレンズ（５ｏｆｌａｎｓ　）　　
として市販されているＩリフコンソフトコンタクトレン
ズ８個をＰＨＭＢ溶液にさらし、別のレンズ８個をクロ
ルへ中７ジン溶液にさらす。対照用として、更に２個の
レンズを等侵食塩水に置く。全レンズを室温で１晩それ
ぞれの溶液中に残す。各溶液からのレンズ１個を食塩水
でゆすぎ、微生物を植えである寒天培地上に置く。ＰＨ
ＭＢ溶液およびクロルヘキシジン溶液からの別のレンズ
２個を１５分間等張食塩水に浸漬し、食塩水中でゆすぎ
、個々の寒天培地上に置く。ＰＨＭＢおよびクロルヘキ
シジンに予め浸漬した更に別のレンズ２個を１時間等張
食塩水中に浸漬し、食塩水中でゆすぎ、個々の寒天培地
上に置く。残りのレンズを３時間等張食塩水中に浸漬し
、食塩水中でゆすぎ、個々の寒天培地上に置く。対照用
レンズ２個を食塩水中でゆすぎ、寒天培地上に置く。

すべての寒天培地を高温下で４８時間インキュベージロ
ンし、細菌阻害領域の寸法（半径）を測定する。阻害領
域が大きければ大きいほど、保存結合特性の可能性が大
きい。結果を以下の表■に９“°　　　　　　　　　　
　　　　　　　　リ、下余白表　■　（結合性） 食、＊　　　　食塩水浸漬 保存溶液　　　のゆすぎ　１５分　１時間　３時間ＨＭ
Ｂ （５０ｐｐｍ）　　　　　１　　ｍ　　　０．５ｍ　　
領域なし　領域なしクロルヘキシジン （５０ｐｐｍ）　　　　７　　ｍ　　　８ｍ　　　　７
ｍ　　　５．５＋ｍ対　照　　　　領域なし　　　−−
− 表■はＰＨＭＢのレンズ結合性が非常に低いことを示し
ている。

例８ 本例は、消毒剤として１０ｐｐｍ濃度で使用する場合の
ＰＨＭＢが細胞障害性反応の原因とならないことを示す
ものである。

ＰＨＭＢ　、ベンザルコニウムクロライドおよびクロル
ヘキシジンを含有する各レンズ消毒保存水溶液の細胞障
害性を評価する比較試験を実施する。

仁の試験は、ダグリュー・エル・ゲス（Ｗ、Ｌ。

以下余白 Ｇｕｅｓｌｌ）等のジャーナル・オグ・ファーマシュー
テカル・サイエンシズ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａ
ｒｍａ−ｃｅｕｔｌｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　）、ｖ
ｏｔ、　５４　（１９６５）１５４５〜１５４７頁によ
って公表でれた寒天上樹分析技術（Ａｇａｒ　０ｖｅｒ
ｌａｙ　Ａｓ５ａｙ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ　）を使用す
る。この技術はオッテン（０ｔｔｅｎ　）等（Ｄ阻害領
域法（例７）と類似しているが、レンズを保存溶液から
取出した場合に、レンズを等張索塩水でゆすぐだけで残
りの保存剤を除去する。次にレンズをＬ　−９２９マウ
ス繊維芽細胞上に置き、細胞障害応答または細胞炎症（
これは細胞溶解によって示される）の存在を確認する。

結果を以下脱色領域の幅／ （１０ｐｐｍ）＊　　　　　なし　　　　　Ｏ１０クロ
ルヘキシジン （１０ｐｐｍ）”　　　　なし　　　　　０１０（１０
０ｐｐｍ）＊　　　　あシ　　　　　２１５ヘレザｙｙ
ニウムクロライド （１０ｐｐｍ）”　　　　なし　　　　　０１０（１０
０ｐｐｍ）＊　　　　　あり　　　　　　４１５２　＝
　０．５　ｃｍ以下の領域 ４　＝　１．０の以上の領域 ５＝溶解脱色領域が８０チ以上 ＊　この濃度においてコンタクトレンズの消毒は効果が
ある。

＊＊　この濃度においてはコンタクトレンズの消毒は効
表■け、１０　ｐｐｍの消毎性濃度で使用した場合のＰ
ＨＭＢが細胞障害反応の原因とならないことを示してい
る。クロルヘキシジン溶液およびベンザルコニウムクロ
ライド溶液は正の対照として働く。

従って、本発明の消毒保存溶液は非細胞障害性である。

例９ 以下の組成のコンタクトレンズ消毒水溶液を調製する。

チ ポリヘキサメチレンビグアニドＨＣ１＊　　　０．００
０１１？ロキサミン　１１０７　　　　　　０．５０ホ
ウ酸ナトリウム　　　　　　　０．２０ホウ酸　　　　
　　　　　　　０．６０塩化ナトリウム　　　　　　　
　０．４９蒸留水　　　　　　　　　全体を１００．０
　’１にする量＊ｎ　＝　４．５〜６，５ 例１の操作によって前記の溶液を調製しそして滅菌する
。ＰＨＭＢの水準を２　ｐｐｍ、　３　ｐｐｍ、　５ｐ
ｐｍ。

１０ｐｐｍまたは５５ｐｐｒｎにすること以外は同じ方
法で別の溶液を調製する。

前記各溶液の角膜着色性を、患者の臨床少グループにつ
いて評価する。各患者の眼を早朝検査して、基準状態を
確定する。次に、供試溶液を患者の眼に与える。溶液を
与えた直後、４時間後および８時間後に眼を観察する。

各患者に角膜着色（赤味）の増加が認められる。角膜着
色の受は入れることのできる増加量の限界は１１％であ
る。

結果を以下の表Ｖに示す。

以下余白 表　　　■ ２５．５ １０　　　２１．５ 対照： 市販製品（チメロサール含有） Ｆ　　　　　　　　　　　　　　　３５Ｃ＊　　　　　
　　　　　　　　２５ 表■と表■とを組合せると、細胞障害性および角膜着色
は比較的独立した関係であることを示している。コンタ
クトレンズ溶液は非細胞障害性であって、患者に対して
受は入れられないことがある。しかしながら、コンタク
トレンズ溶液中に１００　ｐｐｍのクロルヘキシジンお
よびＢＡＫを使用する場合と同様に、細胞障害性のコン
タクトレンズ溶液が患者に受は入れられないことは明白
である。一方、１０　ｐｐｍ　ＰＨＭＢは非細胞障害性
であシ、２１．５％の臨床的に観察された眼の着色にお
いて明らかな眼の着色の受は入れることのできない水準
をもっている。同じことが５　ｐｐｍ　ＰＨＭＢ　、　
１０ｐｐｍクロルヘキシジンおよび１０　ｐｐｍ　ＢＡ
Ｋについてもあてはまる。

例１０ 本例では、強化したリン酸塩緩衝剤系を使用して、保存
剤としてのポリヘキサメチレンビグアニド塩酸塩（ｎ＝
４．５〜６．５）の有効性を評価する。

各保存溶液を例５に記載の方法で調製し、各々を等張に
調節する。各成分は特に断らない限り重量％で示す。例
１の抗菌性試験法により、各溶液のニスΦオーレウス（
Ｓ、　ａｕｒｅｕｇ　）　、ピー０アエルギノサ（Ｐ、
　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　）およびイー・コリ（Ｅ、　
ｃｏｉｌ　）に対する有効性を１４日後および２８日後
に評価する。この試験において効果があると認められる
ためには、１４日後および２８日後において、各型の微
生物に対して微生物の数が少なくとも３対数（１０３）
減少することが必要である。溶液および試験結果を以下
の表■（組成）および表Ｍ−Ａ（結果）に示す。

Ｒ】下＾つ 本明細書の冒頭で説明した先行技術に記載または示唆さ
れている組成物を説明する溶液Ａ１〜３は効果のない組
成物である。本発明によって、溶液Ａ４〜６は界面活性
剤１種によって強化し、そして溶液扁７け界面活性剤２
種によって強化したものである。組成物Ａ４〜７は各々
３以上の微生物対数減少値を示し、従って有効である。

以上、本発明を具体例に沿って説明したが、これは説明
だけを目的とするものである。従って、以上の記載から
多くの変形および変法が当業者には明白であるものと考
える。それらの変形および変法は本発明の範囲に包含さ
れるものである。

以下余白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、抗菌有効量のビグアニドまたはその塩を緩衝剤と組
   合せて含んでなる消毒保存用溶液であって、前記ビグア
   ニドが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは１〜５００である） で表わされる化合物であり、そして前記ビグアニドが０
   ．０００００１〜０．０００３重量％の量で存在する、
   前記の消毒保存用溶液。