JPS621396B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規且つ工業上重要なアピゲニン抽出
製造方法及び活性成分としてアピゲニンを含む鎮
痙活性治療用組成物に関する。

アピゲニンは式 の4′，５，７―トリヒドロキシフラボンに与えら
れた名称であり、これは長年にわたつて植物学者
に知られており、最初はパセリ抽出物中でグルコ
シド（アピイン）の形で、次いでカミツレの花の
全抽出物の形で、更に完全には同定されない種々
のグルコシドの形で、及びアグリコンとして同定
された。アピゲニンに関し現在まで行なわれた研
究は全く学術的なものばかりであり、即ち大規模
製造のためそれを含む天然の粗製原料を経済的に
利用する可能性は全く考慮されていない。特に、
誤つて花として知られているカミツレの花序は現
在まで全抽出物の工業的製造に用いられている唯
一の植物部分であるが、これは乾燥時で0.2〜0.3
％を越えない量のアピゲニンをこれと極めて類似
の物理的性質をもつ他のフラボンとの混合物の形
で含んでおり、従つてこの物質を分離することは
極めて困難である。この様な状況下で、カミツレ
の花からのアピゲニンの経済性良好な抽出方法は
容易に想到できなかつた。

ところが、ここに本発明の目的である抽出方法
が見出されたのであり、これは使用溶媒の性質、
抽出段階の数及び全工程時間の故に極めて簡単且
つ経済的なものである。本方法は粗製原料として
カミツレの花序ではなくその代わりにマトリカリ
ア・カモミラ（Matricaria Chamomilla）L.の舌
状片を用いる。これはその植物の一部分であり、
現在まで工業的利用方法が知られておらず捨てら
れていたものである。この新規方法は本質的に以
下の操作段階を含む： ａ 連続抽出器中で少なくとも30容量％のエチル
アルコールを含む水／エチルアルコール混合物
で７〜８時間全抽出する； ｂ 抽出物を蒸発乾固し、次いでこれを当初の舌
状片１重量部当り約10容量部の割合のエチルエ
ーテル中に溶解し、次にこれを24時間はげしく
撹拌し、過する； ｃ 得られた固形物を(b)段階で用いたエーテルの
体積とほぼ等しい体積の10％HClで処理して加
水分解する。かくして、約10時間後にはそのま
ま及びグルコシドの形で舌状片から抽出された
全てのアピゲニンは既知の方法で遊離アグリコ
ンとして沈殿する。アピゲニンは更にエタノー
ル又は他の適当な溶媒からの晶出により精製さ
れることもできる。

本発明方法によれば、乾燥状態の当初の舌状片
に関し4.5〜６％の純粋アピゲニンの収率が得ら
れる。この収率は特に被処理原料の低価格の故に
本方法の工業化の観点から実に興味深いものであ
る。

出発原料としてマトリカリア・カモミラL.の舌
状片を用いることの大なる利点は、この舌状片が
グルコシドの形でアピゲニン７〜９％及び遊離ア
ピゲニン0.3〜0.5％（従つて、本発明の目的に有
用な物質約10％）を含んでいることだけではな
く、特にアピゲニンが舌状片中に存在する唯一の
フラボンであり従つて分離の問題がないというこ
とにもとづいているのである。舌状片中に存在す
る他の物質はフラボンとは化学的性質が極めて異
なるので、最初の抽出段階においても続いての分
離段階においても実質上全てのアピゲニンを純粋
な状態で回収可能な極めて選択的な操作条件が存
在しうる。

上記の操作条件(a)、(b)及び(c)は工業上有効な工
程時間及び原料とともに最大の選択率及び製薬的
純度をもつ物質の最大の収率を臨界的に与える最
適条件であることに注意すべきである。他の多く
の溶媒及び溶媒混合物が試みられたが、これらは
いずれも実験研究の目的で少量製造するのには適
するが、しかし工業的製造の面からは十分に満足
すべき結果は得られなかつた。

(a)段階では、たとえば水／エタノール混合物の
エタノール含有量を30容量％以下に段々に減少さ
せていくと舌状片に含まれている遊離アピゲニン
の抽出がますます不完全となり、抽出媒体として
水のみを用いると遊離アグリコンが全く不溶解性
となり実質上全て失うことになる。水／エタノー
ル混合物のエタノール含有量を増加させても結果
において実質的な変化はない。この場合は使用ア
ルコールの量に比例して経済性が損われ、無水エ
タノールではこの方法は決定的に不経済なものと
なる。他方、アセトン及び酢酸エチルの如き通常
の有機溶媒はアピゲニングルコシドに対しては決
定的に弱い抽出力しかもたない。

(b)段階では、アピゲニングルコシド及びアグリ
コンがいずれも実質的に不溶解性であり一方第１
の全抽出段階で抽出された多くの有機物質が全て
溶解性であり且つ容易に過及び精製しうる結晶
形でグルコシド及びアグリコンが沈殿する様な溶
媒を見出すことが必要であつたのであり、エーテ
ルはこれら多くの異なる要件を満たす臨界的に唯
一の溶媒として見出されたのである。即ち、アセ
トン、酢酸エチル、クロロホルム及び脂肪族及び
芳香族の炭化水素の如き溶媒は舌状片の全抽出物
中に含まれているクロロフイル及び脂肪物質に対
しては十分な溶解能力をもつているが、これらは
タンニン、ポリヒドロキシル化クマリン誘導体及
び類似の化合物に対しては実質的に溶解能力をも
つておらず、従つてこれらの化合物は製薬用物質
中において全く許容できない強力な不純物として
アピゲニン及びそのグルコシドとともに残るので
ある。一方、アルコール及び水の如き溶媒は(a)段
階の抽出物に含まれる他の全ての物質に対し良好
な溶解能力をもつているが、これらは又アピゲニ
ングルコシドをも溶解し従つて分割能力はない。

最後に、遊離アピゲニン製造の(c)段階について
は、濃度が１％を越えない強希薄酸を用いた場合
にはグルコシドの加水分解がおこらないことが分
つた。強酸を濃度１〜10％で用いた場合には、加
水分解の速さは極めて遅い。10％の濃度の強酸で
最適加水分解速度が達成され、これ以上濃度を増
加させても速度は増加しない。実際、高濃度では
アピゲニンは溶解性となり、生成物質が一部分解
するおそれがある。種々の酸のうちで好ましい酸
は、経済的理由及び分解危険性が最少におさえら
れるという双方の理由から明らかにHClである。

冒頭で述べた様に、本発明はまたヒトの治療に
おける純粋生成物アピゲニンの利用にも関する。
この面では、アピゲニンの薬理学的研究により、
それは腸管及び気管支の双方の筋肉組織における
良好な鎮痙活性をもち、更に良好な抗炎症及び抗
シヨツク活性をもつことが明らかになつた。主活
性であると思われる鎮痙活性はパパベリンの活性
の1/2〜1/4である。しかし、パパベリンはLD50
（静脈内）が25〜30mg／Kgであるのに対し、アピ
ゲニンは250mg／Kg（静脈内）まで毒性が全くな
いことが分つた。このことは、アピゲニンがパパ
ベリンよりも極めて興味ある治療インデツクスを
もつことを意味し、従つて今日迄パパベリンが医
学上最も良好な薬剤であつた全ての分野で使用し
た場合患者に対して絶対的に安全でなければなら
ないという条件下では実に満足すべき結果を与え
る。

アピゲニンは通常の投与形たとえばカプセル、
錠剤、経口用懸濁液及び注射用懸濁液として経口
的又は非経口的に投与される。

本発明方法をより容易に再現しうる様にするた
め以下に詳細な実施例を示すが、これは上記本発
明の範囲内で変化させることができる。

実施例 ａ 50gのブルガリアカミツレの舌状片（1976年
産、水分含有量８％）を連続抽出器において７
容量部の水と３容量部のエタノールとを含む
水／エチルアルコール混合物で抽出する。抽出
は７時間行なう。植物原料が溶媒に十分湿潤し
て完全に抽出される様に、舌状片を１個当り６
〜7gを越えない量毎に布のバツグ中に入れて
全体を溶媒中に浸漬する。

ｂ 得られた抽出物質を蒸発乾固し、次に500ml
のエーテル中に溶解する。混合物を激しく撹拌
しながら包囲温度で24時間おき次に多孔フイル
ターを通して過する。別された固形物を３
度50mlのエーテルで洗浄し、次に真空下包囲温
度で乾燥する。黄色粉末の形で9gの生成物が
得られる。

ｃ 上記の段階で得られた黄色粉末を1000mlのフ
ラスコに入れ、ここに500mlの10％HClを注
ぐ。混合物を還流下で約10時間加熱する。その
後、50℃の温度で過し、沈殿をフイルター上
で中性になるまで洗浄し、次に100℃の中で
乾燥する。96％のエタノールから晶出させると
2.61gの極めて純粋なアピゲニンが得られる
（文献に対応する特性）。当初の舌状片に関し
5.22重量％の収率に等しい。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 治療用の極めて純粋なアピゲニンの製造にお
   いて、マトリカリア・カモミラ（Matricaria
   Chamomilla）L.の舌状片を少なくとも30容量％
   のエタノールを含む水／エタノール混合物で７〜
   ８時間連続的に抽出し；抽出物を蒸発乾固し、当
   初の舌状片１重量部に対し約10容量部の割合のエ
   ーテル中に溶解し、包囲温度で約24時間はげしく
   撹拌し；沈殿固形物を還流下加熱しながら10％
   HClで約10時間加水分解することよりなる、アピ
   ゲニンの抽出製造方法。 ２ 生成アピゲニンをエタノールからの晶出によ
   り精製する、第１項の方法。