JPS62158207A - 直腸投与用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は直腸投与用薬物例えば抗生物質の直腸投与に当
りその直腸吸収を高めると共に無刺激性である特性が付
与された直腸投与用組成物に関する。

従来の技術 従来β−ラクタム系抗生物ノＧ例えば、４ニジリン、セ
ファロスビリン又はセファマイシン系物質等は広い抗菌
特性を有し、かつ毒性が小さいことから、ｌＴＢ菌感染
症の予防及び治療駅として広く使用されているが、これ
らの抗生物質の中には経口投与では吸収され難い場合、
腸内細菌によシ分解されるため生物学的にも第１」用範
囲が挟く本来の抗菌活性を期待し得ない補合がある。又
これら抗生物質は静脈内すいは筋肉内注射によって投与
されるが注射投与の場合に疼痛、筋肉障晋、作用の低持
絖性等の欠点を示すことがある。このような状況から最
近では注射投与に代って神々の添加剤による吸収促進効
果を利用した直腸投与剤が注目されてきている。

又β−ラクタム系抗生物質の直腸投与用組成物に関して
も従来種々報告されているのでその例を示すと特開昭、
ダλ−１０！ｒ２コ０号公報はその特許請求の範囲にお
いて血中樽度増加剤プロペネシツド、水溶性基剤として
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、及び
グリセロゼラチン等、油性基剤として炭素数／コ〜／ｇ
の天然詣肪酸のモノ−、ジー、及びトリーグリセライド
の混合物、界面活性剤、非イオン性界面活性剤等の使用
を記載している。

特開昭！９６−１００７／コ号公報は特許請求の範囲に
おいて基剤として脂肪酸モノグリセライド、非イオン性
界面活性剤及び（又は）中級脂肪酸の使用を記載してい
る。

特開昭！；Ａ−ＩＯ’１ｇ／２号公報においてその使用
基剤は前記特開昭！ｒＡ−１００７／、：２号公報のも
のと同一であるが主剤を異にしているのみである。

特公昭、ｔ７−３００ｇ’１号公報は油性基剤としての
天然哨肪酸及びこれらのエステル化剤、更にワセリン、
ノぐラフイン、シリコン油及びこれらと共用する非イオ
ン性界面活性を１又はアニオン性界面活性剤を記載して
いる。

特開昭５９−２７６７２号公報は基剤として天然植物油
の１種又は２種と非イオン性界面活性剤とよりなるもの
を記載している。

特開昭左９−／７乙λ０９号公報は基剤として／棹ヌは
、２褌の天然植′１７Ｉ沖と非イオン性界面活性割及び
縮合燐ＩＷ堪とを配合してなるものを記載している。

なお、上記基剤に関する従来の技術文帖のうちβ−ラク
タム系抗生物質以外の物ｌホに対するλ〜３の？１：を
示すと特開昭５ｓ−ｉダ９２０９号公報は基剤として０
８〜Ｃ７４の脂肪酸又はその非毒性塩を記載し、Ｉ＃開
餡！；ｌ、−／３／、！；２６号公報は基剤として０８
〜Ｃ７４の脂肪酸、ロイシン酸及びそれらの非毒性塩か
ら選ばれた７棹又はそれ以上を０．Ｓ〜２．！ｒψ％に
おいて使用することを記載し、特公昭５４−７６７７１
号公報はワックス類と植物油及び高級脂肪酸の低級アル
コールエステルのどちらか一方あるいは両方からなる基
剤を使用すること、これと共に水溶性薬剤を金回させ、
この場合の水溶性薬剤としては界面活性剤、胆汁隣又は
そのアルカリ金１＄塩、リン晰質等の′Ｐ川を記載し、
特開昭５１．−７３ｇ／／／号公報は基剤として不飽和
脂肪酸及び（又は）こ詐らの嬉を使用し、不嘲和脂肪−
としてオレイン酸、リノール酸、リルイン酸又はアラキ
ドン酸及びそれらのナトリウム塩を使用することを記載
している。

発明が解決しようとする問題点 上記のように直腸投与用剤の１が用、例えば杭生物質待
にβ−ラクタム系抗生物質の直腸投与用剤としての使用
に際してはこれに対して配合する基剤の安定性、刺激性
又は組＠、ｆＲ害性等に関して笑用土の間騎がある。本
発明においては特に吸収性と刺激性とを問題点としてと
りあげている。

問題点を解決するための手段 そこで本発明者等は無刺激性の多価アルコール型の非イ
オン界面活性剤であるシヨｅ脂肪八ケエスチル（以下に
ＳＥと略記する）に注目し、主剤の一例としてのβ−ラ
クタム系抗生物質の直腸投与戸開への配合について検討
したとζろ、ＳＥの百腸吸叡促進効果はポリオキシエチ
レン系の非イオン界面活性剤に比してその発現が緩慢で
あること、難吸収性ａＩ；物であるβ−ラクタム系抗生
物質の吸収作用機構及びこれに伴なう治療助平について
実用上大きい間厘があることをジめ、検討をすすめた結
呆β−ラクタム系抗生物質の直ＰＬ吸収効果を併進しか
つその効果を持続させると共に油性基剤に相溶性である
助剤としてＳＥ及びホホバオイルを選びこれらを該油性
基剤に分散混合せしめ、かようにして直腸投与用組成物
を得ることに成功した。

従って本発明は上記のように直腸投与用薬物、例えばβ
−ラクタム系抗生物質のような抗生物質を主剤とし、Ｓ
Ｅの／裡又は複数棟とホホバオイルとを助剤として分散
配合した油性基剤を該主剤に組合せたことを特徴とする
直腸投与用組成物を指向するものである。

なお油性基剤を使用せず主剤とＳＥとホホノ々オイルと
全配合した組成物も又本発明の範囲にそくする。

本発明における生作１である直腸投与用薬物例えばβ−
ラクタム系抗生物質としてはセフメタゾールナトリウム
（ＣＭＺ−Ｎａ）　、アンピシリンナトリウム（ＡＢｐ
ｃ−Ｎａ）、セファゾリンナトリウム（ＣＥＺ−Ｎａ）
及びピペラジリンナトリウム（ＰＩ−ＰＣ−Ｎａ）　　
等があけられる。

次に本発明に１１１用するＳＥＯ例はショ糖モノステア
レート及びショ印モノーパルミテートでありＨ，Ｌ、Ｂ
、　　／！ｒ〜／６が好ましくそれらの市販品として？
ｌｌ、ｔはリョートーシュガーエステル（商標名）Ｓ−
７！ｒ７０．Ｓ−７６７０，Ｐ−／ｊｔ７０゜Ｐ−／６
りＯ（三菱化成食品ｋｋ）等も使用される。

ＳＥは単独又は２Ｐ以上混合して使用され、その添加量
は主剤に対してθ０．２〜７．０倍賞であって好ましく
は０．３５〜０．６０倍葉である。

次に本発明に特に使用するホホバオイルについて説明す
ると、これはホホバの神子からとれる油である。一般の
植物油は例えば　ヤシ油、カカオ脂、オリプ油、ゴマ油
、ナタネ油等の脂肪イｉのトリグリセライドであるのに
対しホホノ々オイルは脂肪酸と高級／価あるいはコ価の
アルコールのエステルである。すなわちトコセノール〔
Ｃ６□、：／；ＯＨ〕と、エイ１セン酸〔Ｃ２ｏ：／・
Ｃ００ＨＩとのエステルを主成分とする液状物質である
。市販品としてミツバ貿易にＫ　取扱の商標名ホホパー
ルＪＯＪＯＢＡＬがある。

ホホバオイルの添加νけ後オｅの油性基剤量に対して５
〜２０重量％であり好ましくは７０〜／Ｓ重曾％である
。

次に本発明に使用する油性基剤は生別基剤として一般に
使用されるものを使用することができる。

例えばウイテプゾール■（ダイナマイトノーペルにＫ）
又はファーマーゾール■（日本油脂にＫ）等がメばれ、
水酸基価θ〜３０までの／押又はコ押以上を混合して使
用する。油性物又は油脂計として主剤のダ〜ｇ倍電を使
用するがｓ〜乙倍當が望しい。

本発明の組成物においてβ−ラクタム系抗生物質以外の
抗生物質例えばアミノ配糖体系抗生物ノａ、マクロライ
ド系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質、ポリペプ
チド系抗生物質、さらに化学療法剤、ペプチドホルモン
等の直腸吸収＃剤への応用本可能である。

本発明の組成物すなわち生別の製造においてはホホバオ
イルを添加した油性基剤に対して主剤例えばβ−ラクタ
ム系抗生つ質及びＳＥを添加し均一に混合分散させるの
であるがこれら各甲成の混合１１キ序を限定するもので
ない。

また本生別の書造にあたってトコフェロール、ＢＨＡ、
ＮＤＧＡ′４の抗場化剤及び（又は）クエン酸、アスコ
ルビンへ牙、マロンナ等の７ネルギスト家いは防縞剤又
は賦形剤等を添加することもできる。

さらに又本発明においては前述の油性基剤を用いずにホ
ホバオイルに主剤例えばβ−ラクタム系抗生物質及びＳ
Ｅを均一に分散させた懸濁状液あるいは軟膏状のものを
軟カプセルに充填する軟カプセル生別等も本発明と同様
な有用性を示す。

次に本発明の組成物すなわち半割の製造の一般的な操作
例は次の通りである。先ずウイテデゾール！−１−５（
油性基剤）にホホバオイルを加え、この混合物をｌｌＯ
〜ｌＩ、ｔ℃で加湛溶１した後にＳＥのＳ−／左７０を
添加し、乳鉢中でよく攪拌混合して均一に分散させて侵
た分散物に／θ０メツシュの篩を通過したセフメタゾー
ルナトリウムを添加し混、合して均一に分散させたもの
を半期用コンテナに７２づつ充填し成型してセフメタゾ
ールナトリウムの遣腸投与用生別が得られる。

実施例／ ウイテゾゾールＨ−５にホホバオイル１０賃量％を含ん
だ基剤ｇ、／　３６ｆを１１０　−ダ３ｔで加熱＠解し
たのち　ショ糖脂肪酸エステルＳ−７５７０、０，３９
を加え乳鉢中でよく攪拌して均一に分散した配合基剤に
７００メツシユの篩を通過した主剤セフメタゾールナト
リウム／、、３３　ｇ　ｆを添加して均一に分散させた
。酩時これを半期用コンテナに／２づつ充填成形してセ
フメタシールナ）　ＩＪウムの肛門生別を得た。

後述の試験例における動物試験に際しこのようにして得
た半割のウサギ（体重２．３〜２．７Ｋｖ）へ（か酌 の適用はウサギの体１に合わせてコタ’７　　　／に４
となるように切断して用いる。他の試験例及び対照例の
半割もこれに糸じて製剤して動物試験に供した。

実施例コ アンビシリンナトリウムを主剤として使用しその仲の諸
条件を実施例／と同じＫして本例の製品を得た。

実施例３ セファゾリンナトリウムを主剤として使用しその他の諸
条件を実施例／と同じにして本例の製品を侍た。

実施例ダ ピ硬うシリンナトリウムを主剤として使用しその他の諸
条件を実施例／と同じにして本例の製品を得た。

実施例左 セファベラシンナトリウムを主剤として便用しその曲の
諸条件を実施例／と園じにして本例の製品を得た。

実施例６ セファゾリンナトリウムを主剤として使用すると共にホ
ホバオイルの添加看を変えたほかは実施例／と諸条件を
園じにして本例の製品を得た。

試験例 上述のよう【して得た半割けこれをウサギ（体投与実験
を行なった。得られた血中４度からＣｍａｘ　、　Ｔｍ
ａｘ及びＡＵＣを求めた。

−叡に良い型剤についてはその製剤を被検動物に投与し
たときにその血中後行速＃ｊが早く、できるだけ長い間
血中４度が維持されることが望ましい。しかも該血中濃
度は、生薬の薬効を発枦、するために、ある＃に室以上
に到達しなけれはならず、特に抗生物質の濃度は感受性
菌の発育阻止４度以上の匍中＃闇に上昇しなければなら
ない。従って血液中の角度の最高値（佛′篩血中情武：
Ｐｅａｋ　ｂｌｏｏｄ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｌｏｎ：
　Ｃｍａｘ）　　が大きい製剤はど吸収の良い処方であ
ることを示す。更に血中４度一時間曲樟と横軸との間に
示される面積はその個体に吸収された薬物の総員を表現
し、この数値を血中４度曲線下面Ｒ（Ａｒｅａ　ｕｎｄ
ｅｒ　ｔｈｅｃｕｒｖｅ：　Ａ　Ｕ　Ｃ）と云いａｔ　
−ｈ／ｍ　Ｉで表わす。この値が大きい半割はど治療効
果の高い処方″の半割であることを示す。父、Ｃｍａｘ
　　に至るまでの時間（Ｔｍａｘ）が短い程、薬効発現
が早いので、薬剤評価の一指標である。

又、血中＃度の測定は、不明＠４中試験りＩＩＫ使用さ
れた桑物が抗生？７質であるので、すべて生物学的伊定
法に従った。採血した面前試料にリン１ｍ繰衝液（ｐＨ
ｂ、０〜ｇ、θ）を加えて希釈し、萩定菌にバチ／Ｉ／
　ス！　７”チリｘ　（Ｂ、　５ｕｂｔｌｌｌｉｓ、　
ＡＴＣＣ／、ｌ、、３．３）を用い、ペーノや一ディス
ク法で３θ℃、／乙〜／ｇ時間培養し検定した。

次に実施例において祷られた半割の各々を旅先に投与し
た後の各測定法について貌明する。Ｃｍａｘ及びＡＵＣ
については各薬物を含有した肛門坐剤を健康雄性家兎の
直腸に投与してから経時的に採血し、これを適宜のリン
酸塩バッファー液（ｐＨ４、θ〜ｇ、０）で希釈したも
のＫついて生物学的検定法を行う。この場合の検定菌と
しては訝述の通りバチルスズブチリス（Ｂ、５ｕｂｔｌ
ｌｌｌｓ、　ＡＴＣＣ６６３３＞を用い、イーパーディ
スク法で３θ℃に７６、／ｇ時間培希したものについて
締定した。

かようにして得られた動物試験結果を表／〜３に示す。

本発明に基づいた組成物に関する試験例／〜Ｓを表／に
示し、試験例６〜９を表λに示し、試験例７０〜／３を
表３に示す。

試験例／〜左においては主剤が夫々異っている。

夫々の試験例にａ及びｂの対照別がコ例示されている。

ａはホホバオイル及びＳＥを含まない油性基剤のみの処
方、　ｂはホホバオイルを含まないＳＥのみの処方の場
合である。試験例６〜ｑはＳＥの添加量を一定とし、ホ
ホバオイルの添加量を５〜２０％に変えたものである。

対照においては該添加量が０％である。試験例７０〜／
左はＳＥを含まず油性基剤とホホバオイルのみの処方の
場合である。各試験例の右イｇｔ＋　轡にはウサギ血中
重度より計算されたＣｍａｘ、　Ｔｍａｘ及びＡＬＪＣ
を示した。

表／〜３から各試験例においてＣｍａｘ　、　Ｔｍａｘ
及びＡ　Ｕ　Ｃｆｆ１ｌｌ定値について本発明の組成物
による試験例と対照例とを比較すると全般からＡＵＧは
何れも大差が認められないがＣｍａｘ　　は明らかに％
試験例において上昇したことがみられる。この事実はＳ
Ｅの主剤の直腸吸収作用をホホバオイルの添加により助
長していることがみとめられる。またＴｍａｘ　　値か
ら全試験例で７ｍａＸ　　が短かいことがみとめられる
。この事実によりＳＥの主剤吸収促進作用をホホバオイ
ルが助長し、かつ薬効の発現を早めたものと認めること
ができる。

作用効果 本発明では油性基剤中、油性基剤不使用の場合には主剤
へのホホバオイルの添加が特徴的であってＳＥのもつβ
−ラクタム系抗生物質の直暢吸収促進作用を改善し、殊
に吸収促進作用の発現を速かにする。すなわち本組成物
の投与初期に高い血中４１即ち、Ｔｍａｘ　　が短かく
、Ｃｍａｘ　　が高い）を得ることができることである
。さらにまた一般のｖＫ−投与剤の動物実験データにお
いては個体差が大＾いものとされているが本組成物では
個体差を小さくして割合に安定上た試験結果が坐られ易
い。

１肥のように本組成物中のホホバオイルの存在により主
剤例えば抗生物質の吸収が促進される理由について次の
ようなことが塁げられる。

先ず本相成物某剤の軟化点（ｌ線点）が本発明により調
節される。しかしこのような砂化、占Ｅｔｌ　ｆｆ’効
果のみとは考えられない。即ち試験例でも明らかのよう
に涌常体溝３／、’Ｃ前後で溶帥するウイテプゾール及
びファマゾールの軟化点調節にａＳの硝物油（脂肪酸ト
リグリセライド）、膓′ＥＦ１〜のモノ及びジグリセラ
イド、液状の脂肪油、炭化水素、（流動ノンラフイン）
、鉱物油、低級アルコールの脂Ｕｊ竣エステル又は高級
セ肪族アルコール等のいずれも常温で液状の物質が使用
されるがこれらをホホバオイルに代替しても主剤例えば
β−ラクタム系抗生物質の直腸吸収促進作用Ｆｉ顕著に
認められないからである。しかしながら本発明の＠放物
においては吸収が促進されることを本発明考らは実験に
より確認しており、ＳＥとホホバオイルとの化学的また
は物理的な相互依存性が高く、結果的に綜合的な効果と
して直隔投与用薬物例えばβ−ラクタム系抗生物質の直
−吸収を促進するものとｆ！オられる。

昭和　　年　　月　　日 １、事件の表示　　　　昭和６１年特許願第３６９号２
、発明の名称　　　　直腸投与用組成物３、補正をする
者 事件との関係　　　出願人 名称　　昭和薬品化工株式会社 ４、代理人 ５、補正命令の日付　　　自　　　発 ６、補正の対象　　　　　明細書の発明の詳細な説明の
欄７、補正の内容 （１１明細書第１２頁２０行の“セファペラシンナトリ
ウム”を「セファペラシンナトリウム」と補正する。

（２）同書第１７頁３行（表１第２欄最上列）の“油性
基準“を「油性基剤」と補正する。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）直腸投与用薬物を主剤としこれに対し直腸吸収を
   高めるための無刺激性助剤としてショ糖脂肪酸エステル
   の１種又は複数種とホホバオイルとを配合したことを特
   徴とする直腸投与用組成物。
2. （２）直腸投与用薬物を主剤としこれに対し油性基剤を
   配合すると共に直腸吸収を高めるための無刺激性助剤と
   してショ糖脂肪酸エステルの１種又は複数種とホホバオ
   イルとを該油性基剤に対して配合したことを特徴とする
   直腸投与用組成物。
3. （３）直腸投与用薬物が抗生物質である特許請求の範囲
   第１又は２項記載の組成物。
4. （４）抗生物質がβ−ラクタム系抗生物質である特許請
   求の範囲第３項記載の組成物。
5. （５）直腸投与用薬物が化学療法剤、ペプチドホルモン
   等から選ばれる特許請求の範囲第１又は２項記載の組成
   物。