JPS62164625A - ステロイド白内障予防治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ステロイド剤内服療法を受けている患者に発
現する白内障、すなわちステロイド白内障を予防しまた
は治療するための医薬に関するものである。

従来の技術 強力なステロイド剤内服療法を長期にわたって受けてい
る慢性＋５ｇ接リウすチ、全身紅斑性狼槍。

乾廚性関節炎、ネフａ−ゼ、慢性腎炎、紫斑病腎炎など
の患者には、水晶体後極部後前直下に限局性白内障が高
率に発現する。この白内障（ステロイド白内障）は、ス
テロイドの作用で還元型グルタチオンが水晶体内から減
少して細胞膜が酸化された状態となり、その結果細胞膜
が脆弱となるために起きるものと考えられている。従っ
てステロイド白内障は、水晶体の構成線維が膨化、混濁
する老人性白内障、糖尿病性白内障などとはその組織学
的発生超厚を全く異にしている。

ステロイド白内障は、後前と皮質との間に起り、水晶体
縫合を塞ぎ、皮質の中へ広がっていく。混濁は微小、帯
白竹色、結晶性で、小さな空泡を混じ、真珠様の青、緑
、赤の粒子がしばしばその混濁の中に存在している。こ
の白内障は両眼に発症する。

ステロイド白内障は医原病ではあるが視力障害が比較的
軽微であり、しかもその進行が極めて緩徐であるため、
ステロイド剤のすぐれた薬効と比較した場合、その副作
用についてはそれほどは注目を浴びてはおらず、またそ
の予防治療薬についてもこれと言った研究がなされてい
ないのが現状である。

発明が解決しようとする問題点 しかしながら、ステロイド白内障の発生とその投１ｉ−
されたステロイドのＬ−および期間との間には強い相関
関係があり（年齢、性別はほとんど関係がない）、ステ
ロイド剤を長期に内服しなければならないときは、場合
によっては白内障手術を受けなければならない事態に立
ち入ることもある。

そこで、ステロイド剤の投与を続行しながらステロイド
白内障の発生を未然に防ぎ、あるいはその進行を効果的
に抑制し、さらには発生した水晶体混濁を吸収させるこ
とが必要である。

しかるに、老人性白内障や糖尿病性白内障についてはす
でに数種の治療薬が開発され、実効をあげているものの
、ステロイド白内障に対する有効な予防治療薬は未だ見
出されていない。

本発明者らはかねてよりステロイド白内障の予防治療薬
につき鋭意研究を重ねていたが、従来老人性白内障や糖
尿病性白内障の治療薬として用いられている１−ヒドロ
キシ−５−オキソ−５Ｈ−ビリド（３，２−ａ）フェノ
キサジン−３−カルボン酸（１−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−
ｏｘｏ−５Ｈ−ｐｙｒｉｄｏ（３，２−ａ）ｐｈｅｎｏ
ｘａｚｉｎｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ　
）またはその塩がステロイド白内障の予防治療作用を有
することを見出し、本発明を完成するに至った。

問題点を解決するための手段 すなわち本発明は、「１−ヒドロキシ−５−オキソ−５
Ｈ−ピリド（３，２−ａ）フェノキサジン−３−カルボ
ン酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とし
て含有してなるステロイド白内障子防治療薬、」をその
要旨とするものである。

本発明の予防治療薬の有効成分である１−ヒドロキシ−
５−オキソ−５Ｈ−ピリド（３，２−ａ）フェノキサジ
ン−３−カルボン酸は、たとえば、４，５，６．８−テ
トラヒドロキシキノリン−２−カルボン酸の水溶液に濃
硫酸を加え、飽和フェリシアン化カリウムまたは重クロ
ム酸ナトリウムを滴下することにより４．６−シヒドロ
キシキノリンキノンー２−カルボン酸を得、ついでこれ
とオルトアミノフェノールとを酢酸に溶解し、減圧濃縮
を行うことにより取得される。出発物質である４、５，
６．８−テトラヒドロキシキノリン−２−カルボン酸は
、たとえば、５．６，８−トリメトキシ−４−ヒドロキ
シキナルジン酸エチルとヨウ化水素酸とを反応させるこ
とにより得られる。（特許第２５４８２３号公報参照）
。

■−ヒドロキシー５−オキソー５Ｈ−ピリド（３，２−
ａ）フェノキサジン−３−カルボン酸は、遊離のもので
あっても、薬理学的に許容される１１であってもよい。

塩としては、アルカリ金属用、アンモニウム塩、アミン
塩などが例示される。

本発明の予防治療薬は、経口的または非経口的に投与さ
れるが、特に点限薬として投与するのが最も効果的であ
る。点限薬の調製に際しては、ｐＨ調整のための緩衝剤
（リン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石
酸緩衝剤、酢酸緩衝剤等）、等張化剤（塩化ナトリウム
など）、防腐殺菌剤・保存剤、安定剤などを含有させこ
とができる。

投与量および投与回数は、点限薬の場合で、たとえば１
回につき１〜２滴を１日５回（起床時、就寝時、毎食後
）程度点眼するのが適当である。

本発明の有効成分の急性毒性は次の第１表の通りであり
、安全性が高いものである。

第　　１　　表　　（Ｌ　Ｄｒｏ　　、　ｍｇ／ｋｇ　
　）本発明の予防治療薬は、ステロイド内服療法を受け
ている慢性間接リウマチ、全身紅斑性狼槍、乾紺性関節
炎、ネフローゼ、慢性腎炎、紫ＩλＥ病腎炎なとの患者
のステロイド白内障の発生を未然に防ぎ、あるいはその
進行を効果的に抑制し、さらには発生した水晶体混濁を
吸収する目的に有用である。

よって、ステロイド療法が施されている患者においては
、予防的に本医薬を投与し、また絶えずその水晶体の状
況に注意して水晶体にわずかの混濁でも認められたとき
は直ちに本医薬の投！Ｆを開始するなど、ステロイド療
法と平行して本予防治療剤の投与を行うのが好ましい。

作　　　用 ステロイドによる水晶体の形態学的異常の発生超厚とし
ては、ステロイド剤によって水晶体前面でのそのＬ皮細
胞の増殖能の低下が起り、続いてこの細胞の水晶体線維
への分化が障害され、このＭ■胞が一ヒ皮細胞の形態の
ままで赤道部から後棒部へと少・貴下を押しやられてこ
こに集積し、変性して、特徴のある混濁を形成するに至
るであろうと推測される。つまり、ステロイド白内障は
、水晶体の構成線維が膨化、混濁する老人性白内障、糖
尿病性白内障などとはその組織学的発生超厚を全く異に
しているのである。

このようにステロイドの作用で水晶体中の還元型グルタ
チオンが減少し、細胞膜が酸化された状態となって脆弱
となるが１本発明においては酸化還元系に寄与する化合
物であるｌ−ヒドロキシ−５−才キソー５Ｈ−ピリド（
３，２ａ）フｚノキサジンー３−カルボン酸の作用によ
り、水晶体を構成する膜の酸化状態が改善され、その結
果、ステロイド白内障の進行を効果的に抑制し、さらに
は水晶体の混濁を吸収するものと考えられる。

実　　施　　例 次に実施例をあげて本発明をさらに説明する。

４−亙一３ 処方例１ １−ヒドロキシ−５＝オキソ−５Ｈ−ピリド（３，２−
ａ）フェノキサジン−３−カルボン酸５、Ｏｒａｇ ｌｎ化カリウム　　　　　　　　　　２００　　Ｂホウ
酸　　　　　　　　　　　　　　１２００　　ｍｇホウ
砂　　　　　　　　　　　　４．４　　ｍｇｐ−オキシ
安息香酸プロピル　　　　２０　　ｍｇを滅菌精製水に
溶解して全量を１００１になるようにした後、無菌条件
下に無菌ろ過して点限薬とした。

処方例２ ■−ヒト゛ロキシー５−オキソー５Ｈ−ピリド（３，２
−ａ）フェノキサジン−３−カルボン酸ナトリウム塩　
　　　　　　　　　　　　　５．３６　ｍｇグリセリン
　　　　　　　　　　２８００　ｍｇグロロブタノール
　　　　　　　　　２００　ｍｇｐ−オキシ安息香酸メ
チル　　　　　　２Ｅｆ　ｍｇを減菌精製水に溶解し、
全量を　１００ｍ　ｌになるようにした後、無菌条件下
に無菌ろ過して点限薬とした。

実−一塾一一例 ステロイド白内障における本治療剤の効果をｉｎマ１ｔ
ｒｏで調べた。

見見１Ｌ ラット水晶体を　８５０　ｈ　ｇ／ｍｌのステロイドを
含む基本培養液中で３７℃、４８時間培養し、ステロイ
ドによる水晶体の変化に対する１−ヒドロキシ−５−オ
キソ−５Ｈ−ピリド（３，２−ａ）フェノキサジン−３
−カルボン酸（被験化合物）の効果を検討した。

ステロイドは水溶性のコハク酸メチルプレドニゾロンナ
トリウムを使用し、被験化合物は１０”’Ｍになるよう
に基本培養液に加えた。

水晶体の変化の指標として含水率を以下の式により求め
た。

含水率＝〔水晶体湿重量（ｍｇ）−水晶体湿重量 及乳旦課 結果を第２表に示す。

第　　２　　表　　　　　　　　　　ｎ＝５（注）培地
組成中、Ｉ”　ノ、Ｑ　Ｊは基本培Ａ液、「ス」はステ
ロイド、「被」は被験化合物 本　被験化合物群くステロイド群（ｐ＜０．０５）１−
表のように、被験化合物１０＝Ｍの添加は、ステロイド
による水晶体含水率の増加を有意に抑制したことかわか
る。

治　　験　　例 （対象患者および療法） 紅斑性狼煩、ネフローゼ、慢性腎炎、紫斑病腎炎なとの
全身疾患で、ステロイド剤としてメトロールまたはブレ
ドニン内服療法を１年以上７４［未満受けている８〜１
５Ｑまでの患者１３名（男子６名、女子７名）の２６眼
に上記処方例１の点限薬を１日に５回（起床時、就寝時
、毎食後）点眼し、２００〜３００日間の治療の追跡を
行った。

２６眼中、眼科初診時にまだステロイド白内障を認めな
かったのは２名４限であった。

（ａ察および記録方法） 毎月１回ミドリンで散瞳、水晶体を細隙灯顕微鏡で観察
して所見をカルテに記載すると同時に、細隙灯顕微鏡用
撮影装置で撮影した。

水晶体の混濁の程度は、次の６段階で判定した。

＋＋＋＋＋＋症　水晶体全層が混濁しているもの＋＋＋
＋症　　その混濁が水晶体皮質まで及んでいるもの ＋＋　中等度　後前下後極部に斑状または海星状の微細
灰白色粒子状混濁があり、そ の中央に結節状混濁の存在するもの ＋　軽症　　後置下に微細混濁を見るのみで、結節状混
濁を欠くもの、あるいは小 結節が認められるもの ±　微／＆Ｉ　　混濁がごく軽微のもの−無痛　　水晶
体の全く透明なもの （治療効果判定規準） 治療効果の判定は、次の５段階とした。

１、著効 ■　混濁（＋）であった水晶体が１ケ月の治療で（−）
となり、以後混濁の再出現のない場合（２）　　（＋＋
）が（−）となった場合２、イＪ効 ■　（＋）が消失までに１ケ月以上を要しても（−）と
なった場合 俟）（＋＋＋）が（十＋）となった場合（■　（＋＋）
が（＋）となった場合 ３、変動 経過観察中、水晶体の混濁の一旦消失していたものが再
び出現したり、また、軽減していた１ｍ　’／ＩＩが濃
厚となったり、混濁の濃度が強くなったり、軽くなった
り変化するとき ４、不変 経過中、水晶体の混濁の大きさ、濃淡に全く変化が認め
られなかった場合 ５、悪化 水晶体の５ｆｆｉが増加した場合 （治療の経過と結果） 治療の経過と結果を第３表に示す。

（第３表参照） （治療成績） 第３表の治療Ｊ＆績をまとめると第４表のようになる。

第　４　表　（治療成績） すなわち、約１／３に著効を認め、有効を含めると４割
強に治療効果が認められることがわかる。

また、ステロイド内服期間と治療効果との関係を第５表
〜第７表に示す。

（第５表〜第７表参照） 第　５　表　（点眼開始より　１１０〜１３０日後）ス
テロイド内服期間 ０１〜２年、・２〜３年、６３〜４年、ム４〜５年、■
５年以］二 第　６　表　（点眼開始より　２００〜２５０日後）ス
テロイド内服期間 ０１〜２年、・２〜３年、６３〜４年、轟４〜５年。

層５年以上 第　７　表　（点眼開始より２００〜３０（ｌ　Ｄ後）
ステロイド内服期間 ０１〜２年、・２〜３年、６３〜４年、ム４〜５年、１
５年以上 第５表〜第７表の左斜め上から右斜め下へ向かう対角線
の桝目に入るものは治療開始前後で変化がなかったもの
、この対角線より左下の桝目に入るものは治療によって
混濁が軽減したもの、この対角線より右上の桝目に入る
ものは治療によって混濁が進行したものとなる。

すなわち、混濁が軽減した型数は、点眼開始後１１０〜
１３０　口では１０眼、　２００〜２５０　日では１１
眼、２５０〜３００日では１２眼である。また、混濁吸
収の特に顕著なのは、ステロイド内服期間が１〜２年と
短かい場合であることがわかる。

また治療開始前後で変化がないものも、ステロイド剤の
内服を続行しながらの投与であることを考１＝すると、
ステロイド白内障の進行は十分に抑えられていることが
わかる。

発明の効果 本発明の予防治療薬は、ステロイド白内障の発生を予防
し、その進行を効果的に抑制し、さらには水晶体の混濁
を吸収することができるので、ステロイド白内障の予防
治療薬として有用である。

また、本発明の予防治療薬は、すでに老人性白内障、糖
尿病性白内障治療薬として永年にわたる実績をもってい
るｌ−ヒドロキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド（３，２
−ａ）フェノキサジン−３−カルボン酸またはその塩を
用いるものであるため、安全性が高い点でも有利である
。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）１−ヒドロキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド（３
   ，２−ａ）フェノキサジン−３−カルボン酸またはその
   薬理学的に許容される塩を有効成分として含有してなる
   ステロイド白内障子防治療薬。
2. （２）点限薬である特許請求の範囲第１項記載の白内障
   子防治療薬。