JPS6193190A - ４‐ジメチルアミノ‐１‐ヒドロキシブタン‐１，１‐ジホスホン酸とその水溶性塩およびその製法と用途 - Google Patents

４‐ジメチルアミノ‐１‐ヒドロキシブタン‐１，１‐ジホスホン酸とその水溶性塩およびその製法と用途

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JPS6193190A
JPS6193190A JP60209885A JP20988585A JPS6193190A JP S6193190 A JPS6193190 A JP S6193190A JP 60209885 A JP60209885 A JP 60209885A JP 20988585 A JP20988585 A JP 20988585A JP S6193190 A JPS6193190 A JP S6193190A
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hydroxybutane
dimethylamino
diphosphonic acid
dabd
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ヘルムート・ブルーム
ジグリンデ・ヘンマン
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Henkel AG and Co KGaA
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    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、４−ジメチルアミノ−Ｉ−ヒドロキシブタン
−１，１−ジホスホン酸（以下、ｒＤＡＢＤＪと略す）
とその水溶性塩およびその製法と用途に関する。
［従来技術］ 西独特許第２５３４３９１号には、ｌ−ヒドロキシ−３
−アミノアルカン−１，１−ジホスホン酸、その製法、
およびアルカリ土類金属イオン、好ましくはカルシウム
イオンの錯化剤としての使用が開示されている。この化
合物の薬学的用途についても開示されている。
西独特許第２４０５２５４号には、ヒトまたは動物体内
におけるカルシウム代謝の阻害に影響する３−アミノ−
１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸または
その水溶性塩が開示されている。
ヨーロッパ特許第３９０３３号には、ω−アミノ−１−
ヒドロキシアルキリデン−１，１−ビスポスポン酸の改
良された製法が開示されている。
［発明の目的コ 本発明の目的は、改良された錯化特性を示す新規化合物
を提供することである。
［発明の構成］ すなわち、本発明は、一般式： ％式％ で示される４−ジメチルアミノ−■−ヒドロキシブタン
ー１　、　ｌ−ジホスホン酸とその塩およびその製法に
関する。
本発明は、特にアルカリ土類金属イオン、好ましくはカ
ルシウムイオンを錯化する４−ジメチルアミノ−１−ヒ
ドロキシブタン−１，１−ジホスホン酸およびその水溶
性塩の用途にも関する。
ＤＡＢＤは、塩化ホスホリルの存在下、塩酸４−ジメチ
ルアミノ酪酸を亜リン酸でホスホニル化することによっ
て合成される。ＤＡＢＤは、他の既知のホスホニル化反
応（例えばｐｃｔ、などを用いる反応）によっても、あ
るいはヨーロッパ特許第３９０３３号に準じた製法によ
っても合成し得る。
用いる出発物質は、通例４−アミノ酪酸であり、ロイカ
ート（Ｌ　ｅｕｋａｒｔ）法で還元的メチル化をした後
、ハウベン−ペイル（Ｈｏｕｂｅｎ　−Ｗｅｙｌ）　ｌ
　Ｉ　／　２に記載の既知の方法によりジアルキル化さ
れる。
ＤＡＢＤおよびその水溶性塩は、広範囲の温度とｐＨで
、例えばＣａ、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｃｒなどのような二価およ
び多価の金属イオンに対して顕著な錯化力を示す。
とりわけ、ＤＡＢＤおよびその水溶性塩のカルシウムに
対する結合力は既知の類似化合物のそれよりら強く、こ
のことはハンプシャー（Ｈａｍｐｓｈｉｒｅ）試験で容
易に証明し得る。
そのため、ＤＡＢＤおよびその水溶性塩は、錯化剤およ
び金属封鎖剤としての使用に適している。
優れた錯化力に加えて、ＤＡＢＤおよびその水溶性塩は
、接種量（すなわち準化学量論的な量）でも、限界活性
が強い（すなわち難溶性アルカリ土類金属塩の沈澱を阻
害する）。
ＤＡＢＤおよびその水溶性塩を、種々の目的で錯化剤と
して使用し得る。例えば、特に水の軟化に使用でき、前
記の限界活性が重要な働きをする。
すなわち、準化学量論的な量でも方解石の沈澱は阻害さ
れるので、化学量論的な量を使用する必要がない。
これらは、冷却水用の腐食およびスケーリング防止剤と
しても非常に適当であり、特に既知の添加剤と組み合わ
せて用いられる。
ＤＡＢＤおよびその水溶性塩には前記の特性があるので
、例えばアルカリ土類金属塩が沈積した織物の軟化、お
よび天分の織物への凝集阻害にも使用し得る。これらは
、洗剤およびクリーナー中の錯化ビルグーとしての使用
にも適し、これらを既知のアニオン性、カチオン性また
はノニオン性湿潤剤と組み合わせて使用し得る。これら
を、カセイアルカリ、炭酸アルカリ、ケイ酸−、リン酸
−またはホウ酸−アルカリと共に使用してもよい。
これらは錯化力が強いので、重金属イオン（例えば銅イ
オン）が、例え＋ｉ漂白剤中のバー化合物の分解、およ
び脂肪および石鹸の変色または酸敗のような望ましくな
い作用をもたらす系の中でも有利に使用し得る。
ＤＡＢＤおよびその水溶性塩は、とりわけ金属やガラス
のような固い物体を洗浄するのに６適している。これに
関連して、これらは、肌用洗剤の添加剤としても使用し
得る。
本発明による生成物は、医薬製剤としての使用、特にカ
ルシウムおよびリン酸塩の代謝阻害とそれに関連する疾
病の治療にも適している。加えて、ＤＡＢＤおよびその
水溶性塩は、歯石の生成をかなり抑制または阻害するの
で、とりわけ練り歯磨き、自嘲剤などのような化粧品の
製造にも使用し得る。
ＤＡＢＤの適当な水溶性塩は、ナトリウム塩、カリウム
塩、アンモニウム塩、およびモノ−、ジーまたはトリエ
タノールアンモニウム塩のような置換アンモニウム塩で
あり、その水和物も適当である。リチウム塩も使用し得
る。ナトリウム塩、カリウム塩およびアンモニウム塩が
好ましく、ジアルキルアンモニウム塩およびトリエタノ
ールアミン塩し好ましい。塩の混合物もまた使用し得る
。
医薬製剤とする場合、疾病の種類および重度、治療期間
および化合物の種類のような個々の条件によって、その
化合物を種々の用量で使用する。
１日当たりの用量は、０．０５〜５００　ｕ／ｋｙ体重
の範囲でよい。好ましい１日の用量は１〜５０１Ｎ９／
ｋｑ体重であり、４回まで分割投与してよい。
経口投与では、吸収されにくいのでより高い用量が必要
である。長期の治療においては、通例初回には比較的高
用量を投与し、次回からはそれよりも低い用量を投与し
て所望の効果を保たなければならない。
ＤＡＢＤおよびその塩は、経口投与をしても、高張液と
して皮下、筋肉内または静脈投与をしてもよい。これら
の投与方法における好ましい用量範囲は次の通りである
（ｏ／　ｋｇ／ｄａｙ）。
経口投与　　　　　１　　〜５０ 皮下投与　　　　　１　　〜５０ 筋肉内投与　　　　０．０５〜ＩＯ 静脈内投与　　　　０．０５〜２ 本発明化合物は、錠剤、火剤、カプセル剤または注射液
として調剤され、投与され得る。動物に投与する場合は
、食餌に入れるか食餌の添加物として用いてもよい。
最後に、ＤＡＢＤおよびその塩は、９９”テクネチウム
放射線診断製剤の添加剤としての使用に適当である。
以下の実施例および実験例により、本発明をさらに詳し
く説明する。
実施例１ 不活性ガス雰囲気中で、亜リン酸１モルと塩化ホスホリ
ル１モルを混合し、次いで塩酸ジメチルアミノ酪酸０．
５モルを徐々に加えた。反応混合物を１００℃に加熱し
、その温度で４時間放置すると、放置中にに濃縮されて
泡状塊となり、撹拌できなくなった。冷却後、反応生成
物に水２２５ｘ（ｌを加え、完全に加水分解させるため
に十分沸騰させた。加水分解物を活性炭で濾過して透明
にし、次いで同量のメタノールを加えた。
数時間放置後、４−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシブ
タン−１，１−ジホスホン酸結晶を濾取し、メタノール
で洗い、６０℃で乾燥した。
収用：６４％ 融点：２１２℃ ｐＨ滴定による原子量：　２７９．８（１回目）２７８
．３（２回目） （計算値：２７７） 元素分計 ＣＨＮＰ 実測値：　　２５．８　　６．２９　４．９６　２２．
２計算値：　　２５．９９　６．１４　５．０５　２２
．３８実施例２ 前記のアミノジホスホン酸０．１モルを水１２５ｍＱに
懸濁させ、ニナトリウム塩を得るように計算した量の１
０％水酸化ナトリウムを懸濁液に加えた。中和後、溶液
のｐＨは８．３であった。沈澱をエタノール／メタノー
ル混合物と混合すると油状物となり、さらにアルコール
で処理すると凝固した。青色ゲル上で乾燥すると、残留
水分含量が約１０％の塩が得られた。１００℃でＰ、０
．により乾燥することにより、無水形二ナトリウムー４
−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシブタン−１゜ｌ−ジ
ホスホン酸トが得られた。
元素分計 ＣＨＰ　　　Ｎ　　Ｎａ 実測値：　　２２．３’４．５１　１９．１　４．３１
　１４．２計算値：　　２２．４　４．６７　１９．３
　４．３６　１４．３電位差滴定による原子量：３１７
．１ （計算値：３２１） 実験例Ｉ ＤＡＢＤの錯化特性をハンプシャー試験によって測定し
た。比較のために、既知の類似化合物の錯化特性も測定
した。結果を第１表に示す。
八一本発明の化合物 Ｂ−Ｅ＝比較化合物 実験例２ 錯化剤の限界活性、すなわち準化学Ｑ論的な世で難溶性
カルシウム塩（石膏および方解石）のスケーリングを阻
害または遅延させる能力を、組成が鉱物沈積物の低塩度
の注射水に相当する合成塩中で試験した。
ジホスホン酸の限界活性を、石膏の場合は１〜２０　ｐ
ｐｍ、方解石の場合は５〜５０ｐｐＩ１１の接種量範囲
で試験した。
２１１’ｄのカルシウム塩溶液を石膏阻害試験に使用し
、２８２°ｄ（２３ビｄＣａ硬度および５ビｄＭｇ硬度
から成る）のものを方解石阻害試験に用いた。試験溶液
を水浴中に、７０℃で３日間貯留した。−次いで、溶液
中に残ったアルカリ土類金属塩の量を測定した。
測定は、ザ・ナショナル・アソシエーション・オブ・コ
ロ−ジョン・エンジニアーズ（ｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌ
　　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ　　ｏｆＣｏｒｒｏｓｉｏ
ｎＥ　ｎｇｉｎｅｅｒｓ）の０３−７４による標準の試
験方法により行なった。
既知の類似化合物の限界活性ら、比較のために測定した
。結果を第２表および第３表に示す。
本発明によるＤＡＢＤを化合物Ｂ−Ｅと比較すると、Ｄ
ＡＢＤの方がはるかに強い錯化力およびかなり強い限界
活性を有することがわかる。例えば第２表によると、本
発明によるＤＡＢＤを使用した場合、それか例えばわず
かＩ　ｐｐｍの量であって乙、ブランク値を比較してほ
ぼ完全に阻害されるが、比較の化合物を使用した場合は
、２０ｐｐｍおよびそれ以上の爪を用いなζＪればかな
りの阻害は起こらないととがわかる。同様の結果からは
、第３表からも明らかである。
この結果から、本発明によるＤＡＢＤは、既知の類似化
合物よりも驚くほど大きな錯化力と改良された限界活性
を有することがイつかる。このことは、専門家が全く予
測できなかったことである。
特許出願人　ヘンケル・コマンデイットゲゼルンヤフト
・アウフ・アクチェン

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される４−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシブタン
    −１，１−ジホスホン酸およびその水溶性塩。 ２、第一項記載の化合物から成る錯化剤。 ３、第一項記載の化合物を標準的な製薬担体および補助
    剤と共に含有する医薬製剤。
JP60209885A 1984-09-21 1985-09-20 ４‐ジメチルアミノ‐１‐ヒドロキシブタン‐１，１‐ジホスホン酸とその水溶性塩およびその製法と用途 Pending JPS6193190A (ja)

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DE19843434667 DE3434667A1 (de) 1984-09-21 1984-09-21 4-dimethylamino-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsaeure, deren wasserloesliche salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung

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