JPS6197228A - ジヒドロピリジン類とａｃｅ阻害剤との配合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はジヒドロピリジン化合物とアンジオテｙシｙ（
ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ）　ｌのアンジオテンシン■へ
の転化を調節する酵素の増生を阻害する化合物との配合
物、及び薬剤、殊に抗高血圧薬剤としてのその用途に関
する。

アンジオテンシン■をアンジオテンシン■に転化する酵
素の差生を阻害する化合物はＡＣＥ阻害因子（アンジオ
テンシン転化酵素）と呼ばれている。これらの化合物は
、高血圧症がアンジオテンシン■に起因し得る場合に血
圧を降下させるために１抗高血圧剤として公知である。

治療的に用いる場合、ＡＣＥ−阻害化合物を大多数の高
血圧症患者に比較的に多い投薬量で用いなければならず
、これは副作用のために患者に悪化をもたらし得る。

挙げ得るＡＣＥ−阻害化合物は式（Ｉ）式中、Ｒ及びＲ
６は同一もしくは相異なるものであυ、ヒドロキシル、
低級アルコキシ、低級アルケノキシ、ジー低級アルキル
アミノ−低級アルコキシ、アシルアミノ−低級アルコキ
シ、アシルオキシ−低級アルコキシ、アリールオキシ、
Ｍ−低級アルコキシ、置換されたアリールオキシもしく
は置換されたＡｒ−低級アルコキシ（置換基はメチル、
ハロゲンまたはメトキシである）、アミノ、低級アルキ
ルアミノ、ジー低級アルキルアミノ、アリール−低級ア
ルキルアミノまたはヒドロキシルアミノであり、Ｒ１は
水素；炭素原子１〜２０個を有するアルキル（該基は分
枝した環式及び不飽和アルキル基を含む）、置換された
低級アルキル（を換基はハロゲン、ヒドロキシル、低級
アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、低級アルキルア
ミノ、ジー低級アルキルアミノ、アシルアミノ、アリー
ルアミノ、グアニジノ、イミダゾリル、インドリル、メ
ルカプト、低級アルキルチオ、アリールチオ、カルボキ
シル、カルボキシアミドまたはカルボ−低級アルコキシ
である）、フェニル、置換されたフェニル（置換基は低
級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンである）、
Ａｒ−低級アルキルもしくはヘテロアリール−低級アル
キル、Ａｒ−低級アルケニルもしくはヘテロアリール−
低級アルケニル、置換されたＡｒ−低級アルキル、置換
されたヘテロアリール−低級アルキル、置換されたＡｒ
−低級アルケニルもしくは置換されたヘテロアリール−
低級アルケニル（置換基はハロゲンもしくはジハロゲン
、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アミ
ノ、アミノメチル、アシルアミノ、ジー低級アルキルア
ミノ、低級アルキルアミノ、カルボキシル、ハロゲノ−
低級アルキル、シアノまたはスルホンアミドである）、
或いはアルキル部分がアミノまたはアシルアミノで置換
された人ｒ−低級アルキルまたはヘテロアリール−低級
アルキルを表わし、 Ｒ１及びＢ？は水素または低級アルキルを表わし、 Ｂｓ　ハ水素、低級アルキル、フェニル−低ｊ　　　　
　　　　級アルキル、アミノメチルフェニル−低級アル
キル、ヒドロキシフェニル−低級アルキル、ヒドロキシ
−低級アルキル、アシルアミノ−低級アルキル、アミノ
−低級アルキル、ジメチルアミノ−低級アルキル、ハロ
ゲン−低級アルキル、グアニジノ−低級アルキル、イミ
ダゾリル−低級アルキル、インドリル−低級アルキル、
メルカプト−低級アルキルまたは低級アルキルチオ−低
級アルキルであり、 Ｒ４は水素または低級アルキルであり、そして Ｒ’　は水素、低級アルキル、フェニル、フェニル−低
級アルキル、ヒドロキシフェニル−低級アルキル、ヒド
ロキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、グアニ
ジノ−低級アルキ°ル、イミダゾリル−低級アルキル、
インドリル−低級アルキル、メルカプト−低級アルキル
または低級アルキルチオ−低級アルキルであるか、或い
はＲ４及びＢｓは相互に結合して炭素原子２〜４個を有
するアルキレン架橋、炭素原子２個もしくは３個及び硫
黄原子１個を有するアルキレン架橋または炭素原子３個
もしくは４伽を有し且つ二重結合を含むアルキレン架橋
或いはヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルキルま
たはジー低級アルキルで置換された上記の如きアルキレ
ン架橋を形成することができる、 の化合物及びその製薬学的に許容し得る塩である。

挙げ得る好ましい化合物は式（１） 式中、Ｒはヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルケ
ノキシ、Ａｒ−低級アルコキシ、−）−低Ｒアルキルー
低級アルコキシ、アシルアミノ−低級アルコキシまたは
アシルオキシ−低級アルコキシであシ、 Ｒ６はヒドロキシルまたはアミノであシ、Ｒ１は炭素原
子１〜８個を有するアルキル；置換された低級アルキル
（該アルキル基は炭素原子１〜４個を有し且つ該置換基
はアミノ、アリールチオ、アリールオキシまたはアリー
ルアミノである）；アルキル部分に炭素原子１〜３個を
有するアラルキルまたはヘテロアラルキル；或いはアル
キル基が炭素原子１〜３個を有し且つ１個または複数個
の置換基がハロゲン、ジハロゲン、アミノ、アミノアル
キル、ヒドロキシル、低級アルコキシまたは低級アルキ
ルである置換されたアラルキルまたはヘテロアラル−キ
ルを表わし、 Ｒ２及びＲ７は水素であシ、 Ｒａは低級アルキルまたはアミノ−低級アルキルであシ
、そして Ｒ４及びＲ６は、これらが結合した炭素及び窒素原子を
介して１緒に結合して式 の環を形成することができ、ここで ＹはＣＨ，、ＳまたはＣＨＯＣＨ，である、の化合物及
びその製薬学的に許容し得る塩である。

挙げ得る殊に好ましい化合物は式（１）式中、Ｒはヒド
ロキシルまたは低級アルコキシであり、 Ｒ６はヒドロキシルであり、 Ｒ１及びＲ７は水素であり、 Ｂｓはメチルまたはアミノ−低級アルキルであり、 Ｒ４及びＲ１は炭素及び窒素原子を介して結合してプロ
リン、４−チアプロリンまたは４−メトキシプロリンを
形成し、そしてＲ１は炭素原子１〜８個を有するアルキ
ル、アルキル基が炭素原子１〜４個を有し且つ置換基が
アミノ、アリールチオまたはアリールオキシである置換
された低級アルキル、アルキル部分に炭素原子１〜３個
を有するアラルキルまたはヘテロアラルキル、或いはア
ルキル基が炭素原子１〜３個を有し且つ１個または複数
個の置換基がハロゲン、ジハロゲン、アミノ、アミノア
ルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシまたは低級アル
キルである置換されたアラルキルまたは置換されたヘテ
ロアラルキルを表わす、化合物及びその製薬学的に許容
し得る塩である。

「低級」なる用語は好ましくは炭素原子１〜４個を有す
ることに特徴があるが、基Ｂｓにおけるアミノ−低級ア
ルキル基の場合は除かれ、その場合、低級は炭素原子１
〜６個を表わす。「アシル」は殊に炭素原子１〜４個を
含み、そしてアリールまたはＡｒは炭素原子６個または
１０個を含有する。

殊に挙げ得る化合物は次のものである二Ｎ−（１−（Ｓ
）　−ｘトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−
Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンまたはそのマレイン酸塩〔
一般的な名称：エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）］
及びＮ−α−（１−（Ｓ）−力ルホキシー３−フェニル
プロピル）　−Ｌ−ＩＪアシルＬ−プロリン〔一般的名
称：リシノブリル（ｌｉ−ｓ　１ｎｏｐｒ　ｉ　１　）
　］。

これらの化合物の製造はヨーロッパ特許出願公開明細書
第１Ｚ４０１号に記載されている。

ジヒドロピリジン類は抗高血圧症化合物として公知であ
り、この作用は血管の平滑筋細胞へのカルシウムの流れ
を抑制することによって生ずる。

好ましいジヒドロピリジン類は式（ＩＩ）式中、Ｂ、は
随時Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシで置換されていてもよい０
１〜Ｃ４−アルキルを表わし、 几、は随時０１〜Ｃ８−アルコキシ、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロエチルまたはＮ−メチル−Ｎ−ベンジ
ルアミノで置換されていてもよいＣ８〜Ｃ１゜−アルキ
ルを表わし、 ＲｓｔｄＣｓ〜Ｃ４−アルキル、シアノｉたはヒドロキ
シメチルを表わし、そして Ｘは２−もしくは３−ニトロ、２−クロロ、２．３−ジ
クロロまたは＝Ｎ−ｏＪ＝からなる２、３−環員を表わ
す、 の化合物である。

次の第１表の化合物が殊に好ましい： 殊に挙げ得る化合物は次のものである二ニトレンジピン
、ニソルジピン、ニカルジピン及びフェロジピン。

殊に、Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）　−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンまた
はそのマレイン酸塩及びＮ−α−（１−（Ｓ）−カルボ
キシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロ
リンからなる群より選ばれる化合物並びにニトレンジピ
ン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピンからな
る群より選ばられジヒドロピリジン化合物の混合物から
なる化合物の配合物、特に、Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキ
シカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル
−Ｌ−プロリン及ヒニトレンシヒンの混合物からなる化
合物の配合物が好ましい。

本発明は、ジヒドロピリジン類との組合せによって、Ａ
ＣＥ阻害因子の作用の驚くべき強化が起こり、かくして
、投薬量を減少させ得ることの発見に基ずくものである
。

ＡＣＥ阻害阻害因子１郁量 て殊に３重量部を用いる。

本配合物は、個々の成分をこれらを溶解する不活性溶媒
に溶解し、溶媒を蒸発させた後、この配合物を普通の方
法で補助剤と混合することによって製造することができ
る。

挙げ得る不活性溶媒の例はアルコール類、例えばエタノ
ール、またはグリコール類、例えばポリエチレングリコ
ールである。

すでに述べた如く、本発明による配合物は病気、殊に循
環器系の病気を防除するため、特に高血圧症、心臓機能
不全及び／または冠状動脈性心臓病の処置に対して用い
ることができる。

活性化合物の配合物を公知の方法において、不活性な無
毒性の製薬学的に適する賦形剤または溶媒を用いて、普
通の調製物、例えば錠剤、カプセル剤、糖衣丸、先割、
粒剤、エアロゾル、シロップ、乳液、懸濁液及び溶液に
転化することができる。治療的に活性な化合物の配合物
は各々の場合に、全混合物の約０．　５〜５０’ｉｉ％
の濃度、即ち上記の投薬量範囲を達成するために十分な
量で存在すべきである。

これらの調製物は例えば活性化合物を、随時乳化剤及び
／″ｉ！たけ分散剤を用いて、溶媒及び／または賦形剤
で伸展することによって製造され、希釈剤として水を用
いる場合、場合によっては補助溶媒として有機溶媒を用
いることができる。

挙げ得る補助剤の例は次のものである：水、無毒性有機
溶媒、例えばパラフィン類（例えば石油留分）、植物油
（例えば落花生油／ゴマ油）、アルコール類（例えばエ
チルアルコール及びグリセリン）及びグリコール類（例
えばプロピレングリコール及びポリエチレングリコール
）、固体の賦形剤、例えば天然岩粉末（例えばカオリン
、アルミナ、タルク及びチョーク）、合成岩粉末（例え
ば高分散性シリカ及びシリケート）、糖類（例えばスク
ロース、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば
ポリオキシエチレン樹脂酸エステル、ポリオキシエチレ
ン脂肪族アルコールエーテル、アルキルスルホネート及
びアリールスルホネート）、分散剤（例えばリグニン、
スルファイト廃液、メチルセルロース、殿粉及びポリビ
ニルピロリドン）並びに潤滑剤（例えばステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナ
トリウム）。

投与は普通の方法において、好ましくは経口的または非
経口的、そして殊に舌下的または静脈内に行われる。経
口用途の場合、勿論、また錠剤には、上記の賦形剤に加
えて、種々な追加の物質、例えば殿粉、好ましくはボテ
）？粉、ゼラチン等と共に添加物、例えばクエン酸、炭
酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含ませることが
できる。

更に、錠剤を製造する際に、潤滑剤、例えばステアリン
酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクを
共に使用することができる。経口的用途を目的とする水
性懸濁液及び／ｌたはエリキシルの場合、上記の補助剤
に加えて、活性化合物を種々な風味改善剤または着色剤
と混合することができる。

非経口用途の場合、活性化合物を適当な賦形剤を用いて
使用することができる。

本発明による配合物の抗高血圧活性をエナラプリル及び
ニトレンジピンの配合物の例を用いて立証することがで
きる： 経口投与による活性を、２本の腎動脈間の主動脈の結紮
によって高血圧症を起こさせた圧気のラットにおいて測
定した。２４時間にわたる血圧を記録するために、ガル
トフ（Ｇａｒｔｈｏｆｆ）及びタウオー）　（Ｔｏｗａ
ｒｔ）　　（ジェイ・ファーマコル・メソツヅ（Ｊ、　
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｍｅｊｈｏｄｓ）　５．２７５−
２７８（１９８１）１４Ｃよる特殊な試験装置を用いた
。

ニドレジピンの経口投与によシ、血圧降下が誘発され、
この降下は投薬量−依存であるが、しかし限られた期間
のみである。これらのラッ）においてエナラプリルは持
続する血圧降下を起こすが、その作用をニトレンジピン
の少投薬量の同時投与によって実質的に増加させること
ができる（第２表参照）。一方、ニトレンジピンに加え
て、エナラプリルの投与は投与後９時間にわたって血圧
降下を増進する。このことは、改善された且つ延伸され
た作用によって、個々の成分を減少させ得るか、または
個々の投薬量を半減することができる（第２表参照）。

かくして、人間に対する普通の投薬量（即ち、エナラプ
リル２５〜４０ｍ９／日またはニトレンジピン１０〜６
０１ｖ／日）を配合物において有利に制限することがで
きる；好ましくは、経口投与の際には、２種の物質を１
日当シｚ５〜１５ダ（エナラプリル）及び１０〜２０ダ
にニトレンジピン）の配合物として投与する。

しかしながら、時には上記の投薬量からはずれる必要が
あり、殊にそのことは体重または投与径路の特質、また
配合物に対する個々の反応または調製物の性質及び投与
を行う時期または間隔に依存する。かくして、成る場合
には上記の最少量よシも少なく用いて十分であシ、一方
他の場合には上記の上限を越えなければならないことが
ある。

比較的に多量に投与する場合には、１日に数回に分けて
投与することが賢明である。

製剤実施例１（錠剤） Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン５ｒｎｇ及び
ニトレンジピン１５Ｉｎ９をでんぷん６０ダ、微結晶性
セルロース７０ｒｎ９及びステアリン酸マグネシウム２
ηと混合し、錠剤に圧縮成形する。

製剤実施例２（錠剤） Ｎ−（１−Ｃ８）−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）　−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンのマレイン
酸塩１０ダ及びニトレンジピン２０叩を用いる以外、上
記実施例１と同様にして錠剤を得る。

特許出願人　バイエル・アクチェンゲゼルシャフト

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ及びＲ＾６は同一もしくは相異なるものであり
   、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルケノキシ、
   ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、アシルアミ
   ノ−低級アルコキシ、アシルオキシ−低級アルコキシ、
   アリールオキシ、Ａｒ−低級アルコキシ、置換されたア
   リールオキシもしくは置換されたＡｒ−低級アルコキシ
   （置換基はメチル、ハロゲンまたはメトキシである）、
   アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ
   、アリール−低級アルキルアミノまたはヒドロキシルア
   ミノであり、 Ｒ＾１は水素；炭素原子１〜２０個を有するアルキル（
   該基は分枝した環式及び不飽和アルキル基を含む）、置
   換された低級アルキル（置換基はハロゲン、ヒドロキシ
   ル、低級アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、低級ア
   ルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、アシルアミノ
   、アリールアミノ、グアニジノ、イミダゾリル、インド
   リル、メルカプト、低級アルキルチオ、アリールチオ、
   カルボキシル、カルボキシアミドまたはカルボ−低級ア
   ルコキシである）、フェニル、置換されたフェニル（置
   換基は低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで
   ある）、Ａｒ−低級アルキルもしくはヘテロアリール−
   低級アルキル、Ａｒ−低級アルケニルもしくはヘテロア
   リール−低級アルケニル、置換されたＡｒ−低級アルキ
   ル、置換されたヘテロアリール−低級アルキル、置換さ
   れたＡｒ−低級アルケニルもしくは置換されたヘテロア
   リール−低級アルケニル（置換基はハロゲンもしくはジ
   ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキ
   シ、アミノ、アミノメチル、アシルアミノ、ジ−低級ア
   ルキルアミノ、低級アルキルアミノ、カルボキシル、ハ
   ロゲノ−低級アルキル、シアノまたはスルホンアミドで
   ある）、或いはアルキル部分がアミノまたはアシルアミ
   ノで置換されたＡｒ−低級アルキルまたはヘテロアリー
   ル−低級アルキルを表わし、 Ｒ＾１及びＲ＾７は水素または低級アルキルを表わし、 Ｒ＾３は水素、低級アルキル、フェニル−低級アルキル
   、アミノメチルフェニル−低級アルキル、ヒドロキシフ
   ェニル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ア
   シルアミノ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、ジ
   メチルアミノ−低級アルキル、ハロゲン−低級アルキル
   、グアニジノ−低級アルキル、イミダゾリル−低級アル
   キル、インドリル−低級アルキル、メルカプト−低級ア
   ルキルまたは低級アルキルチオ−低級アルキルであり） Ｒ＾４は水素または低級アルキルであり、そして Ｒ＾５は水素、低級アルキル、フェニル、フェニル−低
   級アルキル、ヒドロキシフェニル−低級アルキル、ヒド
   ロキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、グアニ
   ジノ−低級アルキル、イミダゾリル−低級アルキル、イ
   ンドリル−低級アルキル、メルカプト−低級アルキルま
   たは低級アルキルチオ−低級アルキルであるか、或いは
   Ｒ＾４及びＲ＾５は相互に結合して炭素原子２〜４個を
   有するアルキレン架橋、炭素原子２個もしくは３個及び
   硫黄原子１個を有するアルキレン架橋または炭素原子３
   個もしくは４個を有し且つ二重結合を含むアルキレン架
   橋或いはヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルキル
   またはジ−低級アルキルで置換された上記の如きアルキ
   レン架橋を形成することができる、 の化合物及びその製薬学的に許容し得る塩と、式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｒ＿１は随時Ｃ＿１〜Ｃ＿３−アルコキシで置換
   されていてもよいＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルを表わし、 Ｒ＿２は随時Ｃ＿１〜Ｃ＿３−アルコキシ、トリフルオ
   ロメチル、トリフルオロエチルまたはＮ−メチル−Ｎ−
   ベンジルアミノで置換されていてもよいＣ＿１〜Ｃ＿１
   ＿０−アルキルを表わし、Ｒ＿３はＣ＿１〜Ｃ＿４−ア
   ルキル、シアノまたはヒドロキシメチルを表わし、そし
   てＸは２−もしくは３−ニトロ、２−クロロ、２，３−
   ジクロロまたは＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝からなる２，３−環員を
   表わす、 のジヒドロピリジン化合物との配合物。 ２、式 I の化合物において、 Ｒがヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルケノキシ
   、Ａｒ−低級アルキルオキシ、ジ−低級アルキルアミノ
   −低級アルコキシ、アシルアミノ−低級アルコキシまた
   はアシルオキシ−低級アルコキシであり、 Ｒ＾６がヒドロキシルまたはアミノであり、Ｒ＾１が炭
   素原子１〜８個を有するアルキル、置換された低級アル
   キル、（該アルキル基は炭素原子１〜４個を有し且つ該
   置換基はアミノ、アリールチオ、アリールオキシまたは
   アリールアミノである）、アルキル部分に炭素原子１〜
   ３個を有するアラルキルまたはヘテロアラルキル、或い
   はアルキル基が炭素原子１〜３個を有し且つ１個または
   複数の置換基がハロゲン、ジハロゲン、アミノ、アミノ
   アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシまたは低級ア
   ルキルである置換されたアラルキルまたはヘテロアラル
   キルを表わし、 Ｒ＾２及びＲ＾７が水素であり、 Ｒ＾３が低級アルキルまたはアミノ−低級アルキルであ
   り、そして Ｒ＾４及びＲ＾５が、これらが結合した炭素及び窒素原
   子を介して一緒に結合して式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ の環を形成することができ、ここで ＹはＣＨ＿２、ＳまたはＣＨＯＣＨ＿３である、特許請
   求の範囲第１項記載の配合物。 ３、式 I の化合物において、 Ｒがヒドロキシルまたは低級アルコキシであり、 Ｒ＾６がヒドロキシルであり、 Ｒ＾２及びＲ＾７が水素であり、 Ｒ＾３がメチルまたはアミノ−低級アルキルであり、 Ｒ＾４及びＲ＾５が炭素及び窒素原子を介して結合して
   プロリン、４−チアプロリンまたは４−メトキシプロリ
   ンを形成し、そして Ｒ＾１が炭素原子１〜８個を有するアルキル、アルキル
   基が炭素原子１〜４個を有し且つ置換基がアミノ、アリ
   ールチオまたはアリールオキシである置換された低級ア
   ルキル、アルキル部分に炭素原子１〜３個を有するアラ
   ルキルまたはヘテロアラルキル、或いはアルキル基が炭
   素原子１〜３個を有し且つ１個または複数の置換基がハ
   ロゲン、ジハロゲン、アミノ、アミノアルキル、ヒドロ
   キシル、低級アルコキシまたは低級アルキルである置換
   されたアラルキルまたは置換されたヘテロアラルキルを
   表わす、 特許請求の範囲第１項記載の配合物。 ４、式 I の化合物として、Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキ
   シカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル
   −Ｌ−プロリンもしくはそのマレイン酸塩またはＮ−α
   −（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）
   −Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンを用いる特許請求の範囲第
   １項記載の配合物。 ５、式IIの化合物において、 Ｘが２−ニトロ、３−ニトロ、２−クロロ、２，３−ジ
   クロロまたは２，３＝Ｎ＝Ｏ− Ｎ＝を表わし、 Ｒ＿１がメチル、エチル、プロピルまたはプロピルオキ
   シエチルを表わし、 Ｒ＿２がメチル、エチル、プロピル、ブチル及びプロピ
   ルオキシエチル、メトキシエチル、デシル、トリフルオ
   ロメチルメチルまたは２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
   ）アミノエチルを表わし、そして Ｒ＿３がメチル、ヒドロキシメチルまたはシアノを表わ
   す、 特許請求の範囲第１項記載の配合物。 ６、式IIの化合物が、ニトレンジピン、ニソルジピン、
   ニカルジピン及びフェロジピンである特許請求の範囲第
   １項記載の配合物。 ７、式 I の化合物１重量部及び式IIのジヒドロピリジ
   ン１〜１０重量部を含有する特許請求の範囲第１〜６項
   のいずれかに記載の配合物。 ８、式 I の化合物１重量部及び式IIのジヒドロピリジ
   ン１〜３重量部を含有する特許請求の範囲第１〜６項の
   いずれかに記載の配合物。 ９、式 I の化合物１重量部及び式IIのジヒドロピリジ
   ン３重量部を含有する特許請求の範囲第１〜６項のいず
   れかに記載の配合物。 １０、病気を防除するための特許請求の範囲第１〜６項
   のいずれかに記載の配合物。 １１、高血圧症を防除するための特許請求の範囲第１〜
   ６項のいずれかに記載の配合物。 １２、病気を防除するための特許請求の範囲第１〜６項
   のいずれかに記載の配合物の使用。 １３、高血圧症を防除するための特許請求の範囲第１〜
   ６項のいずれかに記載の配合物の使用。 １４、特許請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の配
   合物を含有する薬剤。 １５、特許請求の範囲第１項記載の式 I 及びIIの化合
   物を不活性溶媒に溶解し、溶媒を蒸発させた後、得られ
   る配合物を適当ならば補助剤と混合することを特徴とす
   る特許請求の範囲第１４項記載の薬剤の製造方法。 １６、Ｎ−（１−（Ｓ）一エトキシカルボニル−３−フ
   ェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンまたは
   そのマレイン酸塩及びＮ−α−（１−（Ｓ）−カルボキ
   シ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリ
   ンからなる群より選ばれる化合物、並びにニトレンジピ
   ン、ニソルジピン、ニカルジピン及びフェロジピンから
   なる群より選ばれるジヒドロピリジン化合物の混合物か
   らなる化合物の配合物。 １７、Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
   ェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン及びニ
   トレンジピンの混合物からなる化合物の配合物。 １８、Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
   ェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンまたは
   そのマレイン酸塩及びＮ−α−（１−（Ｓ）−カルボキ
   シ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リシリ−Ｌ−プロリ
   ンからなる群より選ばれる化合物、並びにニトレンジピ
   ン、ニソルジピン、ニカルジピン及びフェロジピンから
   なる群より選ばれるジヒドロピリジン化合物の配合物の
   有効量を投与することを特徴とする高血圧症の処置方法
   。 １９、Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
   ェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン及びニ
   トレンジピンの配合物の有効量を投与する特許請求の範
   囲第１８項記載の高血圧症の処置方法。