JPS62138431A - 虚血後組織損傷のアザプロパゾンによる防止 - Google Patents
虚血後組織損傷のアザプロパゾンによる防止Info
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は虚血後ｍ織損協の防止に関する。
体内組織および／または臓器への血流が遮断され組織が
低酸素状態となると虚血時および虚血後組織損傷が生じ
る。正常血隨に回復すると、すなわち再−流、り；生じ
ると−ｔしい組Ａ’Ｊ、および７丈たは臓器損傷と機能
障害を起こす多址の有毒ば素フリーラジカル（０２−）
が生成畑れろ。虚血により肪発される＃Ｉ織撰傷は現在
、極めて様々な心血管系、中枢神経系および腸疾患の過
程における医学的に重要な主な合併症であると考えられ
ている。加えて、虚血後組織損傷は臓器移植および循環
系７ヨソクにおける医学的に重安な問題でもある。（Ｍ
ｃＣｏｒｄ、Ｊ、 Ｍ、氏の”ｏｘｙｇｅｎ−Ｄｅｒｉ
ｖｅｄ Ｆｒａｓ Ｒａｄｉｃａｌｓ ｉｎ
Ｐｏ５ｔ−工ｓｃｈｅｗｉｃＴ１ｓｓｕｅ Ｉｎｊｕｒ
ｙ、 ’ Ｎｏｗ Ｅａｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ’Ｍｅｄｉｃ、ｉｎｓ、 ３１２ ： １５４−１
６３ 、１９８５参照）虚血後組織損傷の原因たる有毒
酸素ラノカルは２つの生化学的に異なる起源に発してい
る。虚血および再潅流組織中では、キサンチンオキシタ
ーセによるヒボキサンチンのキプンチンへの酵素的変換
の副生物として、そしてまた、活性化多形核白血球とし
ても知られる活性化好中球からの代謝産物として多量の
ラジカルが生成される。両起源が虚血−再潅流組織損傷
の病因に対する主因であることを示唆する実質的な実験
的証拠が存在する。（ｈ■ｔ１１． Ｊ、 Ｈ，氏他の
”ラットの心筋梗塞におけるＣ６白血球遊走性断片の炎
症における役割” Ｊｏｕｎａ’Ｌ Ｅｘｐ、 Ｍｅｄ
ｉｃｉｎｅ、 １３３ ： ８８５−９００．１９７１
：Ｒｏｓｓｅｎ、 Ｒ，Ｄ０氏等、”虚血性のイヌ心
筋における補体と白血球の第一成分の選択的蓄積”Ｃ１
ｒｃ、 Ｒｅｅ、 ５７ ： １１９−１２９ 。
低酸素状態となると虚血時および虚血後組織損傷が生じ
る。正常血隨に回復すると、すなわち再−流、り；生じ
ると−ｔしい組Ａ’Ｊ、および７丈たは臓器損傷と機能
障害を起こす多址の有毒ば素フリーラジカル（０２−）
が生成畑れろ。虚血により肪発される＃Ｉ織撰傷は現在
、極めて様々な心血管系、中枢神経系および腸疾患の過
程における医学的に重要な主な合併症であると考えられ
ている。加えて、虚血後組織損傷は臓器移植および循環
系７ヨソクにおける医学的に重安な問題でもある。（Ｍ
ｃＣｏｒｄ、Ｊ、 Ｍ、氏の”ｏｘｙｇｅｎ−Ｄｅｒｉ
ｖｅｄ Ｆｒａｓ Ｒａｄｉｃａｌｓ ｉｎ
Ｐｏ５ｔ−工ｓｃｈｅｗｉｃＴ１ｓｓｕｅ Ｉｎｊｕｒ
ｙ、 ’ Ｎｏｗ Ｅａｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ’Ｍｅｄｉｃ、ｉｎｓ、 ３１２ ： １５４−１
６３ 、１９８５参照）虚血後組織損傷の原因たる有毒
酸素ラノカルは２つの生化学的に異なる起源に発してい
る。虚血および再潅流組織中では、キサンチンオキシタ
ーセによるヒボキサンチンのキプンチンへの酵素的変換
の副生物として、そしてまた、活性化多形核白血球とし
ても知られる活性化好中球からの代謝産物として多量の
ラジカルが生成される。両起源が虚血−再潅流組織損傷
の病因に対する主因であることを示唆する実質的な実験
的証拠が存在する。（ｈ■ｔ１１． Ｊ、 Ｈ，氏他の
”ラットの心筋梗塞におけるＣ６白血球遊走性断片の炎
症における役割” Ｊｏｕｎａ’Ｌ Ｅｘｐ、 Ｍｅｄ
ｉｃｉｎｅ、 １３３ ： ８８５−９００．１９７１
：Ｒｏｓｓｅｎ、 Ｒ，Ｄ０氏等、”虚血性のイヌ心
筋における補体と白血球の第一成分の選択的蓄積”Ｃ１
ｒｃ、 Ｒｅｅ、 ５７ ： １１９−１２９ 。
１９８５ ： Ｂｅｄｎａｒ、 Ｍ、氏曲）”麻酔サレ
タ犬ニオける虚血心筋のナファサトロムに紡発された救
済は好中球機能の阻害により仲介される” Ｃ１ｒｃ。
タ犬ニオける虚血心筋のナファサトロムに紡発された救
済は好中球機能の阻害により仲介される” Ｃ１ｒｃ。
Ｒａｓ、５７：１３１〜１４１，１９８５か照）虚血後
組織損動治療へのアプローチは、当初においてはキサン
チンオキシダーゼを選択的に阻害する薬剤（例えばアロ
プリノール）に、そしてより近時に到っては活性化多形
核白血球による０２′″生産を阻害する薬剤（例えばア
プロチニン、ナファザトロム、イブプロフェン）ニ集中
している。現在のところ、キサンチンオキシダーゼと活
性化多形核白血球による０２−生頗の両方を阻害するこ
とにより虚血後組織損傷を阻害する薬物は文献に全（報
告されていない。
組織損動治療へのアプローチは、当初においてはキサン
チンオキシダーゼを選択的に阻害する薬剤（例えばアロ
プリノール）に、そしてより近時に到っては活性化多形
核白血球による０２′″生産を阻害する薬剤（例えばア
プロチニン、ナファザトロム、イブプロフェン）ニ集中
している。現在のところ、キサンチンオキシダーゼと活
性化多形核白血球による０２−生頗の両方を阻害するこ
とにより虚血後組織損傷を阻害する薬物は文献に全（報
告されていない。
アザプロパゾンは、そのキサンチンオキシダーゼ阻害能
および尿酸の腎排泄増加能の故に痛風性関節炎の治療に
有効な非ステロイド系抗炎症剤である（Ｔｅｍｐｌｅｔ
ｏｕ、 Ｊ、 Ｓ、 ： ”Ａｚａｐｒｏｐａｚｏｎｅ
。
および尿酸の腎排泄増加能の故に痛風性関節炎の治療に
有効な非ステロイド系抗炎症剤である（Ｔｅｍｐｌｅｔ
ｏｕ、 Ｊ、 Ｓ、 ： ”Ａｚａｐｒｏｐａｚｏｎｅ
。
工１１ Ａｎｔｉ−Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｌｌｒｕ６ｓ
、”Ｖｏｌ、 ３ （Ｆｌｉ、 Ｃ。
、”Ｖｏｌ、 ３ （Ｆｌｉ、 Ｃ。
Ｈｕｓｋｉｅｓｏｎ ）Ｑ ）、Ｐｒａａｇｅｒ Ｐｕ
ｂｌｉｓｈｅｒｓ 、 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ。
ｂｌｉｓｈｅｒｓ 、 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ。
９７頁（１９８３）；米国特許第３，３４９．０８８号
、第３．４８２．［Ｊ ２４号および４，３０５，９４
２号明細書）。
、第３．４８２．［Ｊ ２４号および４，３０５，９４
２号明細書）。
今般、アザプロパゾンは酸素フリーラジカル生成を含む
様々な好中球機能応答を阻害するというユニークな特徴
も有していることが見出された。更にまた、試験管内で
好中球０２−生産およびキサンチンオキシダーゼを阻害
すると認められるアザプロパゾン濃度は、人において達
成される治療血漿レベルによ（相関する。アザプロパゾ
ンの両有毒０２−ラジカル源を阻害する能力に基づき、
この薬物は虚血時および虚血後赳織損傷の治療に用いら
れている現在の療法に比べ、卓越した新しい治療上の利
点を有することとなろう。
様々な好中球機能応答を阻害するというユニークな特徴
も有していることが見出された。更にまた、試験管内で
好中球０２−生産およびキサンチンオキシダーゼを阻害
すると認められるアザプロパゾン濃度は、人において達
成される治療血漿レベルによ（相関する。アザプロパゾ
ンの両有毒０２−ラジカル源を阻害する能力に基づき、
この薬物は虚血時および虚血後赳織損傷の治療に用いら
れている現在の療法に比べ、卓越した新しい治療上の利
点を有することとなろう。
虚血の際１Ｊよび虚血順乳動物組織の再面流の際に生じ
る損傷はそのｉｎｉ乳動物に化合物３−：）メチルアミ
ノ−７−メチル−１，２−（ｎ−プロビルマ［コニル）
−１，２−：）ヒドロ１．２．４−ペンゾトリアシンニ
水和物を投与することにより防止できる。この化合物は
式 この化合物は、ＷＨＯ勧告に係ろ工ｎｔｓｒｎａｔｉｏ
ｎａＩＮｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ Ｎａｍｅ ＣＩ
ＮＮ）によ１′）″′アザプロメゾン“として知られて
いる。アザプロ／セブンはキサンチンオキシダーゼと活
性化多形核白血球による０２−生産の両方を阻害するこ
とにより虚血時および再海流時損傷を減じるのに十分な
量で適用される。正確な量は虚血の性質および虚血に続
く再潅流速度に依存することとなろう。
る損傷はそのｉｎｉ乳動物に化合物３−：）メチルアミ
ノ−７−メチル−１，２−（ｎ−プロビルマ［コニル）
−１，２−：）ヒドロ１．２．４−ペンゾトリアシンニ
水和物を投与することにより防止できる。この化合物は
式 この化合物は、ＷＨＯ勧告に係ろ工ｎｔｓｒｎａｔｉｏ
ｎａＩＮｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ Ｎａｍｅ ＣＩ
ＮＮ）によ１′）″′アザプロメゾン“として知られて
いる。アザプロ／セブンはキサンチンオキシダーゼと活
性化多形核白血球による０２−生産の両方を阻害するこ
とにより虚血時および再海流時損傷を減じるのに十分な
量で適用される。正確な量は虚血の性質および虚血に続
く再潅流速度に依存することとなろう。
アザプロパゾンは虚血−再潅流組織損傷が医学的に重要
である極めて様々な疾病状態において治療上有用であろ
う。アザプロパゾンが有効であろう″”；ｎ Ａ：ｔｌ
ｌな疾病過程は）曲、心筋、脳の虚血および循環系ショ
ック、株貸およびｊ藏器杉植である。アザプロパゾンは
、その梨力学プロフィールに基づき、人間の場合−日当
り３００〜１８００〃ｑの量で経口によりあるいは静脈
内注射として投与されることになろう。アサブロパソン
療法は、治療対象となっている病気に応じて短期または
長期となろう。またアザプロパゾンは、虚血発作の危険
が高いと判断されろ患者に対し２ては予防的に投与して
もよい。
である極めて様々な疾病状態において治療上有用であろ
う。アザプロパゾンが有効であろう″”；ｎ Ａ：ｔｌ
ｌな疾病過程は）曲、心筋、脳の虚血および循環系ショ
ック、株貸およびｊ藏器杉植である。アザプロパゾンは
、その梨力学プロフィールに基づき、人間の場合−日当
り３００〜１８００〃ｑの量で経口によりあるいは静脈
内注射として投与されることになろう。アサブロパソン
療法は、治療対象となっている病気に応じて短期または
長期となろう。またアザプロパゾンは、虚血発作の危険
が高いと判断されろ患者に対し２ては予防的に投与して
もよい。
アザプロパゾンは米国特許第３，３４９，０８８号明細
書に教示されているよ５ Ｆ して製造することができ
る。この活性化合物は、米国特許第４．５０５，９４２
号明細書に教示されているようにして製剤化することが
できろ。特に好ましいのは、意識不明患者に対する投与
を容易にするためのまたは急性の場合の注射組成物であ
る。
書に教示されているよ５ Ｆ して製造することができ
る。この活性化合物は、米国特許第４．５０５，９４２
号明細書に教示されているようにして製剤化することが
できろ。特に好ましいのは、意識不明患者に対する投与
を容易にするためのまたは急性の場合の注射組成物であ
る。
実施例 １
アザプロパゾンは次のとおり注射用に処方することがて
きる。
きる。
する）
マンニトール ３０． Ｕ ｌηメタ
重亜硫酸すトリウム ′５．０〜
ｐＨｆＡ整用水酸化ナトリウム ７２．
Ｏｆｆ９注射用水 ５．０
一実施例 ２ アザプロパゾンは次のとおり３００■カプセルとして処
方することができる。
重亜硫酸すトリウム ′５．０〜
ｐＨｆＡ整用水酸化ナトリウム ７２．
Ｏｆｆ９注射用水 ５．０
一実施例 ２ アザプロパゾンは次のとおり３００■カプセルとして処
方することができる。
アザプロパゾンニ水和物 ３００ｍ
Ｖラウリル硫酸ナトリウム、猾” ４
．２巧ポビドン（Ｐｏｖｉａｏｎｅ ） （Ｊ 、ｓ、
ｐ、 ３． Ｄ ｙｑ二酸化ケイ素
、ＮＦ １．８ｎクステ
アリン酸カルシウム ４．５■十
分に対応する量の変性アルコールおよび精製水を用いて
均質な凝集物を形成し、その凝集物を乾燥し所望の大ぎ
さに粉砕する。得られた粉末を許可された着色料を含む
硬質半透明ゼラチンカプセルに挿入する。
Ｖラウリル硫酸ナトリウム、猾” ４
．２巧ポビドン（Ｐｏｖｉａｏｎｅ ） （Ｊ 、ｓ、
ｐ、 ３． Ｄ ｙｑ二酸化ケイ素
、ＮＦ １．８ｎクステ
アリン酸カルシウム ４．５■十
分に対応する量の変性アルコールおよび精製水を用いて
均質な凝集物を形成し、その凝集物を乾燥し所望の大ぎ
さに粉砕する。得られた粉末を許可された着色料を含む
硬質半透明ゼラチンカプセルに挿入する。
実施例 ３
多形核白血球による０２−生産をアザプロパゾンが阻害
することを示すために次の実験を行った。ラット腹腔好
中球（ＰＭＮ）を、１０％ｗ／ｖカセイン酸ナトリウム
（Ｓｉｇｍａ）の腹腔内注射４〜６時間後に集め、ハン
クス（Ｈａｎｋｓ）緩衝液（ｐＨ７、２）を用（・て４
℃で数回洗浄して残留滲出液を除去ｌ−だ。細胞をジメ
チルスルホキシド中の１００ ｎ７／ゴのホルボール−
１２−ミリステート−１３−アセテート（ＰＭＡ）にさ
らすことにより該細胞を刺激して０２−を発生させた。
することを示すために次の実験を行った。ラット腹腔好
中球（ＰＭＮ）を、１０％ｗ／ｖカセイン酸ナトリウム
（Ｓｉｇｍａ）の腹腔内注射４〜６時間後に集め、ハン
クス（Ｈａｎｋｓ）緩衝液（ｐＨ７、２）を用（・て４
℃で数回洗浄して残留滲出液を除去ｌ−だ。細胞をジメ
チルスルホキシド中の１００ ｎ７／ゴのホルボール−
１２−ミリステート−１３−アセテート（ＰＭＡ）にさ
らすことにより該細胞を刺激して０２−を発生させた。
様々な譲度のアザプロパゾンを用いまたは用いずにＰＭ
Ｎ（５×１０６個細胞１ｉ）を３７Ｃで１０分間前処理
した。非還元型チトクロームＣ（０，２３ｍＭ）および
ｐｒＡｈ （Ｉ Ｄ Ｏｎｇ／ｒｎｌ）を細胞に添加し
そしてその混合物をすばやく３７℃でＢｅｃｋｍａｎ
Ｌｌｕ−６型分光光度計の石英キュベツトに入れた。ス
ーパーオキサイド陰イオン（０２−）生成は％ ６０分
間にわたり５５０ ｒａｍでの吸光度をモニターするこ
とによりフェリチトクロームＣのフェロチトクロームＣ
への０２−依存還元を測定してアッセイした。特定の０
２−により還元されたチトクロームＣを計算するために
、３０１ｚｇ／ｄのスーパーオキシドジスムター七（Ｓ
Ｏ，Ｄ）の存在下に検出される５５０ｎｍでの吸光度変
化も測定した。データは、まずＳＯＤ値を減じ次に還元
されたチトクロームＣの吸光係数（２１，２ｒｎＭｉｔ
ｙｎ−１）で割ることにより０２−還元チトクロームＣ
のナノモル数に変換した。０２−生成速度は、０〜１５
分の時間における０２−生成対時間面側の線形回帰分析
により計算した。すべてのデータは３回またはそれ以上
の別個の実験の平均値として表わされている。アザプロ
パゾンにより０２−生成速度とＰＭＡで刺赦されたＰＭ
Ｎによる０２−の最大生成量の両方が＋ａ著に阻害され
ることがわかる。
Ｎ（５×１０６個細胞１ｉ）を３７Ｃで１０分間前処理
した。非還元型チトクロームＣ（０，２３ｍＭ）および
ｐｒＡｈ （Ｉ Ｄ Ｏｎｇ／ｒｎｌ）を細胞に添加し
そしてその混合物をすばやく３７℃でＢｅｃｋｍａｎ
Ｌｌｕ−６型分光光度計の石英キュベツトに入れた。ス
ーパーオキサイド陰イオン（０２−）生成は％ ６０分
間にわたり５５０ ｒａｍでの吸光度をモニターするこ
とによりフェリチトクロームＣのフェロチトクロームＣ
への０２−依存還元を測定してアッセイした。特定の０
２−により還元されたチトクロームＣを計算するために
、３０１ｚｇ／ｄのスーパーオキシドジスムター七（Ｓ
Ｏ，Ｄ）の存在下に検出される５５０ｎｍでの吸光度変
化も測定した。データは、まずＳＯＤ値を減じ次に還元
されたチトクロームＣの吸光係数（２１，２ｒｎＭｉｔ
ｙｎ−１）で割ることにより０２−還元チトクロームＣ
のナノモル数に変換した。０２−生成速度は、０〜１５
分の時間における０２−生成対時間面側の線形回帰分析
により計算した。すべてのデータは３回またはそれ以上
の別個の実験の平均値として表わされている。アザプロ
パゾンにより０２−生成速度とＰＭＡで刺赦されたＰＭ
Ｎによる０２−の最大生成量の両方が＋ａ著に阻害され
ることがわかる。
＋ＰＭＡ １．６± ５．４± ７
．５± ７．８± α３± ａｌ−ｔ：１．３ １
．２ １．６ ２．１ ２．４ ２．７−ＰＭＡ
Ｏ，３−ｔ： ［１４士 α５± ｆ１４士
α１± α２±０．６ ［１４２，４αＢ ｉ、
ｉ ｉ、ｓｐＭＡ＋１１ ｍＭ ＵＪ、３±
２．６± ５．８± ４．５± ５．６± ４．８
±アザブロパソ゛ンｃＬ６申本 １．４” １．６
申傘 ２．０◆”２Ａ１．６ＰＭＡ＋α０１ｍＭ
α３± ４．７上 ＺＯ± α３± ９１± ９．Ｚ±
アザプロパ７”７ ［１２中中 ２．７ ３．８
４．４ ４．４ ５．９ＰＭＡ＋［ＬＯｏｌｍ
Ｍ α２± ４．９± ６．７１＝ α７± ａ７
−ｔ： α７±アザプロパ７”７ ［１５”３．
２ ４．４ ５．６ ５．６ ６．２中 対を
一検定により未処ｑＰＭＡ刺激ＰＭＮとは有意差あり（
ｐ＜００５） 傘申対を一検定により未処理ＰＭＡ刺激ＰＭＮとは有意
差あり（ｐくα００５）
．５± ７．８± α３± ａｌ−ｔ：１．３ １
．２ １．６ ２．１ ２．４ ２．７−ＰＭＡ
Ｏ，３−ｔ： ［１４士 α５± ｆ１４士
α１± α２±０．６ ［１４２，４αＢ ｉ、
ｉ ｉ、ｓｐＭＡ＋１１ ｍＭ ＵＪ、３±
２．６± ５．８± ４．５± ５．６± ４．８
±アザブロパソ゛ンｃＬ６申本 １．４” １．６
申傘 ２．０◆”２Ａ１．６ＰＭＡ＋α０１ｍＭ
α３± ４．７上 ＺＯ± α３± ９１± ９．Ｚ±
アザプロパ７”７ ［１２中中 ２．７ ３．８
４．４ ４．４ ５．９ＰＭＡ＋［ＬＯｏｌｍ
Ｍ α２± ４．９± ６．７１＝ α７± ａ７
−ｔ： α７±アザプロパ７”７ ［１５”３．
２ ４．４ ５．６ ５．６ ６．２中 対を
一検定により未処ｑＰＭＡ刺激ＰＭＮとは有意差あり（
ｐ＜００５） 傘申対を一検定により未処理ＰＭＡ刺激ＰＭＮとは有意
差あり（ｐくα００５）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）哺乳動物における虚血時および虚血後組織損傷を治
療するためのアザプロパゾンを活性成分として成る薬学
的組成物。 ２）キサンチンオキシダーゼおよび活性化多形核白血球
によるＯ＿２＾−生産を阻害するのに十分な量のアザプ
ロパゾンを含有する特許請求の範囲第１項記載の薬学的
組成物。 ３）注射可能な形の特許請求の範囲第１項または第２項
記載の薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US80571085A | 1985-12-06 | 1985-12-06 | |
| US805710 | 1985-12-06 | ||
| US885766 | 1986-07-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62138431A true JPS62138431A (ja) | 1987-06-22 |
Family
ID=25192308
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28910486A Pending JPS62138431A (ja) | 1985-12-06 | 1986-12-05 | 虚血後組織損傷のアザプロパゾンによる防止 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62138431A (ja) |
| ZA (1) | ZA869229B (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5695116A (en) * | 1979-11-10 | 1981-08-01 | Siegfried Ag | Xanthine oxidase inhibitor and therapeutic treatment thereby |
-
1986
- 1986-12-05 ZA ZA869229A patent/ZA869229B/xx unknown
- 1986-12-05 JP JP28910486A patent/JPS62138431A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5695116A (en) * | 1979-11-10 | 1981-08-01 | Siegfried Ag | Xanthine oxidase inhibitor and therapeutic treatment thereby |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA869229B (en) | 1988-08-31 |
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