JPS62129263A - テトラエニルプロスタグランジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 米国特許第３．９６５，１４３号は、次式〔式中、Ｒ１
、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ，は水素または低級
アルキル基であシｐ　Ｒ５は水素、あるいは低級アルカ
ノイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン−
２−イル、トリー（低級アルキル）シリルまたは低級ア
ルキル基であり　ｔ　ｘはカルボニル、ヒドロキシメチ
レンまたは（低級アルカノイル）オキシメチレン基でｈ
ｂ；ｖはメチレン、ヒドロキシメチレン、（低級アルカ
ノイル）オキシメチレン、テトラ上１口７ラニルオキシ
メチレン、テトラヒドロビラン−２−イルオキシメチレ
ンまたはトリー（低級アルキル）シリルオキシメチレン
基であシ；Ｙはエチレン、シスビニレンまたはトランス
ビニレン基であり；ｚはエチレン、シスビニレン、トラ
ンスピニレンマタハエチニレン基であシ：波線はＲおよ
びＳ−配置のいずれかを示し；点線は随意の二重結合を
示し；ｍは２より大きくセして５より少ない整数であ）
；そしてＲ８は炭素原子６〜５個を含有するアルキル基
または炭素原子５〜７個を含有するシクロアルキル基で
ある。〕の化合物を一般的に記載している。

英国特許第１．４９２，４２６号は、次の構造式Ｒ３０
Ｒ５ 〔式中、Ｒ１％　Ｒ２およびＲ５は水素、または炭素原
子１から７個までを含有するアルキル基であシ；Ｒ２は
炭素原子１から７個までを含有するアルキル基であ’）
　：　Ｒ５は水素、炭素原子１から７１固までを含有す
るアルキル基または炭素原子１から７個までを含有する
アルカノイル基でありｐ　Ｒ６は炭素原子２かも４個ま
でを含有するアルキル基または炭素原子５かも７個まで
を含有するシクロアルキル基であり；Ｘはカルボニルま
たはヒドロキシメチレンであシ；ｖはメチレン、ヒドロ
キシメチレンまたはアルカノイルオキシメチレンでろ広
そのアルカノイル基は炭素原子１から７個１でを含有し
、あるいはＸがカルボニルであるとき、■はまた一般式
中において点線によ）示されるＭ＠が存在する次式 の基であシ；Ｙはエチレンまたはビニレンであり；Ｙ′
はビニレン、エチニレンまたは次式Ｃ’−（ＣＨ２）ｎ
− Ｒ８ （式中、ｎはＯまたは１であシ；そしてＲ，およびＲ８
は水素、または炭素原子１から７個までを含有するアル
キル基である。）の基であり；２はエチレン、ビニレン
またはエチニレンであり；そして波線はＡまたはＢ立体
化学配置のいずれか、あるいはエピマー混合物を示す。

〕の化合物を記載している。

米国特許第４．４９９，２９６号は、次式％式％（ 〔式中、Ｗ“はヒドロキシメチル、ヒドロキシアセチル
または一〇〇２Ｒ““を示し、そのＲ““は水素または
炭素原子１から６個までを含有する低級アルキルを示し
；νは炭素原子１から６個までを含有する低級アルキル
、ビニールまたはエチニル金示し；！は炭素原子６かも
５個まで？含有するシクロアルキルを示し；そして波線
は随意のＲ，Ｓ−配置を示す。〕の化合物を記載してい
る。

ヨーロッパ特許出ａ第８４　１１３６７＋ｌｓ、５号は
、式Ｉ 〔式中、Ｘはシスまたはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−１−Ｃ
ＥＥＣ−、メチレンまたはエチレンを示しｙ　Ｒ１は次
式 （式中、ｍは１から６までであシ： Ｒ２は水素または低級アルキルを示し、ただしＸおよび
Ｒ１の炭素原子の合計は７もしくはそれ以下である）の
シクロアルキル基を示し、；には炭素原子１から６個ま
でを含有する低級アルキル、ビニールまたはエチニルを
示し；そして、ｔ′は上記に限定した如くであるＪのプ
ロスタグランシンを記載している。

本発明は、式Ｉ 〔式中、Ｒは水素、または炭素原子１から６個までを有
する低級アルキルを示しｚ　Ｒ１は水素、ビニール、ま
たは炭素原子１から４個までを有する低級アルキル分示
し、そして波線はＢ、またはＳ−配置を示しｓ　Ｒ２、
Ｒ３およびＲ４は水素、または炭素原子１から４個まで
を有する低級アルキルであシ、あるいはＲ２およびＲ３
は炭素Ｙと一緒になって炭素原子４から６個までき有す
るシクロアルケニルを形成し、あるいはＲ３またはＲ４
は炭素ＸおよびＹと一緒で炭素原子４かも６個までを有
するシクロアルケニルを形成する。〕の化合物を包含す
る。

ここで低級アルキルとは、上記の如く炭素数の限定され
た直鎖または分枝鎖のアルキル、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、インプロピル、ブチル、第二級ブチルま
たｖ′ｉ第三第三級ルチルンチル、またはヘキシル金意
味する。

好ましい態様は、Ｒ３およびＲ４が炭素ＸおよびＹと一
緒になってシクロペンテニル環を形成する場合である。

かかる化合物は、抗分泌活性のＥＤ５゜に対して下痢活
性のＥＤ、ｏが予想外に高い比率であるため、好ましい
。

本発明の化合物は、次の反応式Ａによシ襄造される； 一般的反応は、米国特許第４，３２２．５４３号および
第４，２７１，３１４号中に記載されている。それら特
許はまた、Ｒを水素、メチル、エチル、イソプロピル、
ブチルに変化させた方法を記載している。本発明のテト
ラエニルプロスタグランジンは、より飽和した対応化合
物ｔｎ造するために記載された方法に従い製造される。

選択される投与経路にかかわらず、本発明の新規化合物
は、医薬技術分野において知られている通常の方法によ
シ医薬的に受答しうる投薬形に製剤化される。　　　　
　　　　　　　。

本発明化合物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤また
は顆粒剤のような経口単位投与形で投与しうる。それら
はまた、医薬技術分野において知られている剤形を使用
して、腹腔内１．皮下または筋肉内に投与しうる。一般
的に、好ましい投与経路は、経口である。本化合物の有
効量で６９かつ無毒性の量が、治療に使用される。

本発明の化合物による細胞保護のための用量基準は、思
考の型、年令、体重、性別および医療状態、保護される
器官、投与経路および使用する特定化合物等の各種の要
素に従い選択される。通常の熟練度の医師は、病状の進
行を防止し、または軽減するために必要な細胞保護の有
効量を容易に決定し、そして処方しうる。そうするため
に、医師は、最初比較的低用量を使用し、引続いて最高
応答が得られるまで用量を増加することができる。

本発明の化合物の用量は、通常０．０１から１０，００
０μ！ｌ／ｉｃｇまでの範囲内である。

本発明の化合物の細胞保護に対する有用性は、エタノー
ル誘導胃障害を減少させる能力を示す標準試験によシ証
明することができる。

２４時間絶食させた１８０〜２２０ｇの成熟雄性チャー
ルズリパーラットに、０．５ｍ９／ｋＦｉを経口投与す
る。６０分後に、無水エタノール１．０Ｍを胃内投与す
る。ラットをアルコール投与の６０分後に殺し、そして
胃粘膜の損傷の存在を肉眼で試験する。損傷の数および
恵篤度を評価する。化合物投与によシ、もしもそれが対
照群と比較して、損傷の数および（または）重篤度にお
いて統計的に有意の減少が示されるならば、活性と判定
する。

胃抗分泌活性を検出するために使用した標準試験を以下
に記載する。

全冑簡易トーマス型冑カニユーレ（ｗｈｏｌｅｓｔｏｍ
ａｃｈ　ｓｉｍｐｌｅ　Ｔｈｏｍａｓ−ｔｙｐｅ　ｇａ
ｓｔｒｉｃ　ｃａｎｎｕｌａｓ　）を装着した体ｉ６〜
ｉ　ｉ　ｔｑｔの成熟雌性ピーグル犬を調製する。

胃カニユーレの外科的挿着からの完全な回復に引続いて
、犬をバグロフ型犬拘束鎖下に、完全に意識があるけれ
ども平静に居もれるように訓練しそして静脈内ヒスタミ
ン潅流に慣れさせる。

犬に１８時間水は与えるが、絶食させることにより実験
を開始する。６．５　ｆｉｌｌ　／時間の固定速度にお
ける０、１５Ｍ塩化す）　ＩＪウムの初期溢流で、カニ
ユーレに取シ付けたプラスチックボトル中に採取される
胃分泌液を１５分間隔で取シ、そして容量をほぼ０．１
Ｍまで測定する。３０〜４５分間の基礎分泌期間に引続
いて、採取がトルを取シ除き、投薬プラグを挿入し、そ
して化合物を投与する。

３．０ｒｎｌ生理食塩水による洗滌を引続いて直ちに行
う。

３０分間の医薬吸収期間の終了後、胃を空にし、採取ボ
トルを再び取シ付け、そして採取を６０分間隔で再開す
る。同時に、塩水潅流を、１５７！／ｋｇ／時間、４時
間の塩水中ヒスタミンジ塩酸塩の連続静脈内潅流に置換
する。胃検体の−および滴定可能酸度を分析する。

各々の測定されまたは誘導された変動建ついてのデータ
ーの分析は、処理に引続き記録されたデータを、ヒスタ
ミン刺激のみを受けた同じ群の動物について得られた変
動と比較する。３種のパラメーター、胃液容量（ｍＪ／
３０分間）、酸濃度（ｍ　Ｅｑ／Ｊ　）および総酸排出
量（ｍ　Ｅｑ／３０分間）を個々に分析する。かくして
得られたデーターは、作用の強度および作用持続期間を
求めるために、変量の間隔を置いた組合せスチューデン
）１−試験（１ｎｔｅｒｖａｌ−ｂｙ−１ｎｔｅｒｖａ
ｌ　ｐａｉｒｅｄ　５ｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ−ｔｅｓｔ
　）まだはツーウェイ分析（ｔｗｏ−ｗａｙ　ａｎａｌ
ｙｓθＳ）を使用して分析する。阻害パーセントを、４
時間処理期間について蓄積した平均直を使用して計算す
る。活性の持続期間は、有意の阻害の時間の長さと定義
される。

下痢は、抗分泌性および細胞保護性プロスタグランジン
に通常見られる望ましくない副作用である。下痢発生活
性は、次の標準試験により実証される。１群６匹の体重
範囲１８０かも２００ｇまでの成熟雄性チャールズリバ
ーラットを、試験物質の投与に先立ち２４時間絶食させ
る。試験すべきプロスタグランジンを、等浸透圧ホスフ
ェートバッファー中、１０Ｉｎ９／／！ｇの容量で、１
００から３０００　ｍｃｇｌｌｃ９までの範囲内の用量
において、胃内投与する。対照動物には担体の人を与え
る。

ラットを個々に、金網ケージそして褐色紙で憂打ちした
トレーに入れる。下痢は、プロスタグランシンの投与後
８時間目まで、時間間隔で、悉無律基準で評価する。下
痢は、ゆるみ便または水様側と定義される。ＥＤ、ｏ直
は、各時間の下痢発生応答につき評価する。

以下に記述する例１および２の化合物は次の結果を有す
る： 抗分泌活性　　　下痢検定　　　治療係数食餌刺激パブ
ロフポーチ　ラット（静脈内）　下痢ＥＤ５０／”５ｏ
（ｍｃｇＡ？）　　　　ＥＤ５．（ｍｃｕ＃）　　抗分
泌ＥＤ５０例　１　　　　　　　　　０．０２　　　　
　　　　３２０Ｄ　　　　　　　　　　　　　１６０．
０００例２　　　　０．０５　　　　３２００　（不活
性）以下の実施例は本発明を説明するものであ）、そし
て本発明の精神または範囲を限定することき意図するも
のではない。温度は、特に指示しない限り、摂氏度であ
る。

例　　１ リチウムアルミニウムヒドリド（１，６９部）を無水テ
トラヒドロ７ラン１００容量部に懸濁し、そして懸濁液
を窒素雰囲気下に室温においた。

懸濁液を攪拌し、そして無水エーテル１００各量部中の
１−シクロペンテンカルボン酸５．０　部ｅ３０分間か
かつて加えた。反応混合物を、添加の完了後１時間攪拌
した。１Ｎ塩酸溶液を、もはやガスの発生がなくなるま
で加えた。反応混合物をエーテル／酢酸エチル混会物で
抽出し、抽出Ｃ夜を炭酸カリウムで２回、水で２回、そ
して飽和ＮａＣｔで１回洗滌した。エーテル層を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、硫酸ナトリウムを濾過にょシ
除去し、そしてエーテルを減圧において蒸発にょシ除去
して、１−シクロペンテンメタノール５部た。

１−シクロペンテンカルボキサアルデヒドビリジニウム
クロロクロメート（１６，１部）をメチレンクロライド
２００容量部中に懸濁し、そしてメチレンクロライド２
５容歓部中の１−シクロペンテンメタノール５部を滴下
した。反応混合′吻を１時間攪拌し、そして水で希釈し
、そしてエーテルで抽出した。エーテル抽出液を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、分離し、そしてエーテルと減
圧下に除去して、１−シクロペンテン力ルヴキサアルデ
ヒドを得た。

トルエン１００容鼠部中の上記アルデヒド２．７部およ
びトリフェニルホスホラニリデン−２Ｓ、プロ８７７１
１．１部を、約１６時間還流した。靜媒を大気圧で留去
した。残渣をヘキサンで数回抽出した。ヘキサン抽出液
を合せ、濾過し、そして少容量まで蒸発した。残渣をシ
リカデル上、溶出浴媒としてヘキサン中の８％酢酸エチ
ルでクロマトグラフィーして、淡黄白油１．３部を得、
それは４−（１−シクロペンテン）−３−トランス−ブ
テン−２−オンである。

アルゴン下、テトラヒドロ７ラン２５容量部中のマグネ
シウム０．１４６ｇ量部に、反応を開始させるために、
少量のプロパルギルブロマイドおよび塩化第二水銀を加
える。ひと度反応が開始したならば、テトラヒドロフラ
ン５０容址部中のプロパルギルブロマイド０．７１４部
および４−（１−シクロペンテン）−３−）ランスーデ
デンー２−オン０．７７０部を、還流を維持するように
して滴下する。反応の完了後、反応混合物を室温に冷細
し、そしてエーテルおよび１ＮＨｃｔの混合物中に注入
する。水性層をエーテルで２回抽出する。エーテル抽出
液を合せ、そして水で３回および飽和塩化ナトリウム溶
液で１回洗滌し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
し、そして蒸発して、残留油を得る。残留油を高真空下
に蒸留して、４−メチル−４−ビトロキシ−６−（１’
−シクロペンテン）−ヘキセ−５Ｂ−エン−１−インｋ
　ｔ％　ル。

イミダゾール１部を含有するジメチルホルムアミド１０
容量部中のこの物質１．１部の溶液に、トリメチルシリ
ルクロライド０．７５６部を加える。

６０分間の攪拌の後、反応混合物をエーテル／水混合物
中に注入し、更にエーテルで抽出し、そして有機層を合
せ、そして水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗滌する
。溶媒を除去し、そして残留油を、シリカゾル上、５多
酢酸エチル／ヘキサンでクロマトグラフィして、４−メ
チル−４−トリメチルシリルオキシ−６−（１’−シク
ロペンテン）−５Ｆ−エン−１−インを得る。この物質
０．７１５部を、紫外嶽および数ｔＱの（ＡよりＮ　）
アゾビスイソブチロニトリルで接触作用して、）！Ｊ−
ｎ−ブチルスズヒドリド０．８３８部と、２０℃で反応
させて、次式 の化合物を肖る。

このトランスビニールスズ生成物１．６部を、−６０°
Ｃ１・こ冷却したテトラヒドロンラン３容量部中に溶か
し、そして１．６６Ｍｎ−ブチルリチウム８．８６容量
部を、反応混合物をアルゴン雰囲気中に維持しながら加
える。−６０℃で１時間後に、エーテル１５容量部中の
銅ペンチン０．３８８部およびヘキサメチルホスホロト
リアミド０．９７９部の溶液を加える。１０分後に、エ
ーテル１５容量部中の７−（３−トリエチルシリルオキ
シ−５−オキソシクロペント−°１−二ン）へ７’ト−
４−シス−エノエート（米国特許第４．２７　ｔ、５１
４号）０．５２８部の溶液をゆつくシ加える。溶液を１
時間攪拌し、そしてエーテルおよび１Ｎ塩酸の混合物中
に注入する。エーテル層を分離し、水で２［【ｊ”洗滌
し、濾過し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そしてエーテ
ルを減圧において蒸発によシ除去する。

残留油を、シリカゾル上（溶出溶媒として８７俤酢酸エ
チル／ヘキサン）クロマトグラフィして、保獲プロスタ
グランジンを得る。この物質を酢酸；テトラヒｒロフラ
ン：水の３：１　：１混合物５容量部中に溶かし、そし
て室温で３０分間放置する。

溶液をエーテルで希釈し、水で５回洗滌し、そして無水
硫酸すｌ−ＩＪウム上で乾燥する。エーテルを減圧にお
いて蒸発により除去し、そして残留油をシリカゾル上（
溶出溶媒として６０係酢酸エチル／ヘキサン）クロマト
グラフィして、次式ヲ有するメチル７−（３α−ヒドロ
キシ−２ｂ−（４−ヒドロキシ−４−メチル−６−（１
’−シクロペンテニル）−１，５−トランス、トランス
−ヘキサジエニル）−５−オキソシクロペンタン、）−
１−ａ−ヘプト−４−シス−エノエート’ｔ？る。

ラセミ混合物を、６５％酢酸エチル／ヘキサンでクロマ
トグラフィにより分離して、Ｃ−１６において指示する
配置 を有するラセミ体ＡおよびＢを得る。

例　　２ 例１の方法に従い、そして等価量を使用して：６−メチ
ルー２−ブチノールｔ−６−メチル−２−ブテンカルボ
キサアルデヒドに変換し、それをついでトリフェニル−
ホスホラニリデン−２−プロパノンと反応させて６−メ
チル−ヘプト−３゜５−ジエン−２−オンを得る。

このケトンとプロパルヤルマグネシウムプロマイドとの
反応は、４，８−ジメチル−４−ヒドロキシ−ノン−７
−エン−１−インを与える。このアルコールをトリメチ
ルシリルクロライドで保獲し、そして４，７−シメチル
ー４−トリメチルシリルオキシ−ノン−８−エン−１−
インのトランスビニールスズ誘桿体に変換し、それを米
国特許第４．３２２．５４３号および耐４，２７１，３
１４号中に記載された方法により対応のプロスタグラン
ジンに変換して、次式 を有するメチル７−［３ａ−ヒドロキシ−２ｂ−（４−
ヒドロキシ−４，８−ジメチル−１，５゜７−）ランス
、トランス、トランス−ノナトリエニル）−５−オキソ
シクロペンタンＪ−１５Ｌ−ヘプト−４−シス−エノエ
ートを得る。

ラセミ体は、シリカデル上、溶出溶媒として６０係酢酸
エチル／ヘキサンを使用するクロマトグラフィによシ分
離される。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは水素、または炭素原子１から６個までを有
   する低級アルキルを示し；Ｒ＿１は水素、ビニール、ま
   たは炭素原子１から４個までを有する低級アルキルを示
   し、そして波線はＲまたはＳ−配置を示し；Ｒ＿２、Ｒ
   ＿３およびＲ＿４は水素、または炭素原子１から４個ま
   でを有する低級アルキルであり、あるいはＲ＿２および
   Ｒ＿３は炭素Ｙと一緒になつて炭素原子４から６個まで
   を有するシクロアルケニルを形成し、あるいはＲ＿３お
   よびＲ＿４は炭素ＸおよびＹと一緒になつて炭素原子４
   から６個までを有するシクロアルケニルを形成する。〕
   の化合物。
2. （２）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは水素またはメチルを示し、そして波線はＲ
   またはＳ−配置を示す。〕を有する、特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。
3. （３）ラセミ−メチル７−〔３α−ヒドロキシ−２β−
   （（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−６−（１−
   シクロペンテニル）−１，５−トランス、トランス−ヘ
   キサジエニル）−５−オキソシクロペンタン〕−１α−
   ヘプト−４−シス−エノエートである、特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。
4. （４）ラセミ−メチル７−〔３α−ヒドロキシ−２β−
   （（４Ｓ）−ヒドロキシ−４−メチル−６−（１−シク
   ロペンテニル）−１，５−トランス、トランス−ヘキサ
   ジエニル）−５−オキソシクロペンタン〕−１α−ヘプ
   ト−４−シス−エノエートである、特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。
5. （５）Ｒ＿１がメチルであり、波線がＲまたはＳ−配置
   を示し、そしてＲ、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４が水素
   またはメチルである、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。
6. （６）ラセミ−メチル７−〔３α−ヒドロキシ−２β−
   （（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−１，
   ５，７−トランス、トランス、トランス−ノナトリエニ
   ル）−５−オキソシクロペンタン〕−１α−ヘプト−４
   −シス−エノエートである、特許請求の範囲第５項記載
   の化合物。
7. （７）ラセミ−メチル７−〔３α−ヒドロキシ−２β−
   （（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−１，
   ５，７−トランス、トランス、トランス−ノナトリエニ
   ル）−５−オキソシクロペンタン〕−１α−ヘプト−４
   −シス−エノエートである、特許請求の範囲第５項記載
   の化合物。