JPS6214548B2

JPS6214548B2 -

Info

Publication number: JPS6214548B2
Application number: JP784529A
Authority: JP
Inventors: Akyoshi Okamoto; Ryoji Kikumoto; Yoshikuni Tamao; Kazuo Ookubo; Tooru Tezuka; Shinji Tonomura; Akiko Hijikata
Original assignee: Mitsubishi Chemical Industries Ltd
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1977-01-19
Filing date: 1978-01-19
Publication date: 1987-04-02
Also published as: JPS54100342A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なN²―アリ―ルスルホニル―Ｌ
―アルギニンアミド類及び薬剤として許容され得
るその塩に関する。また、本発明はN²―アリ―ルスルホニル―Ｌ
―アルギニンアミド類又は薬剤として許容され得
るその塩の製造法に関する。さらにまた、本発明はN²―アリ―ルスルホニ
ルＬ―アルギニンアミド類又は薬剤として許容さ
れ得るその塩を含有する抗トロンビン剤に関す
る。従来より血栓症のすぐれた治療薬を得ようとす
る多くの試みがなされているが、そのひとつとし
てN²―（ｐ―トリルスルホニル）―Ｌ―アルギ
ニンエステル類が血栓を溶解する作用を有するこ
とが知られている。（米国特許3622615）また本発明者等はすでにN²―ダンシル―Ｌ―
アルギニンエステル又はアミド類が選択性の高い
抗トロンビン作用を有し、血栓症の治療薬とし
て、有用な化合物であることを見出している。し
かし、より低毒性で、選択性の高い抗トロンビン
剤の開発が望まれる。本発明者等はN²―アリ―ルスルホニル―Ｌ―
アルギニンアミド類及び薬剤として許容され得る
その塩が強力な抗トロンビン作用を有し、かつ、
N²―ダンシル―Ｌ―アルギニンエステル又はア
ミド類に比較して低毒性であることを見出した。本発明化合物であるN²―アリ―ルスルホニル
―Ｌ―アルギニンアミド類は下記一般式（）で
表わされる。上記一般式（）中でＲは

【式】（式中R₁はC₂〜C₁₀のアルキル基、C₂〜C₈のア
ルコキシアルキル基、C₂〜C₈のアルキルチオア
ルキル基、C₂〜C₈のアルキルスルフイニルアル
キル基、C₇〜C₁₀のアラルキル基、C₃〜C₁₀のシ
クロアルキル基、フルフリル基、少なくとも１つ
のC₁〜C₅のアルキル基及び／又はC₁〜C₅のアル
コキシ基で置換されていてもよいテトラヒドロフ
ルフリル基又はテトヒドロ―２（３又は４）―ピ
ラニルメチル基（以下、これらの置換基を一括し
て置換基群Ａと称する。）を表わし、R₂は水素原
子又はC₁〜C₁₀のアルキル基を表わし、ｎは１、
２又は３の整数を表わす。）、

【式】（式中、R₃は水素原子、メチル基及び置換基群Ａからなる群か
ら選ばれる１つの置換基を表わし、R₄はC₁〜C₆
のアルキル基を表わし、R₅は水素原子又はC₁〜
C₄のアルキル基を表わし、ｍは０、１又は２の
整数を表わす。）、

【式】（式中、R₆は一COOR₈（R₈は水素原子又はC₁〜C₄のアルキル基を表わす。）を
表わし、R₇は同一でも異なつていてもよく、水
素原子又はC₁〜C₄のアルキル基を表わし、ｐは
０、１又は２の整数を表わし、R₆の置換位置は
２―位でありR₇の置換位置は４―又は６―位で
ある。）、

【式】又は、

【式】を表わし、Arは、 C₃〜C₁₀のシクロアルキル基、アミノ基、C₁
〜C₁₀のアルキルアミノ基、C₇〜C₁₂のアラル
キル基、C₁〜C₁₀のアシルアミノ基、C₁〜C₁₀
のヒドロキシアルキル基、C₁〜C₁₀のヒドロキ
シアルコキシ基ならびに少なくとも１つのヒド
ロキシル基及び／又はC₁〜C₅のアルコキシ基
で置換されていてもよいフエニル基からなる群
（以下、この群を置換基群Ｂと略称する）から
選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されて
いるフエニル基、ヒドロキシル基、C₁〜C₁₀のアルコキシ基及
びC₂〜C₁₀のアルコキシカルボニルオキシ基か
ら選ばれる少なくとも１つの置換基ならびに置
換基群Ｂから選ばれる少なくとも１つの置換基
で置換されているフエニル基、 C₁〜C₄のアルキル基及び又はC₁〜C₁₀のアル
コキシ基で１つ以上置換されていてもよいキノ
リル、アクリジニル、フエノキシフエニル、ジ
ベンゾチエニル、９，９―ジオキソベンゾチエ
ニルもしくはフエノキサチイニル、又は C₁〜C₁₀のアルキル基、C₁〜C₁₀のアルコキ
シ基及びオキソ基から選ばれる１つ以上の置換
基で置換されていてもよいC₉〜C₁₆のシクロア
ルキルフエニル、フルオレニル、チオキサンテ
ニル、2H―クロメニルもしくはベンゾピラジ
ニル基を表わす。上記化合物の薬剤として許容され得る塩もまた
本発明の範囲に含まれる。次に本発明化合物（）のＲについてさらに詳
細に説明する。 R₁は前述の置換基群Ａから選ばれる１つの置
換基を表わし、具体的にはエチル、プロピル、ブ
チル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチ
ル、デシル等のC₂〜C₁₀のアルキル基；メトキシ
メチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、２
―メトキシエチル、２―エトキシエチル、２―プ
ロポキシエチル、２―メトキシプロピル、３―エ
トキシプロピル、３―プロポキシプロピル、４―
メトキシブチル、４―エトキシブチル、４―ブト
キシブチル等のC₂〜C₈（好ましくはC₂〜C₆）のア
ルコキシアルキル基；メチルチオメチル、エチル
チオメチル、プロピルチオメチル、２―メチルチ
オエチル、２―エチルチオエチル、２―プロピル
チオエチル、３―メチルチオプロピル、２―メチ
ルチオプロピル、３―エチルチオプロピル、３―
プロピルチオプロピル、４―メチルオブチル、４
―エチルチオブチル、４―プロピルチオブチル、
４―ブチルチオブチル等のC₂〜C₈（好ましくは
C₂〜C₆）のアルキルチオアルキル基；メチルスル
フイニルメチル、エチルスルフイニルメチル、プ
ロピルスルフイニルメチル、２―メチルスルフイ
ニルエチル、２―エチルスルフイニルエチル、２
―プロピルスルフイニルエチル、３―メチルスル
フイニルプロピル、３―エチルスルフイニルプロ
ピル等のC₂〜C₈（好ましくはC₂〜C₆）のアルキル
スルフイニルアルキル基；ベンジル、フエネチ
ル、３―フエニルプロピル、４―フエニルブチ
ル、１―フエニルエチル、２―フエニルプロピル
等のC₇〜C₁₀のアラルキル基；シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノ
ニル又はシクロデシルのC₃〜C₁₀のシクロアルキ
ル基；フルフリル基；少なくとも１つのC₁〜C₅
のアルキル基（たとえばメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル等）及び／又はC₁〜C₅のアルコキシ
基（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ等）で置換されていてもよいテトラヒド
ロフルフリル基；少なくとも１つのC₁〜C₅のア
ルキル基及び／又はC₁〜C₅のアルコキシ基（具
体例は前述のとおり）で置換されていてもよいテ
トラヒドロ―２（３又は４）―ピラニルメチル基
を表わす。R₂は水素原子；メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、tert―ブチル、ヘキシル、オク
チル、デシル等のC₁〜C₁₀のアルキル基を表わ
す。また、ｎは１、２又は３の整数を表わす。 R₃は水素原子、メチル基及び置換基群Ａから
なる群から選ばれる１つの置換基を表わし、置換
基群Ａの具体例は前記において述べたとおりで
ある。R₄はメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、sec―ブチル、ペ
ンチル等のC₁〜C₆のアルキル基を表わす。R₅は
水素原子；メチル、エチル、プロピル、ブチル、
tert―ブチル等のC₁〜C₄のアルキル基を表わす。
また、ｍは０、１又は２の整数を表わす。 R₆は―COOR₈（式中R₈は水素原子；メチル、
エチル、プロピル、ブチル、tert―ブチル等のC₁
〜C₄のアルキル基を表わす。）を表わす。R₇は同
一でも異なつていてもよく、それぞれ独立して、
水素原子；メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル等のC₁〜C₄のアルキル基を表わ
し、ｐは０、１又は２の整数を表わす。R₆の置
換位置は２―位であり、R₇の置換位置は４―、
又は６―位である。 Arは (a) 前述の置換基群Ｂから選ばれる少なくとも１
つの置換基で置換されているフエニル基〔置換
基群Ｂは、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル等のC₃〜C₁₀の
シクロアルキル基；アミノ基；メチルアミノ、
エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ
等のC₁〜C₁₀（好ましくはC₁〜C₅）のアルキル
アミノ基；ベンジル、フエネチル等のC₇〜C₁₂
（好ましくはC₇〜C₁₀）のアラルキル基；アセチ
ルアミノ、プロピオニルアミノ等のC₁〜C₁₀
（好ましくはC₁〜C₅）のアルキルカルボニルア
ミノ基のようなアシルアミノ基；ヒドロキシメ
チル、２―ヒドロキシエチル、２―ヒドロキシ
プロピル等のC₁〜C₁₀（好ましくはC₁〜C₅）の
ヒドロキシアルキル基；ヒドロキシメトキシ、
２―ヒドロキシエトキシ等のC₁〜C₁₀（好まし
くはC₁〜C₅）のヒドロキシアルコキシ基；少な
くとも１つのヒドロキシル基及び／又はメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等のC₁
〜C₅のアルコキシ基で置換されていてもよい
フエニル基からなる群を表わす。〕 (b) ヒドロキシル基；メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、ブトキシ等のC₁〜C₁₀（好ましくはC₁
〜C₅）のアルコキシ基；メトキシカルボニルオ
キシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシ
カルボニルオキシ等C₂〜C₁₀（好ましくはC₂〜
C₅）のアルコキシカルボニルオキシ基から選ば
れる少なくとも１つの置換基ならびに置換基群
Ｂ（詳細については上記(a)で説明したとおりで
ある。）から選ばれる少なくとも１つの置換基
で置換されているフエニル基 (c) メチル、エチル、プロピル、ブチル等のC₁
〜C₄のアルキル基及び／又はメトキシ、エト
キシ、プロポキシ等のC₁〜C₁₀（好ましくはC₁
〜C₅）のアルコキシ基で１つ以上置換されてい
てもよいキノリル、アクリジニル、フエノキシ
フエニル、ジベンゾチエニル、９，９―ジオキ
ソベンゾチエニル又はフエノキサチイニル基 (d) メチル、エチル、プロピル、ブチル等のC₁
〜C₁₀（好ましくはC₁〜C₅）のアルキル基；メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等の
C₁〜C₁₀（好ましくはC₁〜C₅）のアルコキシ基
及びオキソ基から選ばれる１つ以上の置換基で
置換されていてもよいC₉〜C₁₆のシクロアルキ
ルフエニル、フルオレニル、チオキサンテニ
ル、2H―クロメニル又はベンゾピラジニル基
を表わす。本発明の代表的な化合物は以下のとおりであ
る。１―〔N²―（キノリン―８―スルホニル）―
Ｌ―アルギニル〕―４―メチル―２―ピペリジン
カルボン酸１―〔N²―（３―メチルキノリン―８―スル
ホニル）―Ｌ―アルギニル〕―４―メチル―２―
ピペリジンカルボン酸１―〔N²―（３―エチルキノリン―８―スル
ホニル）―Ｌ―アルギニル〕―４―メチル―２―
ピペリジンカルボン酸 N²―（２―フエノキサチイニルスルホニル）
―Ｌ―アルギニル―Ｎ―テトラヒドロフルフリル
グリシン N²―（２―フルオレンスルホニル）―Ｌ―ア
ルギニル―Ｎ―（２―メトキシエチル）グリシン１―〔N²―（４―メトキシ―３―シクロヘキ
シルベンゼン―１―スルホニル）―Ｌ―アルギニ
ル〕―４―メチル―２―ピペリジンカルボン酸上記化合物の薬剤として許容され得る塩ももち
ろん本発明の範囲に含まれる。上記化合物は本発明化合物の構造の多様性を示
すためのものであり、本発明に包含される化合物
は上記化合物に限定されるものではない。本発明化合物であるN²―アリ―ルスルホニル
―Ｌ―アルギニンアミド類の製造法は、出発原料
および／または製造中間体によつて種々考えられ
るが、以下にその好ましい数例につき概説する。 (a) Ｌ―アルギニンアミドとアリールスルホニル
ハライドの縮合反応本反応は下記反応式で表わされる。上記式中でＲ及びArはすでに定義されてい
るとおりであり、Ｘはハロゲンを表わす。Ｒ
はベンジルオキシカルボニル基、tert―ブトキ
シカルボニル基等のα―アミノ基の保護基を表
わす。また、R′，R″は水素原子またはニトロ
基、トシル基、トリチル基、オキシカルボニル
基等のグアニジノ基の保護基であり、R′，
R″のうちの少なくとも１つはグアニジノ基の
保護基である。すなわちN²―アリ―ルスルホニル―Ｌ―ア
ルギニンアミド（）はＬ―アルギニンアミド
（）と実質的に等モルのアリールスルホニル
ハライド（）（好ましくはアリールスルホニ
ルクロリド）の縮合反応により製造される。この縮合反応は一般に過剰の塩基の存在下、
適当な、反応に不活性な溶媒中で行われる。塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等
の有機塩基、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム
等の無機塩基の水溶液が用いられる。反応は０℃から溶媒の沸点までの温度範囲
で、10分から15時間行われる。好ましい溶媒としてはベンゼン―ジエチルエ
ーテル、ジエチルエーテル―水、ジオキサン―
水等の混合溶媒が用いられる。反応終了後、生成した塩を水で抽出除去し、
減圧蒸留等の通常の方法により溶媒を留去する
とN²―アリ―ルスルホニル―Ｌ―アルギニン
アミド（）が得られる。このN²―アリ―ル
スルホニル―Ｌ―アルギニンアミド（）はジ
エチルエーテル―テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル―メタノール、水―メタノール等の
溶媒を用いての再沈澱、再結晶により、または
シリカゲルクロマトグラフイー等により精製す
ることができる。本縮合反応で原料として用いられるＬ―アル
ギニンアミド（）はＬ―アルギニン（）の
グアニジノ基およびα―アミノ基をニトロ化、
アセチル化、ホルミル化、フタロイル化、トリ
フルオロアセチル化、ｐ―メトキシベンジルオ
キシカルボニル化、ベンゾイル化、ベンジルオ
キシカルボニル化、tert―ブトキシカルボニル
化あるいはトリチル化等によつて保護し、得ら
れたＮ^G―置換―N²―置換―Ｌ―アルギニン
（）を対応するアミノ酸誘導体（）と酸塩
化物法、酸アジド法、混合酸無水物法、活性エ
ステル法、カルボジイミド法等の常法に従つて
縮合させた後、生成したＮ^G―置換―N²―置換
―Ｌ―アルギニンアミド（）から選択的に保
護基を脱離させることによつて得られる。Ｎ^G―置換―N²―置換―Ｌ―アルギニンアミ
ド（）の製造原料として用いられるアミノ酸
誘導体（）は下記の構造式で表わされる。上記式中でR₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，
ｎ，ｍ及びｐはすでに定義されているとおりで
ある。上記式（）および（）のアミノ酸誘導体
は、ハロ酢酸エステル、３―ハロプロピオン酸
エステルまたは４―ハロ酪酸エステルを一般式
R₁NH₂またはR₃NH₂で表わされる適当なアミン
と縮合させることにより製造することができる
（J.Org.Chem.，25，728―732（1960）参照）。
該縮合反応は通常、無溶媒あるいはベンゼン、
エーテル等の溶媒中、トリエチルアミン、ピリ
ジン等の有機塩基の存在下に０℃から80℃の温
度において10分〜20時間行なわれる。反応終了
後、生成したアミノ酸誘導体は適当な溶媒を用
いての抽出または反応溶媒の留去等の常法に従
つて分離され、次いで減圧下で蒸留することに
より精製される。アミノ酸誘導体のうちで、アミノ酸のtert―
ブチルエステルは、他のアルコールの存在下に
HCl，H₂SO₄等の無機酸やトルエンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸を用いて酸分
解を行なうことにより容易に他の所望のエステ
ルに変換することができるので好ましい。２―ピペリジンカルボン酸誘導体（）は、
たとえば下記反応式で示される反応により製造
される。すなわち、まず置換ピペリジン（）を−
５〜０℃の温度で次亜塩素酸ナトリウムの水溶
液と接触させ、得られた生成物（）をジエ
チルエーテル等の溶媒で抽出して単離した後、
低級アルカノール溶媒中水酸化カリウムで処理
すると１，２―デヒドロピペリジン（）が
得られる、これにシアン化水素、シアン化ナト
リウム等のシアン化剤を作用させると対応する
２―シアノ類縁体（）が得られる。これを
塩酸、硫酸等の無機酸を用いて加水分解すると
２―ピペリジンカルボン酸（）が得られ
る。 N²―アリ―ルスルホニル―Ｌ―アルギニン
アミド（）の製造原料であるアリールスルホ
ニルハライド類（）は必要なアリールスルホ
ン酸またはその塩（たとえばナトリウム塩）を
当業者によく知られた常法によりハロゲン化す
ることにより製造することができる。実際には、ハロゲン化は無溶媒あるいはハロ
ゲン化炭化水素、DMF等の適当な溶媒中、オ
キシ塩化リン、塩化チオニル、三塩化リン、三
臭化リン、五塩化リン等のハロゲン化剤の存在
下に、−10〜200℃の温度で５分〜５時間行なわ
れる。反応終了後、反応生成物は氷水中に注が
れ、エーテル、ベンゼン、酢酸エチル、クロロ
ホルム等の溶媒で抽出される。アリールスルホ
ニルハライドはヘキサン、ベンゼン等の適当な
溶媒から再結晶することにより精製することが
できる。 (b) Ｎ^G―置換―N²―アリールスルホニル―Ｌ―
アルギニンアミドからＮ^G―置換基の脱離本反
応は下記反応式で表わされる。上記反応式中でＲ，Ar，Ｘ，R′，R″および
Ｒはすでに定義されているとおりである。すなわちN²―アリールスルホニル―Ｌ―ア
ルギニンアミド（）はＮ^G―置換―N²―アリ
―ルスルホニル―Ｌ―アルギニンアミド（
）のＮ^G―置換基を酸分解または水素化分解
により脱離することによつて製造される。酸分解は通常、Ｎ^G―置換―N²―アリ―ルス
ルホニル―Ｌ―アルギニンアミド（）と過
剰量の酸（フツ化水素、塩化水素、臭化水素、
トリフルオロ酢酸等）とを、無溶媒あるいはエ
ーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン
等）、アルコール（メタノール、エタノール
等）、酢酸等の溶媒中、−10〜100℃、好ましく
は10〜60℃、さらに好ましくは室温で30分〜24
時間、接触させることにより行なわれる。生成
物は溶媒および過剰の酸を留去するか、適当な
溶媒を加えて生成する沈澱を過し乾燥するこ
とにより単離される。過剰の酸を使用するた
め、生成物は通常N²―アリ―ルスルホニル―
Ｌ―アルギニンアミド類（）の酸付加塩であ
るが、これは中和により容易に遊離のアミドに
変換され得る。ニトロ基およびベンジルオキシカルボニル、
ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニル等のオキ
シカルボニル基の脱離は水素化分解によつて容
易に行なわれる。またＲにベンジルエステル部
分が含まれている場合、これは水素化分解によ
り脱離されて遊離のカルボキシル基となる。水素化分解はラネーニツケル、パラジウム、
白金等の水素活性化触媒の存在下水素雰囲気中
で行われる。反応溶媒としてはメタノール、エタノール等
のアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル等の不活性溶媒を用いることが
できる。反応は通常０℃から溶媒の沸点までの温度、
好ましくは10〜80℃で２時間から120時間行わ
れる。水素圧は臨界的ではないが、大気圧で十分で
ある。水素化分解後、触媒を去して溶媒を留去す
るとN²―アリ―ルスルホニル―Ｌ―アルギニ
ンアミド類（）が得られる。 N²―アリ―ルスルホニル―Ｌ―アルギニン
アミド類は上述の方法により精製される。本反応の原料であるＮ^G―置換―N²―アリ―
ルスルホニル―Ｌ―アルギニンアミド類（
）はＮ^G―置換―N²置換―Ｌ―アルギニン
（）（通常、Ｎ^G―置換基はニトロ基またはア
シル基であり、N²―置換基はベンジルオキシ
カルボニル基、tert―ブトキシカルボニル基等
のアミノ基の保護基である）と対応するアミノ
酸誘導体（）を縮合させ、生成したＮ^G―置
換―N²―置換―Ｌ―アルギニンアミド（）
からN²―置換基のみを接触水素化分解または
酸分解によつて選択的に除去し、このようにし
て得られたＮ^G―置換―Ｌ―アルギニンアミド
（）をアリールスルホニルハライド（）、
好ましくはアリールスルホニルクロリドと、塩
基の存在下、溶媒中で縮合させることにより製
造することができる。これらの反応の条件は、
―Ｌ―アルギニンアミドとアリールスルホニル
ハライドとの縮合、Ｎ^G―置換―N²―アリール
スルホニル―Ｌ―アルギニンアミドからのＮ^G
―置換基の除去の項で述べたと同様である。 (c) N²―アリ―ルスルホニル―Ｌ―アルギニル
ハライドとアミノ酸誘導体の縮合反応本反応は下記反応式で表わされる。上記反応式中でＲ，ArおよびＸはすでに定
義されているとおりである。すなわち、N²―アリ―ルスルホニル―Ｌ―
アルギニンアミド（）はN²―アリ―ルスル
ホニル―Ｌ―アルギニルハライド（XII）、好
ましくはN²―アリ―ルスルホニル―Ｌ―アル
ギニククロリドと当量以上のアミノ酸誘導体
（）とを縮合させることにより製造される。この縮合反応は塩基の存在下、溶媒を用いる
ことなく行なうことができる。しかし、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の塩
基性溶媒やクロロホルム、ジクロロメタン等の
ハロゲン化溶媒を使用すれば満足な結果が得ら
れる。溶媒の使用量は臨界的ではなく、N²―
アリ―ルスルホニル―Ｌ―アルギニルハライド
（XII）の約５〜100倍（重量）である。好ましい反応温度は−10℃〜80℃、さらに好
ましくは20℃〜50℃である。反応時間は臨界的
ではなく、また使用するアミノ酸誘導体（）
によつても異なるが、通常、５分〜10時間であ
る。得られたN²―アリ―ルスルホニル―Ｌ―ア
ルギニンアミドは上述したと同様の方法で単
離、精製される。本縮合反応の原料であるN²―アリ―ルスル
ホニル―Ｌ―アルギニルハライド（XII）は、
N²―アリ―ルスルホニル―Ｌ―アルギニン
（XI）と当量以上のハロゲン化剤（たとえば
塩化チオニル、オキシ塩化リン、三塩化リン、
五塩化リン、三臭化リン等）を反応させること
により製造することができる。このハロゲン化
反応は無溶媒でも溶媒中でも行なうことができ
る。好ましい溶媒としてはクロロホルム、ジク
ロロメタン等の塩素化炭化水素類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類等が挙げ
られる。溶媒の使用量は臨界的ではなく、N²―アリ
―ルスルホニル―Ｌ―アルギニン（XI）に対
し約５〜100倍（重量）である。好ましい反応
温度は−10℃〜室温である。反応時間は臨界的
ではなく、また、ハロゲン化剤の種類および反
応温度によつて変わるが、通常、15分〜５時間
である。 N²―アリ―ルスルホニル―Ｌ―アルギニル
ハライド類（XII）の製造原料であるN²―ア
リ―ルスルホニル―Ｌ―アルギニン類（XI）
は、Ｌ―アルギニンアミドとアリールスルホニ
ルハライドとの縮合反応の項で述べたと同様の
方法に従つて、Ｌ―アルギニン（）と実質的
に等モルのアリールスルホニルハライド（）
を縮合させることにより製造することができ
る。本発明化合物のうち、エステル誘導体（一般
式（）中でR₂又はR₅がアルキル基、アラル
キル基又はアリール基である化合物）は、カル
ボン酸誘導体（一般式（）中でR₂又はR₅が
水素原子である化合物）を常法に従つてエステ
ル化することにより得ることができる。また、
エステル誘導体を常法に従つて加水分解または
酸分解すればカルボン酸誘導体が得られる。上
記エステル化、加水分解および酸分解の反応条
件は当業者によく知られているとおりである。本発明化合物であるN²―アリ―ルスルホニ
ル―Ｌ―アルギニンアミド（）は種々の無機
酸又は有機酸と酸付加塩を形成する。また、本
発明化合物のうち遊離のカルボキシル基を有す
る化合物（一般式（）中でR₂又はR₅が水素
原子である化合物）は種々の無機塩基又は有機
塩基と塩を形成する。上述の反応で得られるN²―アリ―ルスルホニ
ル―Ｌ―アルギニンアミド（）は遊離の形態ま
たは塩の形態で単離され得る。遊離の塩基を所望の酸と反応させることにより
N²―アリ―ルスルホニル―Ｌ―アルギニンアミ
ド（）の薬剤として許容されうる酸付加塩を得
ることができる。上記の酸としては、塩化水素
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リ
ン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、
乳酸、酒石酸、グルコン酸、安息香酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ―トルエンスルホン酸等が挙げられる。同様に、遊離のカルボキシル基を有する化合物
（）を所望の塩基と反応させることにより、化
合物（）の薬剤として許容されうる塩を得るこ
とができる。このような塩基としては水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、
トリエチルアミン、プロカイン、ジベンジルアミ
ン、１―エフエナミン、Ｎ，N′―ジベンジルエ
チレンジアミン、Ｎ―エチルピペリジン等が挙げ
られる。これらの塩を塩基または酸で処理すれば遊離の
アミドを再生することができる。既述のとおり、本発明のN²―アリ―ルスルホ
ニル―Ｌ―アルギニンアミド類（）およびその
塩類は、哺乳動物体内のトロンビンに対して特異
性の高い阻害効果を有し、かつほとんど毒性がな
いことから、血中のトロンビンを測定する診断薬
あるいは血栓症の治療および予防に有用である。本発明化合物はまた、血小板凝集阻止剤として
も有用である。本発明のN²―アリ―ルスルホニル―Ｌ―アル
ギニンアミド（）の抗トロンビン作用をフイブ
リノーゲン凝固時間を測定することにより、既知
の抗トロンビン剤であるN²―（ｐ―トリルスル
ホニル）―Ｌ―アルギニンメチルエステル（以下
TAMEと言う）と比較した。試験は次のようにして行なつた。牛フイブリノーゲン（コーンフラクシヨン１
（Cohn Fraction1）、アーマー（Armour）社製）
150mgを40mlのボレートサラインバツフア
（Borate Saline Buffer（PH7.4））に溶解した溶液
0.8mlと0.1mlのボレートサラインバツフア
（対照試料）または試料溶液を氷冷下で混和し、
さらに5units／mlのトロンビン（持田製薬(株)製試
薬）0.1mlを氷冷下で添加してよく混和し直ちに
25℃の恒温槽に移す。恒温槽に入れた瞬間にスト
ツプウオツチを始動させ、フイブリン系を認めた
時までの時間を測定した。試料無添加の場合（対
照実験）の凝固時間は50―55秒であつた。実験結果を表―１に示す。表―１で「凝固時間
を２倍に延長する濃度」とは、対照実験での凝固
時間50〜55秒を凝固時間100〜110秒に延長するの
に必要な有効成分の濃度を表わす。 TAMEについては、その凝固時間を２倍に延
長する濃度は1100μＭであつた。なお下記表―１においてN²―アリ―ルスルホ
ニル―Ｌ―アルギニンアミド（）は一般式
（）中のＲ，Arおよび付加物を特定することに
より表わす。本発明のN²―アリ―ルスルホニル―Ｌ―アル
ギニンアミド（）の溶液を動物に静脈内投与し
た場合、循環血中の高い抗トロンビン作用が１〜
３時間保持され、本発明の抗トロンビン剤の循環
血中の消失半減期はほぼ60分であつた。実験動物
（ラツト、兎、犬およびチンパンジー）の生理状
態は良好に保たれた。実験動物にトロンビンを連続注入することによ
つて起るフイブリノーゲンの減少は本発明の阻害
剤を同時注入することにより抑制された。本発明化合物のマウス（雄性、20ｇ）に対する
静脈内投与による急性毒性値（LD₅₀）は約150〜
600mg／Kg体重である。本発明化合物の代表的なLD₅₀値を下記表に示
す。

【表】他方、N²―ダンシル―Ｎ―ブチル―Ｌ―アル
ギニンアミドおよびN²―ダンシル―Ｎ―メチル
―Ｎ―ブチル―Ｌ―アルギニンアミドのLD₅₀
は、それぞれ、10mg／Kgよりも低い。本発明の治療剤は、単独または薬剤的に可能な
担体と複合して、人間を含む哺乳動物に投与され
る。その組成は、化合物の溶解度、化学的性質、
投与経路、投与計画等によつて決定される。たとえば化合物を非経口的に筋肉内注射、静脈
内注射、皮下注射で投与する場合、溶液を等張に
するために食塩あるいはグルコース等の他の溶質
を添加した無菌溶液として使用される。また化合
物は、でんぷん、乳糖、白糖等の適当な賦形剤を
含む錠剤、カプセル剤または顆粒剤の形で経口投
与される。また化合物に糖、コーンシロツプ、香
料、色素等を加えて脱水成型し固型化してトロー
チまたはロゼンジのような口中錠として使用す
る。また溶液として経口投与する場合は着色剤お
よび香料を加える。本発明の治療剤の、人間に最適な投与量は、投
与法、化合物の種類、患者の状態により、医師に
よつて決定される。経口投与で非経口投与で得られるのと同等の効
果を得るには大量投与が必要である。治療量は一般に非経口投与で有効成分10〜50
mg／Kg１日、経口投与で10〜500mg／Kg１日であ
る。次に本発明化合物の製法を実施例にてさらに具
体的に説明するが、本発明はその要旨を超えない
限り、これらの実施例で合成された化合物に限定
されない。なお、本発明には、本発明の化合物を有効成分
として含む薬剤的組成物も含まれる。このような
組成物は上記したような形態であり、特に本発明
は単一投与形式の組成物を含む。実施例１ (A) N²―（２―ジベンゾチエニルスルホニル）
―Ｌ―アルギニン：Ｌ―アルギニン83.6ｇと10％炭酸カリウム溶
液800mlからなる溶液をよく撹拌しながら、こ
れに、２―ジベンゾチオフエンスルホニルクロ
リド112.7ｇをベンゼン800mlに溶解した溶液を
加え、混合物を60℃で５時間撹拌すると、その
間に生成物が沈澱した。室温で１時間放置した
後、沈澱を取し、ベンゼン、次いで水で洗浄
すると、N²―（２―ジベンゾチエニルスルホ
ニル）―Ｌ―アルギニン127ｇ（76％）が得ら
れた。 (B) N²―（２―ジベンゾチエニルスルホニル）
―Ｌ―アルギニルクロリド： N²―（２―ジベンゾチエニルスルホニル）
―Ｌ―アルギニン4.21ｇを20mlの塩化チオニル
に懸濁させ、この懸濁液を室温で２時間撹拌し
た。これに冷乾燥ジエチルエーテルを加えると
沈澱が生じた。この沈澱を取し、乾燥ジエチ
ルエーテルで数回洗浄するとN²―（２―ジベ
ンゾチエニルスルホニル）―Ｌ―アルギニルク
ロリドが得られた。 (C) N²―（２―ジベンゾチエニルスルホニル）
―Ｌ―アルギニル―Ｎ―ブチルグリシンtert―
ブチルエステル：Ｎ―ブチルグリシンtert―ブチルエステル
2.67ｇを20mlのクロロホルムに溶解した溶液
に、上記(B)で得られたN²―（２―ジベンゾチ
エニルスルホニル）―Ｌ―アルギニルクロリド
を注意深く加え、反応混合物を室温で１時間放
置した。次いで、反応混合物を20mlの飽和食塩
水で２回洗浄し、蒸発乾固した。残査を少量の
ジエチルエーテルで洗うと、無定形の固体が得
られた。これを取してエタノール―エチルエ
ーテルから再結晶すると、N²―（２―ジベン
ゾチエニルスルホニル）―Ｌ―アルギニル―Ｎ
―ブチルグリシンtert―ブチルエステル3.1ｇ
（49％）が得られた。 I.R.（KBr）：3350，1740，1625cm^-1 元素分析：C₂₈H₃₉O₅N₅S₂・1/2H₂SO₃としてＣＨＮ計算値（％） 53.31 6.39 11.10 実験値（％） 53.21 6.46 10.89 (D) N²―（２―ジベンゾチエニルスルホニル）
―Ｌ―アルギニル―Ｎ―ブチルグリシン： N²―（２―ジベンゾチエニルスルホニル）
―Ｌ―アルギニル―Ｎ―ブチルグリシンtert―
ブチルエステル2.00ｇを20mlのクロロホルムに
溶解し、これに15％HCl―酢酸エチル50mlを加
えた。室温で５時間撹拌した後、反応混合物を
蒸発乾固した。残査を乾燥ジエチルエーテルで
数回洗浄し、80mlのダイヤイオン（登録商標）
SK102イオン交換樹脂（200―300メツシユ、
H⁺形、三菱化成工業(株)製）のクロマトグラフ
イーにかけ、水で洗浄後、３％水酸化アンモニ
ウム溶液で溶出した。３％水酸化アンモニウム
溶液で溶出された画分を蒸発乾固すると0.9ｇ
（53％）のN²―（２―ジベンゾチエニルスルホ
ニル）―Ｌ―アルギニル―Ｎ―ブチルグリシン
が無定形固体として得られた。 I.R.（KBr）：3350，1640，1270cm^-1 元素分析：C₂₄H₃₁N₅O₅S₂としてＣＨＮ計算値（％） 54.01 5.86 13.12 実験値（％） 53.78 5.97 12.96 実施例２ (A) N²―（２―ジベンゾチエニルスルホニル）
―Ｌ―アルギニル―Ｎ―（２―メトキシエチ
ル）グリシンエチルエステルＮ―（２―メトキシエチル）グリシンエチ
ルエステル2.42ｇ及びトリエチルアミン4.0ml
を50mlのクロロホルムに溶解した溶液を氷―塩
浴で冷却し、撹拌しながら、これに実施例１の
(B)で得られたN²―（２―ジベンゾチエニルス
ルホニル）―Ｌ―アルギニルクロリド7.0ｇを
少量ずつ加えた。室温で１夜撹拌した後、クロ
ロホルム50mlを加え、生じたクロロホルム溶液
を25mlの飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去した。残
存する油状物質をエチルエーテルで洗浄して、
粉末状のN²―（２―ジベンゾチエニルスルホ
ニル）―Ｌ―アルギニル―Ｎ―（２―メトキシ
エチル）グリシンエチルエステル5.5ｇを得
た。元素分析：C₂₅H₂₃O₆N₅S₂・1/2H₂SO₃としてＣＨＮ計算値（％） 50.49 4.07 11.78 実験値（％） 50.22 4.18 11.51 (B) N²―（２―ジベンゾチエニルスルホニル）
―Ｌ―アルギニル―Ｎ―（２―メトキシエチ
ル）グリシン： N²―（２―ジベンゾチエニルスルホニル）
―Ｌ―アルギニル―Ｎ―（２―メトキシエチ
ル）グリシンエチルエステル5.5ｇを、メタ
ノール15ml及び2N NaOH15mlからなる混合物
に溶解し、これを40℃に加温してこの温度に10
時間保つた。次いで反応混合物を濃縮し、200
mlのダイヤイオン（登録商標）SK102イオン交
換樹脂（200―300メツシユ、H⁺形、三菱化成
工業(株)製）のクロマトグラフイーにかけ、エタ
ノール―水（１：４）で洗浄した後、エタノー
ル―水―NH₄OH（10：９：１）で溶出した。
主画分を蒸発乾固し、エチルエーテルで洗浄し
て、無定形固体のN²―（２―ジベンゾチエニ
ルスルホニル）―Ｌ―アルギニル―Ｎ―（２―
メトキシエチル）グリシン3.05ｇ（62％）を得
た。 I.R.（KBr）：3400，1630，1280cm^-1 元素分析：C₂₃H₂₉O₆N₅S₂としてＣＨＮ計算値（％） 51.57 5.46 13.08 実験値（％） 51.35 5.63 12.86 実施例３ (A) Ｎ^G―ニトロ―N²―（tert―ブトキシカルボ
ニル）―Ｌ―アルギニル―Ｎ―ブチルグリシン
ベンジルエステル：Ｎ^G―ニトロ―N²―（tert―ブトキシカルボ
ニル）―Ｌ―アルギニン28.4ｇを450mlの乾燥
テトラヒドロフランに溶解した溶液を撹拌しな
がら、これにトリエチルアミン12.4ml及びクロ
ロギ酸イソブチル12.4mlを順次添加した。この
操作は温度を−５℃に保ちながら行なつた。15
分後、これに、Ｎ―ブチルグリシンベンジル
エステルｐ―トルエンスルホン酸塩35.0ｇ、
トリエチルアミン12.4ml及び乾燥テトラヒドロ
フランを加え、混合物を−５℃で15分間撹拌
し、次いで室温まで加温した。溶媒を留去し、
残留物を400mlの酢酸エチルに溶解しこの溶液
を200mlの水、100mlの５％重炭酸ナトリウム溶
液、100mlの10％クエン酸溶液、次いで200mlの
水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を留去し、残査を20mlのクロロホ
ルムに溶解して、シリカゲル500ｇ（クロロホ
ルム中）のカラム（80cm×６cm）にかけた。カ
ラムに最初クロロホルムを、次いで３％メタノ
ール―クロロホルムを流し、３％メタノール―
クロロホルムで溶出された画分を蒸発乾固し
て、シロツプ状のＮ^G―ニトロ―N²―（tert―
ブトキシカルボニル）―Ｌ―アルギニル―Ｎ―
ブチルグリシンベンジルエステル26.0ｇ（56
％）を得た。 I.R.（KBr）：3300，1740，1690cm^-1 (B) Ｎ^G―ニトロ―Ｌ―アルギニル―Ｎ―ブチル
グリシンベンジルエステル塩酸塩Ｎ^G―ニトロ―N²―（tert―ブトキシカルボ
ニル）―Ｌ―アルギニル―Ｎ―ブチルグリシン
ベンジルエステル26.0ｇを50mlの酢酸エチル
に溶解した溶液に、温度を０℃に保ち撹拌しな
がら、10％乾燥HC1―酢酸エチル80mlを加え
た。３時間後この溶液に200mlの乾燥エチルエ
ーテルを加えると粘稠な油状物質が析出した。
これを取し、乾燥エチルエーテルで洗浄する
と、無定形固体のＮ^G―ニトロ―Ｌ―アルギニ
ル―Ｎ―ブチルグリシンベンジルエステル塩
酸塩20.8ｇを得た。 (C) Ｎ^G―ニトロ―N²―（３―シクロヘキシル―
４―メトキシフエニルスルホニル）―Ｌ―アル
ギニル―Ｎ―ブチルグリシンベンジルエステ
ル：Ｎ^G―ニトロ――Ｌ―アルギニル―Ｎ―ブチ
ルグリシンベンジルエステル塩酸塩2.33ｇを
水10ml及びジオキサン40mlに溶解した溶液に、
温度を５℃に保ち撹拌しながら、重炭酸ナトリ
ウム1.26ｇ及び３―シクロヘキシル―４―メト
キシフエニルスルホニルクロリド2.2ｇを順次
加え、さらに３時間、室温で撹拌を続けた。次
いで溶媒を留去し、残査を100mlの酢酸エチル
に溶解し、この溶液を10mlの1N塩酸、20mlの
水、20mlの５％重炭酸ナトリウム溶液及び10ml
の水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去し、残留物を50ｇのシリカゲ
ル（クロロホルム中）のクロマトグラフイーに
かけ、クロロホルムで洗浄後、３％メタノール
―クロロホルムで溶出された画分を蒸発乾固し
て無定形固体のＮ^G―ニトロ―N²―（３―シク
ロヘキシル―４―メトキシフエニルスルホニ
ル）―Ｌ―アルギニル―Ｎ―ブチルグリシン
ベンジルエステル2.6ｇ（77％）を得た。 I.R.（KBr）：3300，2920，1740，1640，1250
cm^-1 元素分析：C₃₂H₄₆O₈N₆SとしてＣＨＮ計算値（％） 56.95 6.87 12.46 実験値（％） 56.49 6.63 12.38 (D) N²―（３―シクロヘキシル―４―メトキシ
フエニルスルホニル）―Ｌ―アルギニル―Ｎ―
ブチルグリシン：Ｎ^G―ニトロ―N²―（３―シクロヘキシル―
４―メトキシフエニルスルホニル）―Ｌ―アル
ギニル―Ｎ―ブチルグリシンベンジルエステ
ル3.00ｇをエタノール50ml、酢酸10ml及び水10
mlからなる溶媒に溶解し、これにパラジウム―
ブラツク0.5ｇを加え、水素雰囲気下、室温で
50時間振盪した。次いで触媒を去した後、溶
液を蒸発乾固し、残査を乾燥エチルエーテルで
数回洗浄後、ダイヤイオン（登録商標）SK102
イオン交換樹脂（200―300メツシユ、H⁺形、
三菱化成工業(株)製）80ml（水中）のクロマトグ
ラフイーにかけた。水で洗浄後３％水酸化アン
モニウム溶液で溶出された画分を蒸発乾固し
て、無定形固体のN²―（３―シクロヘキシル
―４―メトキシフエニルスルホニル）―Ｌ―ア
ルギニル―Ｎ―ブチルグリシン1.5ｇ（72％）
を得た。 I.R.（KBr）：3350，2920，1630，1250cm^-1 元素分析：C₂₅H₄₁N₆O₅S₁としてＣＨＮ計算値（％） 55.63 7.66 12.98 実験値（％） 55.32 7.39 12.84 実施例４ (A) エチル１―〔Ｎ^G―ニトロ―N²―（３―シ
クロヘキシル―４―メトキシフエニルスルホニ
ル）―Ｌ―アルギニル〕―４―メチル―２―ピ
ペリジンカルボキシラート：エチル１―（Ｎ^G―ニトロ―Ｌ―アルギニ
ル）―４―メチル―２―ピペリジンカルボキシ
ラート塩酸塩2.05ｇ及びNaHCO₃1.26ｇを水10
ml及びジオキサン40mlに溶解した溶液をよく撹
拌しながら、これに３―シクロヘキシル―４―
メトキシベンゼンスルホニルクロリド2.2ｇを
滴加した。この操作は温度を０℃に保つて行な
つた。反応混合物を室温で１夜撹拌後、蒸発乾
固した。得られた残査を50mlの酢酸エチルに溶
解し、この溶液を10％クエン酸、飽和食塩水、
飽和NaHCO₃溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し
た後、蒸発濃縮し、シリカゲル（クロロホルム
中）のクロマトグラフイーにかけ、３％メタノ
ールを含むクロロホルムで溶出した。主画分を蒸発乾固すると、エチル１―〔Ｎ
^G―ニトロ―N²―（３―シクロヘキシル―４―
メトキシベンゼンスルホニル）―Ｌ―アルギニ
ル〕―４―メチル―２―ピペリジンカルボキシ
ラート2.6ｇが得られた。 I.R.（KBr）：3400，1735，1635，1250cm^-1 (B) エチル１―〔N²―（３―シクロヘキシル
―４―メトキシフエニルスルホニル）―Ｌ―ア
ルギニル〕―４―メチル―２―ピペリジンカル
ボキシラート酢酸塩：エチル１―〔Ｎ^G―ニトロ―N²―（３―シ
クロヘキシル―４―メトキシフエニルスルホニ
ル）―Ｌ―アルギニル〕―４―メチル―２―ピ
ペリジンカルボキシラート2.6ｇをエタノール
40ml、水10ml及び酢酸20mlからなる溶媒に溶解
し、パラジウム―ブラツク0.5ｇを加えた後、
該混合物を水素雰囲気下、室温で15時間振盪し
た。次いで触媒を去し、溶媒を留去し、得ら
れた油状物質をエタノール―ジエチルエーテル
で再沈澱すると、エチル１―〔N²―（３―
シクロヘキシル―４―メトキシフエニルスルホ
ニル）―Ｌ―アルギニル〕―４―メチル―２―
ピペリジンカルボキシラート酢酸塩2.4ｇが得
られた。 (C) １―〔N²―（３―シクロヘキシル―４―メ
トキシフエニルスルホニル）――Ｌ―アルギニ
ル〕―４―メチル―２―ピペリジンカルボン
酸：エチル１―〔N²―（３―シクロヘキシル
―４―メトキシフエニルスルホニル）―Ｌ―ア
ルギニル〕―４―メチル―２―ピペリジンカル
ボキシラート酢酸塩をエタノール10ml及びＮ―
NaOH10mlからなる溶媒に溶解し、溶液を室温
で１夜撹拌した。次いで反応混合物を濃縮して
水10mlに溶解し、2N―HClで中和すると白色の
粘稠な沈澱が得られた。これを150mlのクロロ
ホルムに溶解し、溶液を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下蒸発す
ると、無定形固体の１―〔N²―（３―シクロ
ヘキシル―４―メトキシフエニルスルホニル）
―Ｌ―アルギニル〕―４―メチル―２―ピペリ
ジンカルボン酸1.52ｇが得られた。 I.R.（KBr）：3350，2920，1620，1250cm^-1 元素分析：C₂₆H₄₁O₆N₅SとしてＣＨＮ計算値（％） 56.60 7.49 12.70 実験値（％） 56.51 7.53 12.68 その他各種のN²―アリールスルホニル―Ｌ―
アルギニンアミド類又はその塩類を上記実施例の
方法に従つて合成した。その結果を表―１に示
す。

【表】

【表】下記の表―２に示されている化合物も同様にし
て製造される。この表の第２欄に記されている公
知文献はそこに挙げられている化合物の製造法を
開示しているものである。

【表】

【表】実施例５経口投与用錠剤常法に従つて下記表に示す成分を含む錠剤を調
製することができる。

【表】実施例６経口投与用カプセル剤下記表に示す成分をよく混合してゼラチンカプ
セルにつめ、カプセル剤を調製した。

【表】実施例７注射用無菌溶液下記表に示す成分を混合して溶液とし、殺菌し
て、静脈内注射用溶液を調製した。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１下記一般式（）（上記一般式（）中で、Ｒは
【式】（式中R₁はC₂〜C₁₀のアルキル基、C₂〜C₈のア
ルコキシアルキル基、C₂〜C₈のアルキルチオア
ルキル基、C₂〜C₈のアルキルスルフイニルアル
キル基、C₇〜C₁₀のアラルキル基、C₃〜C₁₀のシ
クロアルキル基、フルフリル基、少なくとも１つ
のC₁〜C₅のアルキル基及び／又はC₁〜C₅のアル
コキシ基で置換されていてもよいテトラヒドロフ
ルフリル基又はテトラヒドロー２（３又は４）―
ピラニルメチル基（以下、これらの置換基を一括
して置換基群Ａと称する。）を表わし、R₂は水素
原子又はC₁〜C₁₀のアルキル基を表わし、ｎは
１，２又は３の整数を表わす。）、【式】（式中、R₃は水素原子、メチル基及び置換基群Ａからなる群か
ら選ばれる１つの置換基を表わし、R₄はC₁〜C₆
のアルキル基を表わし、R₅は水素原子又はC₁〜
C₄のアルキル基を表わし、ｍは０、１又は２の
整数を表わす。）、【式】（式中、R₆は―COOR₈（R₈は水素原子又はC₁〜C₄のアルキル基を表わす。）を
表わし、R₇は同一でも異なつていてもよく、そ
れぞれ独立して水素原子又はC₁〜C₄のアルキル
基を表わし、ｐは０、１、又は２の整数を表わ
し、R₆の置換位置は２―位でありR₇の置換位置
は４―又は６―位である。）、【式】又は、【式】を表わし、Arは、 C₃〜C₁₀のシクロアルキル基、アミノ基、C₁
〜C₁₀のアルキルアミノ基、C₇〜C₁₂のアラル
キル基、C₁〜C₁₀のアシルアミノ基、C₁〜C₁₀
のヒドロキシアルキル基、C₁〜C₁₀のヒドロキ
シアルコキシ基ならびに少なくとも１つのヒド
ロキシル基及び／又はC₁〜C₅のアルコキシ基
で置換されていてもよいフエニル基からなる群
（以下、この群を置換基群Ｂと略称する）から
選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されて
いるフエニル基、ヒドロキシル基、C₁〜C₁₀のアルコキシ基及
びC₂〜C₁₀のアルコキシカルボニルオキシ基か
ら選ばれる少なくとも１つの置換基ならびに置
換基群Ｂから選ばれる少なくとも１つの置換基
で置換されているフエニル基、 C₁〜C₄のアルキル基及び／又はC₁〜C₁₀のア
ルコキシ基で１つ以上置換されていてもよいキ
ノリル、アクリジニル、フエノキシフエニル、
ジベンゾチエニル、９，９―ジオキソベンゾチ
エニル、もしくはフエノキサチイニル、又は、 C₁〜C₁₀のアルキル基、C₁〜C₁₀のアルコキ
シ基及びオキソ基から選ばれる１つ以上の置換
基で置換されていてもよいC₉〜C₁₆のシクロア
ルキルフエニル、フルオレニル、チオキサンテ
ニル、2H―クロメニルもしくはベンゾピラジ
ニル基を表わす。）で表わされるN²―アリール
スルホニル―Ｌ―アルギニンアミド類及び薬剤
として許容され得るその塩。２下記一般式（）（上記一般式（）中で、Ｒは
【式】（式中R₁はC₂〜C₁₀のアルキル基、C₂〜C₈のア
ルコキシアルキル基、C₂〜C₈のアルキルチオア
ルキル基、C₂〜C₈のアルキルスルフイニルアル
キル基、C₇〜C₁₀のアラルキル基、C₃〜C₁₀のシ
クロアルキル基、フルフリル基、少なくとも１つ
のC₁〜C₅のアルキル基及び／又はC₁〜C₅のアル
コキシ基で置換されていてもよいテトラヒドロフ
ルフリル基又はテトラヒドロ―２（３又は４）―
ピラニルメチル基（以下、これらの置換基を一括
して置換基群Ａと称する。）を表わし、R₂は水素
原子又はC₁〜C₁₀のアルキル基を表わし、ｎは
１、２又は３の整数を表わす。）、【式】（式中、R₃は水素原子、メチル基及び置換基群Ａからなる群か
ら選ばれる１つの置換基を表わし、R₄はC₁〜C₆
のアルキル基を表わし、R₅は水素原子又はC₁〜
C₄のアルキル基を表わし、ｍは０、１又は２の
整数を表わす。）、【式】（式中、R₆は―COOR₈（R₈は水素原子又はC₁〜C₄のアルキル基を表わす。）を
表わし、R₇は同一でも異なつていてもよく、そ
れぞれ独立して水素原子又はC₁〜C₄のアルキル
基を表わし、ｐは０、１、又は２の整数を表わ
し、R₆の置換位置は２―位でありR₇の置換位置
は４―又は６―位である。）、【式】又は、【式】を表わし、Arは、 C₃〜C₁₀のシクロアルキル基、アミノ基、C₁
〜C₁₀のアルキルアミノ基、C₇〜C₁₂のアラル
キル基、C₁〜C₁₀のアシルアミノ基、C₁〜C₁₀
のヒドロキシアルキル基、C₁〜C₁₀のヒドロキ
シアルコキシ基ならびに少なくとも１つのヒド
ロキシル基及び／又はC₁〜C₅のアルコキシ基
で置換されていてもよいフエニル基からなる群
（以下、この群を置換基群Ｂと略称する）から
選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されて
いるフエニル基、ヒドロキシル基、C₁〜C₁₀のアルコキシ基及
び_２〜C₁₀のアルコキシカルボニルオキシ基か
ら選ばれる少なくとも１つの置換基ならびに置
換基群Ｂから選ばれる少なくとも１つの置換基
で置換されているフエニル基、 C₁〜C₄のアルキル基及び／又はC₁〜C₁₀のア
ルコキシ基で１つ以上置換されていてもよいキ
ノリル、アクリジニル、フエノキシフエニル、
ジベンゾチエニル、９，９―ジオキソベンゾチ
エニル、もしくはフエノキサチイニル、又は、 C₁〜C₁₀のアルキル基、C₁〜C₁₀のアルコキ
シ基及びオキソ基から選ばれる１つ以上の置換
基で置換されていてもよいC₉〜C₁₆のシクロア
ルキルフエニル、フルオレニル、チオキサンテ
ニル、2H―クロメニルもしくはベンゾピラジ
ニル基を表わす。）で表わされるN²―アリール
スルホニル―Ｌ―アルギニンアミド類及び薬剤
として許容され得るその塩の製造法において下記一般式（式中、Ｒ及びArは上述したとおりであ
り、R′及びR″は水素原子又はグアニジノ基の
保護基を表わす。ただし、R′及びR″の少なく
とも一方はグアニジノ基の保護基である。）で表わされるＮ^G―置換―N²―アリールスルホ
ニル―Ｌ―アルギニンアミドから、酸分解又は
水素化分解によりＮ^G―置換基を除去し、得ら
れる生成物を、必要に応じて加水分解すること
を特徴とする一般式（）で表わされるN²―
アリールスルホニル―Ｌ―アルギニンアミド又
は薬剤的に許容され得るその塩の製造法。３特許請求の範囲第２項記載の製造法におい
て、酸分解が、Ｎ^G―置換―N²―アリールスルホ
ニル―Ｌ―アルギニンアミドと過剰の酸を−10℃
〜100℃で接触させることにより行なわれること
を特徴とする方法。４特許請求の範囲第２項記載の製造法におい
て、水素化分解が、反応に不活性な溶媒中、水素
活性化触媒の存在下に水素雰囲気中で０℃〜溶媒
の沸点の温度において行なわれることを特徴とす
る方法。５下記一般式（）（上記一般式（）中で、Ｒは
【式】（式中R₁はC₂〜C₁₀のアルキル基、C₂〜C₈のア
ルコキシアルキル基、C₂〜C₈のアルキルチオア
ルキル基、C₂〜C₈のアルキルスルフイニルアル
キル基、C₇〜C₁₀のアラルキル基、C₃〜C₁₀のシ
クロアルキル基、フルフリル基、少なくとも１つ
のC₁〜C₅のアルキル基及び／又はC₁〜C₅のアル
コキシ基で置換されていてもよいテトラヒドロフ
ルフリル基又はテトラヒドロ―２（３又は４）―
ピラニルメチル基（以下、これらの置換基を一括
して置換基群Ａと称する。）を表わし、R₂は水素
原子又はC₁〜C₁₀のアルキル基を表わし、ｎは
１、２又は３の整数を表わす。）、【式】（式中、R₃は水素原子、メチル基及び置換基群Ａからなる群か
ら選ばれる１つの置換基を表わし、R₄はC₁〜C₆
のアルキル基を表わし、R₅は水素原子又はC₁〜
C₄のアルキル基を表わし、ｍは０、１又は２の
整数を表わす。）、【式】（式中、R₆は―COOR₈（R₈は水素原子又はC₁〜C₄のアルキル基を表わす。）を
表わし、R₇は同一でも異なつていてもよく、そ
れぞれ独立して水素原子又はC₁〜C₄のアルキル
基を表わし、ｐは０、１、又は２の整数を表わ
し、R₆に置換位置は２―位でありR₇の置換位置
は４―又は６―位である。）、【式】又は、【式】を表わし、Arは、 C₃〜C₁₀のシクロアルキル基、アミノ基、C₁
〜C₁₀のアルキルアミノ基、C₇〜C₁₂のアラル
キル基、C₁〜C₁₀のアシルアミノ基、C₁〜C₁₀
のヒドロキシアルキル基、C₁〜C₁₀のヒドロキ
シアルコキシ基、ならびに少なくとも１つのヒ
ドロキシル基及び／又はC₁〜C₅のアルコキシ
基で置換されていてもよいフエニル基からなる
群（以下、この群を置換基群Ｂと略称する）か
ら選ばれる少なくとも１つの置換基で置換され
ているフエニル基、ヒドロキシル基、C₁〜C₁₀のアルコキシ基及
びC₂〜C₁₀のアルコキシカルボニルオキシ基か
ら選ばれる少なくとも１つの置換基ならびに置
換基群Ｂから選ばれる少なくとも１つの置換基
で置換されているフエニル基、 C₁〜C₄のアルキル基及び／又はC₁〜C₁₀のア
ルコキシ基で１つ以上置換されていてもよいキ
ノリル、アクリジニル、フエノキシフエニル、
ジベンゾチエニル、９，９―ジオキソベンゾチ
エニル、もしくはフエノキサチイニル、又は、 C₁〜C₁₀のアルキル基、C₁〜C₁₀のアルコキ
シ基及びオキソ基から選ばれる１つ以上の置換
基で置換されていてもC₉〜C₁₆のシクロアルキ
ルフエニル、フルオレニル、チオキサンテニ
ル、2H―クロメニルもしくはベンゾピラジニ
ル基を表わす。）で表わされるN²―アリールス
ルホニル―Ｌ―アルギニンアミド類及び薬剤と
して許容され得るその塩の製造法において下記一般式（式中、Arは上述したとおりであり、Ｘは
ハロゲン原子を表わす。）で表わされるN²―アリールスルホニル―Ｌ―
アルギニルハライドを一般式RH（Ｒは上述し
たとおりである。）で表わされるアミノ酸誘導体と反応させ、得ら
れる生成物を必要に応じて加水分解することを
特徴とする一般式（）で表わされるN²―ア
リ―ルスルホニル―Ｌ―アルギニンアミド又は
薬剤として許容され得るその塩の製造法。６特許請求の範囲第５項記載の製造法におい
て、N²―アリールスルホニル―Ｌ―アルギニル
ハライドを少なくとも等モル量のアミノ酸誘導体
と−10℃〜＋80℃の温度で反応させることを特徴
とする方法。７下記一般式（）（上記一般式（）中で、Ｒは
【式】（式中R₁はC₂〜C₁₀のアルキル基、C₂〜C₈のア
ルコキシアルキル基、C₂〜C₈のアルキルチオア
ルキル基、C₂〜C₈のアルキルスルフイニルアル
キル基、C₇〜C₁₀のアラルキル基、C₃〜C₁₀のシ
クロアルキル基、フルフリル基、少なくとも１つ
のC₁〜C₅のアルキル基及び／又はC₁〜C₅のアル
コキシ基で置換されていてもよいテトラヒドロフ
ルフリル基又はテトラヒドロ―２（３又は４）―
ピラニルメチル基（置換基群Ａ）を表わし、R₂
は水素原子又はC₁〜C₁₀のアルキル基を表わし、
ｎは１、２又は３の整数を表わす。）、【式】（式中、R₃は水素原子、メチル基及び置換基群Ａからなる群か
ら選ばれる１つの置換基を表わし、R₄はC₁〜C₆
のアルキル基を表わし、R₅は水素原子又はC₁〜
C₄のアルキル基を表わし、ｍは０、１又は２の
整数を表わす。）、【式】（式中、R₆は―COOR₈（R₈は水素原子又はC₁〜C₄のアルキル基を表わす。）を
表わし、R₇は同一でも異なつていてもよく、そ
れぞれ独立して水素原子又はC₁〜C₄のアルキル
基を表わし、ｐは０、１又は２の整数を表わし、
R₆の置換位置は２―位でありR₇の置換位置は４
―又は６―位である。）、【式】又は【式】を表わし、Arは、 C₃〜C₁₀のシクロアルキル基、アミノ基、C₁
〜C₁₀のアルキルアミノ基、C₇〜C₁₂のアラル
キル基、C₁〜C₁₀のアシルアミノ基、C₁〜C₁₀
のヒドロキシアルキル基、C₁〜C₁₀のヒドロキ
シアルコキシ基、ならびに少なくとも１つのヒ
ドロキシル基及び／又はC₁〜_５のアルコキシ
基で置換されていてもよいフエニル基からなる
群（置換基群Ｂ）から選ばれる少なくとも１つ
の置換基で置換されているフエニル基、ヒドロキシル基、C₁〜C₁₀のアルコキシ基及
びC₂〜C₁₀のアルコキシカルボニルオキシ基か
ら選ばれる少なくとも１つの置換基ならびに置
換基群Ｂから選ばれる少なくとも１つの置換基
で置換されているフエニル基、 C₁〜C₄のアルキル基及び／又はC₁〜C₁₀のア
ルコキシ基で１つ以上置換されていてもよいキ
ノリル、アクリジニル、フエノキシフエニル、
ジベンゾチエニル、９，９―ジオキソベンゾチ
エニル、もしくはフエノキサチイニル、又は、 C₁〜C₁₀のアルキル基、C₁〜C₁₀のアルコキ
シ基及びオキソ基から選ばれる１つ以上の置換
基で置換されていてもよいC₉〜C₁₆のシクロア
ルキルフエニル、フルオレニル、チオキサンテ
ニル、2H―クロメニルもしくはベンゾピラジ
ニル基を表わす。）で表わされるN²―アリ―ル
スルホニル―Ｌ―アルギニンアミド類又は薬剤
として許容され得るその塩を含有する抗トロン
ビン剤。