JPS621399B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式 （式中、ＡはＮ―アシル―α―アミノカルボオ
キシ基を表す） で表わされる新規な５―フルオロウリジン―5′―
エステル誘導体及びその製造方法に関する。 本発明に係る５―フルオロウリジン誘導体はい
ずれも本発明者等によつて創製された新規物質で
あつて医薬、特に抗悪性腫瘍剤、抗ビールス剤、
免疫抑制剤として、又これらの中間体として有用
な化合物である。 本発明に係る５―フルオロウリジン誘導体の化
学構造の一部を構成するＮ―アシル―α―アミノ
カルボオキシ基は、相当するＮ―アシル―α―ア
ミノカルボン酸の化学構造に由来するものであ
る。ここでα―アミノカルボン酸とは天然もしく
は合成のアミノ酸をさすものであり、このα―ア
ミノ酸の例としてはグリシン、アラニン、バリ
ン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニ
ン、システイン、メチオニン、フエニルアラニ
ン、チロシン、トリプトフアン、プロリン、オキ
シプロリンがあげられる。 α―アミノカルボン酸のＮ原子に位置するアシ
ル基の例としてはエトキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル等のアルキル又はアラルキルオ
キシカルボニル基；メチル、エチル、ブチル、ノ
ニル等の炭素数１〜10のアルキルカルボニル基；
ベンゾイル等のアロイル基；フエニルアセチル、
フエニルプロピオニル等のアラルキルカルボニル
基や２―（ベンゾイルチオ）プロピオニル等のベ
ンゾイルチオ低級アルキルカルボニル基等があげ
られる。 本発明に係るこれらの新規な５―フルオロウリ
ジン誘導体はいずれも優れた抗悪性腫瘍作用を有
する。この抗悪性腫瘍作用をCDF₁系マウスで調
べた結果の例を本明細書末尾の表３に示す。 本発明に係る５―フルオロウリジン誘導体は、
優れた抗悪性腫瘍作用を有するとともに、且つ安
全係数（最高生命延長率用量／25％生命延長率用
量）が極めて大であり安全性の点においても優れ
ているものである。 本発明に係る５―フルオロウリジン誘導体はＮ
―アシル―α―アミノカルボン酸のカルボキシ基
と５―フルオロウリジンの5′位―OHとをエステ
ル結合反応により結合し、エステル化することに
より得られる。このエステル化の方法それ自体は
通常よく知られたエステル化法ならびにその変法
いずれでもよく特定されない。 出発原料の一つであるＮ―アシル―α―アミノ
カルボン酸は、本発明の目的に合致する適当なア
シルハライドとα―アミノカルボン酸とから常法
に従つて得られ、そのまゝの形か又はそのハライ
ドや無水物の様な反応性誘導体とした上で反応に
供せられる。 また、他の一方の出発原料である５―フルオロ
ウリジンは既知物質であり、通常は副反応を防止
する為にその2′位及び3′位の―OHを常法により
保護基によつて保護した形で反応に供するのが良
い。その際の保護基は特定されるものではなく、
例示すればイソプロピリデン、エトキシエチリデ
ン、ベンジリデン等のアルキリデン基である。 好ましい反応方法はＮ―アシル―α―アミノカ
ルボン酸と2′，3′―Ｏ―アルキリデン―５―フル
オロウリジンとをエステル結合させ、次いでアル
キリデン基を除去して目的化合物を得る方法であ
る。 この方法によつてＮ―アシル―α―アミノカル
ボン酸と2′，3′―Ｏ―アルキリデン―５―フルオ
ロウリジンとをエステル結合させるには、常法に
より例えば、両者を無水溶媒中で塩基性化合物と
縮合剤との存在下に40℃以下で反応させる。 この際溶媒としては無水の非プロトン性溶媒が
用いられるがその例としてはベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ハロゲン化炭化水素例えばジクロ
ルメタン、クロロホルム、モノクロルエタン、ジ
クロルエタン、トリクロルエタン等、エーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、ニ
トロメタン等があげられる。 上記の塩基性化合物としてはトリアルキルアミ
ン、ピリジン、ピコリン、ルチジン等の３級アミ
ン又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸バリウム等の無機塩基を用いることが出来る
が、ピリジンを用いると溶媒を兼ねることも出来
るという利点がある。 縮合剤としてはｐ―トルエンスルフオニルクロ
リド、トリイソプロピルベンゼンスルフオニルク
ロリド、メタンスルフオニルクロリド等のアリー
ルスルフオニルクロリド又はアルキルスルフオニ
ルクロリドやジシクロヘキシルカーボジイミド、
チオニルクロリド、オキシ塩化燐等を用いること
が出来る。 反応における各物質の使用モル比は、通常は例
えば2′，3′―Ｏ―アルキリデン―５―フルオロウ
リジン１モルに対しＮ―アシル―α―アミノカル
ボン酸、塩基性化合物、縮合剤、各１〜３モル程
度である。 反応は40℃以下で行われ、通常、１〜44時間で
完結する。 この縮合反応の結果生ずる中間体は適当な方法
により分離した後アルキリデン基を除去して目的
とする化合物を得る。 アルキリデン基を除去する反応は常法により、
溶媒中で酸の存在下に40℃以下で行われる。この
際用いられる酸としては塩酸、硫酸等の鉱酸や酢
酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸があげられ、溶
媒としてはプロトン性溶媒例えば水、メタノー
ル、エタノール、ぎ酸、酢酸等又はこれらの混合
物があげられる。場合によつては非プロトン性溶
媒を組合せて使用しても良い。反応時間は通常
は、30分〜20時間である。 生成する目的化合物はクロマト法等により精製
される。 次に製造に関する実施例を掲げる。 実施例 １ 5′―Ｏ―（Ｎ―ベンジルオキシカルボニルメチ
オニル）―５―フルオロウリジン Ｎ―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―メチオニ
ン940mg（3.3mmol）と、2′，3′―Ｏ―エトキシエ
チリデン―５―フルオロウリジン530mg
（1.7mmol）とを無水ピリジン５mlで３回共沸脱
水したのち、無水ピリジンに溶解しトリイソプロ
ピルベンゼンスルフオニルクロリド（以下TPSと
略記する）1.0ｇ（3.3mmol）を加え、室温下20
時間撹拌し反応させた。溶媒を減圧で留去し残留
物をクロロホルム100mlと水100ml（この水層は固
体炭酸ナトリウムを用いてPH7.5〜８に保つた）
に分配し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、ろ過した後クロロホルムを減圧で留去
した。残留物をクロロホルム３mlに溶解してシリ
カゲル20ｇに吸着させた後１％のメタノールを含
むクロロホルムで展開して5′―Ｏ―（Ｎ―ベンジ
ルオキシカルボニルメチオニル）―2′，3′―Ｏ―
エトキシエチリデン―５―フルオロウリジン970
mgを得た。〔核磁気共鳴スペクトル（DMSO―
d6）δppm11.46（bs、1H、H₃）、8.08（ｄ、
1H、H₆）、7.30（ｓ、5H、フエニルプロトン）、
5.7（bs、1H、H₁′）、5.10（ｓ、2H、Ｏ―ベンジ
ルメチレンプロトン）、3.6（bq、2H、Ｃ―メチ
レンプロトン）、2.6（ｓ、3H、ｓ―メチルプロ
トン）、1.2（ｍ、3H、Ｃ―メチルプロトン）〕。 つづいてこのエステルをエタノール15mlにとか
し、90％ぎ酸水溶液３mlと水７mlを加えて室温で
20時間反応させた。反応液を減圧で留去した後残
留物をクロロホルム３mlに溶解してシリカゲル15
ｇに吸着させ、３％のメタノールを含むクロロホ
ルムで展開して目的の5′―Ｏ―Ｎ―ベンジルオキ
シカルボニルメチオニル―５―フルオロウリジン
790mgを無色のカラメルとして得た。 質量分析値：527（M⁺）、397、398、130 元素分析（C₂₂H₂₆N₃O₉FSとして） Ｃ Ｈ Ｎ 分析値：49.85％ 5.02％ 7.94％ 理論値：49.85％ 5.02％ 7.94％ 実施例 ２ ５―Ｏ―（Ｎ―デカノイルメチオニル）―５―
フルオロウリジン 2′，3′―Ｏ―イソプロピリデン―５―フルオロ
ウリジン1.00ｇ（3.30mmol）とＮ―デカノイル
メチオニン2.00ｇ（6.60mmol）を無水ピリジン
７mlに溶解したのちTPS2.00ｇ（6.60mmol）を
加え室温で44時間反応させた。溶媒を減圧で留去
後残留物をクロロホルム100mlと水100ml（この水
層は固体炭酸ナトリウムを用いてPH7.5〜８に保
つた）に分配し、クロロホルム層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥しろ過した後クロロホルムを減圧で
留去した。 残留物をクロロホルム５mlに溶解してシリカゲ
ル150ｇに吸着させ、１％のメタノールを含むク
ロロホルムで展開した5′―Ｏ―（Ｎ―デカノイル
メチオニル）―2′，3′―Ｏ―イソプロピリデン―
５―フルオロウリジン1.17ｇを無色カラメルとし
て得た。〔核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ
ppm、10.3（bs、1H、3H）、7.70（ｄ、0.5H、
H₆）、7.60（ｄ、0.5H、H₆）5.85（bs、0.5H、
H₁′）、5.70（bs、0.5、H₁′）、2.10（ｓ、3H、メ
チルチオプロトン）、1.61、1.42（ｓ，ｓ、3H×
２、イソプロピリデンメチルプロトン）、1.25
（bs、14H、Ｃ―メチレンプロトン）、0.90（bt、
3H、Ｃ―メチルプロトン）〕。 つづいてこのエステル970mg（1.65mmol）を90
％トリフルオロ酢酸水溶液５mlに溶解し、室温下
に１時間撹拌反応させた。 反応液を減圧で留去し、残留物をクロロホルム
５mlに溶解してシリカゲル20ｇに吸着させたのち
３％のメタノールを含むクロロホルムで展開して
目的の5′―Ｏ―（Ｎ―デカノイルメチオニル）―
５―フルオロウリジン750mgを得た。m.p.133―
６℃（イソプロパノール） 質量分析：547（M⁺）、418、130、 元素分析（C₂₄H₃₈N₃O₈SFとして） Ｃ Ｈ Ｎ 分析値：52.74％ 6.85％ 7.81％ 理論値：52.64％ 6.99％ 7.67％ 実施例 ３ 5′―Ｏ―｛Ｎ―（３―フエニルプロピオニル）
メチオニル｝―５―フルオロウリジン Ｎ―（３―フエニルプロピオン）メチオニル
940mg（3.35mmol）と2′，3′―Ｏ―イソプロピリ
デン―５―フルオロウリジン600mg（1.99mmol）
を無水ピリジン20mlに溶かしたのち、TPS1.00ｇ
（3.31mmol）を加え室温で4.5時間反応させた。
この反応混合物を実施例１及び２に準じて操作す
ると5′―Ｏ―｛Ｎ―（３―フエニルプロピオニ
ル）メチオニル2′，3′―Ｏ―イソプロピリデン―
５―フルオロウリジン350mgが無色のカラメルと
して得られた。〔核磁気共鳴（CDCl₃）δppm、
7.54（ｄ、0.5H、H₆）、7.44（ｄ、0.5H、H₆）、
7.21（ｓ、5H、フエニルプロトン）、5.71（ｄ、
0.5H、H₁′）、5.58（ｄ、0.5H、H₁′）、2.03（ｓ、
3H、チオメチルプロトン）、1.55、1.34（ｓ，
ｓ、3H×２、イソプロピリデンメチルプロト
ン）〕。 上記で得られたエステル440mg（1.20mmol）を
90％トリフルオロ酢酸水溶液２mlに溶かし、室温
で１時間反応させた。この反応混合物を実施例１
及び２に準じて処理すると、目的の5′―Ｏ―｛Ｎ
―（３―フエニルプロピオニル）メチオニル｝―
５―フルオロウリジン300mgが無色カラメルとし
て得られた。 質量分析：525（M⁺）、394、130、 元素分析（C₂₃H₂₈N₃O₈FSとして） Ｃ Ｈ Ｎ 分析値：52.64％ 5.56％ 8.11％ 理論値：52.56％ 5.37％ 8.00％ 実施例 ４ 5′―Ｏ―（Ｎ―ペンタノイルメチオニル）―５
―フルオロウリジン Ｎ―ペンタノイルメチオニン3.00ｇ
（12.9mmol）と2′，3′―Ｏ―イソプロピリデンン
―５―フルオロウリジン1.94ｇ（6.44mmol）を
無水ピリジンで共沸脱水したのち、無水ピリジン
40mlに溶かしTPS5.50ｇ（18.2mmol）を加え室
温で25時間反応させた。この反応混合物を実施例
１及び２に準じて処理すると5′―Ｏ―（Ｎ―（ペ
ンタノイルメチオニル）―2′，3′―Ｏ―イソプロ
ピリデン―５―フルオロウリジン1.39ｇが無色カ
ラメルとして得られた。〔核磁気共鳴（CDCl₃）δ
ppm、7.62（ｄ、0.5H、H₆）、7.42（ｄ、0.5H、
H₆）5.77（bd、0.5H、H₁′）、5.62（bd、0.5H、
H₁′）、2.07（ｓ、3H、チオメチルプロトン）、
1.56、1.36（ｓ，ｓ、3H×２、イソプロピリデン
メチルプロトン）、0.90（bt、3H、Ｃ―メチレン
プロトン）〕。 上記で得られたエステル1.01ｇ（1.95mmol）
をクロロホルム４mlに溶かし、90％トリフルオロ
酢酸水溶液20mlを加えて室温で1.5時間反応させ
た。この反応混合物を実施例１及び２に準じて処
理すると5′―Ｏ―（Ｎ―ペンタノイルメチオニ
ル）―５―フルオロウリジン840mgが無色カラメ
ルとして得られた。 質量分析：477（M⁺）、347、130、 元素分析（C₁₉H₂₈N₃O₈SFとして） Ｃ Ｈ Ｎ 分析値：47.61％ 5.97％ 8.52％ 理論値：47.79％ 5.91％ 8.80％ 実施例 ５ 5′―Ｏ―（Ｎ―ベンジルオキシカルボニルプロ
リル）―５―フルオロウリジン Ｎ―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―プロリン
3.30ｇ（13.2mmol）、2′，3′―Ｏ―イソプロピリ
デン―５―フルオロウリジン2.00ｇ（6.6mmol）
を無水ピリジン14mlに溶かし、ついでTPS4.00ｇ
（13.2mmol）を加えて室温で３時間撹拌反応させ
た。この反応混合物を実施例１及び２に準じて処
理すると、5′―Ｏ―（Ｎ―ベンジルオキシカルボ
ニルプロリル）―2′，3′―Ｏ―イソプロピリデン
―５―フルオロウリジン3.00ｇが得られた。〔核
磁気共鳴スペクトル（CDCl₃、TMS）、δppm、
10.0（bs、1H、H₃）、7.35（bs、6H、フエニルプ
ロトン及びH₆）、5.85（bs、0.5H、H₁′）5.75
（bs、0.5H、H₁′）、5.20（ｓ、2H、ベンジルメチ
レンプロトン）、3.60（bt、2H、―Ｎ―メチレン
プロトン）2.1（ｍ、4H、Ｃ―メチレンプロト
ン）、1.60（ｓ、3H、イソプロピリデンメチルプ
ロトン）、1.40（ｓ、3H、イソプロピリデンメチ
ルプロトン）〕。 続いて上記で得られたエステル3.06ｇ
（5.74mmol）を90％トリフルオロ酢酸水溶液12ml
に溶かし、室温で1.5時間撹拌反応させた。この
反応混合物を実施例１及び２に準じて処理すると
5′―Ｏ―（Ｎ―ベンジルオキシカルボニルプロリ
ル）―５―フルオロウリジン1.63ｇが得られた。 融点 137〜144゜（イソプロパノール） 質量分析値：493（M⁺）、358、130、 元素分析（C₂₂H₂₄N₃O₉Fとして） Ｃ Ｈ Ｎ 分析値：53.44％ 4.89％ 8.59％ 理論値：53.55％ 4.90％ 8.52％ 実施例 ６ 5′―Ｏ―（Ｎ―ベンジルオキシカルボニルバリ
ル）―５―フルオロウリジン Ｎ―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―バリル
3.51ｇ（13.98mmol）と、2′，3′―Ｏ―イソプロ
ピリデン―５―フルオロウリジン2.72ｇ
（9.00mmol）を無水ピリジンで共沸脱水したのち
無水ピリジン50mlに溶かしTPS5.40ｇ
（17.82mmol）を加えて室温で20時間反応させ
た。この反応混合物を実施例１及び２に準じて処
理すると、5′―Ｏ―（Ｎ―ベンジルオキシカルボ
ニルバリン）―2′，3′―Ｏ―イソプロピリデン―
５―フルオロウリジン3.62ｇが無色カラメルとし
て得られた。〔核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃、
TMS）、δppm、7.40（ｓ及びｄ、6H、フエニル
プロトン及びH₆）、5.63（ｄ、1H、H₁′）、5.18
（ｓ、2H、ベンジルメチルプロトン）、5.0（ｍ、
2H、H₂′及びH₃′）、4.4（bs、4H、H₅′、H₄′及び
Ｎ―メチンプロトン）、2.2（ｍ、1H、Ｃ―メチ
ンプロトン）、1.58、1.46（ｓ，ｓ、3H×２、イ
ソプロピリデンメチルプロトン）、0.92（ｄ，
ｄ、6H、イソプロピルメチルプロトン）〕。 次いで上記で得られたエステル3.49ｇをクロロ
ホルム４mlに溶かし、90％トリフルオロ酢酸水溶
液10mlを加えて室温で３時間反応させた。この反
応混合物を実施例１及び２に準じて処理すると、
5′―Ｏ―（Ｎ―ベンジルオキシカルボニルバリ
ル）―５―フルオロウリジン2.11ｇが無色カラメ
ルとして得られた。 質量分析値：495（M⁺）、365、130 元素分析（C₂₂H₂₆N₃O₉F・H₂Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 分析値：51.56％ 5.25％ 7.82％ 理論値：51.46％ 5.50％ 8.18％ 実施例 ７ 5′―Ｏ―（Ｎ―ベンジルオキシカルボニルフエ
ニルアラニル）―５―フルオロウリジン Ｎ―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―フエニル
アラニン3.00ｇ（10.0mmol）と2′，3′―Ｏ―イソ
プロピリデン―５―フルオロウリジン1.50ｇ
（5.00mmol）とを無水ピリジン40mlに溶かした後
TPS3.00ｇ（10.0mmol）を加え室温で２時間撹
拌し反応させた。この反応混合物を次いで実施例
１及び２の方法に準じて処理すると5′―Ｏ―（Ｎ
―ベンジルオキシカルボニルフエニルアラニル）
―2′，3′―Ｏ―イソプロピリデン―５―フルオロ
ウリジン2.80ｇが無色カラメルとして得られた。
〔核磁気共鳴スペクトル（CDCL₃、TMS）、δ
ppm、7.39及び7.3（ｓ及びｍ、11H、フエニルプ
ロトン及びH₆）、5.68（ｄ、1H、H₁′）、5.15
（ｓ、2H、Ｏ―ベンジルメチレンプロトン）、
3.15（ｄ、2H、Ｃ―ベンジルプロトン）、1.58、
1.37（ｓ，ｓ、3H×２、イソプロピリデンメチ
ルプロトン）〕。 得られたこのエステル1.20ｇを90％トリフルオ
ロ酢酸水溶液５mlに溶かし、室温で30分撹拌し反
応させた。この反応混合物を実施例１及び２に準
じて処理すると、5′―Ｏ―（Ｎ―ベンジルオキシ
カルボニルフエニルアラニル）―５―フルオロウ
リジン940mgが無色カラメルとして得られた。 質量分析値：543（M⁺）、414、130、 元素分析（C₂₆H₂₆N₃O₉Fとして） Ｃ Ｈ Ｎ 分析値：57.34％ 4.83％ 8.00％ 理論値：57.46％ 4.82％ 7.73％ 実施例 ８〜16 相当するＮ―アシル―α―アミノカルボン酸と
2′，3′―Ｏ―イソプロピリデン―５―フルオロウ
リジンとを用いて以下の化合物を得た。 5′―Ｏ―（Ｎ―フエニルアセチルメチオニル）
―５―フルオロウリジン、 5′―Ｏ―（Ｎ―ベンゾイルグリシル）―５―フ
ルオロウリジン、 5′―Ｏ―（Ｎ―デカノイルグリシル）―５―フ
ルオロウリジン、 5′―Ｏ―｛Ｎ―（ｎ―ペンタノイルグリシ
ル）｝―５―フルオロウリジン、 5′―Ｏ―｛Ｎ―（２―ベンゾイルチオプロピオ
ニル）グリシル｝―５―フルオロウリジン、 5′―Ｏ―（Ｎ―ベンジルオキシカルボニル―Ｓ
―ベンジルシステイニル）５―フルオロウリジ
ン） 5′―Ｏ―（Ｎ―ベンジルオキシカルボニルグリ
シル）―５―フルオロウリジン、 5′―Ｏ―（Ｎ―ベンジルオキシカルボニルトリ
プトフアニル）―５―フルオロウリジン、 5′―Ｏ―（Ｎ―ベンジルオキシカルボニルセリ
ル）―５―フルオロウリジン、 実施例１〜16において得られた各５―フルオロ
ウリジン―5′―エステルの核磁気共鳴スペクトル
の化学シフト値を表１に表す。

【表】

【表】 実施例 17 5′―Ｏ―（Ｎ―ブチリルバリル）―５―フルオ
ロウリジン 実施例６で得られた5′―Ｏ―（Ｎ―ベンジルオ
キシカルボニルバリル）―2′，3′―Ｏ―イソプロ
ピリデン―５―フルオロウリジン2.20ｇ
（4.11mmol）のイソプロピルアルコール溶液
（93.5ml）に3.7％（wt／wt）塩化水素―イソプロ
ピルアルコール溶液（3.80ｇ）と10％パラジウム
―炭素（1.60ｇ）を加え、水素気流中常温常圧で
３時間撹拌した。反応後、触媒を別し、溶媒を
減圧留去した。残留分として得られた5′―Ｏ―バ
リル―2′，3′―Ｏ―イソプロピリデン―５―フル
オロウリジン塩酸塩をジクロルメタン（30ml）に
溶かし、２，６―ルチジン0.83ｇ（7.76mmol）
を加えた。この溶液を氷冷し、ブチリルクロリド
0.41ｇ（3.85mmol）のジクロルメタン溶液（10
ml）を滴下した。反応混合物に氷水（25ml）とク
ロロホルム（40ml）を加え、有機層を分取し、２
％―炭酸水素ナトリウム（50ml×２）および水
（50ml×２）にて洗浄した。有機層を乾燥
（Na₂SO₄）後溶媒を減圧留去し、残留分をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（2.54×7.0cm、
クロロホルム―四塩化炭素１：１、クロロホルム
―メタノール99：１）にて分離精製し、5′―Ｏ―
（Ｎ―ブチリルバリル）―2′，3′―Ｏ―イソプロ
ピリデン―５―フルオロウリジン1.00ｇ（54.6
％）を無晶形粉末で得た。 H¹―NMR（CDCl₃）δppm7.43（1H，ｄ，
H₆）6.19（1H，ｄ，アミドプロトン）、5.57
（1H，ｄ，H₁′）、1.55（3H，ｓ，イソプロピリデ
ンメチルプロトン）、1.35（3H，ｓ，イソプロピ
リデンメチルプロトン）。 上記で得られた5′―Ｏ―（Ｎ―ブチリルバリ
ル）―2′，3′―Ｏ―イソプロピリデン―５―フル
オロウリジン1.00ｇ（2.12mmol）に90％トリフ
ルオロ酢酸水溶液（20ml）を加え室温で30分間撹
拌した。溶媒を減圧留去し、残留分をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（1.0×20cm、クロロ
ホルム―メタノール97：３）にて分離精製し、
5′―Ｏ―（Ｎ―ブチリルバリル）―５―フルオロ
ウリジン（無晶形粉末）0.71ｇを得た。 元素分析（C₁₈H₂₆N₃O₈Fとして） Ｃ Ｈ Ｎ 分析値：49.94 6.20 9.36 理論値：50.11 6.07 9.74 実施例 18 5′―Ｏ―（Ｎ―プロピオニルバリル）―５―フ
ルオロウリジン 実施例17で得られた5′―Ｏ―バリル―2′，3′―
Ｏ―イソプロピリデン―５―フルオロウリジン塩
酸塩3.57ｇ（8.16mmol）をジクロロメタン（130
ml）に溶かし、２，６―ルチジン1.92ｇ
（17.95mmol）を加える。次いで氷冷撹拌下プロ
ピオニルクロリド0.83ｇ（8.97mmol）のジクロ
ロメタン溶液（20ml）を滴下した。反応液を水
（100ml）で洗浄し、有機層を乾燥（Na₂SO₄）後、
減圧で濃縮した。残留分をシリカゲルクロマトグ
ラフイ（カラムサイズ３×10cm、展開溶媒１〜４
％のメタノールを含むクロロホルム）により分離
精製し、5′―Ｏ―（Ｎ―プロピオニルバリル）―
2′，3′―Ｏ―イソプロピリデン―５―フルオロウ
リジン2.49ｇ（66.6％）を得た。NMR（CDCl₃）
δppm0.90(d)及び0.95(d)（6H、イソプロピルメチ
ルプロトン）、1.18（3H，ｔ，メチルプロト
ン）、1.58（ｓ）及び1.37（ｓ）（6H，イソプロピ
リデンメチルプロトン）、2.30（3H，ｍ，メチン
プロトン、メチレンプロトン）、5.88（1H，ｄ，
H₁′）、6.12（1H，ｄ，NH）、7.42（1H，ｄ，C₆
―Ｈ）、9.30（1H，ｂ，アミドプロトン） 上記で得られたエステル2.00ｇ（4.38mmol）
を90％トリフルオロ酢酸水溶液（10ml）に溶か
し、室温で30分間撹拌した。反応液を減圧で濃縮
し、残分をシリカゲルクロマトグラフイ（カラム
サイズ３×12、展開溶媒１〜４％のメタノールを
含むクロロホルム）により分離精製して、5′―Ｏ
―（Ｎ―プロピオニルバリル）―５―フルオロウ
リジン1.55ｇを無晶形粉末として得た。 元素分析（C₁₇H₂₄N₃O₈Fとして） Ｃ Ｈ Ｎ 分析値 47.38 5.51 10.42 理論値 48.92 5.79 10.07 実施例 19 5′―Ｏ―〔Ｎ―チグリルバリル〕―５―フルオ
ロウリジン 実施例17で得られた5′―Ｏ―バリル―2′，3′―
Ｏ―イソプロピリデン―５―フルオロウリジン塩
酸塩2.20ｇ（5.03mmol）と２，６―ルチジン1.35
ｇ（12.6mmol）をメチレンクロリド（80ml）に
とかし、氷冷下チグリルクロリド0.89ｇ
（7.5mmol）のメチレンクロリド溶液（３ml）を
滴下した。滴下終了後室温で４時間撹拌したの
ち、反応液を２％の炭酸カリウムの水溶液（70
ml）で洗浄し、メチレンクロリド層を乾燥
（Na₂SO₄）過後、減圧で濃縮した。残分をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー〔φ３×20cm、
展開溶媒クロロホルム―四塩化炭素（１：１）、
クロロホルム、0.5％のメタノールを含むクロロ
ホルム〕により分離精製し、5′―Ｏ―（Ｎ―チグ
リルバリル）―2′，3′―Ｏ―イソプロピリデン―
５―フルオロウリジン1.89ｇを得た。 NMR（CDCl₃）δppm7.55（ｄ，1H，H₆）、6.4
（ｍ，2H，ビニルプロトン、アミノプロトン）、
5.70（bs，1H，H₁′）、1.84（ｓ，ビニルメチルプ
ロトン）、1.78（ｄ，ビニルメチルプロトン）、
1.55（ｓ）及び1.36（ｓ）（6H，イソプロピリデ
ンメチルプロトン）、0.96（ｄ，6H，イソプロピ
ルメチルプロトン）。 得られたエステル1.65ｇ（3.42mmol）を90％
トリフルオロ酢酸水溶液（10ml）にとかし、室温
で1.5時間撹拌した。反応液を減圧で留去後、残
留分をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（φ
３×12cm、展開溶媒クロロホルム、３％のメタノ
ールを含むクロロホルム）により分離精製して
5′―Ｏ―〔Ｎ―チグリルバリル〕―５―フルオロ
ウリジン1.08ｇを無色のカラメル状物質として得
た。 元素分析（C₁₉H₂₆N₃O₈F・0.5H₂Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 分析値 50.13 5.93 9.32 理論値 50.44 6.01 9.29 実施例 20 5′―Ｏ―（Ｎ―ヘキサノイルバリル）―５―フ
ルオロウリジン 実施例６で得られた、5′―Ｏ―（Ｎベンジルオ
キシカルボニル―バリル）―2′，3′―Ｏ―イソプ
ロピリデン―５―フルオロウリジン4.00ｇ
（7.48mmol）のイソプロピルアルコール溶液
（110ml）と3.7％（wt／wt）塩化水素―イソプロ
ピルアルコール溶液（6.90ｇ）と10％パラジウム
―炭素（2.50ｇ）を加え、水素気流中常温常圧で
３時間かくはんした。 触媒を別し溶媒を減圧で留去した。残留分を
ジクロルメタン（60ml）に溶かし、２，６―ルチ
ジン1.70ｇ（15.9mmol）を加えた。この溶液を
氷冷し、ヘキサノイルクロリド1.04ｇ
（7.97mmol）のジクロルメタン溶液（10ml）を滴
下した（30min）。反応液に氷水（100ml）を加
え、クロロホルム（40ml×３）にて抽出した。有
機層を0.5％炭酸カリウム（50ml×４）および水
（50ml×４）で洗浄したのち、乾燥（Na₂SO₄）し
た。溶媒を減圧留去し、残分をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（2.54×10.0cm、クロロホル
ム―四塩化炭素２：１）にて分離精製し、5′―Ｏ
―（Ｎ―ヘキサノイル―バリル）―2′，3′―Ｏ―
イソプロピリデン―５―フルオロウリジン2.24ｇ
（60％）を得た。 H¹―NMR（CDCl₃）δppm7.45（1H，ｄ，
H₆）、6.32（1H，ｄ，アミドプロトン）、5.60
（1H，bs，H₁′）1.54（イソプロピリデンメチル
プロトン）、1.34（イソプロピリデンメチルプロ
トン）。 上記で得られた5′―Ｏ―（Ｎ―ヘキサノイル―
バリル）―2′，3′―Ｏ―イソプロピリデン―５―
フルオロウリジン2.21ｇ（4.42mmol）に90％―
トリフルオロ酢酸水溶液（23ml）を加え、室温で
30分間かくはんした。溶媒を減圧留去し、残留分
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（2.0×
30cm、クロロホルム―メタノール97：３）にて分
離精製し、5′―Ｏ―（Ｎ―ヘキサノイルバリル―
５―フルオロウリジン1.13ｇを無晶形粉末として
得た。 元素分析（C₂₀H₃₀N₃O₈F・0.5H₂Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 分析値 51.67 6.46 9.00 理論値 51.27 6.56 8.96 質量分析値：459（M⁺）、330、130 実施例 21 5′―Ｏ―（Ｎ―ペンタノイル―チロシル）―５
―フルオロウリジン Ｌ―チロシン7.00ｇ（38.6mmol）の2N―水酸
化ナトリウム水溶液（38.5ml）にペンタノイルク
ロリド6.0ｇ（50mmol）のエチルエーテル溶液
（50ml）と、2N―水酸化ナトリウム水溶液（26
ml）を５℃でPHを９から11の間に保ちながら、か
くはんし、同時に滴下した（30分）。室温で２時
間さらにかくはんしたのち、反応溶液に2N―水
酸化ナトリウム（５ml）を加え70℃で10分間加温
した。反応液を−10℃に冷却し、ベンジルオキシ
カルボニルクロリド9.87ｇ（58mmol）と2N―水
酸化ナトリウム溶液（20.5ml）とを激しくかくは
んしながら同時に滴下した。反応後、3N―塩酸
を加えてPH３とした。析出した白色沈殿を取
し、クロロホルムから再結晶して、Ｎ―ペンタノ
イル―Ｏ―ベンジルオキシカルボニル―チロシン
12.80ｇ（82.9％）を得た。 ¹H―NMR（DMSO―d₆）δppm8.06（1H，ｄ，
アミドプロトン）、7.42（5H，ｓ，フエニルプロ
トン）、7.30(d)及び7.11(d)（2H，と2H）、5.26
（2H，ｓ，ベンジルメチレンプロトン）。 上記で得られたＯ―ベンジルオキシカルボニル
―Ｎ―ペンタノイル―チロシン5.30ｇ
（13.3mmol）のピリジン（50ml）溶液にTPS4.0
ｇ（13.2mmol）と2′，3′―Ｏ―イソプロピリデン
―５―フルオロウリジン2.10ｇ（6.95ｇ）を加え
室温で16時間放置した。溶媒を減圧留去し、残分
にベンゼン（140ml）を加え、３％炭酸水素ナト
リウム水溶液（100ml×４）および水（100ml×
４）で洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥後、減
圧で濃縮し、残留分をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（2.54×15.0cm；展開溶媒：クロロホ
ルム―四塩化炭素１：１クロロホルム）により分
離精製し、5′―Ｏ―（Ｏ―ベンジルオキシカルボ
ニル―Ｎ―ペンタノイルチロシル2′，3′―Ｏ―イ
ソプロピリデン―５―フルオロウリジン1.80ｇ
（37.9％）を得た。 ¹H―NMR（CDCl₃）δppm7.39（ｓ，フエニル
プロトン）、6.36（1H，ｍ，アミドプロトン）、
5.62（1H，ｄ，H₁′）、1.51と1.30（イソプロピリ
デンのメチル）。 上記で得られた５―フルオロウリジン―5′―Ｏ
―エステル誘導体1.70ｇ（2.49mmol）のイソプ
ロピルアルコール（20ml）溶液に10％パラジウム
―炭素（400mg）を加え、水素気流中常温常圧で
２時間かくはんした。触媒を別し、、溶媒を減
圧留去した。残留分をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（2.54×10.0cm、クロロホルム―メタ
ノール98：２）にて分離精製し、5′―Ｏ―（Ｎ―
ペンタノイル―チロシニル）―2′，3′―Ｏ―イソ
プロピリデン―５―フルオロウリジン1.10ｇ
（80.5％）を得た。 ₁H―NMR（CDCl₃：CD₃OD（ｖ／ｖ）５：
１）δppm6.96（2H，ｄ）、6.70（2H，ｄ）、
5.70（1H，ｄ，H₁′）、1.55（3H，ｓ，イソプロ
ピリデンメチルプロトン）、1.35（3H，ｓ，イソ
プロピリデンメチルプロトン）。 上記で得られた5′―Ｏ―（Ｎ―ペンタノイル―
チロシニル）―2′，3′―Ｏ―イソプロピリデン―
５―フルオロウリジン1.10ｇ（2.00mmol）に90
％―トリフルオロ酢酸水溶液（12.0ml）を加え、
30分間室温でかくはんした。 溶媒を減圧で留去し、残留分をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（2.0×30cm、クロロホル
ム―メタノール96：４）にて分離精製し、5′―Ｏ
―（Ｎ―ペンタノイル―チロシニル）―５―フル
オロウリジン465mgを無晶形粉末として得た。 元素分析（C₂₃H₂₈N₃O₉Fとして） Ｃ Ｈ Ｎ 分析値 53.94 5.49 8.20 理論値 54.22 5.54 8.25 実施例 22〜33 相当するＮ―アシル―α―アミノカルボン酸と
2′，3′―Ｏ―イソプロピリデン―５―フルオロウ
リジンとを用いて以下の化合物を得た。 5′―Ｏ―（Ｎ―ベンジルオキシカルボニルアラ
ニル）―５―フルオロウリジン 5′―Ｏ―（Ｎ―ブチリルアラニル）―５―フル
オロウリジン 5′―Ｏ―（Ｎ―ペンタノイルアラニル）―５―
フルオロウリジン 5′―Ｏ―（Ｎ―エチルオキシカルボニルバリ
ル）―５―フルオロウリジン 5′―Ｏ―（Ｎ―アセチルバリル）―５―フルオ
ロウリジン 5′―Ｏ―（Ｎ―ペンタノイルバリル）―５―フ
ルオロウリジン 5′―Ｏ―（Ｎ―ベンジルオキシカルボニルイソ
ロイシル）―５―フルオロウリジン 5′―Ｏ―（Ｎ―ベンジルオキシカルボニルロイ
シル）―５―フルオロウリジン 5′―Ｏ―（Ｎ―プロピオニルフエニルアラニ
ル）―５―フルオロウリジン 5′―Ｏ―（Ｎ―ペンタノイルフエニルアラニ
ン）―５―フルオロウリジン 5′―Ｏ―（Ｎ―プロピオニルチロシル）―５―
フルオロウリジン 5′―Ｏ―（Ｎ―プロピオニルメチオニル）―５
―フルオロウリジン 実施例17〜33において得られた各―５―フルオ
ロウリジン―5′―エステルの核磁気共鳴スペクト
ルの化学シフト値を表２に示す。

【表】

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、ＡはＮ―アシル―α―アミノカルボオ
   キシ基である） で表わされる５―フルオロウリジン―5′―エステ
   ル誘導体。 ２ Ｎ―アシル―α―アミノカルボン酸と５―フ
   ルオロウリジンとをエステル化反応によりエステ
   ル結合させることを特徴とする一般式、 （式中、ＡはＮ―アシル―α―アミノカルボオ
   キシ基である） で表わされる５―フルオロウリジン―5′―エステ
   ル誘導体の製造法。