JPS6192671A - 化学的物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は水性ゲル及び柔組織移植組織として′のそれら
の使用に関するものである。

現在、柔組織移植は、外科的に除去した脂肪組織、繊維
組織シート及び／又は筋肉の置換、又は不適当だと考え
られる時の乳房の柔組織の再構築の為の比較的新しい外
科的方法である。従来使用されてきた物質には、シリコ
ンゴム及び発泡ポリテトラフルオロエチレンが含まれて
いた。正常な脂肪組織と同じような稠度（Ｃ０ｎ５ｌＳ
ｔｅｎｃｙ　）及び堅さを有するある種のゲルが提案さ
れてきたが機械的強度において不適当である。計算され
た大きさと、そのような物質から製造された形の人工的
代用物は望まれる再形成を生じさせる為に完全な皮膚又
は筋肉下に注意深く挿入され、切開部分はそれから閉じ
られる。切開部分が癒着した後すぐにその移植組織が１
重なる皮膚下で、健常なヒト組織であるという現実的な
印象を与える。しかし通常１組織反応は人工的代用物と
周辺組織間に繊維状の界面の連続的形成と共に全く敏速
に起こる。

そのような繊維組織は移植組織よりも通常堅いか収縮性
があるので堅さが当然増すことで移植組織が圧縮される
。このことは仮には、希望する再構築を高める為に特に
堅い形が価値があるという乳房の場合に考えられるかも
しれない。しかし１人工的代用物の堅さは、結局著しい
隆起を形成することが顕著になり弾性がなくなる事は又
、再成形された乳房の不自然な外見を強調するのである
っこの事は一般に患者を心理的に当惑させる。

実に柔組織移植手術による乳房の再成形は結末として移
植組織の堅さが癌による硬化を実際上おおってしまうの
で乳癌の定期検査を困難又は不可能にするという一部に
批判を受けてきた。

我々は柔組織移植に使用するのに特に適している物質を
発見したのである。実験動物において。

皮下、筋肉内及び腹膜腔内の移植後６ケ月又はそれ以上
過ぎても観察される組織反応が、治療用に通常使用され
る移植物質においてより全く少ないのである。このよう
に一般に移植組織を囲む被膜はシリコシゴムや発泡ポリ
テトラフルオロエチレンの比較しうる移植組織において
、見出されたものよりｉ；、Ｗ　＜、被膜中のコラーゲ
ンは、よく包まれており構築され、一般に可尭性があり
周囲の組織て密着していない。繊維母細胞、単核細胞及
び巨態細胞の発生率も又、低い。

本発明は（，１）ゲル化する多糖類及び／又は蛋白質又
はポリペプチドと（ｂ）親水性アクリル酸又はメタアク
リル酸の誘導体のポリマーからなるバイトロケ゛ルで構
成された柔組織移植組織に及ぶものである。生物耐性（
ｂｌｏｔｏｌｅｒａｎｃｅ　）に対して最適に近い臨界
表面張力及び界面自由エネルギーを有するようなゲルは
容易に製造できる。水との接触角ｉ′ｊ：３０度より少
ないというように小さい。このことは一部分では、その
ようなハイドロゲルの水含量が例えば９５〜９８重量％
、好ましくは約９７重量％であるように非常に高度にな
るからである。このようにゲルの固体マトリックスはゲ
ルのわずかに２〜５重量係、好捷しくは約５重量％を構
成するにすぎない。そのバイトロケ゛ルは好ましくはゲ
ルになる多塘項、ポリペプチド又は蛋白質と（メタ）ア
クリル酸ボ゛リマーを９二１〜１：９重量、好ましくは
１：９〜４：６重量の割合で構成される。ノ・イドロゲ
゛ルは好ましくは英国特許明細書（）Ｂ　−Ａ−１５９
４３８９に記載されているタイプのものである。

このように親水性アクリル酸又はメタアクリル酸の誘導
体は好ましくは、アミド、より好ましくは。

アクリルアミド又はアルカノール、任意にポリオール特
に好ましくはメタノール又はエタノールのような０１−
６のアルカノールとのエステルである。

Ｎ、Ｎ’−メチレ／−ビス−アクリルアミドのような従
来の二官能価又は多官能価の架橋剤がポリマーの架橋に
使用される。

ゲ゛ル化する多糖類は好ましくはアガロース又は寒天、
ゲル化する蛋白質はポリペプチド、セラチンが好ましい
。一般に最も好ましいハイドロゲルは（ａ）寒天と（ｂ
ｌ約２重量％のＮ、Ｎ’−メチレン−ビス−アクリルア
ミドで架橋したポリアクリルアミドを、１：３〜１．４
の割合で、好ましくＩは約１：３．５の割合にしたもの
から成る。このゲルは水で完全１で膨潤した時に、約９
６．５重貴飴の水を含有する。

このタイプのゲルは現在スイスのガイストリノヒファル
マオブウオルフセン（Ｇｅ１ｓｔｌｉｃｈ　Ｐｂａｒｍ
ａ　ｏｆＷｏｌｈｕｓｅｎ　）　Ｋよりゲ′りはルム（
Ｇｅ、Ｌｌｐｅｒｍ　）という商標名で市販されている
。

寒天ゲルは通常硬くて脆いという事を注意すべきである
。一方、ポリアクリルアミドゲルは架橋された時でさえ
比較的柔軟で粘着性がある。これらの物質の両方を含有
する。上記のノ・イドロゲ゛ルば、しかし、非粘着性で
置換される又は再構築されるヒト組織に非常に近い稠度
を有している。

このように、ノ・イドロケル物質の弾性率は置換される
組織と同じ範囲である。シリコン胸移植組徹用のそのよ
うな弾性率にする為には、シリコン液を含有するシリコ
ンゴムの外側容器を使用することが必要である。発泡ポ
リテトラフルオロエチレンは筋膜や他の薄葉（５ｈｅｅ
ｔ−１ｉｋｅ　）組織の置換に主に使用されるより強い
物質であるがより堅い。

上記のバイトロケ゛ルも又、非常に強く１体の動き：（
よって受けるひずみに一般によく耐えられる多くの、以
前使用した物質はそのようなひずみ下では、破壊してし
まうという傾向を示した。好ましい寒天／ポリアクリル
アミドゲル３．６朋厚さ１２０馴幅の試験片の破断点引
張強さは２〜３ニユートンである。２．５年間核物質を
保存した後でさえ７５〜１５０％の伸びがみられた。ポ
リアクリルアミドはアガロースの結晶化を防上し、その
結果硬化を防止し、一方ある程度の架橋は、寒天及びポ
リアクリルアミド間に物質の強度を増加させるのである
。しかしもし必要なら英国特許明細書０Ｂ−Ａ−１５９
４３８９に記載されているように、強化用補強剤１例え
ば繊維又はメツシュをゲル中に混合できる。

本発明による使用の為のハイドロゲ゛ルは上記英国特許
明細書中に記載されているように製造できる。ゲ゛ル化
する多糖類又は蛋白質又はボリハプチドを、もし必要な
ら架橋剤と一緒にし１次に重合を行なうような１重合さ
れた例えばアクリルアミドのような親水性七ツマ−の水
溶液と混合する。

この２つの成分は本質的に均一なマ）　ＩＪラックスは
格子を形成する。形成されたノ・イドロゲルを次に完全
に洗い全ての未反応物質を除去する。この洗浄の工程中
、ハイドロゲルは平衝に達するまで通常は水を吸収する
。そのような物質の人工的代用物を移植する時、その周
囲の組織液中の水及び、容解物質と平衡に達する事は高
く評価されることである。それ故、人工的代用物が平衝
量より少なく水を含有するノ・イドロゲルから製造され
１周囲組織からの水と平衡にさせることにより、ゆるや
かな量の増加が本質的に起こることが可能である。

英国特許明細書ＧＢ−Ａ−２０３０４２には英国特許明
細書ＧＢ−Ａ−１５９４３８９のハイドロゲルからの水
の除去が記載されており、本発明は、そのような方法：
・こよって製造される平衡濃度より少ない水を有するハ
イドロゲ゛ルの移植を含むものである。

もし必要なら人工的代用物中の水は、例えばケルを等張
にする為の塩又は、感染を減する為の抗菌剤及び／又は
手術後の炎症を減するための抗炎症薬のような溶解物質
を含有しうる１゜ハイドロゲルからの人工的代用物の製
造は従来使用・していた物質を扱う具体的技術により達
成される。ｆｌｌえば乳房の人工的代用物の場合、成型
は希望する輪部のハイドロゲ′ル移植組織が鋳造される
ことでなされる。一般に、標準サイズの一連のものは外
科医による適当な移植組織の選択用に市販されている。

プラスチック手術の場合１例えば顔の場合、移植組織は
手術中に外科医により一定の大きさにする為に切るよう
な該物質片から成る９筋肉の移植組織の場合、比較的大
きな塊のハイドロゲルが外科医により移植直前に成形さ
れる。柔組織移植組織片は以前には脂肪組織又は筋膜組
織の置換及び／又は増加として提案されてきたが筋肉組
織の置換用には、今までにうまく置換されたものはない
という事に注目すべきである。我々ばｊ’（ｌ　（べき
ことに筋肉粗織のかなりの塊がうまく置換され患者が手
術から回復した後移植組織はわずかに触診でき、周囲の
筋肉の肥大がなくなった筋肉の組織のうめあわせをする
という事を発見したきすあとの組織の形成は最小である
ので１人工的代用物によるＩＥ常の筋肉活動に対する妨
害が少ないか、全くないのである。

乳房の人工的代用’４’＜ａの場合に、従来の外科的伎
術を使用しうる。例えば乳房切除後置換の為に外側の皮
膚組織は見苦しいきずあとを最小にするような方法で切
られ原脂肪組織の除去の後バイトロケ゛ルの人工的代用
物を局部にすべりこませ切開したところを閉じる。増高
の為には人工的代用物を原乳房組織の後、大（ｍａ、１
ｏｒ）胸筋と小（ｍ１ｎｏｒ　）胸筋の間に移植するの
が好ましい。

下記の実施例は単なる例示にすぎない。

実施例 寒天２０．１９を８８０Ｊの脱イオン化水、中に激しく
攪拌しながら懸濁させ、完全に溶解するまで９５℃に加
熱する。７０Ｉのアクリルアミド及び１．８４ＩのＮ、
Ｎ’−メチレン−ビス−アクリルアミドを含有する第２
の水溶液を１を周囲温度で製造し、混合しながら第１の
溶液に加える。連続的に激１−＜攪拌して６０．９の水
に溶解した２、２ＩのＮ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラキス
−（２−ヒドロキシプロピル）−エチレンジアミン及び
次に４０ノの水に溶解した１、２６１の過酸化ピロ硫酸
アンモニウム（ａｍｍｏｎｉ、ｕｍ　−ｐｅｒｏｘｉｄ
ｉｓｕｌｆａｔｅ　）を加える。混合液は５０℃〜５５
℃の温度を有しすぐに重合を開始する。１０分後ゲ′ル
化点に達する。そのパッチは１晩で冷却させ。

その間に重合は終了する。そのゲルは純料な流水で２４
時間洗浄することにより可溶不純物を消失させる。この
洗浄でゲ゛ルはもとの重さの１３５％まで膨潤する。本
生成物は現在スイスのガイストリツヒ・ファルマ・オブ
・ウオルフセンからケ゛リベルムという名で市販されて
いる。そのケルは次に人工的代用物を造る為に形づくら
れ公知の外科的技術−による組織の移植組織として用い
られる。

（ａ）生体耐性（ＢｉｔＩｔｏｌｅｒａｎｃｅ　）の研
究移植６週間後生体耐性を評価する為、又、６ケ月後の
生体耐性を評価する為かなりの長期の生物分解を評価す
る為及び遅発過敏性がおこるかどうかの決定をする為ラ
ットにおける実験が行なわれた。

ゲ”すにルムを片状にし、完全に水和された状態で移植
を行った。試験移植組織は約５Ｘ５Ｘ３Ｍであった。実
験動物は２５０〜６５０ｇの重さの大人のボートンウィ
スター（Ｐｏｒｔｏｎ−Ｗｉｓｔａｒ）ラットであった
。

６週間及び６ケ月の生体耐性研究はそれぞれ８匹及び１
０匹の動物で行なった。そして他の２つの研究はそれぞ
れ６匹の動物で行なった。すべての研究において６つの
移植部位、仙椋筋への筋肉内部位、側腹壁への皮下部位
及び腹膜腔内部位が使われた。

生体耐性の研究を行う為に、２つのコントロール物質、
ポリジメチルシロキサン〔商標名パシラスチック”　（
５ｉｌａｓｔ１ｃ　）ダウコーニング、社製〕及ヒ定泡
微孔トポリテトラフルオ口エチレン〔商標名ゴレテノク
ス（Ｇｏｒｅ−Ｔｅｘ　）　Ｗ、　Ｌ、　　ゴレアソシ
エート（Ｇｏｒｅ　Ａｓ５ｏｃ１ａｔｅｓ　）社製〕：
を又、それぞれ８匹の・動物に移植６週間後調べた。こ
れらは目的の〕勺用分野において、及び現在の臨床用に
おける良好な生体耐性が証明されている物質として選択
されたのである。

生体１酎性は被膜厚さ、細胞の綬潤物也・１丈及びコラ
−ケン組織に対する量的組織構造により評価された。生
物分解研究の為にゲリＲルムの試験サンプルは、脱水し
、無菌状態下で重さを計り次に移植前に再水和する。試
験期間の最後に回収した移植組織を再び脱水し１重さを
はかる。これはバイトロケ゛ルの水含有の変化による変
動（ｅｒｒｏｒｓ）を防ぐ為である。　　　　゛ 移植６週間後に５つの標準位置で遅発過敏性試験を行う
為、背中の皮膚を薄く切りゲリベルムのテストハツチ及
びコントロールの湿′つたガーゼの綿棒を７２時間背中
にあてる。動物は次に殺され背中の皮膚の肉眼的検査後
１組織的に詐肺、炎症及びリンパ球又は他の細胞の浸潤
に対する組゛織学的評画を行なった。

結　　果 移植後６週間後又は６ケ月後の両方共ゲ゛１７　Ｑルム
に対して肉眼的に不適当な反応はなかった。実に腹膜の
移植組織片の多くは、腹膜腔内で被膜化されていたが遊
離していた。全６週間後のコントロール物質は腸又は腹
膜に包まれていて癒着（てより強く結合していた。

６ケ月後のデ゛りはルムのまわりの厚さは５０ミクロン
より薄い６週間後のと著しくは変わらなかった。被膜の
コラーゲ′／はよく包まれていて、移植組織の界面と平
行して順応していた。被膜の厚さ・；ハ、シラスチック
移植組織のまわりのものより著しく少なくボレーテック
ス移植組織のまわりのものより少・セ少なかった。ケＩ
Ｊ−＜ルムの場合、繊維母１：ｌｌｌ胞、単核１（１１
胞及び巨態Ｋ（ＩＩ胞の発生がコントロール物質より低
かった。

３ケ月での著しい生物分解の形跡及び皮ｔａ＠感性発現
の形跡はなかった。

２つの研究がラットで行なわれた。最初に腰部における
仙軒筋での大筋肉欠損をポリアクリルアミド−アガロー
スで置換え、筋膜をその上に閉じるものであり一方２番
目は、１対の乳房移植組織が前胸部における皮下又は後
胸筋に置くものである。筋肉移植組織を６週間後及び６
ケ月後研究した。動物において機能的疾病はなく、存命
中移植部位が皮膚から触診できなかった。移植組織の周
囲に７０μｍより薄い微小の繊維質の被膜があり。

筋肉の周囲の肥大にみえる。゛乳房の移植組織″′も又
、はとんど繊維皮膜の形成を示し、移植後６ケ月まで検
査したのと同じであまり変化はなかった。両方の長期の
移植組織では慢性の炎症反応が続く形跡はなく巨態細胞
は実質上なかったつ（Ｃ）再構築手術研究　大 予備試験において、２匹の犬に仙・１・ｋ筋の大欠損（
２６及び５３ｇ）をなし、１６ｕ厚さのン・−ト状のゲ
リはルムに置換した。両方ともよく癒合し１良好な俗解
を示した。欠損は、触診されず動物は旧常な範囲及び強
度の動きがあった。もう１匹の犬において２つの皮下の
塊、それぞれ約５０５’のゲリズルムを背中の皮下に置
いた。１つは表面もう１つは濶頚筋の深部に置いた。２
ケ月袋傷は残存する硬結はなくよく癒合した。最も表面
の移植組織は触診できるが柔らかく皮下組織と一緒に動
く１．濶頚筋の深部の移植組織は触診により区別されえ
た。

手　　続　　？ｔｔｌ　　　、ｉＦ’　　　書　（方式
）％式％ ２　発明の名称 化学的物質 こ〕　ン＋Ｉｉ　ｉＴを４６貨 １ｉ１’ｌ　、！＝１／）＋１１１係　　　）！＋　ｉ
＋’ｌ出肩１人名　称　　「−・デＩ・ガイストリッヒ
・シー」−ン・アー・グー・ヒ］ル・ケミッシＬ・イン
ダストリエ ４代理人 （１所　　束車都千代田区永（η町１丁目１１合２８月
同所 ６　１１１ｉ＋１．の対１！ 願７η面中特豹出願人の代表考の欄、明細書のタイプ浄
；村、及び代理権を４１Ｅ明する円面。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）（ａ）ゲル化する多糖類及び／又は蛋白質又はポ
   リペプチド、及び（ｂ）親水性アクリル酸及び／又はメ
   タアクリル酸誘導体のポリマーからなるハイドロゲルか
   ら構成されるヒト又は動物の柔組織の置換及び／又は増
   高用の柔組織移植組織。
2. （２）前記ハイドロゲルが（ａ）寒天（アガロース）及
   び（ｂ）架橋ポリアクリルアミドからなる特許請求の範
   囲第１項に記載の移植組織。
3. （３）寒天及び架橋ポリアクリルアミドの割合が１：３
   から１：４の範囲である特許請求の範囲第２項に記載の
   移植組織。
4. （４）前記ハイドロゲルの水含量が９５〜９８重量％で
   ある特許請求の範囲第１項から３項までに記載の移植組
   織。
5. （５）乳房形の人工的代用物の形である特許請求の範囲
   第１項から４項までに記載の移植組織。
6. （６）ヒト又は動物の柔組織移植組織の置換及び／又は
   増高用の柔組織の製造の為の（ａ）ゲル化する多糖類及
   び／又は蛋白質又はポリペプチド、及び（ｂ）親水性ア
   クリル酸及び／又はメタアクリル酸誘導体のポリマーか
   らなるハイドロゲルの使用。
7. （７）脂肪組織の置換及び／又は増高の為の移植組織の
   製造の為の特許請求の範囲第６項に記載のハイドロゲル
   の使用。
8. （８）上記移植組織が乳房の人工的代用物である特許請
   求の範囲第７項記載のハイドロゲルの使用。
9. （９）筋肉組織の置換及び／又は増高用の移植組織の製
   造の為の特許請求の範囲第６項に記載のハイドロゲルの
   使用。
10. （１０）ヒト又は動物の柔組織の置換及び／又は増高用
    の移植組織の製造に使用する（ａ）ゲル化する多糖類及
    び／又は蛋白質又はポリペプチド、及び（ｂ）親水性ア
    クリル酸及び／又はメタアクリル酸誘導体のポリマーか
    ら構成されるハイドロゲル。