JPS6210087A - ４，７−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体，その製造法および循環器系疾患治療剤 - Google Patents
４，７−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体，その製造法および循環器系疾患治療剤Info
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- JPS6210087A JPS6210087A JP60147054A JP14705485A JPS6210087A JP S6210087 A JPS6210087 A JP S6210087A JP 60147054 A JP60147054 A JP 60147054A JP 14705485 A JP14705485 A JP 14705485A JP S6210087 A JPS6210087 A JP S6210087A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
イ１発明の目的
［産業上の利用分野］
本発明は４．７−ジヒドロチェノ［２，３−ｂｌピリジ
ン誘導体、その製造法および循環器系疾患治療剤に関し
、更に詳しくは、 一般式： ［式中、Ｒ１はＣ，−Ｃ，の直鎖状もしくは分校状アル
キル、アルコキシアルキル、またはアリールアルキルを
表わし、Ｒ３は水素、Ｃ，−Ｃ，の直鎖状もしくは分枝
状アルキル、またはアルコキシカルボニルを表わし、Ｒ
ｓは水素、Ｃ，−Ｃ，の直鎖状もしくは分枝状アルキル
、１以上のハロゲンもしくはアルコキシで置換きれてい
ても良いフェニル、置換基を有していても良いシクロア
ルキル、置換基を有していても良いシクロアルキルアル
キル、またはＲ１と一緒になってアルキレンを表わす］ で表わされる４、７−ジヒドロチェノ［２，３−ｂ］ピ
リジン誘導体、およびその製造法即ち、一般式： ［式中、Ｒ１は前記と同意義であるコ で表わされる化合物と、 ［式中、Ｒ１およびＲ３はそれぞれ前記と同意義である
］ で表わされる化合物とを反応きせることを特徴とする一
般式： ［式中、Ｒ’％Ｒ８、およびＲｓはそれぞれ前記と同意
義である］ で表わされる４、７−ジヒドロチェノ［２，３−ｂ］ピ
リジン誘導体の製造法に関し、更には下記一般式： ［式中、Ｒ１，Ｒ１、およびＲ３はそれぞれ前記と同意
義であるコ で表わされる４、７−ジヒドロチェノ［２，３−ｂ］ピ
リジン誘導体から選ばれる化合物の少なくとも１種を含
むことを特徴とする循環器系疾患治療剤をも提供する。
ン誘導体、その製造法および循環器系疾患治療剤に関し
、更に詳しくは、 一般式： ［式中、Ｒ１はＣ，−Ｃ，の直鎖状もしくは分校状アル
キル、アルコキシアルキル、またはアリールアルキルを
表わし、Ｒ３は水素、Ｃ，−Ｃ，の直鎖状もしくは分枝
状アルキル、またはアルコキシカルボニルを表わし、Ｒ
ｓは水素、Ｃ，−Ｃ，の直鎖状もしくは分枝状アルキル
、１以上のハロゲンもしくはアルコキシで置換きれてい
ても良いフェニル、置換基を有していても良いシクロア
ルキル、置換基を有していても良いシクロアルキルアル
キル、またはＲ１と一緒になってアルキレンを表わす］ で表わされる４、７−ジヒドロチェノ［２，３−ｂ］ピ
リジン誘導体、およびその製造法即ち、一般式： ［式中、Ｒ１は前記と同意義であるコ で表わされる化合物と、 ［式中、Ｒ１およびＲ３はそれぞれ前記と同意義である
］ で表わされる化合物とを反応きせることを特徴とする一
般式： ［式中、Ｒ’％Ｒ８、およびＲｓはそれぞれ前記と同意
義である］ で表わされる４、７−ジヒドロチェノ［２，３−ｂ］ピ
リジン誘導体の製造法に関し、更には下記一般式： ［式中、Ｒ１，Ｒ１、およびＲ３はそれぞれ前記と同意
義であるコ で表わされる４、７−ジヒドロチェノ［２，３−ｂ］ピ
リジン誘導体から選ばれる化合物の少なくとも１種を含
むことを特徴とする循環器系疾患治療剤をも提供する。
本発明が提供する化合物は、カルシウム遮断剤に分類き
れるもので、すぐれた降圧作用および冠血管拡張作用を
有し、かつその作用は長時間持続する。狭心症、高血圧
、脳血流障害、不整脈などの循環器系疾患の治療に用い
られうる有用な化合物であり、この系列の化合物におい
て通常副作用となる心収縮抑制作用を示さないという特
徴を有する。
れるもので、すぐれた降圧作用および冠血管拡張作用を
有し、かつその作用は長時間持続する。狭心症、高血圧
、脳血流障害、不整脈などの循環器系疾患の治療に用い
られうる有用な化合物であり、この系列の化合物におい
て通常副作用となる心収縮抑制作用を示さないという特
徴を有する。
本発明目的化合物（１）は、複素環アミンとα。
β−不飽和ケトンとのミカエル（Ｍｉｃｈａｅｌ）付加
−環化反応により製造きれる。
−環化反応により製造きれる。
［従来の技術］
従来よりカルシウム遮断作用を有する化合物が狭心症、
高血圧、脳血流障害、不整脈などの循環器系の疾患の治
療に用いられており、その有用性の高さからカルシウム
遮断剤が注目を受けている。なかでも１．４−ジヒドロ
ピリジン誘導体と称される一連の化合物が、カルシウム
遮断剤として盛んに研究されてきた。有用なカルシウム
遮断剤としては例えばニフェジピン（Ｎｉｆｅｄｉｐｉ
ｎｅ） （米国特許第３．４８５．８４７号、第３．６
４４．６２７号明細書）、ニソルジピン（Ｎｉｓｏｌｄ
ｉｐｉｎｅ） （特公昭５６−４７１８５ ）、２−ア
ミノ−１，４−ジヒドロピリジン誘導体（特公昭５７−
２０３０６ ）、ニカルジピン（Ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎ
ｅ）（特開昭４９−１０９３８４ ”）、２−ピリジル
−１，４−ジヒドロピリジン誘導体（特開昭５４−４８
７９６ ）、２−メチルジヒドロピリジン誘導体（特開
昭５５−６２０６５）などが挙げられる他、ピラゾロジ
ヒドロピリジン誘導体とその製造法およびそのカルシウ
ム遮断作用に関しては、特開昭５９−１１８７８６や、
本発明者等による特開昭５９−６５０８９、特願昭５８
−１６６２５８および同第５９−５３１１８にその記載
がある。
高血圧、脳血流障害、不整脈などの循環器系の疾患の治
療に用いられており、その有用性の高さからカルシウム
遮断剤が注目を受けている。なかでも１．４−ジヒドロ
ピリジン誘導体と称される一連の化合物が、カルシウム
遮断剤として盛んに研究されてきた。有用なカルシウム
遮断剤としては例えばニフェジピン（Ｎｉｆｅｄｉｐｉ
ｎｅ） （米国特許第３．４８５．８４７号、第３．６
４４．６２７号明細書）、ニソルジピン（Ｎｉｓｏｌｄ
ｉｐｉｎｅ） （特公昭５６−４７１８５ ）、２−ア
ミノ−１，４−ジヒドロピリジン誘導体（特公昭５７−
２０３０６ ）、ニカルジピン（Ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎ
ｅ）（特開昭４９−１０９３８４ ”）、２−ピリジル
−１，４−ジヒドロピリジン誘導体（特開昭５４−４８
７９６ ）、２−メチルジヒドロピリジン誘導体（特開
昭５５−６２０６５）などが挙げられる他、ピラゾロジ
ヒドロピリジン誘導体とその製造法およびそのカルシウ
ム遮断作用に関しては、特開昭５９−１１８７８６や、
本発明者等による特開昭５９−６５０８９、特願昭５８
−１６６２５８および同第５９−５３１１８にその記載
がある。
［発明が解決しようとする問題点］
前述の如く、カルシウム遮断剤は循環器疾患治療剤とし
て広く用いられているが、安全性が高くかつ作用時間の
長い化合物は、まだ実用化されておらず、その様な化合
物の実用化が持たれている。
て広く用いられているが、安全性が高くかつ作用時間の
長い化合物は、まだ実用化されておらず、その様な化合
物の実用化が持たれている。
口０発明の構成
［問題点を解決するための手段］
本発明において、Ｃ，−Ｃ，の直鎖状または分校状アル
キルとは例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−
プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、Ｓ−ブチルおよび
ｔ−ブチルであり、アルコキシアルキルとは低級アルキ
ルオキシで置換されたＣ３〜Ｃ４アルキルを意味し、例
えば、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチ
ル、エトキシエチル、プロポキシエチル、ｉ−プロポキ
シエチル、ブトキシエチル、ｔ−ブトキシエチル、メト
キシプロピル、エトキシプロピル、プロポキシプロピル
、ｔ−ブトキシプロピル、メトキシブチル、ｉ−ブトキ
シブチルなどが例示される。
キルとは例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−
プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、Ｓ−ブチルおよび
ｔ−ブチルであり、アルコキシアルキルとは低級アルキ
ルオキシで置換されたＣ３〜Ｃ４アルキルを意味し、例
えば、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチ
ル、エトキシエチル、プロポキシエチル、ｉ−プロポキ
シエチル、ブトキシエチル、ｔ−ブトキシエチル、メト
キシプロピル、エトキシプロピル、プロポキシプロピル
、ｔ−ブトキシプロピル、メトキシブチル、ｉ−ブトキ
シブチルなどが例示される。
アリールアルキルとは、置換基を有してもよいフェニル
で置換されたＣ３〜Ｃ，アルキルを意味し、置換基とは
ハロゲンおよび低級アルコキシなどであり、これらが１
〜２ケ所で置換されていても良い、さらにＣ８〜Ｃ，ア
ルキルとは直鎖状アルキルを意味し、アリールアルキル
の具体例としては例えば、ベンジル、フェネチル、フェ
ニルブロヒＪ呟フェニルブチル、フェニルペンチルなど
が例示される。
で置換されたＣ３〜Ｃ，アルキルを意味し、置換基とは
ハロゲンおよび低級アルコキシなどであり、これらが１
〜２ケ所で置換されていても良い、さらにＣ８〜Ｃ，ア
ルキルとは直鎖状アルキルを意味し、アリールアルキル
の具体例としては例えば、ベンジル、フェネチル、フェ
ニルブロヒＪ呟フェニルブチル、フェニルペンチルなど
が例示される。
アルコキシカルボニルとは、低級アルコキシで置換され
たカルボニルを意味し、例えば、メトキシカルボニル カルボニル ジカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどが例示され
る。
たカルボニルを意味し、例えば、メトキシカルボニル カルボニル ジカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどが例示され
る。
１以上のハロゲンもしくはアルコキシで置換されていて
も良いフェニルとは、１または２のハロゲンまたは低級
アルコキシで置換されていても良いフェニルを意味し、
ハロゲンとしてはフルオロ、クロロ、ブロモが、低級ア
ルコキシとしてはメトキシ、エトキシなどが例示され、
これらは互いに同一でも異なっていても良い。
も良いフェニルとは、１または２のハロゲンまたは低級
アルコキシで置換されていても良いフェニルを意味し、
ハロゲンとしてはフルオロ、クロロ、ブロモが、低級ア
ルコキシとしてはメトキシ、エトキシなどが例示され、
これらは互いに同一でも異なっていても良い。
置換基を有していても良いシクロアルキルとは置換また
は非置換のＣ１〜Ｃ，シクロアルキルを意味し、置換基
としては、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、
ペンチルなどの低級アルキルが挙げられ、具体的にはシ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−ｉ
−プロピル−４−メチルシクロヘキシルなどが例示され
る。
は非置換のＣ１〜Ｃ，シクロアルキルを意味し、置換基
としては、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、
ペンチルなどの低級アルキルが挙げられ、具体的にはシ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−ｉ
−プロピル−４−メチルシクロヘキシルなどが例示され
る。
置換基を有していても良いシクロアルキルアルキルとは
Ｃ，−Ｃ，シクロアルキルで置換された０１〜Ｃ４アル
キルを意味し％ ｃｓ〜Ｃ１シクロアルキルアルキルシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチルが、０１〜Ｃ，アルキルとし
てはメチル、エチル、プロピル、ブチルなどが挙げられ
る。
Ｃ，−Ｃ，シクロアルキルで置換された０１〜Ｃ４アル
キルを意味し％ ｃｓ〜Ｃ１シクロアルキルアルキルシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチルが、０１〜Ｃ，アルキルとし
てはメチル、エチル、プロピル、ブチルなどが挙げられ
る。
アルキレンとは、Ｒ３とＲ３が一緒になって形成する式
： −（ＣＨＩ）、− （ただし、ｎは３〜６の整数を表わす）で表わされるア
ルキレンを意味し、好ましくはｎ−４のブチレンである
。
： −（ＣＨＩ）、− （ただし、ｎは３〜６の整数を表わす）で表わされるア
ルキレンを意味し、好ましくはｎ−４のブチレンである
。
本発明化合物（Ｉ）は下記反応式に示すごとく、α、β
−不飽和ケトン試薬（Ｉ［）と５−アミノチオフェン化
合物（ＩＩＩ）との反応により容易に製造されうる。
−不飽和ケトン試薬（Ｉ［）と５−アミノチオフェン化
合物（ＩＩＩ）との反応により容易に製造されうる。
（以下余白）
［式中、Ｒ１、Ｒ１、およびＲ１は前記と同意義である
］ 本反応は無溶媒または溶媒の存在下に行なわれる０反応
に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、
１ｓｏ−プロパツール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレ
ングリフールなどのアルコール系溶媒、ベンゼン、トル
エン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、エーテノ呟テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、グライム、ジグライムな
どのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、
ジクロロエタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素
、酢酸エチルなどのエステル系溶媒の他、酢酸、ジメチ
ルホルムアミド、ピリジンなどが挙げられる。必要があ
れば触媒として酸、有機塩基などが用いられ、酸触媒と
しては、例えば硫醜、塩酸、リン酸などの無機酸、パラ
トルエンスルホン酸、酢酸、ギ酸などの有機酸、ならび
に三フッ化ホウ素、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化
マグネシウム、塩化スズなどのルイス酸が挙げられ、有
機塩基触媒としては、例えばトリエチルアミン、ピリジ
ン、ピロリジン、ピペリジンなどが挙げられる４反応は
室温（１〜３０℃）または加熱下（３０〜１００℃）で
行なえば数時間から数日で完了する。
］ 本反応は無溶媒または溶媒の存在下に行なわれる０反応
に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、
１ｓｏ−プロパツール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレ
ングリフールなどのアルコール系溶媒、ベンゼン、トル
エン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、エーテノ呟テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、グライム、ジグライムな
どのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、
ジクロロエタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素
、酢酸エチルなどのエステル系溶媒の他、酢酸、ジメチ
ルホルムアミド、ピリジンなどが挙げられる。必要があ
れば触媒として酸、有機塩基などが用いられ、酸触媒と
しては、例えば硫醜、塩酸、リン酸などの無機酸、パラ
トルエンスルホン酸、酢酸、ギ酸などの有機酸、ならび
に三フッ化ホウ素、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化
マグネシウム、塩化スズなどのルイス酸が挙げられ、有
機塩基触媒としては、例えばトリエチルアミン、ピリジ
ン、ピロリジン、ピペリジンなどが挙げられる４反応は
室温（１〜３０℃）または加熱下（３０〜１００℃）で
行なえば数時間から数日で完了する。
反応に用いられる原料物質α、β−不飽和ケトン試薬（
ＩＩ）は公知物質であり、本発明者らによる特開昭５９
−６５０８９の方法に従って製造しうる。また、原料物
質５−アミノチオフェン化合物（Ｉ［［）は以下の方法
に従って製造しうる。
ＩＩ）は公知物質であり、本発明者らによる特開昭５９
−６５０８９の方法に従って製造しうる。また、原料物
質５−アミノチオフェン化合物（Ｉ［［）は以下の方法
に従って製造しうる。
（以下余白）
４代
各反応工程は、下記文献記載の反応条件に従つ・て行な
えば良い、ケー・ゲワルド（Ｋ、Ｇｅ％＃ａｉｄ）等著
、ヒエミーシエ・ペリヒフ９８巻３５７１ＪＦ（１９６
５、同９９巻９４頁（１９６６）、同９９巻２７１２頁
（１９６６） ［Ｃｈｅｍｉｓｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ
、 ９８．３５７１（１９６５）； １ｂｉｄ、 ９９
．９４（１９６６） ；１ｂｉｄ、 ９９．２７１２（
１９６６）］や、Ｋ、 Ｇａｗａｌｄ等によるジャーナ
ル−７エア・プラクテイシエ・ヒエミー３１５巻５３９
頁（１９７３） ＣＫ、Ｇａｗａｌｄ ａｔ ａｌ、
＋Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｕｒＰｒａｋｔｉｓｈａ Ｃｈｅ
ｍｉｅ、３１５．５３９（１９７３） ］、オー・ヨネ
ミツ等によるジャーナル拳オプ・オルガニック舎ケミス
トリー４３巻、２０８７頁（１９７Ｂ）［０，Ｙｏｎｅ
ｍｉｔｓｕ ａｔ ａｌ、 、 ４３．２０８７（１９
７ｇ） ］、大田著の薬学雑誌第７０巻、７０９頁（１
９５０）および刈米等著の同第７９巻、７１１（１９５
９）。
えば良い、ケー・ゲワルド（Ｋ、Ｇｅ％＃ａｉｄ）等著
、ヒエミーシエ・ペリヒフ９８巻３５７１ＪＦ（１９６
５、同９９巻９４頁（１９６６）、同９９巻２７１２頁
（１９６６） ［Ｃｈｅｍｉｓｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ
、 ９８．３５７１（１９６５）； １ｂｉｄ、 ９９
．９４（１９６６） ；１ｂｉｄ、 ９９．２７１２（
１９６６）］や、Ｋ、 Ｇａｗａｌｄ等によるジャーナ
ル−７エア・プラクテイシエ・ヒエミー３１５巻５３９
頁（１９７３） ＣＫ、Ｇａｗａｌｄ ａｔ ａｌ、
＋Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｕｒＰｒａｋｔｉｓｈａ Ｃｈｅ
ｍｉｅ、３１５．５３９（１９７３） ］、オー・ヨネ
ミツ等によるジャーナル拳オプ・オルガニック舎ケミス
トリー４３巻、２０８７頁（１９７Ｂ）［０，Ｙｏｎｅ
ｍｉｔｓｕ ａｔ ａｌ、 、 ４３．２０８７（１９
７ｇ） ］、大田著の薬学雑誌第７０巻、７０９頁（１
９５０）および刈米等著の同第７９巻、７１１（１９５
９）。
前述に従って得られる原料物質α、β−不飽和ケトン試
薬（π）および５−アミノチオフェン化合物（Ｉ［［＞
より製造きれる本発明化合物の代表例を以下に例示する
。
薬（π）および５−アミノチオフェン化合物（Ｉ［［＞
より製造きれる本発明化合物の代表例を以下に例示する
。
メチル−４，７−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−＝
トｔｆｆフェニル）−３−フェニルチェノ［２，３−ｂ
ｌピリジン−５−カルボキシレート。
トｔｆｆフェニル）−３−フェニルチェノ［２，３−ｂ
ｌピリジン−５−カルボキシレート。
フェネチル−４，７−シヒドロー６−メチルー４−（３
−ニトロフェニル）−３−フェニルチェノ［２，３−ｂ
ｌピリジン−５−カルボキシレート。
−ニトロフェニル）−３−フェニルチェノ［２，３−ｂ
ｌピリジン−５−カルボキシレート。
メチル繻４．７−シヒドロー６−メチルー４−（３−ニ
トロフェニル）−３−（４−りｏルアｚニル）チェノ［
２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート。
トロフェニル）−３−（４−りｏルアｚニル）チェノ［
２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート。
フェネチル露４，７−シヒドロー６−メチルー４−（３
−ニトロフェニル）−３−（４−クロルフェニル）チェ
ノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート。
−ニトロフェニル）−３−（４−クロルフェニル）チェ
ノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート。
メチル−４，７−シヒドロー６−メチルー４−（３−ニ
トロフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）
チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
。
トロフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）
チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
。
メチル！４，７−シヒドロー６−メチルー４−（３−ニ
トロフェニル）−３−メチルチェノ［２，ｓ−ｂ］コピ
リジン５−カルボキシレート。
トロフェニル）−３−メチルチェノ［２，ｓ−ｂ］コピ
リジン５−カルボキシレート。
メチルｍ４，７−シヒドロー６−゛メゾルー４−（３−
ニトロフェニル）−３−ｎ−ブチルチェノ［２，ｓ−ｂ
］コピリジン５−カルボキシレート。
ニトロフェニル）−３−ｎ−ブチルチェノ［２，ｓ−ｂ
］コピリジン５−カルボキシレート。
イソプロピル■４，７−シヒドロー６−メチルー４−（
３−ニトロフェニル）−３−ｎ−ブチルチェノ［２，３
−ｂｌピリジン−５−カルボキシレート。
３−ニトロフェニル）−３−ｎ−ブチルチェノ［２，３
−ｂｌピリジン−５−カルボキシレート。
メトキシエチル−４，７−シヒドロー６−メチルー４−
（３−ニトロフェニル）−３−ｎ−ブチルチェノ［２，
３−ｂ］コピリジン５−カルボキシレート。
（３−ニトロフェニル）−３−ｎ−ブチルチェノ［２，
３−ｂ］コピリジン５−カルボキシレート。
メチル−４，７−シヒドロー６−メチルー４−（３−ニ
トロフェニル）−３−インブチルチェノ［：２，３−ｂ
］コピリジン５−カルボキシレート 。
トロフェニル）−３−インブチルチェノ［：２，３−ｂ
］コピリジン５−カルボキシレート 。
インプロピル冒４，７−シヒドロー６−メチルー４−（
３−ニトロフェニル）−３−イソブチルチェノ［２，３
−ｂコピリジン−５−カルボキシレート。
３−ニトロフェニル）−３−イソブチルチェノ［２，３
−ｂコピリジン−５−カルボキシレート。
メトキシエチル寓４．７−シヒドロー６−メチルー４−
（３−ニトロフェニル）−３−イソブチルチェノ［２，
３−ｂコピリジン−５−カルボキシレート。
（３−ニトロフェニル）−３−イソブチルチェノ［２，
３−ｂコピリジン−５−カルボキシレート。
フェネチル−４，７−シヒドロー６−メチルー４−（３
−ニトロフェニル）−３−イソブチルチェノ［２，３−
ｂ］コピリジン５−カルボキシレート。
−ニトロフェニル）−３−イソブチルチェノ［２，３−
ｂ］コピリジン５−カルボキシレート。
メチル虐４．７−シヒドロー６−メチルー４−
゛（３−ニトロフェニル）−３−（シクロペンチルメチ
ル）チェノＣ２、３−ｂコピリジン−５−力ルポキシレ
ート。
゛（３−ニトロフェニル）−３−（シクロペンチルメチ
ル）チェノＣ２、３−ｂコピリジン−５−力ルポキシレ
ート。
メチル厳４，７−シヒドロー６−メチルー４−（３−ニ
トロフェニル） −３−（シクロヘキシルメチル）チェ
ノ［２，３−ｂ］コピリジン５−カルボキシレート。
トロフェニル） −３−（シクロヘキシルメチル）チェ
ノ［２，３−ｂ］コピリジン５−カルボキシレート。
メチル■４，７−シヒドロー６−メチルー４−（３−ニ
トロフェニル）−３−シクロへキシルチェノ［２，３−
ｂコピリジン−５−カルボキシレート。
トロフェニル）−３−シクロへキシルチェノ［２，３−
ｂコピリジン−５−カルボキシレート。
メチル■４，７−シヒドロー６−メチルー４−（３−ニ
トロフェニル）−３−フェニル−２−メチルチェノ［２
，３−ｂコピリジン−５−カルボキシレート。
トロフェニル）−３−フェニル−２−メチルチェノ［２
，３−ｂコピリジン−５−カルボキシレート。
メチル■４．７−シヒドロー６−メチルー４−（３−ニ
トロフェニル）−２−メチルチェノ［２，３−ｂ］コピ
リジン５−カルボキシレート 。
トロフェニル）−２−メチルチェノ［２，３−ｂ］コピ
リジン５−カルボキシレート 。
メチル諷４．７−シヒドロー６−メチルー４−（３−ニ
トロフェニル）−２、３−シメ？ルチｚノ［２，３−ｂ
］コピリジン５−カルボキシレート。
トロフェニル）−２、３−シメ？ルチｚノ［２，３−ｂ
］コピリジン５−カルボキシレート。
メチル厘４，７−シヒドロー６−メチルー４−（３−ニ
トロフェニル）−３−シクロペンチルメチル−２−メチ
ルチェノ［２，３−ｂ］コピリジン５−カルボキシレー
ト。
トロフェニル）−３−シクロペンチルメチル−２−メチ
ルチェノ［２，３−ｂ］コピリジン５−カルボキシレー
ト。
メチル−４，７−シヒドロー６−メチルー４−（３−ニ
トロフェニル）−２−イソプロピルチェノ［２，３−ｂ
］コピリジン５−カルボキシレート。
トロフェニル）−２−イソプロピルチェノ［２，３−ｂ
］コピリジン５−カルボキシレート。
メチル■４，７−シヒドロー６−メチルー４−（３−ニ
トロフェニル）−３−ｎ−ブチル−２−ｎ−プロピルチ
ェノ［２，３−ｂ］コピリジン５−カルボキシレート。
トロフェニル）−３−ｎ−ブチル−２−ｎ−プロピルチ
ェノ［２，３−ｂ］コピリジン５−カルボキシレート。
メチル■４．７−シヒドロー６−メチルー４−（３−ニ
トロフェニル）−２−エトキシ力ルホニルー３−メチル
チェノ［２，３−ｂ］コピリジン５−カルボキシレート
。
トロフェニル）−２−エトキシ力ルホニルー３−メチル
チェノ［２，３−ｂ］コピリジン５−カルボキシレート
。
メチル寓４．７−シヒドロー６−メチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−２、３−テトラメデレンチェノ［２，
３−ｂコピリジン−５−カルボキシレート。
トロフェニル）−２、３−テトラメデレンチェノ［２，
３−ｂコピリジン−５−カルボキシレート。
メチル−４，７−シヒドロー６−メチルー４−（２−ニ
トロフェニル）−２−イソプロピルチェノ［２，３−ｂ
］コピリジン５−カルボキシレート。
トロフェニル）−２−イソプロピルチェノ［２，３−ｂ
］コピリジン５−カルボキシレート。
メチル−４，７−シヒドロー６−メチル−４−（２−ニ
トロフェニル）−３−ｎ−ブチル−２−ｎ−プロピルチ
ェノ［３ａ−ｂ］コピリジン５−カルボキシレート、お
よび メチル■４，７−シヒドロー６−メチルー４−（３−ニ
トロフェニル）−３−イソプロピルチェノ［２，３−ｂ
］コピリジン５−カルボキシレート。
トロフェニル）−３−ｎ−ブチル−２−ｎ−プロピルチ
ェノ［３ａ−ｂ］コピリジン５−カルボキシレート、お
よび メチル■４，７−シヒドロー６−メチルー４−（３−ニ
トロフェニル）−３−イソプロピルチェノ［２，３−ｂ
］コピリジン５−カルボキシレート。
ハ０発明の効果
本発明化合物は、カルシウム遮断作用に基づくすぐれた
降圧作用ならびに冠血管拡張作用を示し、さらに従来の
カルシウム遮断剤の欠陥であった副作用の一つ、即ち心
収縮抑制作用を示さないという特徴を有する。その生物
試験は以下の被験化合物を用いて下記のように行なわれ
た。尚、化合物に付された番号は実施例番号と符号する
。
降圧作用ならびに冠血管拡張作用を示し、さらに従来の
カルシウム遮断剤の欠陥であった副作用の一つ、即ち心
収縮抑制作用を示さないという特徴を有する。その生物
試験は以下の被験化合物を用いて下記のように行なわれ
た。尚、化合物に付された番号は実施例番号と符号する
。
（被験化合物）
対照薬： Ｒ，ニーｙニジピン（Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎ
ａ）本発明化合物： １、メチル慣４，７−シヒドロー６−メチルー４−（３
−ニトロフェニル）−３−フェニルチェノ［２，３−ｂ
］コピリジン５−カルボキシレート。
ａ）本発明化合物： １、メチル慣４，７−シヒドロー６−メチルー４−（３
−ニトロフェニル）−３−フェニルチェノ［２，３−ｂ
］コピリジン５−カルボキシレート。
７、メチル−４，７−シヒドロー６−メチルー４−（３
−ニトロフェニル）−３−ｎ−ブチルチェノ［２，３−
ｂ］コピリジン５−カルボキシレート。
−ニトロフェニル）−３−ｎ−ブチルチェノ［２，３−
ｂ］コピリジン５−カルボキシレート。
１０、メチル諷４，７−シヒドロー６−メチルー４−（
３−ニトロフェニル）−３−インブチルチェノ［２，３
−ｂ］コピリジン５−カルボキシレート 。
３−ニトロフェニル）−３−インブチルチェノ［２，３
−ｂ］コピリジン５−カルボキシレート 。
１２、メトキシエチル１４．７−シヒドロー６−メチル
ー４−（３−ニトロフェニル）−３−インブチルチェノ
［２，３−ｂｌピリジン−５−カルボキシレート。
ー４−（３−ニトロフェニル）−３−インブチルチェノ
［２，３−ｂｌピリジン−５−カルボキシレート。
１６、メチル−４，７−シヒドロー６−メチルー４−（
３−ニトロフェニル）−３−シクロヘキシルチェノ［２
，３−ｂコピリジン−５−カルボキシレート。
３−ニトロフェニル）−３−シクロヘキシルチェノ［２
，３−ｂコピリジン−５−カルボキシレート。
１９、メチル−４，７−シヒドロー６−メチルー４−（
３−ニトロフェニル）−２、３−ブチルチェノ［２，３
−ｂ］コピリジン５−カルボキシレート。
３−ニトロフェニル）−２、３−ブチルチェノ［２，３
−ｂ］コピリジン５−カルボキシレート。
２３、メチル−４，７−シヒドロー６−メチルー４−（
３−ニトロフェニル）−２−エトキシカルボニル−３−
メチルチェノ［２，３−ｂ］コピリジン５−カルボキシ
レート。
３−ニトロフェニル）−２−エトキシカルボニル−３−
メチルチェノ［２，３−ｂ］コピリジン５−カルボキシ
レート。
（実験方法）
（１）降圧作用
収縮期血圧約１６０ ｍｍ１ｇの雌性高血圧自然発症ラ
ット（Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ Ｈｙｐａｒｔｅｎ
ｓｉｖｅ Ｒａｔ 、以下ＳＨＲと記す）を無麻酔で用
いた。収縮期血圧の測定は、まずＳＨＲを５０℃で２〜
３分間保温後テイルカツフ（ｔａｉｌ−ｃｕｆｆ ）法
［Ｊａｐａｎ Ｊ。
ット（Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ Ｈｙｐａｒｔｅｎ
ｓｉｖｅ Ｒａｔ 、以下ＳＨＲと記す）を無麻酔で用
いた。収縮期血圧の測定は、まずＳＨＲを５０℃で２〜
３分間保温後テイルカツフ（ｔａｉｌ−ｃｕｆｆ ）法
［Ｊａｐａｎ Ｊ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 、 ２８．６１７（１９７８）
］により非観血的にフィジオグラフ（Ｐｈｙｓｉｏｇ
ｒａｐｈ）とエレクトロスフイグモマノメーター（Ｅ
１ｅｃｔｒｏ ｓｐｈｙｇｍｏｍａｎｏｍｅｔｅｒ ）
（ＤＭＰ−４８，ＰＥ−３００，Ｎａｒｃｏ Ｂｉｏ
ｓｙｓｔｅｍｓ、 Ｉｎｃ、 、 Ｈｏｕｓｔｏｎ）を
用いて行なった。
］により非観血的にフィジオグラフ（Ｐｈｙｓｉｏｇ
ｒａｐｈ）とエレクトロスフイグモマノメーター（Ｅ
１ｅｃｔｒｏ ｓｐｈｙｇｍｏｍａｎｏｍｅｔｅｒ ）
（ＤＭＰ−４８，ＰＥ−３００，Ｎａｒｃｏ Ｂｉｏ
ｓｙｓｔｅｍｓ、 Ｉｎｃ、 、 Ｈｏｕｓｔｏｎ）を
用いて行なった。
被験化合物は体重１ｋｇ当り３ｍｇの割合でＳＨＨの腹
腔内に投与した。
腔内に投与した。
■ 冠血管拡張作用
体重４００−８００ｇの雌雄モルモットの頭部を強打後
頭動脈を切断して放血し、その心臓を摘出してランゲル
ドルフ（Ｌａｎｇａｎｄｏｒｆｆ ）法〔薬理と治療、
９（荀、１８１（１９８１）］によって定圧潅流した（
５０ ｃｍＨ，ｏ）。潅流液には２７°Ｃの０．５％
脱フィブリン血含有タレブス・リンゲル二炭酸塩液を用
い、９５％酸素と５％二酸化炭素の混合ガスを絶えず通
気した。流出する潅流液は滴数針に導いてその増減を冠
血管の拡張または収縮の指標とし、心尖部における等尺
性収縮力はＦ−Ｄピックアップ（ＳＢ−ＩＴ、日本光電
）を経て冠血管潅流液滴下数と共にレクチコーダー（Ｒ
ＪＧ３００６．日本光電）上に記録した。被験化合物は
大動脈カニユーレ直前のゴム管内に０．１μｇを投与し
た。
頭動脈を切断して放血し、その心臓を摘出してランゲル
ドルフ（Ｌａｎｇａｎｄｏｒｆｆ ）法〔薬理と治療、
９（荀、１８１（１９８１）］によって定圧潅流した（
５０ ｃｍＨ，ｏ）。潅流液には２７°Ｃの０．５％
脱フィブリン血含有タレブス・リンゲル二炭酸塩液を用
い、９５％酸素と５％二酸化炭素の混合ガスを絶えず通
気した。流出する潅流液は滴数針に導いてその増減を冠
血管の拡張または収縮の指標とし、心尖部における等尺
性収縮力はＦ−Ｄピックアップ（ＳＢ−ＩＴ、日本光電
）を経て冠血管潅流液滴下数と共にレクチコーダー（Ｒ
ＪＧ３００６．日本光電）上に記録した。被験化合物は
大動脈カニユーレ直前のゴム管内に０．１μｇを投与し
た。
（結果）
降圧作用を最大血圧下降、即ち被験薬剤投与前および投
与後の収縮期血圧の差の最大値で示す。
与後の収縮期血圧の差の最大値で示す。
また、冠血管拡張作用を潅流量変化で示し、その作用持
続時間を潅流量増加（２０％以上）の持続時間で表わす
。
続時間を潅流量増加（２０％以上）の持続時間で表わす
。
第１．降圧作用および冠血管拡張作用・作用時間
本発明の化合物は上記結果から明らかなように、すぐれ
た降圧作用および冠血管拡張作用を有し、ヒトまたは温
血動物に副作用の少ない循環器系薬として用いることが
できる。
た降圧作用および冠血管拡張作用を有し、ヒトまたは温
血動物に副作用の少ない循環器系薬として用いることが
できる。
本発明の化合物はヒトまたは動物に経口的にまたは非経
口的に投与でき、その投与方法に応じて種々の剤型に製
剤することができる。例えば、錠剤、カプセル剤、乳剤
、顆粒剤、細粒剤、水剤、乳剤などになしうる。製剤化
の際には通常用いられる担体または賦形剤、例えば、乳
糖、ショ糖、澱粉、セルロース、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、酸化マグネシウム、硫酸カルシウム、ア
ラビアゴム末、ゼラチン、アルギン酸ナトリウ゛ム、安
息香酸ナトリウム、ステアリン酸などが使用される。注
射薬は、蒸留水、生理食塩水、リンゲル液などとの溶液
またはごま油との懸濁液として用いる。
口的に投与でき、その投与方法に応じて種々の剤型に製
剤することができる。例えば、錠剤、カプセル剤、乳剤
、顆粒剤、細粒剤、水剤、乳剤などになしうる。製剤化
の際には通常用いられる担体または賦形剤、例えば、乳
糖、ショ糖、澱粉、セルロース、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、酸化マグネシウム、硫酸カルシウム、ア
ラビアゴム末、ゼラチン、アルギン酸ナトリウ゛ム、安
息香酸ナトリウム、ステアリン酸などが使用される。注
射薬は、蒸留水、生理食塩水、リンゲル液などとの溶液
またはごま油との懸濁液として用いる。
本発明化合物は経口投与では成人１口約１〜５０ｍｇ、
静脈注射による場合では約０，５〜２０■が投与される
。
静脈注射による場合では約０，５〜２０■が投与される
。
実施例１
２３−ｂ ピリジン−５−カルボキシレート（１〉の製
造。
造。
［Ａ法コ
メチル−３−二トロベンジリデンアセトアセテート（２
Ｎ、４２ｇ（５，７１ミリモル）および５−アミノ−３
−フェニルチオフェン（３） １ 、０ｇ（５，７１ミ
リモル）をｔ−ブタノール１０ｍ１に溶解し、８０″Ｃ
にて４時間攪拌する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
−カラムクロマトグラフィー（ベンゼン−酢酸エチル９
：１）に付して標題化合物（１）０ 、２５４ ｇ （
収率１０．９％）を得る。一部をメタノールから再結晶
して黄色板状晶を得る。 ｍｐ、 ２１３〜２１５℃元
素分析（Ｃ＊ ＊ Ｈ、ａ Ｎ ＊ Ｏ−Ｓとして）計
算値（Ｘ） ： Ｃ，６５，０１；Ｈ，４，４６；Ｎ、
６．８９゜実測値（Ｘ） ： Ｃ，６４，８３；Ｈ，
４，３４；Ｎ、 ６．９３゜ＩＲ（ヌジョール）：ｌ／
ｍａｘ ３３００．１６３２．１３５０ｃｍ−’。
Ｎ、４２ｇ（５，７１ミリモル）および５−アミノ−３
−フェニルチオフェン（３） １ 、０ｇ（５，７１ミ
リモル）をｔ−ブタノール１０ｍ１に溶解し、８０″Ｃ
にて４時間攪拌する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
−カラムクロマトグラフィー（ベンゼン−酢酸エチル９
：１）に付して標題化合物（１）０ 、２５４ ｇ （
収率１０．９％）を得る。一部をメタノールから再結晶
して黄色板状晶を得る。 ｍｐ、 ２１３〜２１５℃元
素分析（Ｃ＊ ＊ Ｈ、ａ Ｎ ＊ Ｏ−Ｓとして）計
算値（Ｘ） ： Ｃ，６５，０１；Ｈ，４，４６；Ｎ、
６．８９゜実測値（Ｘ） ： Ｃ，６４，８３；Ｈ，
４，３４；Ｎ、 ６．９３゜ＩＲ（ヌジョール）：ｌ／
ｍａｘ ３３００．１６３２．１３５０ｃｍ−’。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ ）： ８ ｐｐｍ ２．４５．３
．５８（ｓ、 ３Ｈｘ２）、 ５．３５（ｓ。
．５８（ｓ、 ３Ｈｘ２）、 ５．３５（ｓ。
ＩＨ）、 ６．４８（ｓ、 ＬＨ＞、 ６．４８（ＮＨ
）、 ６．８５−８．００（ｍ、 ９８）。
）、 ６．８５−８．００（ｍ、 ９８）。
（以下余白）
［Ｂ法コ
（１）゛
ｃ式中、Ｂｕはブチルを表わすコ
メチルは３−ニトロベンジリデンアセトアセテート（２
）０．１８ｇ（０，７３ミリモル）およヒｔ−フチル＝
５−アミノー３−フェニルチオフェン−２−カルボキシ
レート（３）’０．２０ｇ（０，７３ミリモル）をｔ−
ブタノール２ｍｌに溶解した溶液を脱気後室素気流下、
９０°Ｃにて９５時間攪拌する。溶媒を留去し残渣をシ
リカゲルクロマトに付し、塩化エチレン流出部よりシッ
プ塩基（Ｓｃｈｉｆｆ’ｓ Ｂａ５ｅ）（１）” ３３
ｍｇ（収率１１．１％）を得、次いで塩化メチレン−
アセトニトリル（９：１）流出部より目的化合物（１）
の２−ｔ−ブトキシカルボニル体（１）’０ 、２６８
ｇ（収率７３．４％；黄色無晶形晶）を得た。
）０．１８ｇ（０，７３ミリモル）およヒｔ−フチル＝
５−アミノー３−フェニルチオフェン−２−カルボキシ
レート（３）’０．２０ｇ（０，７３ミリモル）をｔ−
ブタノール２ｍｌに溶解した溶液を脱気後室素気流下、
９０°Ｃにて９５時間攪拌する。溶媒を留去し残渣をシ
リカゲルクロマトに付し、塩化エチレン流出部よりシッ
プ塩基（Ｓｃｈｉｆｆ’ｓ Ｂａ５ｅ）（１）” ３３
ｍｇ（収率１１．１％）を得、次いで塩化メチレン−
アセトニトリル（９：１）流出部より目的化合物（１）
の２−ｔ−ブトキシカルボニル体（１）’０ 、２６８
ｇ（収率７３．４％；黄色無晶形晶）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩｍ）’ ８ ｐｐｍ １．８１（ｓ、
９Ｈ）、 ２．３８．３．５３（ｓ、 ３Ｈｘ２）、
５．００（ｓ、 ＩＨ）、 ６．８２〜７．９５（ｍ
、 ９Ｈ）、 ８．０７（ＮＨ）。
９Ｈ）、 ２．３８．３．５３（ｓ、 ３Ｈｘ２）、
５．００（ｓ、 ＩＨ）、 ６．８２〜７．９５（ｍ
、 ９Ｈ）、 ８．０７（ＮＨ）。
化合物（１）’０．２６８ｇ（０，５３ミリモル）をト
リフルオロ酢酸２ｍｌに溶解し、該溶液を２０°Ｃにて
約１時間攪拌、減圧濃縮して残渣を得る。
リフルオロ酢酸２ｍｌに溶解し、該溶液を２０°Ｃにて
約１時間攪拌、減圧濃縮して残渣を得る。
残渣に氷水を加えて、炭酸水素ナトリウム水でアルカリ
性とした後、塩化メチレンで抽出する。抽出液を硫酸マ
グネシウム上乾燥、濾別して、溶媒を留去して残渣をシ
リカゲルクロマトクラフィー（塩化エチレン）に付して
標題化合物（１）０．１７４ ｇ（収率８０．２％）を
得る。
性とした後、塩化メチレンで抽出する。抽出液を硫酸マ
グネシウム上乾燥、濾別して、溶媒を留去して残渣をシ
リカゲルクロマトクラフィー（塩化エチレン）に付して
標題化合物（１）０．１７４ ｇ（収率８０．２％）を
得る。
実施例２〜２７
［Ａ法コ
［式中、Ｒｌ ＋ Ｒｌ ＋およびＲ８は前記と同意義
である。］ 化合物（Ｉ［＞と化合物（Ｉ［［＞とを溶媒に溶解し、
要すれば窒素気流下、室温ないし加熱下で反応させる。
である。］ 化合物（Ｉ［＞と化合物（Ｉ［［＞とを溶媒に溶解し、
要すれば窒素気流下、室温ないし加熱下で反応させる。
減圧濃縮後、残渣をメタノールもしくはＴＨＥ（テトラ
ヒドロフラン）−メタノールから結晶化するか、または
シリカゲルりロマトグラフイーに付して、目的化合物（
Ｉ）を得る０本品は必要に応じて再結晶化して精製する
。
ヒドロフラン）−メタノールから結晶化するか、または
シリカゲルりロマトグラフイーに付して、目的化合物（
Ｉ）を得る０本品は必要に応じて再結晶化して精製する
。
［Ｂ法］
（■）゛
［式中、Ｒ，、Ｒ１＋およびＲ１は前記と同意義である
。］ 化合物（ＩＩ）と化合物（■）゛とを溶媒に溶解し、窒
素気流下、室温ないし加熱下で反応させる。減圧濃縮後
、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して化合物
（Ｉ）゛を得る。化合物（Ｉ）゛をトリフルオロ酢酸に
溶解し、冷却下ないし室温下にて反応させる。残渣に氷
水を加え、次いでアルカリ性とした後、溶媒で抽出する
。抽出液を乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフｆ−に付して目的化合物（Ｉ＞を得る。氷晶
は必要に応じて再結晶化として精製する。
。］ 化合物（ＩＩ）と化合物（■）゛とを溶媒に溶解し、窒
素気流下、室温ないし加熱下で反応させる。減圧濃縮後
、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して化合物
（Ｉ）゛を得る。化合物（Ｉ）゛をトリフルオロ酢酸に
溶解し、冷却下ないし室温下にて反応させる。残渣に氷
水を加え、次いでアルカリ性とした後、溶媒で抽出する
。抽出液を乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフｆ−に付して目的化合物（Ｉ＞を得る。氷晶
は必要に応じて再結晶化として精製する。
上記の方法、即ちＡ法またはＢ法に従い本発明目的化合
物を製造し得る。
物を製造し得る。
実施例１〜２７で製造した本発明化合物を表２に、反応
条件の詳細については表３に記載する。
条件の詳細については表３に記載する。
さらに、各生成物もしくはその酸付加塩の再結晶溶媒、
外観（結晶形、色）、分子式および元素分析値を表４に
、ＩＲおよびＮＭＲの各データを表５にそれぞれ記載す
る。
外観（結晶形、色）、分子式および元素分析値を表４に
、ＩＲおよびＮＭＲの各データを表５にそれぞれ記載す
る。
（以下余白）
参考例１
エン−２−カルボキシレート（３）゛の製造［式中、Ｂ
ｕは前記と同意義を、Ｅｔはエチルを表わす］ ｔ−ブチル−ベンゾイルアセテート（４）３ 、２８ｇ
（１４，９ミリモル）、シアノ酢酸１．３ｇ（１５，３
ミリモル）、酢酸アンモニウム０．３ｇ、ピペリジン０
．１ｍｌおよびｔ−ブタノール１５ｍ１の混液を１１０
時間加熱還流する。溶媒を留去し、残渣をエーテルに溶
解、炭酸水素ナトリウム希水溶液で洗浄、硫酸マグネシ
ウム上乾燥の後、エーテルを留去する。残渣を減圧蒸留
に付して３−フェニル−４−シアノ−３−ブテノエート
（ｓ）ｘ、ｓｚｇ（収率４２．θ％；２一体およびＥ一
体の混合物）、ｂｐ１２６℃（０、１ｍｍ）Ｉｇ）。
ｕは前記と同意義を、Ｅｔはエチルを表わす］ ｔ−ブチル−ベンゾイルアセテート（４）３ 、２８ｇ
（１４，９ミリモル）、シアノ酢酸１．３ｇ（１５，３
ミリモル）、酢酸アンモニウム０．３ｇ、ピペリジン０
．１ｍｌおよびｔ−ブタノール１５ｍ１の混液を１１０
時間加熱還流する。溶媒を留去し、残渣をエーテルに溶
解、炭酸水素ナトリウム希水溶液で洗浄、硫酸マグネシ
ウム上乾燥の後、エーテルを留去する。残渣を減圧蒸留
に付して３−フェニル−４−シアノ−３−ブテノエート
（ｓ）ｘ、ｓｚｇ（収率４２．θ％；２一体およびＥ一
体の混合物）、ｂｐ１２６℃（０、１ｍｍ）Ｉｇ）。
化合物（５）１．４８ｇ（６，１ミリモル）およびイ才
つ０．２ｇ（６，１ミリモル）のエタノール（５ｍｌ）
懸濁液に、室温にて攪拌下、ジエチルアミン１ｍｌを滴
下して、−夜さらに攪拌する。溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン）に付して
標題化合物（３）′を１．０３ｇ（収率６１．３％）得
る。ｍｐＨｏ〜１１６℃。
つ０．２ｇ（６，１ミリモル）のエタノール（５ｍｌ）
懸濁液に、室温にて攪拌下、ジエチルアミン１ｍｌを滴
下して、−夜さらに攪拌する。溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン）に付して
標題化合物（３）′を１．０３ｇ（収率６１．３％）得
る。ｍｐＨｏ〜１１６℃。
ＩＲ（Ｃ１（Ｃ１ｍ ＞’ Ｖ ｍａｘ ３４７５．３
３９０．１６６５ｃｍ−’ 。
３９０．１６６５ｃｍ−’ 。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１，） ： ｌ； ｐｐｍ １．３４（
ｓ、 ９Ｈ）、 ４．２２（Ｎｕｎ ＞、 ａ、 ０３
（ｓ、 １８）、 ７゜３７（ｍ、 ５８）。
ｓ、 ９Ｈ）、 ４．２２（Ｎｕｎ ＞、 ａ、 ０３
（ｓ、 １８）、 ７゜３７（ｍ、 ５８）。
参考例２〜９
［一般的製造法］
（ＩＶ）
化合物（ｍＶ）とシアン酢酸とを溶媒に溶解し、室温な
いし加熱下で反応させて、化合物（Ｖ）を得る。化合物
（Ｖ）とイオウとを溶媒に溶解または懸濁させ、ジエチ
ルアミンを加えて攪拌する。 ｇＪＥ濃縮後、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付すか、または溶媒から
結晶化させて、目的化合物（■）゛を得る。本目的化合
物は精製することなく次反応に用いることができる。
いし加熱下で反応させて、化合物（Ｖ）を得る。化合物
（Ｖ）とイオウとを溶媒に溶解または懸濁させ、ジエチ
ルアミンを加えて攪拌する。 ｇＪＥ濃縮後、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付すか、または溶媒から
結晶化させて、目的化合物（■）゛を得る。本目的化合
物は精製することなく次反応に用いることができる。
上記の一般的製法に従い、下記出発原料（参考例２〜９
）を得る（表６）。
）を得る（表６）。
（以下余白）
参考例１０
エチル膳シアノアセテート１７．０ｇ（０，１５モル）
、イ才つ４．８ｇ（０，１５モル）のＤＭＦ（ジメチル
ホルムアミド）１７ｍｌ懸濁液に、室温にて攪拌下、ト
リニブルアミン１２ｍ１を滴下、次いでイソバレロアル
デヒド１２．９ｇ（０，１５モル）を３０〜４０℃にて
徐々に滴下する。反応液を室温にて２時間攪拌、氷水を
加えてエーテル抽出、抽出液を水洗、硫酸マグネシウム
上乾燥、エーテルを留去して残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーに付して油状物２６．Ｏｇ（収率８１．４％
）を得る。該油状物に水酸化カリウムｔａｇ（ｏ、２ｇ
４モル）の５０％メタノール−水（１４０ｍｌ）溶液を
加えて２時間加熱還流の後、メタノールを留去する。残
りの水溶液を活性炭処理の後、冷時酢酸酸性にして析出
結晶を濾取する。結晶をメタノール１８０ｍ１に溶解し
た溶液に、６０°Ｃにて攪拌下、濃塩酸４．５ｍｌを滴
下して加え、１０分間加熱還流する。冷浸、水を加えて
メタノールを減圧留去して、残分をエーテル洗浄後、窒
素気流下、冷時２０％水酸化ナトリウム水溶液１５ｍ１
にて中和し、エーテル抽出する。抽出液を水洗、硫酸マ
グネシウム上乾燥、エーテル留去し、残渣を減圧蒸留に
付して、淡黄色油状の表題化合物（３）”を６．３ｇ（
収率３６．６％）得る。ｂｐ８３℃（０、９ｍｍＨｇ）
。
、イ才つ４．８ｇ（０，１５モル）のＤＭＦ（ジメチル
ホルムアミド）１７ｍｌ懸濁液に、室温にて攪拌下、ト
リニブルアミン１２ｍ１を滴下、次いでイソバレロアル
デヒド１２．９ｇ（０，１５モル）を３０〜４０℃にて
徐々に滴下する。反応液を室温にて２時間攪拌、氷水を
加えてエーテル抽出、抽出液を水洗、硫酸マグネシウム
上乾燥、エーテルを留去して残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーに付して油状物２６．Ｏｇ（収率８１．４％
）を得る。該油状物に水酸化カリウムｔａｇ（ｏ、２ｇ
４モル）の５０％メタノール−水（１４０ｍｌ）溶液を
加えて２時間加熱還流の後、メタノールを留去する。残
りの水溶液を活性炭処理の後、冷時酢酸酸性にして析出
結晶を濾取する。結晶をメタノール１８０ｍ１に溶解し
た溶液に、６０°Ｃにて攪拌下、濃塩酸４．５ｍｌを滴
下して加え、１０分間加熱還流する。冷浸、水を加えて
メタノールを減圧留去して、残分をエーテル洗浄後、窒
素気流下、冷時２０％水酸化ナトリウム水溶液１５ｍ１
にて中和し、エーテル抽出する。抽出液を水洗、硫酸マ
グネシウム上乾燥、エーテル留去し、残渣を減圧蒸留に
付して、淡黄色油状の表題化合物（３）”を６．３ｇ（
収率３６．６％）得る。ｂｐ８３℃（０、９ｍｍＨｇ）
。
ＩＲ（ｆｉｌｍ） ： ｖ ｗａｘ ３３１０．３１９
０ｃｍ−’。
０ｃｍ−’。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）： ８ ｐｐｍ １．２５（ｄ、
６Ｈ）、 ２．９９（ｍ、 １）１）、 ３．４３（
ＮＨｍ ）、 ６．００（ｄ、 ＬＨ）、６．３４（ｍ
、 ＩＨ）。
６Ｈ）、 ２．９９（ｍ、 １）１）、 ３．４３（
ＮＨｍ ）、 ６．００（ｄ、 ＬＨ）、６．３４（ｍ
、 ＩＨ）。
（以下余白）
参考例１１
ルチオフエン
Ｅ式中、ＥｔおよびＢｕは前記と同意義を、Ｐｒはプロ
ピルを表わす］ ジ−ｎ−ブチルケトン１４．１ｇ（０，０９９モル）、
ニブル−シアノアセテート１１．２ｇ（０，０９９モル
）、酢酸アンモニウム１．５４ｇ、酢酸４．８ｇおよび
ベンゼン３０ｍ１の混液を６４時間加熱還流し、冷却、
冷時、炭酸水素ナトリウム希水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上乾燥後、溶媒を留去する。残渣を減圧蒸留に
付し、黄色油状物２０．３ｇを得る。ｂｐ１３Ｇ℃（１
，５ｍｍＨｇ）ｓ該油状物とイ才つ２．７４ｇ（０，０
８５モル）とをエタノール２０ｍ１に懸濁させた懸濁液
に、室温下、ジエチルアミン５ｍｌを滴下した後、６０
℃にて１７時間攪拌する。溶媒を留去して、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン）に付して黄
色油状の中間体を２２．５ｇ（収率８４．５％）得る。
ピルを表わす］ ジ−ｎ−ブチルケトン１４．１ｇ（０，０９９モル）、
ニブル−シアノアセテート１１．２ｇ（０，０９９モル
）、酢酸アンモニウム１．５４ｇ、酢酸４．８ｇおよび
ベンゼン３０ｍ１の混液を６４時間加熱還流し、冷却、
冷時、炭酸水素ナトリウム希水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上乾燥後、溶媒を留去する。残渣を減圧蒸留に
付し、黄色油状物２０．３ｇを得る。ｂｐ１３Ｇ℃（１
，５ｍｍＨｇ）ｓ該油状物とイ才つ２．７４ｇ（０，０
８５モル）とをエタノール２０ｍ１に懸濁させた懸濁液
に、室温下、ジエチルアミン５ｍｌを滴下した後、６０
℃にて１７時間攪拌する。溶媒を留去して、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン）に付して黄
色油状の中間体を２２．５ｇ（収率８４．５％）得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩｍ ）；Ｓ ｐｐｍ ０．７７〜１．
８２（ｍ、 １５１）、 ２．６１（ｍ、４Ｈ）、４．
２９（ｑ、２Ｈ）、５．９７（ＮＨｍ）−該中間体０．
６８３ｇ（２，５４ミリモル）に水酸化カリウム０．３
３ｇの８０％エタノール（２，５ｍ１）溶液を加え、５
時間加熱還流する。
８２（ｍ、 １５１）、 ２．６１（ｍ、４Ｈ）、４．
２９（ｑ、２Ｈ）、５．９７（ＮＨｍ）−該中間体０．
６８３ｇ（２，５４ミリモル）に水酸化カリウム０．３
３ｇの８０％エタノール（２，５ｍ１）溶液を加え、５
時間加熱還流する。
エタノールを留去し残渣を氷水に溶かしエーテル洗浄後
、酢酸で中和して析出する結晶を濾取、これをｎ−プロ
パツール５ｍｌに溶解した溶液に、６５℃にて濃塩酸０
．５ｍｌを滴下し、次いで６０°Ｃにて３分間攪拌する
。溶媒を留去し、残渣に氷水を加えて、エーテル洗浄し
た後、２０％水酸化ナトリウム水溶液で反応液をアルカ
リ性としてエーテル抽出する。抽出液を水洗、硫酸マグ
ネシウム上乾燥させ、エーテルを留去して黄色油状の標
題粗化合物（３−２２＞を０．２８９ｇ（収率５７．４
％）を得る。
、酢酸で中和して析出する結晶を濾取、これをｎ−プロ
パツール５ｍｌに溶解した溶液に、６５℃にて濃塩酸０
．５ｍｌを滴下し、次いで６０°Ｃにて３分間攪拌する
。溶媒を留去し、残渣に氷水を加えて、エーテル洗浄し
た後、２０％水酸化ナトリウム水溶液で反応液をアルカ
リ性としてエーテル抽出する。抽出液を水洗、硫酸マグ
ネシウム上乾燥させ、エーテルを留去して黄色油状の標
題粗化合物（３−２２＞を０．２８９ｇ（収率５７．４
％）を得る。
ＩＲ（ｆｉｌｍ）： ｖ ｍａｘ ３１７５．３３
００ｃｍ−’ 。
００ｃｍ−’ 。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）’ ８ ｐｐｍ ０．７０〜２．
７２（ｍ、 １６Ｈ）、 ３．５０＜ＮＨｓ ）、５．
９０（ｓ、 ＩＨ）。
７２（ｍ、 １６Ｈ）、 ３．５０＜ＮＨｓ ）、５．
９０（ｓ、 ＩＨ）。
参考例１２
メチルチオフェン（３−２０）の製造
（３−２０＞
１−シクロベンチルー２−ブタノン１．９３１Ｈ（０，
０１３７モル）、ｔ−ブチル濤シアノアセテート１．９
４ｇ（０，０１３７モル）、ベンゼン５ｍｌ、酢酸アン
モニウム０．２ｇ、酢＃０．６ｇの混液を脱水処理下、
２０時間加熱還流する。
０１３７モル）、ｔ−ブチル濤シアノアセテート１．９
４ｇ（０，０１３７モル）、ベンゼン５ｍｌ、酢酸アン
モニウム０．２ｇ、酢＃０．６ｇの混液を脱水処理下、
２０時間加熱還流する。
冷浸、反応液を炭酸水素ナトリウム希水溶液で洗浄、硫
酸マグネシウム上乾燥の後、ベンゼンを留去する。残渣
を減圧蒸留に付して無色油状物２゜１７ｇを得る。ｂｐ
ｓｏ℃（０、１ｍｍＨｇ）−該油状物にｔ−ブタノール
２ｍｌおよびイオウ０．２６ｇを加え、室温攪拌下、ジ
エチルアミン０．５ｍｌを滴下する。該反応液を６０℃
にて１８時間攪拌の後、溶媒を留去する。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラブイ−（ベンゼン）に付して黄色油状
の中間体ＡおよびＢ（混合物）２．２１ｇ（収率５５．
２％）を得る。
酸マグネシウム上乾燥の後、ベンゼンを留去する。残渣
を減圧蒸留に付して無色油状物２゜１７ｇを得る。ｂｐ
ｓｏ℃（０、１ｍｍＨｇ）−該油状物にｔ−ブタノール
２ｍｌおよびイオウ０．２６ｇを加え、室温攪拌下、ジ
エチルアミン０．５ｍｌを滴下する。該反応液を６０℃
にて１８時間攪拌の後、溶媒を留去する。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラブイ−（ベンゼン）に付して黄色油状
の中間体ＡおよびＢ（混合物）２．２１ｇ（収率５５．
２％）を得る。
該中間体（ＡおよびＢの混合物）１．１１ｇ（３，フロ
ミリモル）のトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）溶液を、室温
にて３０分間、次いで６０°Ｃにて１．５時間攪拌した
後、溶μを留去する。残渣を５、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄。
ミリモル）のトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）溶液を、室温
にて３０分間、次いで６０°Ｃにて１．５時間攪拌した
後、溶μを留去する。残渣を５、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄。
６、補正の内容
（１）明細書第２４頁下から第１行目〜同第２５頁第１
行目の’−２，３−ブチルチェノ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−４を’−２，３−ジメチルチェノ［２，３−ｂｌピ
リジン−４と訂正する。
行目の’−２，３−ブチルチェノ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−４を’−２，３−ジメチルチェノ［２，３−ｂｌピ
リジン−４と訂正する。
（り 同第２７頁第３行目の１第１．」を１表１゜」と
訂正する。
訂正する。
（３）同第３７頁第１行目の１表４（り、を１表２（り
、と訂正する。
、と訂正する。
（４） 同第４１頁を別紙のとおり訂正する。
（！５） 同第５５頁第１０行目の式：を式：
と訂正する。
以上
Claims (3)
- （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖状もしくは分枝
状アルキル、アルコキシアルキル、またはアリールアル
キルを表わし、Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４の直鎖状
もしくは分枝状アルキル、またはアルコキシカルボニル
を表わし、Ｒ＾３は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４の直鎖状もし
くは分枝状アルキル、１以上のハロゲンもしくはアルコ
キシで置換されていても良いフェニル、置換基を有して
いても良いシクロアルキル、置換基を有していても良い
シクロアルキルアルキル、またはＲ＾２と一緒になつて
アルキレンを表わす］ で表わされる４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピ
リジン誘導体。 - （２）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖状もしくは分枝
状アルキル、アルコキシアルキル、またはアリールアル
キルを表わす］ で表わされる化合物と、 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４の直鎖状もしく
は分枝状アルキル、またはアルコキシカルボニルを表わ
し、Ｒ＾３は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４の直鎖状もしくは分
枝状アルキル、１以上のハロゲンもしくはアルコキシで
置換されていても良いフェニル、置換基を有していても
良いシクロアルキル、置換基を有していても良いシクロ
アルキルアルキル、またはＲ＾２と一緒になつてアルキ
レンを表わす］で表わされる化合物とを反応させること
を特徴とする一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、およびＲ＾３はそれぞれ前記
と同意義である］ で表わされる４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピ
リジン誘導体の製造法。 - （３）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖状もしくは分枝
状アルキル、アルコキシアルキル、またはアリールアル
キルを表わし、Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４の直鎖状
もしくは分枝状アルキル、またはアルコキシカルボニル
を表わし、Ｒ＾３は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４の直鎖状もし
くは分枝状アルキル、１以上のハロゲンもしくはアルコ
キシで置換されていても良いフェニル、置換基を有して
いても良いシクロアルキル、置換基を有していても良い
シクロアルキルアルキル、またはＲ＾２と一緒になつて
アルキレンを表わす］ で表わされる４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピ
リジン誘導体から選ばれる化合物の少なくとも１種を含
むことを特徴とする循環器系疾患治療剤。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60147054A JPS6210087A (ja) | 1985-07-03 | 1985-07-03 | ４，７−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体，その製造法および循環器系疾患治療剤 |
| US06/876,120 US4703051A (en) | 1985-07-03 | 1986-06-02 | 4,7-dihydrothieno[2,3-B]pyridine derivatives useful in the treatment of cardiovascular diseases |
| DE8686108103T DE3683549D1 (de) | 1985-07-03 | 1986-06-13 | 4,7-dihydrothieno(2,3-b)pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und mittel fuer kardiovaskulaere krankheiten. |
| EP86108103A EP0207345B1 (en) | 1985-07-03 | 1986-06-13 | 4,7-Dihydrothieno[2,3-b]pyridine derivatives, process thereof, and agents for cardiovascular diseases |
| DK198603154A DK174026B1 (da) | 1985-07-03 | 1986-07-02 | 4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt præparater indeholdende disse forbindelser |
| KR1019860005357A KR930005175B1 (ko) | 1985-07-03 | 1986-07-02 | 4,7-디히드로티에노 [2,3-b] 피리딘 유도체의 제조방법 |
| GB8616238A GB2177400B (en) | 1985-07-03 | 1986-07-03 | 4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridine derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60147054A JPS6210087A (ja) | 1985-07-03 | 1985-07-03 | ４，７−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体，その製造法および循環器系疾患治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6210087A true JPS6210087A (ja) | 1987-01-19 |
| JPH0556358B2 JPH0556358B2 (ja) | 1993-08-19 |
Family
ID=15421457
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60147054A Granted JPS6210087A (ja) | 1985-07-03 | 1985-07-03 | ４，７−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体，その製造法および循環器系疾患治療剤 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4703051A (ja) |
| EP (1) | EP0207345B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6210087A (ja) |
| KR (1) | KR930005175B1 (ja) |
| DE (1) | DE3683549D1 (ja) |
| DK (1) | DK174026B1 (ja) |
| GB (1) | GB2177400B (ja) |
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1985
- 1985-07-03 JP JP60147054A patent/JPS6210087A/ja active Granted
-
1986
- 1986-06-02 US US06/876,120 patent/US4703051A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-13 EP EP86108103A patent/EP0207345B1/en not_active Expired - Lifetime
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- 1986-07-02 KR KR1019860005357A patent/KR930005175B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-03 GB GB8616238A patent/GB2177400B/en not_active Expired
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